Dasar Genetika kedokteran

Oleh: E.Suryadi Fakultas kedokteran UGM

Gen
Satuan fungsional terkecil bahan genetik dinamakan gen. Gen tersebut tersusun linear dalam benang kromatin. Benang kromatin yang mengalami pemadatan pada fase pembelahan dinamakan kromosom.

DNA
pada awal abad ke-20 ini ahli-ahli biologi telah mendapatkan informasi tentang 20 macam asam amino yang menyusun protein. Antara susunan DNA tersebut ternyata ada hubungannya dengan asam amino yang akan menyusun polipeptida atau protein. DNA tersusun dari fosfat, gula dan basa. Gula yang menyusunnya adalah deoksiribose, sedangkan basanya dapat berupa adenin, sitosin, guanin maupun timin. Gula dan fosfat merupakan bagian struktur DNA yang tetap, sedangkan basa terdapat empat pilihan, yaitu basa purin adenin dan guanin, dan basa pirimidin adalah sitosin dan timin.

 . Basa-basa ini selalu berpasangan antara adenin (A) dengan timin (T) dan antara guanin (G) dengan sitosin (C). Pasangan tersebut dihubungkan dengan ikatan hidrogen. Pasangan tersebut dinamakan pasangan basa. Jadi dua rangkaian DNA merupakan komplemen apabila yang satu 5 ATGCAG-3 yang lain harus 5 CTGCAT -3. Keenam pasang basa lengkap itu ditulis sebagai berikut: 5 ATGCAG -3 3 TACGTC -5

Genotype-Fenotype
DNARNA Polipeptida Gen mRNA polipeptida/ protein Genotype DNA(Triplet) Codon ---- anticodon + Asam amino polipeptida/ protein (fenotipe)

Aktivitas gen
Tidak semua gen yang ada pada suatu sel itu aktif bahkan lebih banyak yang tidak aktif. Ada hubungan antara aktivitas gen dan tahap perkembangan jaringan dan organ atau peroiode waktu perkembangan. Proses differensiasi karena perbedaan aktivitas gen yang terdapat pada sel Jika sel terjadi differensiasi kecuali mengaktikan gen tertentu juga merepressi gen yang lain. Pada stem cell , gen yang direpresi belum banyak sehingga mempunyai potensi untuk dikembangkan menjadi bernagai macam sel Dengan bahan tertentu gen dapat juga di aktivasi (misalnya dengan growth factor spesifik)

Macam-macam RNA
mRNA : hasil traskripsi DNA dan akan ditranslasikan menjadi polipeptida disini terdapat codon (3 base berurutan yang menentukan asam amino tertentu). tRNA : transfer RNA adalah RNA yang membawa asam amino yang akan disusun menjadi polipeptida / protein disini terdapat anticodon rRNA : ribosom RNA adalah RNA yang berfungsi meramgkai polipeptida/ protein

Chromosome: Number, Structure

Human somatic cells contain 46 chromosome organized into 22 autosome pairs plus sex chromosome The basic haploid set (n =23) is present in the gamet (germ) cell Size and shape of each chromosomes are difference Base on size: chromosome 1- 22 and X , Y Base on size and shape is chromosome divided in groups (A, B, C, D, E, F and G)

GENE STRUCTURE
The coding sequence of gene is not continuous but there are interrupted by varying numbers and lengths of intervening non coding sequences (IVS) its function is not known completely
5 TATA CAT Exon 1 IVS 1 Exon 2 IVS 2 Exon 3 IVS3 ExonN 3

The coding sequences are called exon and the intervening non-coding sequences are intron.

KROMOSOM

Normal male (46XY)

Chromosome nomenclature
A-G chromosome groups 1-22 autosome numbers X,Y sex chromosomes / diagonal line indicates mosaicism p short arm of chromosome q long arm of chromosome del deletion der derivative o chromosome dup duplication i isochromosome ins insertion inv inversion r ring chromosome t translocation ter terminal + or indicate addition (+) or loss (-)

Kelainan genetik diklasifikasikan menjadi 3 kategori

1. Defect gen tunggal (mendelian disorder) penyebab bisa karena Mutasi 2. Kelainan kromosom 3. Multifactorial atau kelainan poligenik

Mutation of Gene
Some kinds of causes in the molecular genetic of human disease are: 1 - mutation of point in exon 2 - mutation of point in intron 3 - mutation on one or more gene which regulate the variance of protein function 4 - mutation of gene an enzyme 5 - mutation on one gene which it involve in the protein structural forming 6- trinucleotide repeat expansions

Contoh: THALASSAEMIA
DUE TO A REDUCED RATE OF PRODUCTION 0F
ONE OR MORE GLOBIN CHAINS

Imbalance in their production

Alfa globin chains may be absent or reduced

called alfa thallasaemia (normal: 4 genes alfa globin)

Beta globin chains may be absent or reduced

called beta thallasaemia.

Mutation in the first intron of beta globin gene.

Five mutations that have been described in the beginning of the first intron of the beta globin gene

Exon 1 Normal .GCCAG IVS.pos1 .GCCAG IVS.pos1 .GCCAG IVS.pos5 .GCCAG IVS.pos5 .GCCAG IVS.pos6 .GCCAG Intron 1 .GTTGGTAT.. .ATTGGTAT.. .TTTGGTAT.. .GTTGTTAT.. .GTTGCTAT.. .GTTGGCTA.. Phenotype B Bo Bo B+ B+ B+

B = normal; Bo=absent; B+=reduce

Notes: the intron always begins with a GT (the splice donor) and ends with an AG (the splice acceptor)

Macam-macam kelainan gen tunggal

Autosom dominan Autosom resesif Terangkai X dominan Terangkai X resesif Terangkai Y

Konsep Dominan-resessif
Tiap sel pada individu mempunyai 2 pasang kromosom identik kecuali X dan y, Setiap masing-masing kromosom ditempat oleh banyak rangkaian gen. Tempat kromosom yang sama pada kromosom identik tersebut dinamakan lokus. Lokus ini dapat ditempati oleh gen yang sama atau yang berbeda, jika sama disebut homozygote jika berbeda heterozygote..

Lanjutan..
Jika suatu fungsi tertentu baru bisa bekerja normal apabila kedua gennya harus berperan maka jika salah satu terjadi kelainan atau gangguan maka akan menimbulkan gangguan peran/ fungsi normal kondisi ini disebut gangguannya bersifat dominan. Jika peran atau fungsi normal dapat dicukupi dengan aktivitas 1 gen saja maka walaupun gen pasangannya terganggu tetapi peran dan fungsi selnya normal hal ini disebut resessif.

Autosom dominan
Alel diekspresikan tanpa tergantung parnernya Genotype heterozigot akan menderita Jumlah antara laki2 dan wanita sama

 Jika salah satu orang tuanya heterozigote/menderita maka resiko bagi anak menderita adalah 50% Apabila kedua orang tuanya heterozigot maka kemungkinan mempunyai anak homozigot 25%

 Ekspresinya dapat bervariasi, mulai tidak ada gejala (asymptomatik) sampai dengan kelainan berat, kondisi ini dinamakan penetransi Ada kemungkinan penetransi partial

Homozigot dominan biasanya kelainannya lebih berat.

Contoh
Achondroplasia Retinoblastoma Neurofibromatosis Poliposis colon Distrofi miotonik

Autosom resesif
Gen tidak diekspresikan apabila berpasangan dengan alel dominan Biasanya heterozigot tidak diekspresikan

 Laki2 dan wanita frekuensinya sama Jika kedua orang tuanya heterozigot kemunngkinan anak 1:2:1 ( menderita:heterozigot: normal)

 Jika salah satu orang tuanya homozigote dan yang lain heterozigot maka anak dg homozigot adalah 50% Ekspresinya kurang bervariasi

Meningkat pada perkawinan keluarga.

Contoh
Albino Osteogenesis inperfekta Thalasemia Cooley Fenilketonuria Galactosemia Glaukoma congenitalis

Terangkai X resesif
Pada laki2 selalu diekspresikan Laki2 hemisigos selalu menderita

 Wanita heterozigot tidak menderita Penderita laki2 lebih banyak dari pada perempuan Pada wanita hanya bisa menderita bila ayahnya menderita dan ibunya heterozigot

 Semua anak perempuan dari ayah yg menderita bersifat carrier Pada ibu yg heterozigot kemungkinan anak laki2 menderita adalah 50%

Contoh
Buta warna merah hijau Hemofilia

Terangkai X dominan
Gen diekspresikan pada wanita dan laki2 Hemisigos dan heterozigot keduanya diekspressikan Wanita hampir 2kali lebih banyak dari laki2

 Ayah penderita semua anak perempuanya menderita dan tidak pada anak laki2 Pada ibu yang heterozigote mempunyai 50% resiko anak menderita baik pada laki2 atau wanita.

 Beberapa kasus tertentu menyebabkan kematian bayi laki2 dalam kandungan Perempuan heterosigot gen lethal terankai X mempunyai anak laki2 lebih sedikit dibanding wanita normal

Contoh
Rakitis resistensi terhadap vit. D Ornitin transcarboxylase defisiensi

Terangkai Y
Selalu diderita oleh laki2 Diwariskan dari ayah ke semua anak laki2nya Disebut pewarisan holandrik

Contoh
Tumbuhya rambut pada telinga H-Y antigen

CHROMOSOMAL ABNORMALITIES
About one of 200 new born infants Two kinds of changes : numerical and structural Changes in chromosome number represent either aneuploidy or polyploidy Aneuploidy, any deviation from the diploid, may be hypodiploid (monosomi) or hyperdiploid (trisomi)
39

Chromosome . (cont)
Error in meiotic and mitotic cell division, and breakage and incorrect repair of DNA. Numerical: -Gain of whole sets of chromosome: polyploidy -loss or gain of one or a few chromosomes: aneuploidy Structural: deletion ( terminal, interstitial, microdeletions)

NUMERICAL CHROMOSOMAL ABNORMALITIES NUMERICAL OF CHROMOSOME

1. MONOSOMY
Embryos missing a chromosome usually die About 97 % at Embryos lacking a sex chromosome also die and 3% (about 3 in 10.000 new born female) have characteristics of Turners syndrome or ovarian dysgenesis
41

2. TRISOMY
If three chromosomes are present instead of the usual pair Cause of trisomy is non disjunction during meiosis of gamet cells Autosomal trisomy 21 trisomy (Downs syndrome) 1 : 600 18 trisomy (Edwardss syndrome) 1 : 3300 13 15 trisomy (Pataus syndrome) 1 : 5500

Sex chromosomal trisomy 47, XXX female 1 : 1000 mentally retarded 47, XXY Male 1 : 500 klinefelter syndrome 47, XYY Male 1 : 1000 personality disorder

42

HERMAPHRODITISM
= Intersexuality
Early embryo has the potential to develop into a male and female Classification :

True hermaphrodites
have both ovarian and testicular tissue

Pseudo hermaphrodites
have testes called male pseudohermaphrodites have ovaries called female pseudohermaphrodites

Kromosom Y H-Y antigen terdapat pada lengan pendek bertanggung jawab terhadap diferensiasi testis

Tuberculum genitale Genital swelling

Penis Scrotum

Urethral endothelium
Y chromosome

Prostate
Dihydro-testosterone 5-alfa reductase Testosterone Androgen Binding Factor Germ cells

Indifferent gonad

Testis Determining Leydig cells factor Testis Sertoli cells

Wolffian Duct

Mullerian Inhibiting Factor

Epididymis Vas deferens Seminal vesicle Spermatozoa

Mullerian Duct

Degenerates

The developing process of the male genital organs

Differential diagnosis of persons with ambiguous external genitalia

46

Golongan darah Rh
Fisher dan Rice menyimpulkan ada 3 lokus yang berdekatan dan ada tiga pasang dominan dan resesif yaitu Rh+ ini ditentukan oleh gen dominan D, ini bisa homosigot DD atau heterosigot Dd
Gen CDe cde Alternatif simbol R r Frekuensi dalam populasi 0,41 0,39

cDE
cDe Cde cdE CdE/CDE

R2
R0 r1 r ry/ r2

0,14
0.03 0.01 0,01 rendah/rendah

Rhesus Hemolytic Desease

Ibu Rh mengandung Janin Rh+ Antigen Rh janin masuk darah ibu Ibu membuat antibodi Rh, Antibodi Rh ibu masuk janin Dalam janin terjadi reaksi antigen-antibody Rh. erytrosit pecah erythroblastosis fetalis bayi icterus

Contoh Penyakit Multifactorial:

Alergi Diabetes mellitus Bibir sumbing Schizophrenia Pyroric stenosis

Biasanya bersifat familier atau risiko menderita akan meningkat jika mempunyai keluarga yang sudah menderita Pada kembar satu telur concordansinya jauh lebih tinggi dibanding kembar lebih dari satu telur. Faktor genetik menjadi predisposisi terhadap kerentanan seseorang terhadap penyakit tertentu. Manifestasinya dapat bervariasi dari berat sampai ringan atau nomal.