HELLP Syndrome dan Klasifikasi Tennessee pada PEB

PENDAHULUAN
Hemolisis, kelainan tes fungsi hati dan jumlah trombosit yang rendah sudah sejak
lama dikenal sebagai komplikasi dari preeklampsi-eklampsi
Godlin menamakan sindrom ini EPH Gestosis tipe II, MacKennan dkk.
menganggapnya sebagai suatu misdiagnosis preeklampsi, sedangkan penulis lain
menyebutkannya sebagai bentuk awal preeklampsi berat, variasi unik dari
preeklampsi.
Pada 1982, Weinstein melaporkan 29 kasus preeklampsi berat, eklampsi dengan
komplikasi trombositopeni, kelainan sediaan apus darah tepi, dan kelainan tes fungsi
hati. Ia menyatakan bahwa kumpulan tanda dan gejala ini benar-benar terpisah dari
preeklampsi berat dan membentuk satu istilah: Sindrom HELLP; H untuk Hemolysis,
EL untuk Elevated Liver Enzymes, dan LP untuk Low Platelet.
Sibai dkk. menunjukkan adanya perbedaan nyata dalam hal terminologi, insidens,
penyebab, diagnosis dan penatalaksanaan sindrom ini. Insidens dilaporkan sekitar 212%, kisaran ini menggambarkan perbedaan criteria diagnosis dan metode yang
digunakan. Ada perbedaan besar mengenai saat terjadi, tipe, dan derajat kelainan
laboratorium yang digunakan untuk mendiagnosis sindrom ini.
Ada yang mendiagnosis jika pasien saat masuk sudah ada kelainan, ada yang jika
kelainannya timbul selama penanganan konservatif; yang lain jika kelainannya
muncul post partum.
Bukti adanya hemolisis telah dilaporkan pada beberapa studi dan definisi
trombositopeni berkisar dari <75.000/mm3 Sampai < 150.000/mm 3. Belum ada
konsensus mengenai peranan tes fungsi hati untuk mendiagnosis sindrom HELLP.
Banyak penulis mendukung agar nilai laktat dehidrogenase (LDH) dan bilirubin
dimasukkan untuk mendiagnosis sindrom ini.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Patogenesis sindrom HELLP sampai sekarang belum jelas. Yang ditemukan pada
penyakit multisistem ini adalah kelainan tonus vaskuler, vasospasme, dan kelainan
koagulasi. Sampai sekarang tidak ditemukan faktor pencetusnya. Sindrom ini
kelihatannya merupakan akhir dari kelainan yang menyebabkan kerusakan endotel
mikrovaskuler dan aktivasi trombosit intravaskuler; akibatnya terjadi vasospasme,
aglutinasi dan agregasi trombosit dan selanjutnya terjadi kerusakan endotel. Hemolisis
yang didefinisikan sebagai anemi hemolitik mikroangiopati merupakan tanda khas.Sel
darah merah terfragmentasi saat melewati pembuluh darah kecil yang endotelnya
rusak dengan deposit fibrin. Pada sediaan apus darah tepi ditemukan spherocytes,
schistocytes, triangular cellsdan burr cells.

Peningkatan kadar enzim hati diperkirakan sekunder akibat obstruksi aliran darah hati
oleh deposit fibrin di sinusoid. Obstruksi ini menyebabkan nekrosis periportal dan
pada kasus yang berat dapat terjadi perdarahan intrahepatik, hematom subkapsular
atau ruptur hati.
Nekrosis periportal dan perdarahan merupakan gambaran histopatologik yang paling
sering ditemukan. Trombositopeni ditandai dengan peningkatan pemakaian dan/atau
destruksi trombosit
Banyak penulis tidak menganggap sindrom HELLP sebagai suatu variasi
dari disseminated intravascular coagulopathy (DIC), karena nilai parameter koagulasi
seperti waktu prothrombin (PT), waktu parsial thromboplastin (PTT), dan serum
fibrinogen normal. Secara klinis sulit mendiagnosis DIC kecuali menggunakan tes
antitrombin III, fibrinopeptide-A, fibrin monomer, D-Dimer, 2 antiplasmin,
plasminogen, prekallikrein, dan fibronectin. Namun tes ini memerlukan waktu dan
tidak digunakan secara rutin. Sibai dkk. mendefinisikan DIC dengan adanya
trombositopeni, kadar fibrinogen rendah (fibrinogen plasma < 300 mg/dl) dan
fibrin split product > 40 g/ml2. Semua pasien sindrom HELLP mungkin mempunyai
kelainan dasar koagulopati yang biasanya tidak terdeteksi.
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
Sindrom HELLP terjadi pada 2-12% kehamilan. Sebagai perbandingan,
preeklampsi terjadi pada 5-7% kehamilan. Superimposed sindrom HELLP
berkembang dari 4-12% wanita preeklampsi atau eklampsi. Tanpa preeklampsi,
diagnosis sindrom ini sering terlambat. Faktor risiko sindrom HELLP berbeda dengan
preeklampsi .
Sindrom HELLP

Pre eklamsi

Multipara
Usia ibu > 25 tahun

Nullipara
Usia ibu < 20 tahun atau > 40 tahun

Ras kulit putih

Riwayat keluarga preeklampsi

Riwayat keluaran kehamilan yang

Asuhan mental (ANC) yang minimal

jelek

Diabetes Melitus
Hipertensi Kronik

Kehamilan multipel

Dalam laporan Sibai dkk (1986), pasien sindrom HELLP secara bermakna lebih tua
(rata-rata umur 25 tahun) dibandingkan pasien preeklampsi-eklampsi tanpa sindrom
HELLP (rata-rata umur 19 tahun). lnsiden sindrom ini juga lebih tinggi pada populasi
kulit putih dan multipara.(1,3,7)
MANIFESTASI KLINIS
Pasien sindrom HELLP dapat mempunyai gejala dan tanda yang sangat bervariasi,
dari yang bernilai diagnostic sampai semua gejala dan tanda pada pasien preeklampsieklampsi yang tidak menderita sindrom HELLP.(1,2,5)
Sibai (1990) menyatakan bahwa pasien biasanya muncul dengan keluhan nyeri
epigastrium atau nyeri perut kanan atas (90%), beberapa mengeluh mual dan muntah
(50%), yang lain bergejala seperti infeksi virus. Sebagian besar pasien (90%)
mempunyai riwayat malaise selama beberapa hari sebelum timbul tanda lain. Dalam
laporan Weinstein, mual dan/atau muntah dan nyeri epigastrium diperkirakan akibat
obstruksi aliran darah di sinusoid hati, yang dihambat oleh deposit fibrin
intravaskuler.
Pasien sindrom HELLP biasanya menunjukkan peningkatan berat badan yang
bermakna dengan udem menyeluruh. Hal yang penting adalah bahwa hipertensi berat
(sistolik 160 mmHg, diastolic 110 mmHg) tidak selalu ditemukan. Walaupun 66%
dari 112 pasien pada penelitian Sibai dkk (1986) mempunyai tekanan darah diastolic
110 mmHg, 14,5% bertekanan darah diastolic 90 mmHg.(1,2)
Dalam laporan awal Weinstein (1952) atas 29 pasien, kurang dari setengah (13 pasien)
mempunyai tekanan darah saat masuk rumah sakit 160/110 mmHg. Jadi sindrom
HELLP dapat timbul dengan tanda dan gejala yang sangat bervariasi, yang tidak
bernilai diagnosis, dan dapat diikuti dengan kesalahan pemberian obat dan
pembedahan seperti apendisitis, gastroenteritis, glomerulonefritis, pielonefritis dan
hepatitis virus.
DIAGNOSIS
Tiga kelainan utama pada sindrorn HELLP berupa hemolisis, peningkatan kadar
enzim hati dan jumlah trombosit yang rendah.
Banyak penulis mendukung nilai laktat dehidrogenase (LDH) dan bilirubin agar
diperhitungkan dalam mendiagnosis hemolisis. Derajat kelainan enzim hati harus
didefinisikan dalam nilai standar deviasi tertentu dan nilai normal di masing-masing

rumah sakit. Di University of Tennessee, Memphis, digunakan nilai potong > 3 SD.

(1-

3,5,6)

Tabel Kriteria diagnosis sindrom HELLP (Klasifikasi Tennessee)

Hemolisis
- Kelainan apusan darah tepi
- Total bilirubin > 1,2 mg/dl
- Laktat dehidrogenase (LDH) > 600 U/L
Peningkatan fungsi hati
- Serum aspartate aminotransferase (AST) > 70 U/L
- Laktat dehidrogenase (LDH) > 600 U/L
Jumlah trombosit yang rendah
- Hitung trombosit < 100.000/mm

KLASIFIKASI
Dua sistem klasifikasi digunakan pada sindrom HELLP. Klasifikasi pertama
berdasarkan jumlah kelainan yang ada. Dalam sistem ini, pasien diklasifikasikan
sebagai sindrom HELLP parsial (mempunyai satu atau dua kelainan) atau sindrom
HELLP total (ketiga kelainan ada). Wanita dengan ketiga kelainan lebih berisiko
menderita komplikasi seperti DIC, dibandingkan dengan wanita dengan sindrom
HELLP parsial. Konsekuensinya pasien sindrom HELLP total seharusnya
dipertimbangkan untuk bersalin dalam 48 jam, sebaliknya yang parsial dapat diterapi
konservatif. Klasifikasi ke dua berdasarkan jumlah trombosit (Martin dkk.) Sindrom
HELLP kelas I jika jumlah trombosit < 50.000/mm3 . Jumlah trombosit antara 50.000
100.000/mm3 dimasukkan kelas II. Kelas III jika jumlah trombosit antara 100.000
150.000/mm 3 . Klasifikasi ini telah digunakan dalam memprediksi kecepatan
pemulihan penyakit pada post partum, keluaran maternal dan perinatal, dan perlu
tidaknya plasmaferesis. Sindrom HELLP kelas I berisiko morbiditas dan mortalitas
ibu lebih tinggi dibandingkan pasien kelas II dan kelas III. 1-3

DAFTAR PUSTAKA
Williams Obstetrics 23rd edition. United States of America: McGraw-Hill; 2010.

Platelets 100109/L AST 70 IU/L

LDH 600 IU/L
Mississippi classification
Platelets 50109/L ASTorALT70IU/L LDH 600 IU/L
Platelets 100109/L 50109/L
AST or ALT 70 IU/L LDH 600 IU/L
Platelets 150109/L 100109/L
AST or ALT 40 IU/L LDH 600 IU/L

The diagnosis of the HELLP syndromes has often been based on different criteria
[9]. The condition can be diag- nosed simply on biochemical evidence [4,9,14,3537]. Some authors require the presence of severe preeclampsia together with
biochemical substantiation to diagnose HELLP [5,38-42]. Others deal with the
HELLP syndrome as partial or incomplete HELLP [43,44]. A number of studies have
included women with lack of suspicion or evidence of haemolysis. The syndrome
ELLP has been described where there has been no haemolysis [15,45]. The use of
different definitions makes comparison of pub- lished data difficult [9]. According
to Smulian et al. the threshold of normal LDH values may be much lower than 600
U/L depending on the laboratory method adopted [41]. Visser and Wallenburg
used ALAT > 30 U/L to define abnormality (2 SD above mean in hospital) [20].
Clearly, the analytical method used is important for the diagnostic reference
range.
Differential diagnosis

The HELLP syndrome may be misdiagnosed as viral hep- atitis, cholangitis and
other acute diseases (Table 2) [6,46]. Other less common, but serious conditions
that may mimic HELLP, include ITP, acute fatty liver of preg- nancy (AFLP),
haemolytic uremic syndrome (HUS), thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
and sys- temic lupus erythematosus (SLE) [21,32]. These condi- tions are
associated with high maternal mortality and may cause long-term squeals [32].
They may be mistaken for a HELLP syndrome and a careful diagnostic evaluation
is required as their therapy is quite different.
Clinical signs of AFLP vary and there is significant overlap in clinical and
biochemical features with the HELLP syn- drome [47]. AFLP typically occurs
between the 30th and 38th gestational weeks with a 1 to 2 week history of
malaise, anorexia, nausea, vomiting, mid epigastric or right upper abdominal
pain, headache and jaundice. Hypertension and proteinuria are usually absent.
Further
Page 3 of 15
(page number not for citation purposes)

BMC Pregnancy and Childbirth 2009, 9:8

http://www.biomedcentral.com/1471-2393/9/8
Table 2: Differential diagnosis of the HELLP syndrome.
1. Diseases related to pregnancy
Benign thrombocytopenia of pregnancy Acute fatty liver of pregnancy (AFLP)
2. Infectious and inflammatory diseases, not specifically related to pregnancy: Virus hepatitis
Cholangitis
Cholecystitis
Upper urinary tract infection Gastritis
Gastric ulcer
Acute pancreatitis
3. Thrombocytopenia
Immunologic thrombocytopenia (ITP) Folate deficiency
Systemic lupus erythematosus (SLE) Antiphospholipid syndrome (APS)
4. Rare diseases that may mimic HELLP syndrome Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
Haemolytic uremic syndrome (HUS)

examination reveals haemoconcentration, metabolic aci- dosis, acute liver failure

and low grade disseminated intra- vascular coagulation (DIC) with normal or
moderately subnormal PLT count, prolonged prothrombin time (PT) and partial
thromboplastin time (PTT), low serum fibrin- ogen and antithrombin
concentrations [32,47,48]. Abnormalbloodtestsalsoincludeleucocytosis,increased
levels of creatinine, uric acid, ammonium and liver enzymes such as alkaline
phosphatase, AST, ALAT and bilirubin [32,49]. Hypoglycemia and prolongation of
prothrombin time may distinguish AFLP from the HELLP syndrome [47]. Ultrasound
examination of the liver may reveal increased echogenicity in severe cases of
AFLP. Computerized tomography (CT) can well show decreased or diffuse
attenuation in the liver. Liver biopsy is recom- mended as the standard procedure
to confirm the diagno- sis, but requires an acceptable haemostatic function [32].
Gastrointestinal bleeding, acute renal failure and pancre- atitis may complicate
AFLP. Most women improve in the course of 1 to 4 weeks post-partum, but AFLP
may recur in next pregnancy [47].
ITP is a clinical syndrome with thrombocytopenia which may be manifested as a
bleeding disorder with purpura and petechiae. Pregnancy does not increase the
incidence of ITP, nor does it exacerbate a preexisting disease. Even with a very
low platelet count there is in most cases nei- ther maternal nor fetal morbidity or
mortality [29,50,51].
HUS and TTP are thrombotic microangiopathies which share some of the
pathophysiological characteristics of the HELLP syndrome including endothelial
injury, plate- let aggregation, microthrombi, thrombocytopenia and
anaemia [49]. Abnormal blood smear, increased LDH and creatinine levels may
help in the differentiation. The microvascular injury in HUS affects mainly the
kidneys [32]. HUS develops usually in the post-partum period, with signs and
symptoms of renal failure [9]. However, most cases arise in children and
adolescents caused by a specific enterotoxin produced by Escherichia coli
O157:H7. Rare forms may be due to a genetic abnormal- ity in the complement
system [52]. TTP, which is an extremely rare condition during pregnancy, is
character- ized by neurological dysfunction, fever, abdominal pain and bleeding.
The spectrum of neurological abnormalities spans from headache to visual
disturbances, confusion, aphasia, transient paresis, weakness and seizures. High
levels of high-molecular weight von Willebrand factor in maternal serum reflect
the virtual absence of the metallo- protease ADAMTS13 enzyme which is required

to control the level of the factor [32,53]. Specific tests for this hered- itary
condition are not readily available in routine clinical laboratories [32]. The
mortality of HUS and TTP has decreased due to the use of plasma exchange and
intensive care [52].
SLE is an autoimmune disorder characterized by deposits of antigen-antibody
complexes in capillaries, with mild to severe clinical findings. SLE may affect
multiple organ sys- tems (kidneys, lungs, heart, liver and brain). The clinical and
laboratory findings in women with lupus nephritis are similar to those with severe
preeclampsia. Antiphos- pholipid antibodies (lupus anticoagulant and/or anticardiolipin antibodies) are present in 3040% of the cases, while thrombocytopenia
occurs in 4050% and haemo- lytic anaemia in 1423% of the women with SLE.
CerePage 4 of 15
(page number not for citation purposes)

BMC Pregnancy and Childbirth 2009, 9:8

http://www.biomedcentral.com/1471-2393/9/8

bral lesions and symptoms may develop because of vasculitis and/or cerebrovascular occlusion that might lead to seizures [32]. In the so-called
antiphospholipid syndrome (APS) antiphospholipid antibodies are associ- ated with
recurrent thrombosis (in arteries and veins) and pregnancy loss. APS may also
occur as a primary disease, unrelated to SLE. Development of HELLP syndrome in
women with an established APS syndrome may be more frequent than previously
thought [54].
Folate deficiency is common in pregnancy, but its progres- sion to megaloblastosis
is rare. Haemolytic anaemia, thrombocytopenia, and coagulopathy due to folate
defi- ciency may mimic the incomplete HELLP syndrome [55].