Chapter II
Chapter II
TINJAUAN PUSTAKA
Keuntungan
dari
formulasi
dispersi
padat
dibandingkan
Tahapan yang terjadi antara obat dan polimer pada dispersi padat adalah:
1. perubahan obat dan polimer dari bentuk padat menjadi cait
2. pencampuran semua komponen dalam bentuk cairan
3. perubahan larutan campuran menjadi padat melalui proses seperti
pembekuan, penghilangan pelarut (Ronny, 2005).
2.1.2 Metode pembuatan sistem dispersi padat
Ada beberapa metode yang dapat digunakan dalam pembuatan dispersi
padat. Metode yang digunakan diharapkan dapat mencampur matriks dan obat
sampai tingkat molekuler. Adapun metode yang digunakan yaitu:
a.
Cara Peleburan
Obat dan pembawa dilebur dengan cara pemanasan, masa lebur
Cara Pelarutan
Obat dan pembawa dilarutkan dalam pelarut yang sama. Diikuti
Cara Pelarutan-Peleburan
1. Menggunakan obat dalam larutan (misal PEG 300-400, dalam jumlah lebih
kecil dari 10% dari masa PEG padat, yang dilebur pada temperatur
dibawah 700C tanpa menghilangkan pelarut PEG 300-400).
2. Pembawa yang digunakan untuk dispersi padat, antara lain PVP, (dengan
berbagai bobot jenis), PEG 4000-6000 dan karbohidrat (Agoes Goeswin,
2008).
2.2 Disolusi
Disolusi (pelarutan) adalah proses dimana suatu zat padat menjadi
terlarut dalam suatu pelarut atau medium. Laju disolusi merupakan tahapan yang
menentukan laju absorbsi, maka apapun faktor yang mempengaruhi laju disolusi
dapat pula mempengaruhi laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat
mempengaruhi onset, intensitas, lama respon, serta merupakan kontrol
bioavailabilitas obat (Ansel, 1985).
Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian antara persyaratan
disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan
kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan
disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam
masing-masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus
dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk
sediaan lepas lambat, kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi
(Ditjen POM, 1995).
Alat uji disolusi yang digunakan dalam percobaan adalah disosolution
tester metode pengaduk bentuk dayung. Alat terbuat dari sebuah wadah tertutup
yang terbuat dari kaca atau bahan transparan lain yang inert, suatu motor dan alat
dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk. Batang berada pada
posisi sedemikian rupa sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik
dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang
berarti. Dayung melewati diameter batang sehingga dasar dayung dan batang rata.
Dayung memenuhi spesifikasi dengan jarak 25 mm lebih kurang 2 mm antara
dayung dan bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian
berlangsung. Dayung dan batang-batang logam yang merupakan satu kesatuan
dapat disalut dengan suatu penyalut yang inert. Sediaan dibiarkan tenggelam
didasar wadah sebelum dayung mulai diputar (Ditjen POM, 1995).
Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai berukuran
sedemikian rupa sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37
0,50 C selama pengujian berlangsung dan menjaga agar gerakan air dalam tangas
halus dan tepat. Pada bagian atas wadah ujungnya melebar, untuk mencegah
penguapan dapat digunakan suatu penutup yang pas. Batang logam berada pada
posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm dengan halus dan
tanpa goyangan yang berarti. Suatu alat pengatur kecepatan digunakan sehingga
memungkinkan untuk memilih kecepatan
Ada beberapa metode resmi untuk melakukan uji disolusi tablet atau
kapsul yaitu:
1.
ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam
suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam
suatu bak yang bersuhu 370C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus
memenuhi rangkaian persyaratan yang ada. Metode basket kurang peka terhadap
kemiringan, tetapi lebih peka terhadap penyumbatan yang disebabkan oleh bahan
yang bersifat gom. Potongan-potongan partikel kecil juga dapat menyumbat
saringan keranjang, selain itu gelembung-gelembung udara pada permukaan
sediaan obat dapat juga mempengaruhi pelarutan.
2.
yang ditetapkan dalam USP yaitu basket and rack yang dirakit untuk menguji
pelarutan. Bila alat ini dipakai untuk pelarutan maka cakram dihilangkan.
Diameter keranjang juga diubah dari 21,5 mm menjadi 0,254 mm (mes 40x40)
sehingga selama pelarutan partikelnya tidak akan jatuh melalui saringan. Jumlah
pengadukan dan getaran membuat metode ini kurang sesuai untuk uji pelarutan
yang tepat (Shargel,1988).
Perbedaan aktivitas biologi dari suatu obat mungkin disebabkan oleh laju
disolusi dimana obat menjadi tersedia untuk organisme tersebut. Dalam banyak
hal, laju disolusi merupakan tahap yang menentukan dalam proses absorpsi. Hal
ini terlihat pada obat-obat yang diberikan secara oral dalam bentuk dispersi padat
seperti : tablet, kapsul atau suspensi. Bila laju disolusi merupakan tahap yang
menentukan laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset,
intensitas, dan lama respons, serta kontrol bioavailabilitas obat tersebut
kseluruhan dari bentuk sediaannya (Ansel,1985).
2.3 Faktor Yang Mempengaruhi Kecepatan Disolusi Obat
2.3.1 Faktor lingkungan selama uji disolusi
1. Intensitas pengadukan, kecepatan dan tipe aliran cairan, serta faktor
geometri.
2. Gradien konsentrasi (perbedaan konsentrasi antara kelarutan obat dalam
medium disolusi dan konsentrasi rata-rata dalam ruahan cairan).
3. Komposisi medium disolusi pH, kekuatan ion, viskositas, tegangan
permukaan, dan sebagainya. Semua penting dan memerlukan komposisi
medium.
4. Temperatur dari medium disolusi
2.3.2 Faktor terkait dengan sifat fisiko kimia obat
A. Faktor yang mempengaruhi kelarutan
1. Polimorfisme
2. Keadaan amorf dan solvat
3. Asam basa, basa bebas, atau bentuk garam
4. Pembentukan kompleks, larutan padat dan campuran eutiktikum
5. Ukuran partikel
6. Surfaktan (Agoes Goeswin, 2008).
B. Pengaruh Perubahan Keadaan Fisik
1. Bentuk kristal dan amorf
Partikel padat bisa berada dalam bentuk kristal atau amorf. Bentuk kristal
dianggap sebagai bentuk yang teratur. Bentuk amorf tidak mempunyai struktur
yang tetap, dalam tiga dimensi susunannya tidak tetap. Pada penelitian
biofarmasetik diketahui dengan tepat struktur zat aktif yang digunakan adalah
bentuk kristal atau amorf, karena kedua bentuk tersebut mempunyai sifat fisik
yang berbeda dan berpengaruh pada aktivitas farmakologik dan juga stabilitas
kimianya (Aiache, 1993).
Pada umumnya dapat dikatakan bahwa zat amorf lebih mudah larut dari
pada bentuk kristal. Energi yang dibutuhkan untuk menyusun molekul dalam
susunan kristal lebih banyak dibandingkan untuk menyusun molekul dalam
keadaan amorf yang tidak teratur (Aiache, 1993).
2. Bentuk polimorfisme
Suatu senyawa dikatakan dalam bentuk polimorfisme bila dalam keadaan
padat senyawa tersebut mempunyai berbagai sistem kristal berbeda, sebagai
fungsi dari suhu dan keadaan penyimpanan. Bentuk-bentuk polimorfisme
biasanya menunjukkan sifat fisika-kimia yang berbeda termasuk titik leleh dan
kelarutannya (Aiache, 1993).
2.4 Spektrofotometri Ultraviolet
Spektrofotometri serapan merupakan pengukuran interaksi antara radiasi
elektromagnetik dan molekul atau atom dari suatu zat kimia. Metode yang sering
digunakan dalam analisis farmasi meliputi spektrofotometri ultraviolet, sinar
tampak, infra merah dan serapan atom. Rentang panjang gelombang untuk daerah
ultraviolet adalah 190-380 nm, daerah cahaya tampak 380-780 nm, daerah infra
merah 2,5-4,0 m atau 4000-250 cm-1 (Ditjen POM, 1995).
Dalam analisis spektrofotometer digunakan suatu sumber radiasi yang
menjorok kedalam daerah ultraviolet spectrum. Instrumen yang digunakan adalah
spektroforometer. Keuntungan utama spektrofotometer adalah bahwa metode ini
memberikan cara sederhana untuk menetapkan kuantitas zat yang sangat kecil
(Basset, 1994).
Spektrofotometri adalah suatu alat instrument untuk mengukur
transmitan atau absorpsi pada sampel sebagai fungsi panjang gelombang,
pengukuran terhadap sederetan sampel pada suatu panjang gelombang tunggal
dapat pula dilakukan. Instrument semacam ini dapat dikelompokkan secara
manual atau merekam sebagai berkas tunggal atau berkas rangkap dengan
perekam automatic terhadap spectra absorpsi (Underwood, 1981).
Komponen-komponen pokok dari spektrofotometer meliputi: sumber
energi cahaya yang berkesinambungan, monokromator, tempat cuplikan, suatu
wadah untuk sampel, detector radiasi yang dihubungkan dengan sistem meter atau
pencatat dan alat perekam (Underwood, 1981).
polimer didalam dispersi padat. Struktur penggunaan secara kualitatif ini adalah
penerapan yang utama dari spektrokopis inframerah dibidang farmasi (Agoes
Goeswin, 2008).
2.6 Difraksi Sinar X
Sinar X mempunyai panjang gelombang 10-12 - 10-18 meter (10-2-102A0)
dan dapat didifraksi oleh kristal serta menghasilkan pola difraksi yang dapat
difoto pada plat peka yang diletakkan dibelakang kristal. Dengan metode ini
bangun kristal dapat diamati (Martin, 1993).
Dalam metode ini suatu sinar X monokratis difokuskan pada suatu
lempengan berisi zat yang ditumbukkan halus yang akan diamati. Karena di dalam
serbuk tersebut bidang-bidang kristal diorientasikan pada semua sudut yang
mungkin, maka akan selalu ada beberapa kristal yang mempunyai orientasi pada
sudut yang tepat sehingga dapat memberikan gambaran difraksi maksimum yang
saling menguatkan dari semua bidang-bidangnya secara simultan. Difraksidifraksi maksimum tersebut dipotret pada suatu film yang ditempatkan di
belakang sampel dalam bentuk seperti busur setengah lingkaran. Sinar terdifraksi
yang diperoleh dengan cara ini membentuk kerucut-kerucut konsentrasi yang
berasal dari serbuk yang diamati. Apabila kerucut-kerucut ini difoto pada suatu
film kecil yang berukuran sempit, maka akan tampak garis-garis hampir vertikal
yang tersusun pada kedua sisi noktah pusat, merupakan suatu pusat maksimum
tunggal, dimana jumlah pusat maksimum semacam itu ditentukan dengan hukum
Bragg (m=2d sin ). Pola-pola difraksi yang diperoleh dari berbagai macam zat
padat merupakan karakteristik dari zat yang bersangkutan. Sesuai dengan hal ini,
maka metode difraksi sinar X sering digunakan dalam analisa kimia kualitatif dan
Rumus molekul
: C15H13N3O4S
Berat Molekul
: 331,35
Pemerian
Kelarutan
Rexicam
Maxicam
Pirodene
Felden
dosis satu kali sehari. Toksisitas meliputi gejala-gejala gastrointestinal (20% dari
pasien), pusing, tinnitus, sakit kepala dan ruam kulit (Katzung, 2002).
Piroksikam merupakan derivate benzothiazin yang berkhasiat analgetis,
antipiretis dan anti radang kuat dan lama. Piroksikam merupakan salah satu AINS
dengan struktur baru yaitu oksikam. Waktu paruh dalam plasma lebih dari 45 jam
sehingga dapat diberikan hanya sekali sehari. Absorpsi berlangsung cepat
dilambung, terikat 99% pada protein plasma (Tan, Hoan, 2007).
2.8.4 Efek samping piroksikam
Frekuensi kejadian efek samping dengan piroksikam mencapai 11-46%,
dan 4-12% dari jumlah pasien terpaksa menghentikan obat ini. Efek samping yang
tersering adalah gangguan saluran cerna, antara lain yang berat adalah tukak
lambung. Efek samping lainnya adalah pusing, tinnitus, nyeri kepala dan eritema
kulit. Piroksikam tidak dianjurkan diberikan kepada wanita hamil, pasien tukak
lambung dan pasien yang minum antikoagulan. Indikasi prioksikam hanya untuk
penyakit inflamasi sendi. Dosis 10-20 mg sehari diberikan pada pasien yang tidak
memberi respon cukup dengan AINS yang lebih aman (Tan Hoan, 2007).
2.9 Polietilen Glikol
PEG (Polietilen glikol) merupakan salah satu jenis bahan pembawa yang
sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam suatu formulasi untuk
meningkatkan pelarutan obat yang sukar larut. Bahan ini mrupakan salah satu
jenis polimer yang dapat membentuk komplek polimer pada molekul organik
apabila ditambahkan dalam formulasi untuk meningkatkan kecepatan pelarutan
yang dapat membentuk komplek dengan berbagai obat. Cangkang kapsul dengan
menggunakan basis polietilen glikol memiliki beberapa keuntungan karena
sifatnya yang inert, tidak mudah terhidrolisis, tidak membantu pertumbuhan jamur
(Martin, 1993).
Polietilen glikol adalah suatu polimer tambahan dari etilen oksida dan air
yang dinyatakan dengan rumus: H(OCH2CH2)nOH. Dimana n adalah jumlah ratarata gugus oksietilen. Pemerian umumnya ditentukan dengan bilangan yang
menunjukkan bobot molekul rata-rata menambah kelarutan dalam air, tekanan
uap, higroskopisitas, dan mengurangi kelarutan dalam pelarut organik, suhu beku,
berat jenis dan naiknya kekentalan. Bentuk cair umumnya jernih dan berkabut,
cairan kental, tidak berwarna atau praktis tidak berwarna, agak higroskopik, bau
khas lemah. Suhu 250C lebih kurang 1,12. Bentuk padatan biasanya praktis tidak
berbau dan tidak berasa, putih, licin seperti plastik, mempunyai konsistensi seperti
malam, serpihan butiran atau serbuk, putih gading (Ditjen POM, 1995).
Polietilen glikol (PEG) 6000 adalah polietilen glikol dengan rumus
molekul H(OCH2CH2)nOH harga n 158 dan 204 dan bobot molekul 7000-9000.
Nama lain dari polietilen glikol adalah makrogol 6000 dan poligol 6000. Poletilen
glikol 6000 berupa serbuk licin putih atau potongan putih kuning gading, praktis
tidak berbau, tidak berasa, dengan data kelarutan sebagai berikut: mudah larut
dalam air, dalam etanol (96%)P, dan dalam kloroform P, praktis tidak larut dalam
eter P, suhu beku 560C sampai dengan 630C (Leuner dan Dresman, 2000).