Acute Fatty Liver of Pregnancy

Tinjauan Pustaka

dr.

Pembimbing :

BAGIAN / SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
RSUP Dr. KARIADI SEMARANG

2019

i
 HALAMAN PENGESAHAN

Nama : dr.
Bagian : Obstetri dan Ginekologi RSUP Dr. Kariadi /
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Semarang
Judul Referat : Acute Fatty Liver of Pregnancy
Dosen Pembimbing :

Semarang, Februari 2019

Dosen Pembimbing,

i
 DAFTAR ISI

HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................ i

DAFTAR ISI .................................................................................................. ii
DAFTAR TABEL .......................................................................................... iii
BAB I. PENDAHULUAN ............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang …………………………………………………………. 1
1.2 Tujuan Penulisan Referat ………………...…………………………….. 2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................... 3
2.1 Pendahuluan ............................................................................................. 3
2.2 Epidemiologi dan Faktor-faktor Risiko ................................................... 3
2.3 Patogenesis ............................................................................................... 3
2.3.1 Defisiensi 3-hidroksil CoA dehidrogenase rantai panjang (LCHAD)
janin ....................................................................................................... 4
2.3.2 Defisiensi Enzim lainnya ...................................................................... 4
2.3.3 Gejala dan Tanda .................................................................................. 5
2.4 Temuan Laboratorium, Radiologi, dan Histologi .................................... 5
2.4.1 Temuan Laboratorium ........................................................................... 5
2.4.2 Temuan Radiologi ................................................................................. 6
2.4.3 Temuan Histologi .................................................................................. 6
2.5 Diagnosis .................................................................................................. 7
2.6 Tatalaksana ............................................................................................... 8
BAB III. KESIMPULAN ............................................................................... 10
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 11

ii
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Penatalaksanaan terapi suportif pada pasien dengan AFLP.............. 9

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Selama kehamilan, saluran gastrointestinal mengalami perubahan baik

anatomi, fisiologi dan fungsi. Perubahan ini dapat diketahui dari pemeriksaan
klinis. Seiring dengan bertambahnya umur kehamilan, gejala gastrointestinal
menjadi lebih sulit dinilai karena pemeriksaan yang lebih detail terhalang oleh
produk kehamilan dan ukuran uterus yang membesar.1 Sekitar 80% wanita hamil
mengalami gejala yang berasal dari traktus digestifus dan 5% di antaranya
mengalami penyakit berat sehingga berdampak pada luaran maternal dan perinatal
yang buruk.2

Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) merupakan gangguan hati yang

terjadi pada ibu hamil. Pertama kali di uraikan pada tahun 1934 sebagai “yellow
acute atrophy of the liver” dan telah dianggap menjadi suatu penyakit klinik yang
spesifik pada tahun 1940. AFLP tergolong jarang terjadi, tetapi dapat
menimbulkan gangguan yang berat pada kehamilan trisemester ketiga. Yang
secara signifikan mengakibatkan mortalitas perinatal dan maternal. AFLP dapat
mengakibatkan gagal hati dan ensephalopati, jika terjadi keterlambatan diagnosis
dapat menyebabkan kematian janin maupun ibu. Gejala klinis yang didapatkan
pada AFLP bervariasi dan komplikasi yang ditimbulkan dapat tumpang tindih
dengan HELLP sindrom (hemolisis, peningkatan enzim hati, dan penurunan
trombosit). 3,4

Penyebab AFLP belum diketahui. Dengan adanya kemajuan teknologi

molekuler akhir-akhir ini mengganggap bahwa AFLP merupakan akibat dari
disfungsi mitokondria. Dari hasil studi ilmiah akhir akhir ini mata rantai AFLP
adalah gangguan oksidasi asam lemak yang secara klinis berdampak pada ibu

1
maupun janin. Infiltrasi yang difus pada hepar dapat menimbulkan suatu proses
nekrosis dan inflamasi3,4

Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) termasuk jarang terjadi, angka

kejadian antara 1 dalam 7000 dan 1 dalam 15000 populasi. Di Inggris angka
kejadian AFLP 1 kasus tiap 20.000 kelahiran, sedang studi kasus pada di luar
Inggris diperkirakan 1 kasus dalam 4.000 hingga 16.000 kelahiran. Dari data yang
dilaporkan tahun 1940 angka kematian ibu dengan AFLP rata-rata 12%. Pada
publikasi lama dilaporkan angka mortalitas yang tinggi berkisar 75 hingga 85%.
Namun pada akhir-akhir ini angka morbiditas dan mortalitas telah mengalami
banyak penurunan dengan pengenalan dan terapi yang cepat dan tepat .5,6

Kebanyakan kasus AFLP terjadi selama trisemester ketiga, biasanya antara

minggu ke-30 dan 38 kehamilan, beberapa diantaranya tidak menimbulkan gejala
klinis yang jelas hingga setelah melahirkan. Faktor resiko pada penderita AFLP
tidak dapat dijelaskan secara pasti termasuk usia ibu maupun etnis. AFLP lebih
sering dijumpai pada kehamilan pertama meskipun juga dapat dialami oleh ibu
dengan riwayat kehamilan sebelumnya normal. Telah dilaporkan adanya
kekambuhan AFLP pada kehamilan berikutnya. Faktor resiko tambahan yang lain
termasuk janin laki-laki dan kehamilan ganda.5

1.2 Tujuan Penulisan Referat

Tujuan penulisan referat ini yaitu

1. Mengetahui pengertian dari Acute Fatty Liver of Pregnancy

2. Mengetahui epidemiologi dari Acute Fatty Liver of Pregnancy
3. Mengetahui patogenesis dari Acute Fatty Liver of Pregnancy
4. Mengetahui diagnosis dari Acute Fatty Liver of Pregnancy
5. Mengetahui tatalaksana dari Acute Fatty Liver of Pregnancy

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pendahuluan

Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) adalah adalah keadaan darurat

kebidanan yang ditandai oleh disfungsi dan / atau kegagalan hati maternal
yang dapat menyebabkan komplikasi ibu dan janin, termasuk kematian.
Persalinan yang segera dan perawatan ibu yang suportif penting untuk
mencapai pemulihan penuh untuk ibu.

2.2 Epidemiologi dan Faktor-faktor Risiko

AFLP jarang terjadi, dengan perkiraan insidensi yakni 1 pada 7000 hingga
20.000 kehamilan.1,2 Faktor-faktor risiko potensial untuk AFLP
termasuk:3,4

 Defisiensi 3-hidroksiasil CoA dehidrogenase rantai panjang janin

 Riwayat AFLP sebelumnya3
 Kehamilan multipel4,5
 Preeklampsia atau sindrom HELLP4
 Jenis kelamin janin laki-laki
 Indeks massa tubuh rendah (BMI <20 kg/m2)6 

2.3 Patogenesis

Patogenesis AFLP tidak jelas, tetapi defek dalam metabolisme asam lemak
selama kehamilan tampaknya memainkan peran. Asam lemak bebas
biasanya meningkat pada kehamilan, terutama di akhir kehamilan, untuk

3
 memicu pertumbuhan dan perkembangan plasenta janin. Jika metabolisme
asam lemak ibu-janin rusak, produk metabolisme intermediet dapat
terakumulasi dalam darah ibu dan hepatosit, dengan efek merusak pada
hepatosit ibu.7,8

2.3.1 Defisiensi 3-hidroksil CoA dehidrogenase rantai panjang (LCHAD)

janin

Sekitar 20 persen dari AFLP berkaitan dengan defisiensi LCHAD.1

LCHAD adalah salah satu enzim yang terlibat dalam oksidasi asam lemak;
enzim ini mengkatalisa oksidasi beta dari asam lemak mitokondria dimana
3-ketoasil-CoA dibentuk dari 3-hidroksiasil-CoA. Pada janin homozigot
untuk defisiensi LCHAD, unit fetoplasenta tidak dapat menjalakan proses
tersebut, sehingga kadar produk intermediet dari metabolisme asam lemak
meningkat dan masuk ke sirkulasi ibu.9,10 Karena ibu adalah heterozigot
untuk defisiensi LCHAD, metabolit rantai panjang ini dapat berakumulasi
di darah dan hepatosit ibu dan memiliki efek toksik terhadap hati ibu.

Namun, tidak semua mutasi yang menyebabkan defisiensi LCHAD

menyebabkan AFLP.11,12 Mutasi G1528C homozigot, yang mengganggu
asam amino 474 dari asam glutamat untuk menjadi glutamin pada protein
(E474Q), tampaknya menjadi genotip yang paling umum berkaitan dengan
perkembangan AFLP.8,9 Genotip janin heterozigot dan tipe liar tidak
berkaitan dengan AFLP.13

Mutasi G1528C juga telah dikaitkan dengan perkembangan

perkembangan sindrom hemolisis, peningkatan enzim hati, dan kadar
trombosit yang rendah (HELLP)8,9,13 dan preeklampsia13, yang memiliki
beberapa fitur fenotipik serupa dengan AFLP.14

2.3.2 Defisiensi enzim lainnya

Defisiensi oksidasi mitokondria fetoplasenta berikut juga telah dikaitkan

dengan perkembangan AFLP, tetapi lebih jarang daripada mutasi:15

4
  Defisiensi asil-CoA-dehidrogenase rantai pendek
 Defisiensi asil-CoA-dehidrogenase rantai sedang
 Defisiensi karnitin palmitoiltransferase

2.3.3 Gejala dan tanda

AFLP biasanya terjadi antara usia kehamilan 30 minggu dan 38

minggu, tetapi diagnosis telah dibuat mulai dari usia kehamilan 22 minggu
dan hingga empat hari setelah persalinan.16,17

Gejala awal dari AFLP sering tidak spesifik (misalnya mual,

muntah, nyeri perut, lemah, nyeri kepala, dan/atau anoreksia). Banyak
pasien mengalami hipertensi, dengan atau tanpa proteinuria, mungkin
disebabkan oleh adanya kondisi yang menyertai seperti sindrom HELLP
atau preeklampsia.

Gejala dan tanda dari gagal hati akut, termasuk ikterik, ascites,
ensefalopati, koagulopati intravaskuler diseminata, dan hipoglikemia cepat
berkembang. Kebanyakan pasien mengalami perkembangan cedera ginjal
akut, dan sering berkembang menjadi gagal organ multipel.16,18

Diabetes insipidus sentral dapat terjadi dan diperkirakan

diakibatkan oleh penurunan kadar arginin vasopresin sekunder terhadap
penurunan pembersihan vasopresinase akibat gangguan hati. 19,20
Pankreatitis akut, yang dapat menjadi berat, jarang dan secara umum
terjadi dalam kondisi disfungsi hati dan ginjal.21

2.4 Temuan laboratorium, Radiologi, dan Histologi

2.4.1 Temuan laboratorium

Semua wanita dengan AFLP mengalami peningkatan kadar

aminotransferase (aspartat aminotransferase atau alanin aminotransferase),
biasanya antara 5 hingga 10 kali dari batas atas normal, tetapi tidak

5
 melebihi 500 IU/L.22 Temuan laboratorium lainnya yang dapat ditemukan
termasuk:

 Peningkatan kadar bilirubin serum

 Glukosa serum rendah
 Peningkatan kreatinin serum
 Peningkatan leukosit
 Peningkatan kadar amonia
 Peningkatan kadar asam urat
 Perpanjangan waktu protrombin, INR, waktu tromboplastin parsial
 Peningkatan waktu trombin
 Penurunan kadar inhibitor koagulasi (misalnya antitrombin)
 Jumlah trombosit rendah
 Kadar fibrinogen rendah
 Sel darah merah fragmentasi dan sel burr
 Proteinuria

2.4.2 Temuan radiologi

Temuan radiologis yang dianggap sebagai karakteristik AFLP telah

dijelaskan dalam beberapa seri kasus kecil dan laporan kasus.
Ultrasonografi hati dapat menunjukkan perubahan tidak spesifik, termasuk
infiltrasi lemak atau kecerahan atau hiperekoik. 22,23 Dalam sebuah laporan
dari lima pasien dengan AFLP, pencitraan resonansi magnetik serial
(MRI) menunjukkan peningkatan sementara lemak yang terdeteksi
(yaitu,> 5 persen fraksi lemak densitas MRI-proton) yang hilang dalam
waktu dua minggu setelah melahirkan.24 Dalam sebuah penelitian
retrospektif dari 19 pasien dengan AFLP yang menjalani setidaknya satu
studi pencitraan, infiltrasi lemak hati ditemukan pada ultrasonografi pada
tiga dari 11 pasien, pada tomografi terkomputerisasi (CT) pada lima dari
10 pasien, dan pada MRI pada 0 dari lima pasien; tiga pasien dengan USG
normal kemudian memiliki filtrasi lemak yang terlihat pada CT.25

6
2.4.3 Temuan Histologi
Infiltrasi lemak mikrovesikular dari hepatosit menunjukkan adanya
AFLP.26 Tetesan lemak mengelilingi inti yang terletak di pusat,
memberikan penampilan sitoplasma seperti berbusa. Infiltrasi lemak
menonjol di bagian tengah dan zona lobulus tengah dan biasanya
menyisakan tepi sel yang jelas di sekitar saluran portal. 27 Jaringan harus
disisihkan pada saat prosedur untuk pewarnaan khusus (minyak red O
pada frozen section, atau mikroskop elektron) untuk konfirmasi diagnosis
pada pasien tanpa vakuolisasi yang jelas.28
2.5 Diagnosis
Diagnosis dugaan AFLP biasanya dibuat secara klinis berdasarkan
adanya gejala klinis (mual, muntah, nyeri perut, lemah, dan / atau
anoreksia) pada wanita hamil dengan disfungsi hati yang signifikan pada
trimester kedua kehamilan, setelah potensi penyebab lain dari temuan ini
telah disingkirkan. Terdapat tumpang tindih klinis besar antara AFLP,
sindrom HELLP, dan preeklamsia berat, dan kadang-kadang tidak
mungkin untuk membedakan di antara mereka. Keterlibatan multisistem,
termasuk cedera ginjal akut, ensefalopati, koagulopati, pankreatitis, edema
paru, dan / atau sindrom gangguan pernapasan dewasa, memperkuat
diagnosis AFLP.26,28 Temuan pada pencitraan dapat mendukung diagnosis,
tetapi tidak diperlukan.
Kriteria Swansea, yang termasuk tanda, temuan laboratorium, dan
pencitraan atau radiologi merupakan modalitas diagnostik untuk AFLP
yang telah divalidasi dalam studi kohort dimana insidensi AFLP adalah
5.0 kasus per 100.000 kelahiran. 8,22,27 Kriteria Swansea adalah sebagai
berikut:3,18,22
 Mual
 Nyeri perut
 Polidipsi/poliuria
 Ensefalopati
 Peningkatan bilirubin (>0.8 mg/dL atau >14 mikromol/L)

7
  Hipoglikemia (<72 mg/dL atau >4 mmol/L)
 Leukositosis (>11,000 sel/mikroL)
 Peningkatan transaminase (AST atau ALT) (>42 IU/L)
 Peningkatan amonia (>47 mikromol/L)
 Peningkatan asam urat (5.7 mg/dL atau >340 mikromol/L)
 Cedera ginjal akut, atau kreatinin 1.7 mg/dL atau >150 mikromol/L
 Koagulopati atau waktu protrombin >14 detik
 Ascites atau hiperekoik hati pada ultrasonografi
 Steatosis mikrovesikuler pada biopsi hati

Jumlah kriteria yang dibutuhkan untuk diagnosis positif bervariasi

dari enam hingga sembilan dalam studi-studi sebelumnya, dan kriteria
digunakan untuk wanita tanpa sindrom HELLP atau preeklampsia, yang
membatasi penggunaan klinis nya.22,27 Ketika kriteria Swansea digunakan
untuk kohort yang terdiri dari 24 wanita dengan kecurigaan penyakit hati
dalam kehamilan yang menjalani biopsi, adanya ≥6 variabel abnormal
memiliki nilai prediktif positif 85% dan nilai prediktif negatif 100% untuk
menemukan steatosis mikrovesikuler.28

2.6 Tatalaksana

Penatalaksanaan awal pasien dengan AFLP meliputi persalinan

yang cepat dari janin, tanpa memandang usia kehamilan, karena persalinan
menginisiasi resolusi penyakit yang mengancam kehidupan ini. Perawatan
medis disediakan untuk menstabilkan ibu sementara hati mengalami
pemulihan. Meskipun tidak mungkin untuk membedakan antara AFLP,
sindrom HELLP, dan preeklampsia dengan gambaran yang berat,
manajemen klinisnya sama (persalinan cepat, dukungan ibu) untuk ketiga
diagnosis tersebut dan persalinan tidak boleh ditunda saat berusaha
memastikan gangguan yang mendasarinya.18,22,28

8
 Tabel 1. Penatalaksanaan terapi suportif pada pasien dengan AFLP27,28

Rute persalinan tergantung pada tingkat dan derajat dekompensasi

ibu/janin dan probabilitas keberhasilan persalinan per vaginam. Induksi persalinan
dapat dipertimbangkan jika persalinan per vaginam dapat dicapai dalam waktu 24
jam dan penyakit tidak berkembang dengan cepat. Agen pematangan serviks dapat
digunakan jika diperlukan. Jika persalinan per vaginam tidak mungkin dilakukan
dalam waktu 24 jam, dan terdapat kekhawatiran perkembangan dekompensasi

9
ibu/janin, maka persalinan caesar dapat dipertimbangkan daripada induksi
persalinan. Namun, kondisi ibu harus distabilkan sebelum operasi, dengan
perhatian khusus dalam memperbaiki koagulopati.6,18,28

BAB III

KESIMPULAN

Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) adalah adalah keadaan darurat

kebidanan yang ditandai oleh disfungsi dan / atau kegagalan hati maternal yang
dapat menyebabkan komplikasi ibu dan janin, termasuk kematian. Persalinan
yang segera dan perawatan ibu yang suportif penting untuk mencapai pemulihan
penuh untuk ibu.

Diagnosis dugaan AFLP biasanya dibuat secara klinis berdasarkan adanya

gejala klinis (mual, muntah, nyeri perut, lemah, dan / atau anoreksia) pada wanita
hamil dengan disfungsi hati yang signifikan pada trimester kedua kehamilan,
setelah potensi penyebab lain dari temuan ini telah disingkirkan.

Penatalaksanaan awal pasien dengan AFLP meliputi persalinan yang cepat

dari janin, tanpa memandang usia kehamilan, karena persalinan menginisiasi
resolusi penyakit yang mengancam kehidupan ini. Perawatan medis disediakan
untuk menstabilkan ibu sementara hati mengalami pemulihan. Rute persalinan
tergantung pada tingkat dan derajat dekompensasi ibu/janin dan probabilitas
keberhasilan persalinan per vaginam.

10
 DAFTAR PUSTAKA

1. Tran TT, Ahn J, Reau NS. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and
Pregnancy. Am J Gastroenterol 2016; 111:176.
2. Nelson DB, Yost NP, Cunningham FG. Acute fatty liver of pregnancy:
clinical outcomes and expected duration of recovery. Am J Obstet Gynecol 2013;
209:456.e1.
3. Allen AM, Kim WR, Larson JJ, et al. The Epidemiology of Liver Diseases
Unique to Pregnancy in a US Community: A Population-Based Study. Clin
Gastroenterol Hepatol 2016; 14:287.
4. Bacq Y. Liver diseases unique to pregnancy: a 2010 update. Clin Res
Hepatol Gastroenterol 2011; 35:182.
5. Yang Z, Yamada J, Zhao Y, et al. Prospective screening for pediatric
mitochondrial trifunctional protein defects in pregnancies complicated by liver
disease. JAMA 2002; 288:2163.
6. Rector RS, Ibdah JA. Fatty acid oxidation disorders: maternal health and
neonatal outcomes. Semin Fetal Neonatal Med 2010; 15:122.
7. Bacq Y, Assor P, Gendrot C, et al. [Recurrent acute fatty liver of
pregnancy]. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31:1135.
8. Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: clinical
presentation of long-chain fatty acid oxidation defects before and after newborn
screening. J Inherit Metab Dis 2010; 33:527.
9. Yang Z, Zhao Y, Bennett MJ, et al. Fetal genotypes and pregnancy
outcomes in 35 families with mitochondrial trifunctional protein mutations. Am J
Obstet Gynecol 2002; 187:715.

11
10. Browning MF, Levy HL, Wilkins-Haug LE, et al. Fetal fatty acid
oxidation defects and maternal liver disease in pregnancy. Obstet Gynecol 2006;
107:115.

11. Fukushima K, Ueno Y, Inoue J, et al. Lack of common mutation in the

alfa-subunit of the mitochondrial trifunctional protein and the polymorphism of
CYP2E1 in three Japanese women with acute fatty liver of pregnancy/HELLP
syndrome. Hepatol Res 2004; 30:226.
12. Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregnancy and liver disease. J
Hepatol 2016; 64:933.
13. Moldenhauer JS, O'brien JM, Barton JR, Sibai B. Acute fatty liver of
pregnancy associated with pancreatitis: a life-threatening complication. Am J
Obstet Gynecol 2004; 190:502.
14. Liu J, Ghaziani TT, Wolf JL. Acute Fatty Liver Disease of Pregnancy:
Updates in Pathogenesis, Diagnosis, and Management. Am J Gastroenterol 2017;
112:838.
15. Wei Q, Zhang L, Liu X. Clinical diagnosis and treatment of acute fatty
liver of pregnancy: a literature review and 11 new cases. J Obstet Gynaecol Res
2010; 36:751.
16. Châtel P, Ronot M, Roux O, et al. Transient excess of liver fat detected by
magnetic resonance imaging in women with acute fatty liver of pregnancy. Am J
Obstet Gynecol 2016; 214:127.
17. Vigil-De Gracia P. Acute fatty liver and HELLP syndrome: two distinct
pregnancy disorders. Int J Gynaecol Obstet 2001; 73:215.
18. Minakami H, Morikawa M, Yamada T, et al. Differentiation of acute fatty
liver of pregnancy from syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low
platelet counts. J Obstet Gynaecol Res 2014; 40:641.
19. Ganesan C, Maynard SE. Acute kidney injury in pregnancy: the
thrombotic microangiopathies. J Nephrol 2011; 24:554.

12
20. Tang WX, Huang ZY, Chen ZJ, et al. Combined blood purification for
treating acute fatty liver of pregnancy complicated by acute kidney injury: a case
series. J Artif Organs 2012; 15:176.
21. Rao S, Jim B. Acute Kidney Injury in Pregnancy: The Changing
Landscape for the 21st Century. Kidney Int Rep 2018; 3:247.
22. Goel A, Ramakrishna B, Zachariah U, et al. How accurate are the Swansea
criteria to diagnose acute fatty liver of pregnancy in predicting hepatic
microvesicular steatosis? Gut 2011; 60:138.
23. Ch'ng CL, Morgan M, Hainsworth I, Kingham JG. Prospective study of
liver dysfunction in pregnancy in Southwest Wales. Gut 2002; 51:876.
24. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008; 47:1067.
25. Remiszewski P, Pawlak J, Skwarek A, et al. Orthotopic liver
transplantation for acute liver failure resulting from "acute fatty liver of
pregnancy". Ann Transplant 2003; 8:8.
26. Westbrook RH, Yeoman AD, Joshi D, et al. Outcomes of severe
pregnancy-related liver disease: refining the role of transplantation. Am J
Transplant 2010; 10:2520.
27. Martin JN Jr, Briery CM, Rose CH, et al. Postpartum plasma exchange as
adjunctive therapy for severe acute fatty liver of pregnancy. J Clin Apher 2008;
23:138.
28. Xiong HF, Liu JY, Guo LM, Li XW. Acute fatty liver of pregnancy: over
six months follow-up study of twenty-five patients. World J Gastroenterol 2015;
21:1927.

13