Fenilketonuria (PKU) merupakan gangguan dari metabolisme asam amino
dimana fenilalanin tidak dapat dirubah menjadi tirosin. Fenilalanin merupakan asam amino esensial. Defisiensi enzim fenilalanin hidroksilase (PAH) atau kofaktornya tetrahidrobiopterin menyebabkan akumulasi fenilalanin dalam cairan tubuh. Terdapat beberapa bentuk hiperfenilalanin yang berbeda secara klinis dan biokimia. Prevalensi di Amerika Serikat sekitar 4 kasus setiap 100.000 penduduk, dan insiden 350 kasus per 1 juta kelahiran. Insiden tinggi dilaporkan di Turki yaitu sekitar 1 kasus setiap 2600 kelahiran, dan insiden yang rendah dilaporkan di Finlandia yaitu kurang dari 1/100.000 dan Jepang 1/125.000. 3 Sedangkan di Indonesia sendiri datanya masih belum jelas. Predileksi jenis kelamin anak yang menderita PKU belum diketahui. Di Amerika Serikat, PKU lebih banyak diderita oleh kulit putih, sementara di dunia umumnya di derita oleh kulit putih dan Asia. 3
Penyakit ini merupakan penyakit genetic dan dapat menyebabkan gangguan retardasi mental, tetapi pengaturan diet makanan tertentu efektif dalam mencegah retardasi mental. Di Amerika dan dibeberapa negara lain, PKU dideteksi dengan skrining rutin terhadap bayi baru lahir, dan penderita yang telah diterapi dengan baik memiliki intelegensi yang baik dan kehidupan yang normal. 3
Akan tetapi apalagi ketika kontrol diet tersebut jelek. Banyak individu dengan PKU yang tidak diterapi mengalami ketidakmampuan intelektual. Serta dilaporkan juga adanya masalah psikologis. Seperti agoraphobia. BAB III FENILKETONURIA
III.1. Definisi Fenilketonuria (PKU) merupakan gangguan dari metabolisme asam amino aromatik dimana fenilalanin tidak dapat dirubah menjadi tirosin. 1 Fenilalanin merupakan asam amino esensial. Defisiensi enzim fenilalanin hidroksilase (PAH) atau kofaktornya tetrahidrobiopterin menyebabkan akumulasi fenilalanin dalam cairan tubuh. Terdapat beberapa bentuk hiperfenilalanin yang berbeda secara klinis dan biokimia. 2,7 III.2. Epidemiologi Fenilketonuria Penyakit ini merupakan penyakit yang diwariskan dan pengaturan diet makanan tertentu efektif dalam mencegah retardasi mental. Di Amerika dan dibeberapa negara lain, PKU dideteksi dengan skrining rutin terhadap bayi baru lahir, dan penderita yang telah diterapi dengan baik memiliki intelegensi yang baik dan kehidupan yang normal. 3
Prevalensi di Amerika Serikat sekitar 4 kasus setiap 100.000 penduduk, dan insiden 350 kasus per 1 juta kelahiran. Insiden tinggi dilaporkan di Turki yaitu sekitar 1 kasus setiap 2600 kelahiran, dan insiden yang rendah dilaporkan di Finlandia yaitu kurang dari 1/100.000 dan Jepang 1/125.000. 3 Sedangkan di Indonesia sendiri datanya masih belum jelas. Predileksi jenis kelamin anak yang menderita PKU belum diketahui. Di Amerika Serikat, PKU lebih banyak diderita oleh kulit putih, sementara di dunia umumnya di derita oleh kulit putih dan Asia. 3
III.3. Etiologi Fenilketonuria Mutasi pada gen PAH yang menyebabkan defisiensi enzim PAH III.4. Patofisiologi Fenilketonuria Fenilalanin merupakan asam amino esesial yang yang dimetabolisme di hati oleh enzim fenilalanin hidroksilase (PAH) menjadi tirosin. Enzim PAH membutuhkan tetrahidrobiopterin (BH4) sebagai kofaktor. PKU terjadi karena kekurangan atau tidak adanya aktivitas PAH sehingga peningkatan kadar fenilalanin dan rendahnya kadar tirosin. Hal ini mengakibatkan fenilalanin berubah menjadi fenilpiruvat yang diekskresikan melalui urin. 4
Gambar 1. Metabolisme fenilalanin 4
Tujuan terapi adalah menurunkan fenilalanin dan metabolitnya dalam tubuh untuk mencegah atau meminimalkan kerusakan otak. 2,4 Hal ini dapat dicapai dengan diet rendah fenilalanin. Pemberian diet rendah fenilalanin membutuhkan pengawasan nutrisi yang ketat dan sering dilakukan pemantauan kadar fenilananin serum. Kadar optimum yang harus dipertahankan antara 3 15 mg/dL (0,8-0,9 mM). 2 Kadar fenilalanin dibawah 120mol/L atau diatas 300 mol/L berhubungan dangan penurunan IQ. 7 Karena fenilalanin tidak disintesis didalam tubuh, diet ketat berlebihan terutama pada anak yang cepat masa pertumbuhannya, dapat menyebabkan defisiensi fenialanin dengan manifestasi letargi, anoreksia, anemia, ruam, diare dan bahkan kematian. Penanganan diet harus dimulai segera setelah lahir jika diagnosis sudah ditegakkan. 2 Dalam banyak kasus pengobatan bergantung pengurangan asupan fenilalanin dengan membatasi protein natural seperti daging, keju, ikan, kacang-kacangan, roti, kentang, jagung dan susu (seiris roti atau sejumlah kecil kentang goring mengandung sekitar 120- 150mg fenilalanin). 2,4
III.5. Menifestasi Klinis Fenilketonuria Bayi yang terkena PKU terlihat normal saat lahir. 1,2 Retardasi mental dapat berkembang secara bertahap dan mungkin tidak nyata selama beberapa bulan. Diperkirakan bahwa bayi yang tidak ditangani akan mengalami penurunan IQ pada akhir umur tahun pertama. Retardasi mental yang terjadi biasanya berat dan kebanyakan penderita membutuhkan perawatan. 2 Muntah, merupakan gejala awal yang kadang-kadang cukup parah sehingga terjadi salah diagnosis sebagai stenosis pylorus. 1,2 Anak-anak yang lebih tua yang tidak diobati menjadi hiperaktif dengan gerakan-gerakan tanpa tujuan, bergetar ritmik dan atetosis. 2 Pada pemeriksaan fisik, bayi dengan PKU lebih pirang daripada saudara kandungnya yang tidak terkena; mempunyai kulit lebih pirang dan bermata biru dijumpai 90% dari kasus. Beberapa menderita ruam kulit seboroik atau eksematoid, yang biasanya ringan dan hilang bersamaan dengan pertumbuhan anak. Bau badan yang tidak biasa dapat terlihat pada masa awal. Bau badan pada anak dengan PKU dapat dideskripsikan seperti bau apak atau seperti bau tikus. 2
Manifestasi neurologi biasanya tidak terlalu menonjol, tetapi sepertiga pasien mempunyai gejala cerebral palsy. Dijumpai spastic, hipertonik, dan peningkatan reflek tendon dalam. 1 Sekitar seperempat anak mendapat serangan kejang, dan lebih dari 50% mempunyai ketidaknormalan elektroensefalografi (EEG). Temuan-temuan lain yang umum tampak pada anak yang tidak diobati adalah mikrosefali, maksila yang menonjol dengan gigi-gigi yang jarang, hipoplasia email dan retardasi pertumbuhan. 2
Pada saat lahir, bayi dengan PKU secara klinis normal, dan uji urinnya untuk asam fenilpiruvat mungkin negatif pada beberapa hari setelah lahir. Oleh karena diagnosis tergantung pada pengukuran kadar fenilalanin dalam darah, maka metode pemeriksaan penghambatan bakteri Guthrie digunakan secara luas pada periode bayi baru lahir untuk skrining PKU. Uji ini menggunakan sedikit tetes darah kapiler, yang diletakkan pada kertas saring. Fenilalanin darah pada anak yang terkena dapat meningkat hingga kadar yang membuat uji Guthrie positif pada 4 jam setelah lahir, tanpa adanya konsumsi protein. Namun, direkomendasikan bahwa darah yang digunakan untuk skrining diambil setelah umur 48-72 jam dan lebih baik setelah mengkonsumsi protein untuk mengurangi kemungkinan hasil negative palsu. Jika uji ini menunjukkan adanya kenaikan kadar fenilalanin, maka kadar fenilalanin dan tirosin dalam plasma harus diukur. 2
Pemeriksaan fisik dapat dijumpai kelainan pada kulit, yaitu 3 : Kulit dan rambut terlihat pucat Ruam (termasuk dermatitis atopi) Sensitif terhadap cahaya Peningkatan insiden infeksi piogenik Peningkatan insiden keratosis pilaris Berkurangnya tahi lalat Skleroderma Rambut rontok Manifestasi lain yang dapat dijumpai pada pasien yang tidak diterapi 3 : Disabilitas intelektual Bau badan apek/bau tikus Epilepsi (50%) Manifestasi ekstrapiramidal (mis. parkinsonisme) Abnormalitas pada mata (mis. hipopigmentasi)
III.6. Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan penunjang untuk pasien dengan PKU dapat dilakukan dengan, skrining yang dilakukan pada bayi baru lahir yaitu dengan kartu kertas filter, pemeriksaan plasma ditemukan fenilalanin meningkatm tirosin normal sampai meneurun dan pada pemeriksaan urin ditemukan (Panter) III.7. Diagnosis Fenilketonuria Kriteria diagnosis PKU klasik adalah: 1. Kadar fenilalanin plasma diatas 20 mg/dL (1200 mol/L) 2. Kadar tirosin plasma normal 3. Meningkatnya kadar metabolit fenilalanin urin (asam fenilpiruvat dan o- hidroksifenilasetat) 4. Kadar kofaktor tetrahidrobiopterin normal. 1
III.8. Penatalaksanaan Fenilketonuria Tujuan terapi adalah menurunkan fenilalanin dan metabolitnya dalam tubuh untuk mencegah atau meminimalkan kerusakan otak. 2,4 Hal ini dapat dicapai dengan diet rendah fenilalanin. Pemberian diet rendah fenilalanin membutuhkan pengawasan nutrisi yang ketat dan sering dilakukan pemantauan kadar fenilananin serum. Kadar optimum yang harus dipertahankan antara 3 15 mg/dL (0,8-0,9 mM). 2 Kadar fenilalanin dibawah 120mol/L atau diatas 300 mol/L berhubungan dangan penurunan IQ. 7 Karena fenilalanin tidak disintesis didalam tubuh, diet ketat berlebihan terutama pada anak yang cepat masa pertumbuhannya, dapat menyebabkan defisiensi fenialanin dengan manifestasi letargi, anoreksia, anemia, ruam, diare dan bahkan kematian. Penanganan diet harus dimulai segera setelah lahir jika diagnosis sudah ditegakkan. 2 Dalam banyak kasus pengobatan bergantung pengurangan asupan fenilalanin dengan membatasi protein natural seperti daging, keju, ikan, kacang-kacangan, roti, kentang, jagung dan susu (seiris roti atau sejumlah kecil kentang goring mengandung sekitar 120- 150mg fenilalanin). 2,4
Diet semi-sintetik terdiri dari 4 : Makanan yang kadar fenilalanin rendah tidak dibatasi asupannya seperti sayuran dan buah-buahan. Makanan dengan kadar fenilalanin sedang seperti brokoli, kentang, harus dihitung menggunakan sistem penukar. Di Inggris 1=50mg fenilalanin yaitu sekitar 1 gr protein. Asam amino bebas fenilalanin dapat digabungkan untuk melengkapi kebutuhan asupan total protein. Vitamin, mineral dan trace element 4
Aspartam harus dihindari karena mengandung kadar fenilalanin yang tinggi. 2,4 Aspartam merupakan pemanis sintetik yang terdapat pada makanan, minuman dan obat-obatan. Pada minuman kaleng ukuran 12-oz terkandung fenilalanin sekitar 105 mg. 2 Bayi dengan PKU membutuhkan fenilalanin 40- 60mg/kgBB/hari untuk menjaga pertumbuhan dan perkembangan yang normal. Makanan/susu formula bayi yang bebas fenilalanin kini telah tersedia, yang mengandung asam lemak asensial. Pemberian ASI dibolehkan bahkan pada bayi dengan PKU berat dengan syarat ibu membatasi asupan fenilalanin selama masa menyusui. 2,4 Diet pasien dengan PKU harus dibawah pengawasan spesialis. 4 Anak yang lebih besar dan dewasa dengan PKU toleransi dengan asupan fenilalanin 200-400mg/hari. 2
Durasi dari terapi diet masih kontroversial. Meskipun kontrol diet yang ketat dapat diperlonggar setelah umur 6 tahun, beberapa bentuk pembatasan dalam diet fenilalanin penting untuk diterapkan tanpa ada batas waktunya. 2
Kecukupan nutrisi pada diet PKU harus dipantau secara teratur oleh spesialis. Defisiensi vitamin B12 sering dijumpai selain besi, selenium dan calcium. Densitas mineral tulang biasanya lebih rendah daripada orang normal. Kadar asam lemak tak jenuh pada anak dengan PKU yang mengikuti diet biasanya lebih rendah di dalam darah dan plasma. Hal ini mungkin karena rendahnya asupan protein hewani. 4
Beberapa pasien tidak dapat membatasi secara ketat asupan fenilalanin sepanjang hidupnya, oleh karena itu adanya beberapa alternatif pengobatan PKU, yaitu : 1. Terapi enzim pengganti Terapi ini masih diperdebatkan. Terapi ini dengan mengkonsumsi sejumlah besar asam amino netral. Hal ini membuat terhambatnya fenilalanin masuk ke dalam otak karena asam amino netral berkompetisi masuk ke dalam sawar darah otak dan menimbulkan kadar fenilalanin di dalam plasma menjadi rendah. 3,5
2. Terapi sapropterin Beberapa pasien dengan PKU mengalami penurunan kadar fenilalanin setelah mengkonsumsi sapropterin, yaitu kofaktor tetrahidrobiopterin (BH4), yang saat ini tersedia secara komersialdan disetujui oleh FDA. 3,6
3. Terapi gen Hasil yang menjanjikan dari eksperimen menggunakan recombinant adeno-associated virus vector dimana koreksi jangka panjang tanpa efek samping yangtelah dilaporkan pada tikus dengan PKU. Belum dilakukan studi ini pada manusia. 4
4. Transplantasi hati Prosedur ini efektif menghasilkan aktivitas fenilalanin hidroksilase pada anak dengan PKU yang membutuhkan transplantasi hati. 4
III.9. Prognosis Fenilketonuria Prognosis baik jika pasien telah memulai diet rendah fenilalanin dan pemantauan ketat sejak awal kehidupan. Bagaimanapun intelegensia akan mempengaruhi beberapa anak, apalagi ketika kontrol diet yang jelek. Banyak individu dengan PKU yang tidak diterapi mengalami ketidakmampuan intelektual. Dilaporkan juga adanya masalah psikologis, termasuk agrofobia dan gangguan yang lain dalam pengobatan. Pasien dengan PKU yang telah diterapi sering terlihat perubahan perhatian dan tingkah laku,terutama jika kadar fenilalanin melebihi 360 mol/L. Daftar pustaka 1. ????????????????? 2. Iraj R. Penyakit-penyakit metabolik. Dalam Behram RE, Kleigman RM. Penyunting. Nelson textbook of Pediatrics. Edisi-15. Philadelphia: WB. Saunders Company, 2000. Bagian X, Bab : 70. 3. Robert D. Phenylketonuria. Medscape Reference. diunduh dari http://emedicine.com. Diakses Februari 2012. 4. Maureen A.C. Phenylketonuria. Symposium : inborn error metabolism, Paediatrics and child health 21:2, Elsevier 2010. 5. Kim W., Erlandsen H. Trend in Enzyme Therapy for Phenylketonuria. Molecular Therapy vol.10. The American Society of Gene Therapy. August 2004. 6. Harding C. New Era in treatment for phenylketonuria:Pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride. Biologics : Targets & Therapy. Devopress. 2010:231-6. 7. Vishwanath M. Nutritional Aspect of Genetic Disease. Dalam : Introduction to clinical nutrition. Edisi ke-2. New York: Marcel Dekker, Inc., 2003:285-7.