Efek normalisasi Modafnil pada gangguan Tidur terhadap pengguna yang

ketergantungan Kokain

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh dosis
modafinil yang di berikan pada pagi hari pada ganguan tidur dan kantuk di siang hari
pada pengguna ketergantungan kokain.
Metode: Dua puluh pasien rawat inap ketergantungan kokain akan diberikan secara
acak modafinil, 400 mg (N = 10), atau placebo (N = 10) setiap pagi pukul 07:30
selama 16 hari, uji coba secara acak mengggunkan metode double-blind . Peserta
menjalani rekaman tidur polysomnographic pada hari 1 sampai 3, 7 sampai 9, dan 14
sampai 16 (pertama, kedua, dan minggu ketiga tidak dilakukan perekaman). The
Multiple Sleep Latency Tes dilakukan pada pukul 11:30, 14:00 malam, dan 16:30
pada hari 2, 8, dan 15 Sebagai perbandingan variabel pola tidur, 12 peserta sehat
sebagai perbandingan menjalani satu malam dari polisomnografi eksperimental yang
diikuti 1 malam polisomnografi akomodasi.
Hasil: Progresif obat terlarang kokain dikaitkan dengan memburuknya semua hasil
tidur yang diukur polysomnographic. Dibandingkan dengan plasebo, modafinil
penurunan latency tidur pada malam hari dan peningkatan secara berlahan waktu
tidur pada peserta yang ketergantungan kokain. Pengaruh interaksi modafinil pada
minggu ketiga dan dikaitkan dengan total waktu tidur yang lebih lama dan latency
tidur REM lebih pendek pada minggu ketiga. Perbandingan waktu tidur gelombang
lambat, waktu tidur total, dan latensi tidur pada peserta yang ketergantungan kokain
dan peserta yang sehat mengungkapkan efek normalisasi modafinil pada peserta yang
ketergantungan kokain . Modafinil dikaitkan dengan peningkatan latency siang hari
tidur, yang diukur dengan Multiple Sleep Latency Test, dan penurunan hampir
signifikan dalam subjektif kantuk di siang hari.
Kesimpulan: dosis pagi
modafinil memberikan efek
tidur malam hari,
menormalkan pola tidur, dan mengurangi waktu kantuk pada siang hari pada peserta
ketergantungan kokain berpuasa kita ers. Efek ini mungkin relevan dalam pengobatan
ketergantungan kokain.

Masalah tidur adalah gejala umum dan signifikan dari penyakit jiwa (1). Bukti
dari dua dekade terakhir menunjukkan bahwa masalah tidur yang berhubungan
dengan penyakit kejiwaan mungkin lebih dari konsekuensi hanya gejala dari penyakit
yang mendasarinya. Sebaliknya, gangguan tidur yang berhubungan dengan penyakit
kejiwaan mungkin menjadi bagian integral proses penyakit yang mendasarinya (1-8).
Jika hal ini terjadi, perawatan yang tepat dari gangguan tidur yang berhubungan
dengan penyakit jiwa akan melibatkan lebih dari beberapa manajeman gejala, karena
pengobatan masalah tidur menjadi penting untuk melakukan pemulihan secara
penuh. Untuk ketergantungan kokain, kemungkinan ini mungkin sangat penting. Saat
ini tidak ada Food and Drug Administration (FDA) menyetujui obat untuk
pengobatan ketergantungan kokain meskipun banyak upaya untuk menangkal akhirakhir ini, dan dengan demikian identifikasi target baru untuk terapi obat, pola tidur
seperti itu, bisa jauh memiliki implikasi klinis .
Ketergantungan Kokain dikaitkan dengan gangguan berat pada tidur, selama
dua periode penggunaan dan, mungkin lebih mengejutkan, pantang diperpanjang (9).
pada Awal dan pengaruh studi tentang efek subjektif kokain dengan penarikan dana
menemukan bahwa pengguna kokain melaporkan kurang tidur dan kelelahan dalam
beberapa hari pertama penggunaan tapi tidur kembali normal tak lama kemudian (10,
11). Namun, penelitian polysomnographic kecil tentang gangguantidur menyarankan
bahwa gangguan tidur yang terkait dengan obat terlarang dari penggunaan yang
berlangsung lama memburuk dari pada setelah penggunaan awal (12-17). Namun,
penelitian polysomnographic kecil tidur menyarankan bahwa gangguan tidur yang
terkait dengan pantang dari penggunaan kronis memburuk daripada membaik setelah
pantang awal (12-17). Dalam studi polysomnographic terbesar sampai saat ini (18,
19), dengan menggunakan data kokain dari laboratorium dan pengaturan rawat inap
untuk mengkonfirmasi hasil , kami menunjukkan bahwa kualitas tidur, diukur
polysomnographically, memburuk dari yang pertama ke posisi minggu ketiga,
dengan perubahan karakteristik dalam pola tidur.
Perubahan pola tidur terkait dengan ketergantungan kokain termasuk
peningkatan latensi tidur; penurunan waktu tidur total, frekuensi waktu tidur yang
lambat, dan aktivitas frekuensi tidur yang lambat; dan perubahan dalam tidur REM
(12-20). Defisit ini terjadi pada awal dan memperburuk selama minggu ketiga (18,
19), tanpa tanda-tanda perbaikan, dan berkaitan dengan defisit kognitif yang
berhubungan dengan tidur (18) yang mungkin tergantung padatahap tidur (19).
Defisit tidur merupakan konsekuensi dari penggunaan kokain jangka panjang dan
dapat meningkatkan kemungkinan untuk kambuh (21, 22). bersamaan dalam
melaporkan peningkatan kualitas tidur (18), konsisten dengan studi sebelumnya (10,
11), dapat menyebabkan defisit tersebut sebagai klinis yang relevan. Jadi, istilah
2

"Insomnia okultisme" untuk menggambarkan kejanggalan antara laporan diri dan

kualitas tidur diukur secara obyektif (18).

Menariknya, satu kelas calon farmakoterapi untuk pengobatan ketergantungan

kokain dapat positif mempengaruhi tidur. Obat-obat ini meningkatkan asam
gaminobutyric (GABA) neurotransmisi dan termasuk vigabatrin (y -vinyl GABA),
tiagabine, dan topiramate (23). Sebagai contoh, sebuah penelitian kecil menunjukkan
tiagabin yang secara dramatis meningkatkan frekuensi tidur secara belahan (tahap
tidur 3 dan 4) pada pengguna kokain yang kronis (24) dengan mengorbankan tahap
tidur yang ringan (tahap tidur 1 dan 2). Benzodiazepin (GABA obat penenang /
hipnotik agen aktif yang secara klinis berbahaya dalam pengobatan ketergantungan

kokain) memiliki efek sebaliknya, meningkatkan waktu tidur di tahap tidur yang
ringan 2 (24), yang menunjukkan bahwa efek dari obat-obat ini pada pola tidur dapat
memprediksi efektivitas klinis mereka. Namun, apa yang mungkin menjadi obat yang
paling menjanjikan (23, 25) untuk pengobatan ketergantungan stimulan modafinil
tidak sama seperti vigabatrin, tiagabine, dan topiramate, juga tidak memiliki efek
yang tampak pada pola tidur di populasi di mana ia telah terbukti secara klinis efektif
(yaitu, dampaknya pada narkolepsi, apnea tidur obstruktif, atau gangguan tidur yang
berhubungan dengan pekerjaan) (26-28).

Modafinil dapat memberikan efek terjaga pada agent dengan efek pada
dopamin neurotransmisi (29-33) dan efek jelas pada glutamat dan neurotransmitter
lainnya (34). Modafinil dipandang sebagai inisiasi obat yang dapat mengimbangi

gejala yang akut (25), sedangkan GABA dapat mengurangi efek kokain dan dengan
demikian dapat mengurangi kecenderungan untuk kambuh. Namun, mekanisme
dimana obat ini dapat membantu mengurangi penggunaan kokain saat ini tidak
diketahui. Dalam penyelidikan sebelumnya (18, 19, 24), hipotesis yang dimunculkan
bahwa normalisasi penyimpangan dalam pola tidur yang berhubungan dengan

pantangan dapat berkontribusi pada kemanjuran pengobatan untuk ketergantungan

kokain, dan kami memprediksikan bahwa modafinil akan memiliki efek positif yang
sebelumnya tidak dikenal pada gangguan tidur dan kantuk pada pengguna kokain
yang berlangsung lama.
Dalam penelitian ini, kami meneliti efek dari modafinil pada ukuran objektif
dan subjektif dari tidur dan hasil terkait dengan tidur pada pengguna kokain. Kami
berhipotesis bahwa dosis pagi modafinil akan menurunkan latensi tidur di malam
hari, meningkatkan waktu tidur total, dan mengurangi kantuk pada siang hari.
Metode
peserta ketergantungan kokain
Empat puluh empat orang dengan diidentifikasi masalah kokain menanggapi
iklan koran untuk studi penelitian tentang kokain dan melewati penyaringan awal
melalui telepon. Dari mereka yang lulus skrining telepon, 29 ditemukan untuk
memenuhi syarat untuk berpartisipasi setelah pemutaran inperson, dan 21 memenuhi
kretiria . Semua peserta memenuhi kriteria DSM-IV untuk ketergantungan kokain
yang ditentukan oleh wawancara klinis dengan psikiater yang berpengalaman. Calon
peserta yang lulus screening telepon dikeluarkan jika mereka memiliki kondisi medis
atau neurologis kronis (N = 5), riwayat ketergantungan pada bahan selain kokain dan
nikotin (N = 3), bukan merupakan substansi terkait diagnosis pada axis I (N = 4) ,
digunakan resep obat psikoaktif dalam satu tahun terakhir (N = 4), dan / atau urine
hasil toksikologi tidak positif untuk kokain dan negatif untuk semua zat lain (N = 5).
Delapan orang yang memenuhi syarat memilih untuk tidak berpartisipasi dalam
penelitian ini. Tak satu pun dari peserta menunjukkan tanda-tanda atau gejala
ketergantungan alkohol selama penelitian (35). Semua peserta menyelesaikan
skrining kuesioner tentang gangguan tidur (yang digunakan dalam penelitian
sebelumnya [18, 19, 24]) untuk memperoleh riwayat kebiasaan tidur umum, gejala
yang berkaitan dengan kebiasaan tidur umum dan penggunaan obat-obatan atau obatobatan, gangguan tidur primer (termasuk Insomnia psikofisiologis, gangguan
pernapasan , narkolepsi, parasomnia, periodic limb movement, dan sindrom kaki
gelisah), dan gangguan tidur yang berhubungan dengan kondisi medis lainnya dan
gangguan dan gejala kejiwaan. Tidak ada peserta melaporkan 1) pernah mengalami
gangguan tidur , didiagnosis, atau dirawat dengan masalah tidur; 2) memiliki riwayat
yang konsisten dengan gangguan tidur primer; atau 3) setara secara teratur
menggunakan kafein lebih dari satu cangkir kopi sehari. Semua peserta dievaluasi
dan menandatangani formulir informed consent, disetujui oleh dewan peninjau
kelembagaan lokal, sebelum dilakukan penilitian. Setelah masuk ke unit rawat inap,

semua peserta memiliki data toksikologi urin yang positif menggunakan kokain
metabolit (menunjukkan kemungkinan digunakan dalam 3 hari sebelumnya) dan
negatif untuk opiat, benzodiazepin, ganja, phencyclidine, amfetamin, dan barbiturat.
Penilaian dasar pada saat penerimaan dilakukan dengan menggunakan Sleep Indeks
Kualitas Pittsburgh (36) dan 90 hari waktu yang ditentukan Kembali mengkuti
Wawancara (37) untuk semua penggunaan narkoba dan alkohol dan khas penggunaan
nikotin sehari-hari. Dari 21 orang yang terlibat dalam penelitian, 20 menyelesaikan
studi (satu orang keluar secara sukarela sesaat setelah masuk dan tidak dimasukkan
dalam analisis). Peserta yang masih dalam penelitian sampai selesai menerima
kompensasi sebesar $ 500.
Fasilitas Rawat Inap
Semua peserta penelitian ketergantungan kokain dirawat ke sebuah fasilitas
yang memiliki 12 tempat tidur (unit pelayanan rawat inap psikiatri penuh dengan
rutinitas sehari-hari terstruktur, termasuk individu dan terapi kelompok) dan
mengambil bagian dalam terapi individu dan kelompok selama mereka menginap.
Enam belas dari 20 peserta yang tetap dalam penelitian sampai selesai
mengidentifikasi diri mereka sebagai mencari pengobatan untuk ketergantungan
kokain. Mereka juga menghadiri kelompok terapi penyalahgunaan zat dan menerima
terapi individu dengan penyalahgunaan zat.
Semua makanan dan makanan ringan yang disajikan tiga kali setiap hari (pada
8:45, 12:45, dan 05:45) di unit bebas kafein. Lima belas menit istirahat di luar
ruangan diizinkan untuk merokok. Peserta diperiksa oleh staf setiap 15 menit setiap
hari, 7:00-11:00 waktu tidur siang hari tidak diizinkan. Layar Urine toksikologi
diberikan tiga kali per minggu. Semua peserta menghabiskan Kondisi pencahayaan di
unit terdiri dari cahaya alami campuran buatan dan tenang. Peserta diberikan keluar
rungan selama (merokok ) atau selama istirhat setidaknya 1 hari dan 1 malam di unit
rawat inap sebelum memulai hari pertama penelitian.

Administrasi modafinil
Peserta secara acak (1: 1) untuk menerima modafinil, 400 mg, atau plasebo
setiap pagi pukul 7:30 am selama 16 hari (hari studi 1 hingga 16), mulai dalam waktu
3 hari dari penerimaan mereka ke dalam unit rawat dan oleh karena itu antara hari
kedua dan keenam pantang dari kokain (berdasarkan layar toksikologi urin positif
saat masuk). Dosis modafinil bisa diturunkan sampai 200 mg karena kurangnya
toleransi terhadap efek samping. Seorang peserta memiliki dosis diturunkan pada hari
3 dan 4, sekunder palpitasi (berpengalaman tanpa elektrokardiogram jelas [EKG]
perubahan), namun kembali ke penuh 400 mg (38).
Pengukuran Tidur
Peserta mempertahankan waktu jadwal tidur 11:00-07:00 selama dalam
penelitian. Mereka ditampung ke laboratorium tidur pada malam sebelum hari
penelitian pertama. Pengukuran tidur polysomnographic Eksperimental dilakukan
tiga belok malam seperti berikut: 1 sampai 3, 7 sampai 9, dan 14 sampai 16 Data dari
setiap blok tiga malam yang rata-rata dan dilaporkan sebagai "pantang minggu" 1, 2,
dan 3, masing-masing . Pengukuran polisomnografik dilakukan dengan menggunakan
sistem TEMEC 8 Channel Universal (TEMEC Instrumen BV, Kerkrade, Belanda) di
kamar tidur khusus laboratorium tidur dan termasuk dua saluran EEG (C3-A2, C4-

A1), kanan dan kiri oculogram elektro, dagu elektromiogram , dan EKG. Rekaman
polysomnographic diberi skor sesuai dengan kriteria American Academy of Sleep
Medicine (39) oleh satu individu yang tidak menmgetahui tentang penelitian dan
juga dilakukan pada kelompok . Variabel tidur Dilaporkan didefinisikan dengan cara
yang khas sebagai berikut: Sleep onset latency didefinisikan sebagai waktu dari
"lights out" sampai munculnya waktu pertama tidur; REM latency didefinisikan
sebagai waktu dari onset tidur ke waktu pertama tidur REM; dan waktu tidur total
didefinisikan sebagai waktu dari onset tidur sampai terbangun terakhir dikurangi
waktu terjaga setelah onset tidur. Waktu yang dihabiskan dalam tahap tidur 1 dan 2
dan tahap 3 serta tidur REM juga dilaporkan.
The Multiple Sleep Latency Tes
Tes latensi tidur dilakukan pada 11:30,pagi 02:00, malam dan 04:30 malam
pada hari 2, 8, dan 15, menggunakan Rekan sistem polysomnographic Grass (Rumput
Technologies, West Warwick, RI). Protokol latensi tidur diikuti praktek khas (40, 41),
kecuali bahwa kesempatan tidur siang pertama adalah lebih dari 3 jam setelah
kesimpulan dari ukuran polysomnographic pada malam sebelumnya. Selain itu, untuk
mengurangi efek dari Multiple Sleep latency Uji pada tidur malam hari berikutnya,
hanya tiga tidur siang yang digunakan (bukan empat), dan tes itu dihentikan setelah
tiga 30 detik berturut-turut tidur (bukan 15 menit setelah onset tidur). Metode ini
menghalangi penilaian normal periode onset tidur REM.
Tindakan subyektif
Tindakan subyektif dari kualitas tidur dan kewaspadaan dinilai dengan skala
yang digunakan sebelumnya visual yang analog (15) yang berdasarkan skala Likert
digunakan dalam St Mary Hospital Sleep Questionnaire (42). Setelah terbagun (dan
karena sebelumnya menerima obat,dosis harian) peserta dinilai "kualitas tidur secara
keseluruhan," mereka "kedalaman tidur," "merasa baik beristirahat," dan
"kewaspadaan mental." Penilaian yang ditunjukkan oleh peserta menandai "X" pada
100 baris mm, dengan titik ekstrem berlabuh oleh deskripsi teks (misalnya,
"terburuk / terbaik," "sama sekali tidak dalam / sangat dalam," "sama sekali tidak
beristirahat / sangat baik beristirahat," dan "paling mengantuk / paling waspada,
"masing-masing). Penempatan "X" diukur, menggunakan penggaris, ke milimeter
terdekat dan dengan demikian berkisar antara 0 mm sampai 100 mm. Di malam hari
sesaat sebelum tidur, peserta secara retrospektif dinilai "tingkat kewaspadaan hari ini"
dengan menggunakan skala analog visual yang sama. Subyektif kantuk di siang hari
dinilai dengan Kantuk Skala Stanford (kisaran: 0-7, dengan 7 yang paling
mengantuk) pukul 10.00 WIB, 03:30, dan 21:00 tindakan subyektif dari hari 1 sampai

3, 7 sampai 9, dan 14 sampai 16 yang rata-rata untuk sesuai dengan pantang minggu
1, 2, dan 3.
Perbandingan Kesehatan Peserta

Dua belas peserta laki-laki yang sehat, usia 30-50 tahun (usia rata-rata: 39 tahun
[SD = 9]), dijadikant untuk mencocokkan rentang usia peserta ketergantungan
kokain. Peserta yang sehat mewakili kelompok etnis kulit berikut: Caucasian (N = 9),
Asia (N = 2), dan Amerika Afrika (N = 1). Orang-orang ini tidak memiliki riwayat
penyakit medis yang kronis, neurologis, atau penyakit jiwa; ada riwayat
penyalahgunaan zat atau ketergantungan , termasuk ketergantungan nikotin; telah
melakukan pengobatan dalam 3 bulan sebelum berpartisipasi; tidak memiliki riwayat
gangguan tidur; dan tidak ada riwayat penggunaan zat yang dapat mempengaruhi
tidur dalam 6 bulan sebelum berpartisipasi. Tidak melakukan tidur siang lebih dari
9

sekali per bulan dalam 6 bulan sebelum partisipasi, dan semua memiliki Pittsburgh
Sleep Kualitas Index (36) Skor 5. peserta ini dikeluarkan karena setara kafein lebih
dari tiga cangkir kopi per hari perbulan. Kriteria eksklusi dinilai dengan wawancara
terbuka dan kuesioner, tes cotinine ludah, layar obat urin, dan pemeriksaan darah.
dan Semua peserta yang sehat menandatangani formulir informed consent, disetujui
oleh dewan peninjau kelembagaan lokal, sebelum terlibat dalam penelitian ini. Mulai
1 minggu sebelum malam mereka di tidur ditempat yang telah disiapkan, waktu tidur
mereka dipantau dan aktivitas sehari-hari dengan pola kuesioner twicedaily dan 24
jam actigraphy. Tujuan dari pemantauan ini adalah untuk mendorong para peserta
untuk menjaga kebiasaan rutin dalam seminggu sebelum pengujian formal. Selama
periode ini, mereka diminta untuk 1) menjaga waktu tidur mereka selama, 2) tidak
tidur siang, 3) menahan diri dari minum minuman beralkohol, dan 4) tidak minum
kafein setelah 6:00 Semua peserta yang sehat dilaporkan mengikuti persyaratan ini,
dan data actigraphy konsisten dengan waktu tidur yang dilaporkan dan mengurangi
waktu tidur siang. Kelompok pembanding yang sehat dilaporkan ke unit penelitian
paling lambat 20:00 pada malam berturut-turut. Data dikumpulkan dalam kondisi
yang sama seperti untuk kelompok ketergantungan kokain, kecuali bahwa kelompok
pembanding 1) menghabiskan hari-hari mereka di luar unit penelitian dan 2) tidak
menerima obat pagi atau plasebo. Selain itu, data dari malam eksperimental tunggal
(menyusul malam akomodasi) digunakan untuk kelompok pembanding, sedangkan
data dari tiga malam eksperimental rata-rata untuk setiap titik waktu untuk kelompok
ketergantungan kokain.
Pertimbangan statistik
Semua data yang mendekati normal menurut statistik uji Kolmogorov Smirnov
dan plot probabilitas normal. Model campuran linier digunakan untuk mengevaluasi
efek pengobatan modafinil pada pengukuran polysomnographic tidur, Multiple skor
uji Latency Sleep, dan langkah-langkah subjektif dari tidur. Untuk model ini,
pengobatan (modafinil dibandingkan dengan plasebo) digunakan sebagai antara
subjek efek, sedangkan waktu berpuasa (minggu 1, 2, dan 3) digunakan sebagai
subyek dalam variabel penjelas. Interaksi antara perlakuan dan waktu yang ditetapkan
dan dijelaskan oleh tes hoc pos yang sesuai. Struktur korelasi data dijelaska oleh
terstruktur varians kovarians matriks untuk pengamatan berulang dari waktu ke
waktu. Yang terakhir Struktur varians-kovarians adalah memberikan informasi
terbaik sesuai dengan kriteria . Tindakan Stanford Skala Kantuk dievaluasi dengan
menggunakan model tersebut sama tapi termasuk waktu dalam sehari (pagi, siang,
malam) sebagai tambahan dalam mata pelajaran efek dan efek subjek random. Data
Sleep diukur pada pantang minggu 3 dibandingkan antara kelompok perlakuan dan
kelompok pembanding yang sehat menggunakan satu arah analisis varians (ANOVA).
10

Semua data dianalisis dengan menggunakan SAS, Versi 9.1 (SAS Institute, Inc, Cary,
NC).
Hasil
Karakteristik demografi
Data demografis untuk peserta ketergantungan kokain disajikan pada Tabel 1
Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik antara modafinil dan kelompok
plasebo yang berkaitan dengan usia, jenis kelamin, dan ras. hasil laporan pengguna
kokain, alkohol, ganja, dan penggunaan rokok adalah serupa antara kedua kelompok
serta jumlah laporan diri dari hari berpuasa dari kokain pada hari 1 penelitian, yang
merupakan hari pertama pemberian modafinil.
Polisomnografik Pengukuran Sleep
Data tidur polisomnografik diilustrasikan pada Gambar 1 Ada efek utama
modafinil pada onset tidur latency (F = 5,8, df = 1, 18, p = 0,03) dan waktu yang
dihabiskan dalam tahap tidur 3 (F = 11,9, df = 1, 18, p = 0,003). Selain itu, ada efek
utama pantang minggu pada semua langkah-langkah tidur polysomnographic dinilai
sebagai berikut: waktu tidur total (F = 4,1, df = 2, 36, p = 0,03), latensi tidur (F =
20.0, df = 2, 36 , p <0,0001), waktu dalam tahap tidur 1 dan 2 (F = 5.2, df = 2, 36, p =
0.01), waktu dalam tahap tidur 3 (F = 6,3, df = 2, 36, p = 0,005), waktu tidur REM (F
= 8,4, df = 2, 36, p = 0.0002), dan REM latency (F = 11.1, df = 2, 36, p = 0,001).
Posting perbedaan hoc antara pantang minggu 1 dan 3 mencerminkan peningkatan
tidur onset latency (t = -4,9, df = 36, p <0,0001), waktu dalam tahap tidur 3 (t = -3,5,
df = 36, p = 0,001), dan REM latency (t = -4,0, df = 36, p = 0.0003) dan penurunan
waktu tidur total (t = 2,8, df = 36, p = 0,008) dan waktu tidur REM (t = 3.0, df = 36, p
= 0,005).
Interaksi yang signifikan yang diamati antara kondisi obat dan pantang minggu
di waktu tidur total (F = 7,4, df = 2, 36, p = 0,002), REM latency (F = 3,6, df = 2, 36,
p = 0,03), dan REM waktu tidur (F = 3,5, df = 2, 36, p = 0,04). Ada perbedaan hampir
signifikan dalam interaksi di waktu tidur untuk tahap tidur 1 dan 2 (F = 2,6, df = 2,
36, p = 0,09). Posting penilaian hoc interaksi ini mengungkapkan peningkatan waktu
tidur total (F = 6.7, df = 1, 36, p = 0,01) dan penurunan REM latency (F = 6.9, df = 1,
36, p = 0,01) sebagai akibat pengobatan modafinil pada minggu 3 Tidak ada
perbedaan perlakuan diamati pada waktu tidur REM pada setiap titik waktu.
The Multiple Sleep Latency Tes

11

Tidak ada efek utama modafinil atau minggu pantanagn pada latensi tidur siang
hari. Namun, ada interaksi yang signifikan antara minggu pantangan dan kondisi
obat, dengan modafinil terkait dengan panjang rata-rata latensi tidur (modafinil, 15
menit [SD = 2]) dibandingkan dengan plasebo, 10 menit [SD = 2]) selama minggu
pertama puasa hanya (F = 4,4, df = 1, 36, p = 0,04).
Sleep subyektif, Tindakan Kewaspadaan, dan kantuk
Peserta melaporkan semakin meningkatkan tidur subjektif dan kewaspadaan
dengan pantangan. Perbaikan berikut secara statistik signifikan: efek utama minggu
pantangan pada kualitas tidur keseluruhan (F = 9,0, df = 2, 36, p = 0,0007),
kedalaman tidur (F = 6,3, df = 2, 36, p = 0,004) , merasa baik beristirahat setelah
terbangun (F = 5,9, df = 2, 36, p = 0,006), kewaspadaan ketika bangun tidur (F = 8.3,
df = 2, 36, p = 0,001), dan retrospektif siang hari kewaspadaan (F = 7.2, df = 2, 36, p
= 0,0023). Tidak ada efek yang signifikan secara statistik dari modafinil pada setiap
tindakan ini.
Hasil dari langkah-langkah Stanford Skala Kantuk, dinilai dalam pagi, siang,
dan malam, diilustrasikan pada Gambar 2 perbedaan Hampir signifikan diamati untuk
kondisi obat (F = 3,4, df = 1, 144, p = 0.07) dan minggu pantangan (F = 3,0, df = 2,
144, p = 0,06). Ada efek utama untuk waktu dan hari (F = 5.1, df = 2, 144, p = 0,007)
dan interaksi yang signifikan antara kondisi obat, minggu pantanagan, dan waktu (F
= 2,7, df = 4, 144, p = 0,04). Secara statistik perbandingan pos signifikan hoc
mengungkapkan hubungan antara modafinil dan penurunan rasa kantuk saat pagi dan
sore hari pengujian pada minggu ke 2 dan 3 ada efek modafinil diamati rasa Kantuk
pada malam hari. di hari pantangan minggu 3 kurang dari pada pantangan minggu 1
(t = 2,4, df = 144, p = 0,02).
Perbandingan Dengan Peserta Sehat
Dibandingkan dengan peserta ketergantungan kokain (Tabel 1), peserta
perbandingan yang sehat adalah serupa pada usia (39 tahun [SD = 9]), memiliki dasar
nilai Pittsburgh Indeks Kualitas Tidur nonsignificantly rendah (3 [SD = 1,5]), dan
minum alkohol secara signifikan kurang (19 minuman dalam 90 hari terakhir [SD =
15], p <0,05). Data untuk peserta perbandingan yang sehat pada polysomnographic
dan subjektif tidur diukur dibandingkan dengan data ini untuk
peserta
ketergantungan kokain dibandingkan dengan tiga kelompok perandingan: kelompok
yang sehat, kelompok ketergantungan kokain menerima plasebo, dan kelompok
ketergantung kokain menerima modafinil. Data dari minggu ke 3 digunakan dalam
penilaian peserta ketergantungan kokian. Ada perbedaan yang signifikan secara
statistik kelompok dalam waktu kantuk (tahap tidur 3) waktu (F = 4,9, df = 2, 29, p =
12

0,02), waktu tidur REM (F = 3,5, df = 2, 29, p = 0,04) , waktu tidur total (F = 12.1, df
= 2, 29, p <0,0001), sleep onset latency (F = 4,7, df = 2, 29, p = 0,02), waktu dalam
tahap tidur 1 dan 2 (F = 3,6, df = 2, 29, p = 0,04), dan REM latency (F = 3,5, df = 2,
29, p = 0,04). Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam selfr eported
kualitas tidur secara keseluruhan (kelompok ketergantungan kokain yang mendapat
palcebo , 77 [SD = 5]; kelompok ketergantungan kokain yang mendapat modafinil
81 [SD = 5]; kelompok pembanding yang sehat, 67 [SD = 6]). Post hoc perbandingan
menunjukkan efek normalisasi signifikan secara statistik dari modafinil pada waktu
tidur waktu tidur dan modafinil terkait penurunan perbedaan waktu tidur REM, total
waktu tidur, dan mulai tidur latency antara plasebo diperlakukan kelompok dan
kelompok pembanding yang sehat (Gambar 3). REM latency tidak ada berbeda yang
nyata antara salah satu kelompok tergantung kokain dan kelompok pembanding yang
sehat, dan tidak ada perbedaan post hoc dalam waktu dalam tahap tidur 1 dan 2.
Efek Samping
Enam peserta ketergantungan kokain menerima modafinil dan dua menerima
plasebo mengalami total sembilan efek samping. Empat peserta yang menerima
modafinil dan satu penerima plasebo melaporkan sakit kepala. Dua peserta yang
menerima modafinil melaporkan mual tanpa muntah. Salah satu peserta yang
mengalami mual juga palpitasi dan dievaluasi di gawat darurat dan dosis modafinil
diturunkan pada hari 3 dan 4 sebelum kembali ke dosis penuh (38). Salah satu peserta
yang menerima plasebo mengalami konjungtivitis (mungkin terkait dengan prosedur
setup polysomnographic). Semua efek samping lainnya dianggap ringan dan tidak
memerlukan intervensi medis atau pengurangan dosis modafinil.
Diskusi
Untuk pengetahuan kita, ini adalah studi terbesar dari polysomnographically
untuk waktu tidur pada pengguna yang ketergantungan kokain sampai saat ini dan
studi pertama tentang efek modafinil pada tidur pada populasi ini. Temuan yang
paling menarik adalah efek dramatis dan terapi sugestif modafinil pada ukuran
objektif tidur dan kantuk di siang hari pada pengguna kokain yang sudah kronis.
Selain itu, hasil ini mengkonfirmasi penelitian sebelumnya yang menunjukkan
gangguan tidur yang parah pada pengguna kokain yang berhenti dan kurangnya
kesadaran subjektif dari gangguan mereka .
Studi sebelumnya polysomnographic (12-16, 18, 19, 24) menyatakan bahwa
kokain terkait dengan gangguan tidur melampaui efek penarikan akut dan awal
penggunaan kokain (10, 11). Dalam penelitian ini, kami melaporkan bahwa
pantangan dari penggunaan kokain kronis memang terkait dengan gangguan tidur
13

yang terlihat dalam minggu pertama pantangan (misalnya, gangguan dalam 3 kali
tahap tidur ) dan memperburuk lebih dari 3 minggu pantangan (misalnya, gangguan
tidur latency onset, waktu tidur REM, waktu di tahap tidur 1 dan 2, total waktu tidur).
Studi sebelumnya polysomnographic (12-16, 18, 19, 24) menyatakan bahwa kokain
terkait gangguan tidur melampaui efek penarikan akut dan awal kokain (10, 11).
Dalam penelitian ini, kami melaporkan bahwa pantang dari penggunaan kokain
kronis memang terkait dengan gangguan tidur yang hadir dalam minggu pertama
pantang (misalnya, gangguan dalam tahap tidur 3 kali) dan memperburuk lebih dari 3
minggu pantang (misalnya, gangguan tidur latency onset, waktu tidur REM, waktu di
tahap tidur 1 dan 2, total waktu tidur). Namun, penelitian sebelumnya yang digunakan
melaporkan tindakan tidur biasanya melaporkan peningkatan dalam tidur selama
pantangan (10, 11, 43). Dalam penyelidikan sebelumnya (18), kami menunjukkan
perbedaan ini secara eksplisit dan menemukan bahwa kinerja kognitif tidur dan tidur
terkait polysomnographically yang diukur memburuk selama 2 sampai 3 minggu
pantangan, sementara laporan kualitas tidur membaik. Temuan ini diinterpretasikan
sebagai disregulasi dari drive tidur homeostatik dan disebut "Insomnia gaib." Temuan
ini memperbaharui temuan kami sebelumnya baik kerusakan obyektif dan perbaikan
subjektif dalam kualitas tidur selama pantangan. Namun, temuan baru dari penelitian
ini adalah efek mencolok dari modafinil pada latensi tidur, durasi tidur, pola tidur, dan
kantuk di siang hari.
Kami menemukan bahwa modafinil, 400 mg, diberikan dalam satu dosis pagi,
mengarah ke perbaikan dalam tidur dan penurunan ukuran objektif dan subjektif dari
kantuk di siang hari. Perbaikan dalam tidur terjadi baik sebagai efek obat secara
keseluruhan (latensi tidur menurun dan waktu dalam tahap 3 tidur meningkat) atau
interaksi dengan minggu pantangan, di mana kerusakan yang berkembang selama
minggu 3 pantangan peserta yang diberikan plasebo (dalam waktu tidur total dan
waktu tidur REM).
Pada Modafinil terdapat perbaikan terkait kantuk pada siang hari , yang diukur
dengan Multiple Sleep Latency Test, terjadi hanya dalam pantangan pada minggu 1,
mengantuk berlebihan adalah gejala klinis terkenal ketergantungan kokain (10). Salah
satu interpretasi dari temuan ini adalah bahwa efek dopaminergik modafinil ini (3133) dari terjaga lebih jelas selama keadaan relatif hypodopaminergic pantang awal
dari kokain. Interpretasi ini konsisten dengan keseluruhan kecenderungan menurun
untuk tidur (yaitu, peningkatan tidur latency onset dan penurunan waktu tidur total) di
minggu kedua dan ketiga pantangan. Kantuk subyektif juga ditingkatkan dengan
modafinil, dengan efek yang signifikan secara statistik 2,5 dan 8 jam setelah dosis
tetapi tidak ada efek 13,5 jam setelah pemberian dosis. Tidak seperti diukur secara
obyektif, efek ini diamati pada minggu kedua dan ketiga pantangan. Perbedaan ini
14

mungkin mencerminkan beberapa faktor. Seperti disebutkan sebelumnya,

kecenderungan ke arah tidur yang berkurang sebagai pantangan berlangsung, dan
karena itu efek tujuan modafinil pada pengurangan latensi tidur siang hari terbatas.
Namun, gejala subjektif dari waktu tidur berkurang, seperti kinerja kognitif
berkurang, dapat memperburuk lanjutan pantangan (18) dan dengan demikian
mungkin lebih responsif terhadap pengobatan modafinil sebagai pantang berlangsung.
Tidak adanya efek subjektif dari modafinil pada kantuk malam hari mungkin
mencerminkan konsentrasi yang lebih rendah dari modafinil pada waktu itu (paruh
modafinil: sekitar 10 sampai 15 jam [44]) dan konsisten dengan positif, efek
tujuannya pada latensi tidur malam hari dan pola tidur.
Efek terkuat modafinil pada pola tidur terjadi peningkatan waktu tidur pada
tahap ke 3 (tahap mengatuk). tertidur atau nantuk secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok yang mendapat modafinil, lebih dari dua kali lipat dari kelompok plasebo,
pada semua titik waktu. Dari perspektif klinis, efek ini juga mungkin sangat relevan.
mengatuk adalah tahap yang sangat diperlukan untuk tertiduir. Pada individu sehat
yang terbatas pada 4 atau 6 jam di tempat tidur, waktu tidur gelombang lambat tidak
berkurang (45) dan meningkat drastis setelah kurang tidur (misalnya, referensi 46).
Selain itu, ada bukti bahwa meningkatkan waktu tidur atau rasa kantuk dapat
meningkatkan kinerja kognitif (47). Namun demikian, waktu tidur pada pengguna
kokain kronis ternyata menurun (18), dan defisit dalam rasa kantuk juga terkait
dengan penggunaan kronis zat adiktif lainnya (misalnya, referensi 48). Memang,
defisit diamati dalam mengamati rasa kantuk mungkin diperlukan untuk melihat efek
seperti itu dari modafinil, karena penelitian besar modafinil pada populasi lain belum
melaporkan efek seperti (26- 28). Namun, efek stimulan pada rasa kantuk belum
pernah terjadi sebelumnya, karena, misalnya, kokain diberikan pada pagi hari
meningkatkan aktivitas gelombang lambat nokturnal (18).
Penelitian ini menunjukkan bahwa modafinil menunjukkan efek obyektif
terbesar pada tidur dan mengantuk ketika kelainan bawaan paling besar. Oleh karena
itu, kantuk di siang hari obyektif ditingkatkan dengan modafinil selama minggu
pertama pantangan (ketika sangat kantuk), dan latensi tidur menurun dan waktu tidur
total meningkat dengan modafinil kemudian pantang saat langkah-langkah ini yang
paling normal. Meskipun rasa kantuk meningkat sedikit dengan pantangan, defisit
rasa kantuk pada peserta ketergantungan kokain menjadi meningkat sepanjang hari
pantangan, dan peningkatan rasa kantuk disebabkan oleh modafinil adalah sama stabil
selama penelitian. Konsisten dengan gagasan bahwa modafinil membalikkan defisit
tidur, modafinil muncul untuk menormalkan tidur pada peserta ketergantungankokain
relatif terhadap peserta perbandingan yang sehat. Memang, modafinil diperlakukan
untuk peserta ketergantungan kokain yang memiliki waktu tidur normal dan rasa
15

kantuk, peningkatan yang signifikan dalam waktu tidur total, dan penurunan jelas
dalam defisit dalam waktu tidur REM dan tidur latency onset. Sebaliknya, laporan
diri kualitas tidur antara peserta ketergantungan kokain (baik modafinil dan plasebo
diperlakukan) tidak secara signifikan berbeda dari yang di antara peserta
perbandingan yang sehat, juga bukan numerik lebih baik dari itu di antara peserta
perbandingan yang sehat, mendukung temuan sebelumnya "Insomnia okultisme"
(18).
Kekuatan penelitian ini, dibandingkan dengan studi sebelumnya
polysomnographic tidur pada pengguna kokain, adalah jumlah relatif besar dari
peserta dan penggunaan waktu yang tetap di tempat tidur untuk semua peserta.
Namun, jumlah peserta masih kecil untuk percobaan plasebo terkontrol dan didukung
hanya untuk mendeteksi perubahan yang diamati sebelumnya dalam tidur selama
pantangan dalam setiap kelompok secara terpisah (18, 19, 24). Keterbatasan lain dari
desain penelitian adalah kurangnya oksipital EEG lead untuk polisomnografi
nokturnal. Meskipun keterbatasan ini mungkin tidak mempengaruhi kelompok
eksperimen yang berbeda, mungkin telah menyebabkan perbedaan sistematis kecil
pada latency tidur nokturnal yang diamati. Selain itu, penggunaan waktu yang selama
di tempat tidur, sementara kekuatan, memberikan kemungkinan perbedaan tak
terduga pada kelompok . Secara khusus, beberapa peserta mungkin memiliki lebih
banyak kesulitan beradaptasi dengan 23:00 waktu tidur daripada yang lain, dan
penilaian formal "morningness / eveningness" tidak dilakukan (dan kemungkinan
perbedaan antara kelompok dalam "morningness / eveningness" tidak diketahui).
Namun, hasil tidur untuk kelompok plasebo ini perbnadingan penelitian baik dengan
penelitian kami sebelumnya di mana tidur adalah suatu yang fleksibel (18, 19),
menunjukkan bahwa kesulitan beradaptasi dengan jadwal tetap tidak mungkin
mempengaruhi aspek hasil. Meskipun penggunaan kokain segera sebelum dimulainya
penelitian ini tidak dinormalisasi melalui penggunaan kokain administrasi
laboratorium, akurasi diamati layar toksikologi urin pada saat penerimaan tersedia
keyakinan memadai bahwa semua peserta antara 2 dan 6 hari pantangan konsisten
dengan laporan diri mereka. Keterbatasan lainnya termasuk kurangnya kontrol pada
kondisi siang hari, kurangnya sebagian besar pengobatan pengguna non kokain, dan
kemungkinan ketergantungan dari zat lain yang mempengaruhi hasil pengukuran.
Yang terakhir dua keprihatinan sebagian besar dibahas dalam penelitian kami
sebelumnya, di mana kami menemukan perubahan yang sama dalam tidur selama hari
pantangan dalam pengobatan peserta yangn tidak ketergantungan, dan dalam desain
studi yang mengontrol untuk ketergnatungan dari zat lain (18, 19).
Hasil ini menunjukkan bahwa, pemberian modafinil pada pagi hari, memiliki
efek positif pada tidur dan rasa kantuk pada pengguna kokain yang kronis. Pada
16

pantangan awal, modafinil mengurangi rasa kantuk secara obyektif dan subyektif
terkait dengan penarikan dari kokain. Melalui keluar pada pantangan minggu ke 3,
rasa kantuk berkurang secara subjektif pada sore hari. Nokturnal, latency tidur onset
menurun pada modafinil dan pola tidur ditingkatkan, dengan defisit sangat mencolok
pada rasa kantuk terbalik dan pengembangan tidur REM dan jumlah kekurangan
waktu tidur selama pantangan berkurang. Efek ini mungkin dimediasi sebagian besar
oleh kokain seperti efek modafinil pada dopamin neurotransmisi (29-33, 49). Kokain
yang diberikan sekitar 9 jam sebelum tidur, misalnya, memiliki efek yang serupa,
termasuk peningkatan aktivitas ras a kantukpada malam yang sama dan berbalik
dalam tidur REM dan waktu tidur total yang mengembangkan keesokan harinya (18,
19). Kami berhipotesis bahwa efektivitas klinis jelas modafinil diberikan di pagi hari
(25) adalah sebagian karena efek ini pada kantuk di siang hari dan tidur di malam
hari. Menemukan sebuah koneksi antara peningkatan tidur dan efektivitas klinis
dalam ketergantungan kokain, suatu kondisi yang tidak intrinsik gangguan tidur, juga
relevan dengan pengobatan kondisi lain di mana kelainan tidur dapat menyebabkan
morbiditas, menghambat pemulihan, dan, memang, mungkin terkait erat dengan
proses penyakit (misalnya, depresi berat [2]). Koneksi ini harus secara eksplisit dan
prospektif diuji dalam studi klinis terkontrol.

Received May 4, 2009; revision received Aug. 8, 2009; accepted Oct. 5, 2009 (doi:
10.1176/appi.ajp.2009.09050613). From the Connecticut Mental Health Center, Yale
University Department of Psychiatry, New Haven, Conn. Address correspondence
and reprint requests to Dr. Morgan, Department of Psychiatry, Yale University School
of Medicine, Connecticut Mental Health Center, 34 Park St., New Haven, CT 06519;
peter.morgan@yale.edu (e-mail).
Dr. Stickgold receives research support from Merck and Sepracor
Pharmaceuticals. Dr. Malison holds a serial patent for dopamine betahydroxylase
inhibition in the treatment of cocaine dependence. Drs. Morgan and Pace-Schott and
Mr. Pittman report no financial relationships with commercial interests.
Funded by NIH grants DA011744-06 (Dr. Malison) and UL1 RR024139 (Dr.
Morgan) and the State of Connecticut Department of Mental Health and Addiction
Services.
This article was made possible by Clinical Translational Science Awards
(CTSA) grant number UL1 RR024139 from the National Center for Research
Resources (NCRR), a component of the National Institutes of Health (NIH), and NIH

17

roadmap for Medical Research. Its contents are solely the responsibility of the authors
and do not necessarily represent the official view of NCRR or NIH.

18

Referensi
1. Breslau N, Roth T, Rosenthal L, Andreski P: Sleep disturbance and psychiatric
disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults. Biol
Psychiatry 1996; 39:411418
2. Fava M, McCall WV, Krystal A, Wessel T, Rubens R, Caron J, Am- ato D,
Roth T: Eszopiclone co-administered with fluoxetine in patients with
insomnia coexisting with major depressive disor- der. Biol Psychiatry 2006;
59:10521060
3. Le Bon O: Contribution of sleep research to the development of new
antidepressants. Dialogues Clin Neurosci 2005; 7:305 313
4. Monnelly EP, Ciraulo DA, Knapp C, LoCastro J, Sepulveda I: Que- tiapine
for treatment of alcohol dependence. J Clin Psycho- pharmacol 2004; 24:532
535
5. Landolt HP, Gillin JC: Sleep abnormalities during abstinence in alcoholdependent patients: aetiology and management. CNS Drugs 2001; 15:413
425
6. Brower KJ, Aldrich MS, Hall JM: Polysomnographic and subjec- tive sleep
predictors of alcoholic relapse. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22:18641871
7. Brower KJ: Insomnia, alcoholism and relapse. Sleep Med Rev 2003; 7:523
539
8. Krystal A: Sleep and psychiatric disorders: future directions. Psychiatr Clin
North Am 2006; 29:11151130
9. Morgan PT, Malison RT: Cocaine and sleep: early abstinence.
ScientificWorldJournal 2007; 7:223230
10. Gawin FH, Kleber HD: Abstinence symptomatology and psychi- atric
diagnosis in cocaine abusers: clinical observations. Arch Gen Psychiatry
1986; 43:107113
11. Weddington WW, Brown BS, Haertzen CA, Cone EJ, Dax EM, Herning RI,
Michaelson BS: Changes in mood, craving, and sleep during short-term
abstinence reported by male cocaine addicts: a controlled, residential study.
Arch Gen Psychiatry 1990; 47:861868
12. Gillin JC, Pulvirenti L, Withers N, Golshan S, Koob G: The ef- fects of
lisuride on mood and sleep during acute withdrawal in stimulant abusers: a
preliminary report. Biol Psychiatry 1994; 35:843849
13. Johanson CE, Roehrs T, Schuh K, Warbasse L: The effects of cocaine on
mood and sleep in cocaine-dependent males. Exp Clin Psychopharmacol
1999; 7:338346
14. Kowatch RA, Schnoll SS, Knisely JS, Green D, Elswick RK: Electroencephalographic sleep and mood during cocaine withdrawal. J Addict Dis
1992; 11:2145
15. Pace-Schott E, Stickgold R, Muzur A, Wigren P, Ward AS, Hart CL, Clarke D,
Morgan A, Hobson JA: Sleep quality deteriorates over a bingeabstinence
cycle in chronic smoked cocaine us- ers. Psychopharmacology 2005;
179:873883
19

16. Thompson PM, Gillin JC, Golshan S, Irwin M: Polygraphic sleep measures
differentiate alcoholics and stimulant abus- ers during short-term abstinence.
Biol Psychiatry 1995; 38:831836
17. Watson R, Bakos L, Compton P, Gawin F: Cocaine use and withdrawal: the
effect on sleep and mood. Am J Drug Alcohol Abuse 1992; 18:2128
18. Morgan PT, Pace-Schott EF, Sahul ZH, Coric V, Stickgold R, Mali- son RT:
Sleep, sleep-dependent procedural learning and vigi- lance in chronic cocaine
users: evidence for occult insomnia. Drug Alcohol Depend 2006; 82:238249
19. Morgan PT, Pace-Schott EF, Sahul ZH, Coric V, Stickgold R, Mali- son RT:
Sleep architecture, cocaine and visual learning. Addic- tion 2008; 103:1344
1352
20. Morgan PT, Paliwal P, Malison RT, Sinha R: Sex differences in sleep and
sleep-dependent learning in abstinent cocaine us- ers. Pharmacol Biochem
Behav 2009; 93:5458
21. Roehrs T, Johanson CE, Meixner R, Turner L, Roth T: Reinforcing and
subjective effects of methylphenidate: dose and time in bed. Exp Clin
Psychopharmacol 2004; 12:180189
22. Roehrs T, Papineau K, Rosenthal L, Roth T: Sleepiness and the reinforcing
and subjective effects of methylphenidate. Exp Clin Psychopharmacol 1999;
7:145150
23. Kampman KM: The search for medications to treat stimulant dependence.
Addict Sci Clin Pract 2008; 4:2835
24. Morgan PT, Malison RT: Pilot study of lorazepam and tiagabine effects on
sleep, motor learning, and impulsivity in cocaine abstinence. Am J Drug
Alcohol Abuse 2008; 34:692702
25. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, OBrien CP: A doubleblind, placebo-controlled trial of modafinil for cocaine dependence.
Neuropsychopharmacology 2005; 30:205211
26. Black JE, Hirshkowitz M: Modafinil for treatment of residual excessive
sleepiness in nasal continuous positive airway pres- sure-treated obstructive
sleep apnea/hypopnea syndrome. Sleep 2005; 28:464471
27. Czeisler CA, Walsh JK, Roth T, Hughes RJ, Wright KP, Kingsbury L, Arora S,
Schwartz JR, Niebler GE, Dinges DF; US Modafinil in Shift Work Sleep
Disorder Study Group: Modafinil for excessive sleepiness associated with
shift-work sleep disorder. N Engl J Med 2005; 353:476486
28. Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD: A randomized trial of the long-term,
continued efficacy and safety of modafinil in narco- lepsy. Sleep Med 2000;
1:109116
29. Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E,
Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ: Modafinil occupies
dopamine and norepinephrine trans- porters in vivo and modulates the
transporters and trace amine activity in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2006;
319:561 569
30. Mignot E, Nishino S, Guilleminault C, Dement WC: Modafinil binds to the
dopamine uptake carrier site with low affinity. Sleep 1994; 17:436437
20

31. Mitchell HA, Bogenpohl JW, Liles LC, Epstein MP, Bozyczko- Coyne D,
Williams M, Weinshenker D: Behavioral responses of dopamine betahydroxylase knockout mice to modafinil suggest a dual noradrenergicdopaminergic mechanism of action. Pharmacol Biochem Behav 2008;
91:217222
32. Qu WM, Huang ZL, Xu XH, Matsumoto N, Urade Y: Dopaminer- gic D1 and
D2 receptors are essential for the arousal effect of modafinil. J Neurosci 2008;
28:84628469
33. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ,
Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea
C, Xu Y, Muench L, Apelskog Torres K: Effects of modafinil on dopamine
and dopamine transporters in the male human brain. JAMA 2009; 301:1148
1154
34. Ballon JS, Feifel D: A systematic review of modafinil: potential clinical uses
and mechanisms of action. J Clin Psychiatry 2006; 67:554566
35. Sullivan JT, Sykora K, Schneiderman J, Naranjo CA, Sellers EM: Assessment
of alcohol withdrawal: the Revised Clinical Institute Withdrawal Assessment
for Alcohol Scale (CIWA-Ar). Br J Addict 1989; 84:13531357
36. Buysse DJ, Reynolds CF, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ: The Pittsburgh
Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research.
Psychiatry Res 1989; 28:193213
37. Sobell L, Maisto S, Sobell M, Cooper A: Reliability of alcohol abusers selfreports of drinking behavior. Behav Res Ther 1979; 17:157160
38. Morgan PT, Malison RT: Chest tightness and palpitations associated with
modafinil and consumption of free glutamate. Am J Psychiatry 2008; 165:538
39. Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson A, Quan S (ed): The AASM Manu- al for the
Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Termi- nology and Technical
Specifications. Westchester, Ill, American Academy of Sleep Medicine, 2007
40. Littner MR, Kushida C, Wise M, Davila DG, Morgenthaler T, Lee- Chiong T,
Hirshkowitz M, Daniel LL, Bailey D, Berry RB, Kapen S, Kramer M;
Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep
Medicine: Practice parameters for clinical use of the Multiple Sleep Latency
Test and the Maintenance of Wakefulness Test. Sleep 2005; 28:113121
41. Carskadon MA, Dement WC, Mitler MM, Roth T, Westbrook PR, Keenan S:
Guidelines for the Multiple Sleep Latency Test (MSLT): a standard measure
of sleepiness. Sleep 1986; 9:519 524
42. Ellis BW, Johns MW, Lancaster R, Raptopoulos P, Angelopou- los N, Priest
RG: The St Marys Hospital Sleep Questionnaire: a study of reliability. Sleep
1981; 4:9397
43. Coffey SF, Dansky BS, Carrigan MH, Brady KT: Acute and pro- tracted
cocaine abstinence in an outpatient population: a pro- spective study of mood,
sleep and withdrawal symptoms. Drug Alcohol Depend 2000; 59:277286
44. Wong YN, Simcoe D, Hartman LN, Laughton WB, King SP, Mc- Cormick
GC, Grebow PE: A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose

21

evaluation of the pharmacokinetics and toler- ability of modafinil tablets in

healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 1999; 39:3040
45. Van Dongen HP, Maislin G, Mullington JM, Dinges DF: The cumulative cost
of additional wakefulness: dose-response ef- fects on neurobehavioral
functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep
deprivation. Sleep 2003;
46. :117126 46. Ferrara M, De Gennaro L, Bertini M: Selective slow-wave sleep
(SWS) deprivation and SWS rebound: Do we need a fixed SWS amount per
night? Sleep Res Online 1999; 2:1519
47. Walsh JK, Randazzo AC, Stone K, Eisenstein R, Feren SD, Kajy S, Dickey P,
Roehrs T, Roth T, Schweitzer PK: Tiagabine is as- sociated with sustained
attention during sleep restriction: Evi- dence for the value of slow-wave sleep
enhancement? Sleep 2006; 29:433443
48. Bolla KI, Lesage SR, Gamaldo CE, Neubauer DN, Funderburk FR, Cadet JL,
David PM, Verdejo-Garcia A, Benbrook AR: Sleep disturbance in heavy
marijuana users. Sleep 2008; 31:901 908
49. Nishino S, Mao J, Sampathkumaran R, Shelton J: Increased do- paminergic
transmission mediates the wake-promoting effects of CNS stimulants. Sleep
Res Online 1998; 1:4961

22