Makalah kimia medisinal

BAB II
PEMBAHASAN

A. Agonis dan Antagonis

Antagonis obat tidak hanya penting untuk merancang obat atu dalam membuat komposisi
obat tetapi juga digunakan secara luas karena banyak aski obat berdasarkan antagonis dengan
agonis endogen, seperti biokatalis, hormone dan neurotransmitter atau kemungkinan bekerja
sebagai antimetabolit terhadap matabolit penting pada proses biokimia.
Contoh :
1. Kurare bekerja dengan memblok reseptor dari senyawa neuritransmiter asetilkolin pada
penghubung saraf otot.
2. Organofosfat bekerha sebagai racun saraf dan insektisida dengan cara memblok enzim
asetilkolinesterase sehingga kadar asetilkolin dalam tubuh menjadi berlebihan.
3. Anthistamin bekerja dengan memblok tempat aksi histamine endogen.
Tujuan rancangan senyawa aggonis dan antagonis adalah untuk mengembangkan antagonis
spesifik terhadap biokatalis utama atau metabolit endogen.
Contoh : asetilkolin dan senyawa kolinergik, histamine dan senyawa histaminergik, norepinerfin
dan senyawa -adrenergik.
Banyak gugus obat yang bekerja sebagai pengganti atau mimetiKdari biokatalis, seperti hormon
dan vitamin, atau sebagai antagonis dari substrat atau produk antara proses biokimia.
Senyawa agonis adalah senyawa yang dapat menghasilkan respon biologis terterntu serupa
dengan senyawa agonis endogen.
Senyawa antagonis adalah senyawa yang dapat menetralisir atau menghilangkan respon biologis
senyawa agonis.Pada umumnya senyawa antagonis mempunyai dasar struktur yang mirip dengan
senyawa agonis.
Pengetahuan tentang agonis dan antagonis penting untuk diketahui karena dapat digunakan
untuk:
a. Merancang kombinasi obat, terutama dalam formulasi obat di industry farmasi.
b. Pembuatan komposisi obat, terutama dalam pencampuran obat di apotek.
c. Merancang senyawa antagonis terhadap senyawa agonis endogen, seperti : metabolit-
antimetabolit, histaminantihistamin dan neurotransmiter-antineurotransmiter. Rancangan ini
terutama dikembangkan di bagian riset dan pengembangan.
Pengetahuan tentang agonis-antagonis juga penting untuk mengetahui dan mengantisipasi
kemungkinan terjadinya bahaya interaksi obat.

Berdasarkan fasa kerja obat, senyawa antagonis dikelompokkan sebagai berikut :
1. Antagonis Ketersediaan Farmasetik

Antagonis ini menyebabkan ketersediaan obat dalam fasa farmasetik menurun oleh
karena berkurangnya kuantitas atau jumlah bentuk aktif obat yang dilepaskan atau menurunnya
kecepatan pelepasan senyawa aktif dari senyawa aktif dari sediaan farmasi.
Faktor utama sebagai penyebab adalah ketidaksesuaian (incompatibility) antara obat-obat yang
dikombinasikan dan ketidaksesuaian kimia atau fisika.

2. Antagonis ketersediaan Biologis

Antagonis ini juga disebut antagonis farmakokinetik, yang menyebabkan ketersediaan
biologis obat menurun sehingga kadar obat dalam darah dan jaringan juga menurun.

Antagonis farmakokinetik dapat disebabkan oleh hal-hal sebagai berikut :
a. Menurunnya absorpsi obat dalam saluran cerna.
b. Meningkatnya eksresi obat aktif.
c. Meningkatnya proses bioinaktivasi obat.
d. Menurunnya proses bioaktivasi obat.
e. Menurunnya kadar obat aktif karena ada interaksi kimia secara langsung antar obat kombinasi.

3. Antagonis pada tingkat jaringan atau plasma dan reseptor

Antagonis ini juga disebut antagonis farmakokdinamik, yang mempangaruhi proses
interaksi obat dengan reseptor spesifik, sehingga menurunkan respons biologis obat.

B. KOMBINASI OBAT

Kombinasi obat kemungkinan melibatkan campuran dua atau lebih obat dalam satu
formulasi, penggunaan dua obat dalam formulasi yang berbeda dan diminum bersama-sama, atau
penggunaan dua obat yang diminum dalam waktu yang berbeda tetapi kemudian berada
bersama-sama dalam darah.Hal-hal di atas dapat menimbulkan masalah interaksi obat, sehingga
kemungkinan terjadi peningkatan atau penurunan efek obat (bersifat antagonis).

Penurunan efek satu obat oleh obat yang lain atau antagonis antar obat pada umumnya
tidak diinginkan, tetapi kadang-kadang juga diinginkan.

Pada kasus penurunan efek obat yang tidak diinginkan, kombinasi obat dikatakan tidak
sesuai (incompatible).

Bila senyawa antagonis diberikan sebelumnya dan obyek biologis menjadi tidak sensitive
terhadapa obat kedua, maka terjadi proses desentisasi atau pencegahan aksi obat.

Bila senyawa antagonis diberikan sesudah agonis, yang dimaksudkan untuk menghilangkan efek
agonis atau efek sampingnya, maka disebut efekkuratif, misal untuk pengobatan keracunan
obat, senyawa antagonis berfungsi sebagai antidotum.

Kombinasi obat kemungkinan juga dapat meningkatkan aktivitas obat, yaitu :
a. Efek potensiasi, dengan cara :
1. Meningkatkan ketersediaan farmasetik.
2. Meningkatkan ketersediaan biologis dengan proteksi terhadap proses bioinaktivasi.
3. Menurunkan ekskresi obat.
4. Meningkatkan proses bioaktivasi

b. Efek sinergisme, yang berdasarkan pengaruh pada fasa farmakodinamik.

Kombinasi obat digunakan apabila :
a) Obat-obat tersebut mempunyai efek potensiasi atau dosis yang digunakan untuk masing-masing
onat menjadi lebih rendah dan dapat menghasilkan efek terapetik yang sama dengan efek
samping yang lebih kecil.
b) Salah satu obat untuk menyembuhkan infeksi sedang obat yang lain untuk meringankan atau
menghilangkan gejala-gejala yang timbul akibat infeksi tersebut.
Contoh : pada infeksi pernapasan, obat kemoterapi untuk membunub penyebab infeksi, sedang
analgesic, antihistamin dan pelega pernapasan untuk meringankan gejala-gejalanya.
c) Untuk mencegah resistensi mikroorganisme.
d) Pada kasus di mana penyebab infeksi tidak dapat diidentifikasi secara cepat, sedang pasien
memerlukan penanganan dengan segera.
e) Pada penyakit yang disebabkan oleh parasit, obat-obat kombinasi yang bekerja melalui
mekanisme aksi berbeda dapat meningkatkan aktivitas terhadap miroorganisme.
f) Pada kasus dimana terjadi infeksi ganda, seperti infeksi kulityang disebabkan oleh bakteri gram-
positif dan Gram-negatif atau bekteri aerub dan anaerub.
g) Kombinasi obat lebih murah dan lebih nyaman penggunaannya disbanding apabila diberikan
secara terpisah.

Kombinasi obat menjadi tidak rasional atau tidak diinginkan apabila :
a. Salah satu obat menimbulkan efek potensiasi yang berlebihan terhadap obat lainnya.
b. Salah satu obat tidak tercampurkan dengan obat yang lain oleh karena berinteraksi secara kimia
atau karena dapat menghambat atau bersifat antagonis terhadap efek teraperik obat lain.
c. Pada kasus obat antiparasit, bila efek terapetik yang dihasilkan kombinasi obat tidak lebih baik
dibandingkan diberikan sebagai obat tunggal, maka kombinasi tersebut dapat meningkatkan
resistensi parasit.
Kombinasi obat kemungkinan juga mempunyai kerugian oleh karena :
a. Tidak ada fleksebilitas dosis.
b. Sering terjadi dosis yang diberikan tidak cukup, sehingga kemungkinan terjadi pengobatan yang
tidak adekuat.
c. Dapat mempengaruhi identifikasi atau diagnose penyakit.
d. Toksisitas salah satu obat mungkin mempengaruhi dosis terapi dari obat yang lain.
e. Toksisitas yang dihasilkan oleh kombinasi obat sering diasosiasikan sebagai toksisitas salah satu
obat.
f. Dapat terjadi reaksi kimia antar obat kombinasi selama penyimpanan.
g. Jarang diperlukan penggunaan lebih dari satu obat untuk pengobatan kelainan fingsi organik.
Oleh karena itu penggunaan kombinasi obat yang tidak benar dapat menyebabkan keadaan atau
kondisi pasien menjadi lebih buruk.

C. ANTAGONIS PADA FASA FARMAKOKINETIK
Antagonis pada fasa farmakokinetik pada umumnya adalah antagonis kimia atau netralisasi.
Dasar dari antaginis kimia adalah adanya interaksi antar obat pada obyek biologis sesudah
absorpsi. Antagonis kimia akan berinteraksi dengan senyawa agonis menghasilkan produk tidak
aktif sehingga jumlah agonis yang berinteraksi dengan reseptor menurun dan aktivitas biologis
obat juga menurun.Hal tersebut digambarkan secara skematis sebagai berikut :
Agonis (A) + Reseptor (R) Kompleks A-R Stimulus Efek biologis
+
Antagonis Kimia
+
Produk Tidak Aktif





Hubungan antara efek bioogis dengan log dosis di gambarkan dalam kurva sebagai berikut :



Efek




Log dosis

Potensi antagonis kimia tergantung pada kemampuan untuk berinteraksi dengan senyawa agonis.
Contoh antagonis kimia :
a. Antikoagulan heparin yang bersifat asam dapat berinteraksi dengan protamin yang bersifat basa
sehingga senyawa menjadi tidak aktif.
b. Ion merkuri (Hg
++
) dapat membentuk kelat yang nontoksik dan mudah larut dalam air dengan
dimerkaprol sehingga menjadi tidak aktif. Hal ini dapat digunakan untuk merancang senyawa
ke;at sebagai antidotum keracunan logam berat.

D. ANTAGONIS ANTAR OBAT PADA FASA FARMAKODINAMIK
Antagonis farmakodinamik adalah antagonis yang mempengaruhi proses interaksi obat
reseptor, sehingga respons biologis obat menurun. Antagonis berperan pada proses biokimia
penting atau melakukan pemblokan pada reseptor spesifik. Interaksi dapat bersifat reversible,
kompetitif atau irreversible.
1. Antagonis Kompetitif
Senyawa agonis dan antagonis berkompetisi dalam memperebutkan tempat reseptor sehingga
jumlah agonis yang berinteraksi dengan reseptor menuerun, dan aktivitas agonis akan menurun.
Hal tersebut digambarkan secara skematis sebagai berikut :

Agonis (A) + Reseptor (R) Kompleks A-R Stimulus Efek Biologis

Antagonis Kompetitif

Pada umumnya ada hubungan struktur agonis dengan antagonis. Kurva hubungan antara efek
biologis dengan log dosis serupa dengan kurva pada antagonis kimia.



Contoh :
a. Antihistamin dan histamin
b. Kolinergik dan antikolinergik
c. Spironolakton dan aldosteron
Antagonis kompetitif dapat diatasi dengan meningkatkan kadar senyawa nagonis. Proses
antagonis kompetitif tergantung dari afinitas senyawa terhadapa reseptor.

2. Antagonis Nonkempetitif

Antagonis Nonkempetitif dapat bekerja dengan mekanisme sebagai berikut :
a. Pengurangan afinitas pada reseptor
Obat bekerja pada sel yang sama tetapi pada tempat yang berbeda atau penghambatan alosetrik.
Interaksi senyawa antagonis dengan reseptor menyebabkan perubahan bentuk konformasi
reseptor yang dapat menurunkan afinitas senyawa agonis sehingga efek yang ditimbulkan juga
menurun.
Hal ini berarti afinitas senyawa agonis dan antagonis terhadpa reseptor sama tetapi aktivitas
intrinsiknya berbeda.
Hal tersebut dapat digambarkan sebagai berikut :






agonis Stimulus Efek





Antagonis

Hubungan antara efek biologis dengan log dosis digambarkan dalam kurva berkut :




Efek





Log dosis







b. Pengurangan aktivitas intrinsic
Senyawa antagonis bekerja pada sel yang berbeda dengan senyawa agonis. Interaksi senyawa
antagonis dengan sel yang berbeda dapat menyebabkan penrunan aktivitas intrinsik senyawa
agonis sehingga efek bioligis yang dihasilkan akan menurun.
Hal tersebut digambarkan sebagai berikut :






Agonis Stimulus Efek




Antagonis

Contoh :
1) Agonis :spasmolitik (papaverin) dengan antagonis : spasmogen (histamin, asetilkolin, serotonin
atau metakolin).
2) Agonis :antimetabolit (aminopterin) dengan antagonis : normal metabolit (asam p-
aminobenzoat).

c. Menghalangi transmisi impuls.
Interaksi senyawa antagonis dengan sel yang berbeda dapat menyebabkan halangan transmisi
impuls senyawa agonis sehingga efek biologis yang dihasilkan akan menurun. Hal tersebut dapat
digambarkan sebagai berikut :


Transmisi impuls






Agonis Stimulus Efek





Antagonis


Contoh agonis : striknin (perangsang sistem saraf pusat) dengan antagonis : prokain (anestesi
setempat).



d. Berinteraksi dengan makromolekul (membrane, sel atau jaringan ) yang sama dengan obat
agonis, yang merupakan bagian dari sistem reseptor-efektor, sehingga terjadi penurunan efek
biologis. Hal tersebut digambarkan sebagai berikut :

Makromolekul




Efektor



Agonis Stimulus Efek





Antagonis



Contoh :
Agonis : striknin dengan antagonis : kurare

3. Kombinasi Antagonis Kompetitif dan Nonkompetitif

Kombinasi satu senyawa yang menimbulkan efek antagonis kompetitif dan nonkompetitif
dengan senyawa agonis juga sering terjadi. Aksi dari komponen non kompetitif akan terlihat
pada kadar yang tinggi dari senyawa antagonis.
Efek yang terjadi pada kurva log dosis-respons adalah pergeseran parallel dan penekanan dari
respons maksimal.

Contoh : kombinasi antikolinergik dengan adifenin atau kamilofen (papaverin-like action).

4. Antagonis Fungsional dan Fisiologik

Apabila dua senyawa agonis yang mempunyai efek berlawanan [efek(+) dan efek (-)]
diberikan secara bersama-sama dapat mengubah parameter biologis, sehingga terjadi efek
antagonis.
Antagonis fungsional adalah apabila dua senyawa agonus yang mempunyai efek berlawanan
bekerja pada satu sel atau sistem yang sama, tetapi pada tempat yang berbeda.




Antagonis Fungsional dapat digambarkan sebagai berikut :








Agonis (+) Stimulus (+)



Efek

Agonis (-) Stimulus (-)



Reseptor







Contoh Antagonis Fungsional :
Spasmogen, sperti histamine dan senyawa kolinergik, dengan -adrenergik, seperti isoprenalin,
yang bekerja pada sel yang sama yaitu otot polos jaringan bronki.
Antagonis Fisiologi adalah apabila dua senyawa agonis yang mempunyai efek berlawanan
bekerja pada organ atau jaringan yang berebeda sehingga dihasilkan efek resultante.
Antagonis fisiologi dapat digambarkan sebagai berikut :










Agonis (+) Stimulus Efek (+)




EfekResultante

Agonis (-) Stimulus Efek (-)



Reseptor






Contoh antagonis fisiologis :
-Adrenergik seprti norepinerfin, menimbulkan efek vasokontriksi arteri sehingga
meningkatkan tekanan darah, apabila dikombinasi dengan -adrenergik yang menimbulkan efek
vasodilatasi pada kapiler dan menurunkan tekanan darah, maka akan mempengaruhi tekanan
darah dan terjadi efek resultante.




5. Antagonis Ireversible

Tipe antagonis dengan karakteristik masa kerja yang panjang.Pengikatan obat reseptor
kemungkinan bersifat selektif, tempat reseptor hanya untuk satu tipe agonis.
Contoh : Senyawa pemblok -adrenergik, seperti dibenamin dan dibenezilin, dapat memblok
reseptor -adrenergik dengan mengikat reseptor melalui ikatan kovalen.



6. Antagonis Tipe Kompleks

Antagonis tipe ini cara kerjanya sangat kompleks.
Contoh :
Senyawa bakteriostatik, seperti tetrasiklin, kloramfenikol, sulfonamide, eritromisin dan
linkomisin, bekerja sebagai antibakteri dengan menghambat sintesis protein, sehingga
menghambat pertumbuhan bakteri dan tidak mematikan bakteri.
Senyawa bakterisid, seperti penisilin, sefalosporin, D-sikloserin, vankomisin, polimiksin,
basitrasin, kolistin, streptomisin, kanamisisn dan neomisin, bekerja sebagai antibakteri dengan
menghambat sintesis mukopeptida yang dibutuhkan untuk pembentukan dinding sel bakteri,
akibatnya dinding sel mudah lisis dan bakteri mengalami kematian.

Apabila senyawa bakteriostatik dan bakterisid dikombinasi, efek bakteriostatik akan
menghentikan pertumbuhan sel bakteri, sehingga senyawa baktersidal menjadi tidak aktif
terhadapa bakteri.




E. HUBUNGAN STRUKTUR KIMIA SENYAWA AGONIS DAN ANTAGONIS
KOMPETITIF

Agonis dan antagonis kompetitif mempunyai afinitas terhadap reseptor yang sama dan
yang berbeda adalah aktivitas intrinsiknya. Interaksi obat dengan tempat aktif atau reseptor
berdasarkan pada keseimbangan dinamik antara sifat-sifat kimia obat dan reseptor. Oleh karena
itu hubungan antara struktur kimia dan aktivitas dapat diprakirakan untuk obat-obat yang bekerja
pada reseptor yang sama.

1. Metabolit dan Antimetabolit

Pada umumnya senyawa agonis dan antagonis tipe ini mempunyai struktur yang mirip atau
suatu bioisosterik parsial.
Perubahan substrat menjadi penghambat kompetitif mungkin berdasar pada stabilitas gugus
kimia yang mudah diserang (gugus vulnerable) atau mudah dimetabolisis, seperti gugus ester
pada substrat.Prosedur yang sering efektif adalah memasukkan satu atau lebih gugus alkil kecil
pada atom karbon yang berdekatan gugus vulnerable.
Contoh klasik adalah asetil--metilkolin dibanding asetilkolin terhadap efek enzim asetilkolin
esterase dan fenilisopropilamin (amfetamin) dibanding feniletilamin terhadap efek enzim
monoamine oksidase.

Adanya gugus metail (R) pada asetil--metilkolin dan amfetamin menyebabkan senyawa lebih
tahan terhadap enzim-enzim metabolism di atas sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.

Contoh metabolit dan antimetabolit lain adalah asam p-aminobenzoat dengan sulfonamide, dan
asam folat dengan aminopetrin atau metrotreksat.

2. Agonis dan Pemblok Selektif

Suatu fakta bahwa apabila struktur asetilkolin dipotong sehingga tinggal molekul
tetrametil ammonium, ternyata masih menunjukkan aktivitas intrinsic yang tertinggi karena
interaksi gugus onium dengan reseptor kolinergik masih cukup untuk aktivasi reseptor.
Hilangnya gugus onium akan menghilangkan aktivitas kolinergik.

Potensi asetlkolin 1000 kali lebih tinggi dibanding tetrametil ammonium, hal ini berarti bahwa
sisa molekul, yaitu gugus ester sangat penting untuk menunjang afinitas asetilkolin terhadap
reseptor kolinergik. Gugus ester berfungsi sebagai fasilisator interaksi gugus onium dengan
komplemen reseptor, sehingga untuk mengubah senyawa kolinergik menjadi antikolinergik
dapat dilakukan dengan subtitusi secara bertingkat gugus metal pada gugus onium dengan gugus
etil, diikuti dengan penghilangan gugus ester dalam molekul.

Pengaruh etilasi bertingkat dari turunan ammonium kuartener terhadap afinitas dan aktivitas
intrinsic kolinergik.

Yang berperan terhadap aktivitas kolinergik turunan ammonium kuartener adalah gugus ester
dan gugus onium.

3. Hubungan Struktur Kimia Agonis dan Antagonis irreversible Selektif

Senyawa yang mengandung gugus pengalkilasi atau pengasilasi mempunyai afinitas yang
tinggi terhadap tempat aksi obat dan dapat memblokadenya dengan pembentukan ikatan kovalen
melalui reaksi alkilasi atau asilasi.
Senyawa berinteraksi dengan gugus nukleofilik seperti OH, SH atau NH
2
yang terdapat pada
semua makromolekul jaringan biologis, sehingga senyawa pemblok irreversible tersebut
aktivitasnya cenderung tidak selektif.

Contoh : obat antikanker golongan senyawa pengalkilasi turunan nitrogen mustard, seperti
mekloretamin, siklofosfamid dan tiotepa, bekerja tidak selektif, karena dapat menghambat
pertumbuhan sel kanker maupun sel normal dalam tubuh.

Prinsip pendudukan tempat aktif secara langsung oleh senyawa pemblok irreversible
dapat digunakan untuk mendapatkan senyawa dengan derajat selektifitas tertentu.Senyawa yang
mempunyai gugus pengalkilasi atau pengasilasi dengan afinitas atau selektifitas yang tinggi
terhadap tempat aksi atau reseptor dapat digunakan sebagai antimetabolit kompetitif yang
bersifat irreversible.Gugus-gugus selektif tersebut dapat dipandang sebagai antimetabolit
kompetitif yang irreversible terhdapa enzim sasaran atau antagonis kompetitif terhdapa reseptor
sasaran.
Contoh : senyawa pemblok enzim asetilkolin esterase irreversible, seperti benzililkolin
mustard.
Senyawa pemblok antikolinergik irreversible diasats didapat dengan memasukkan gugus
nitrogen mustar reaktif pada senyawa pemblok antikolinergik reversible (benzililkolin).
Benzililkolin mustar dapat berinteraksi dengan reseptor asetilkolin, melalui reaksi alkilasi,
membentuk ikatan kovalen yang bersifat irreversible ssehingga masa kerja obat menjadi lebih
panjang






BAB III
PENUTUP

1. Kesimpulan
Agonis dan antagonis kompetitif mempunyai afinitas terhadap reseptor yang sama dan
yang berbeda adalah aktivitas intrinsiknya. Interaksi obat dengan tempat aktif atau reseptor
berdasarkan pada keseimbangan dinamik antara sifat-sifat kimia obat dan reseptor. Oleh karena
itu hubungan antara struktur kimia dan aktivitas dapat diprakirakan untuk obat-obat yang bekerja
pada reseptor yang sama.

2. Saran