Ditulis oleh:
Cindy Angelia (11320080014)
DEPARTEMEN BIOLOGI
FAKULTAS SAINS DAN MATEMATIKA
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
2009
Abstrak
Pada umumnya jaringan adipose dapat dibedakan menjadi dua, yaitu
lemak putih dan lemak coklat. Lemak putih berfungsi untuk menyimpan energi
dan dapat mensintesis trigliserida dari glukosa serta asam lemak dari darah,
sedangkan lemak coklat terdiri dari sel-sel lemak coklat, pembuluh darah, dan
saraf. Dalam sel lemak coklat juga mengandung mitokondria yang berperanan
dalam menghasilkan panas. Ada sebuah strategi yang dapat mengatasi
permasalahan obesitas dan diabetes, yaitu dengan menginduksi gen-gen yang
dapat mendiferiensasi lemak coklat dari lemak putih, serta menghambat gen-gem
yang membentuk lemak putih. PRDM16 merupakan salah satu gen yang dapat
menginduksi diferiensasi lemak coklat termasuk aktifasi dari gen thermogenic
(UCP1, PGC-1, dan Deiodinase-d2), gen mitokondria dan gen selektif lemak
coklat lainnya. Pada penderita obesitas dan diabetes, PRDM16 dapat diinduksi
dengan adanya BMP7 yang berfungsi menstimulasi proses adipogenesis lemak
coklat. BMP7 berikatan dengan PPAR sehingga sensitif terhadap insulin dengan
meningkatkan fenotip lemak coklat pada jaringan lemak putih.
ii
Daftar Isi
Daftar Isi
Abstrak
ii
Pendahuluan
Lemak Coklat
Lemak Coklat
FoxC2 (Forkhead box C2)
PRDM16
11
Kesimpulan
12
Daftar Pustaka
12
Pendahuluan
Pada umumnya jaringan adipose dapat dibedakan menjadi dua, yaitu
lemak putih dan lemak coklat. Lemak putih merupakan lemak yang umumnya
terdapat dalam tubuh manusia paling tidak sebanyak 10% dari berat tubuh
manusia dewasa normal. Sel lemak putih berfungsi untuk menyimpan energi dan
dapat mensintesis trigliserida dari glukosa serta asam lemak dari darah. Lemak
putih ini juga dapat berfungsi sebagai cadangan makanan untuk menganggulangi
kekurangan makanan. Dalam waktu tertentu jumlah kalori yang terlalu banyak
pada makanan dan gaya hidup yang kurang sehat dapat menyebabkan penyakit
obesitas. Penyakit obesitas ini dapat menimbulkan penyakit lainnya, seperti
diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular, stroke, hipertensi, dan kanker [1].
Sel lemak coklat merupakan lemak yang dimiliki oleh mamalia
kebanyakan pada hewan pengerat maupun bayi manusia yang baru lahir dan
berfungsi sebagai termogenesis [2]. Hewan dengan tubuh yang kecil atau manusia
yang baru lahir biasanya memiliki rasio perbandingan permukaan area dengan
volume yang lebih besar sehingga hewan tersebut memiliki resiko yang lebih
tinggi untuk menggigil. Oleh karena itu, hewan kecil dan bayi memerlukan lemak
coklat dalam jumlah yang lebih banyak. Memang jumlah lemak coklat pada
manusia dewasa masih diragukan baru-baru ini. lemak coklat memiliki
kemampuan yang dapat memberi pengaruh terhadap obesitas dan diabetes pada
manusia sehingga sel lemak coklat ini diharapkan dapat dijadikan terapi untuk
mengatasi penyakit tersebut.
Lemak Coklat
Jaringan sel lemak coklat terdiri dari sel-sel lemak coklat, pembuluh darah,
serta saraf. Lemak coklat menghasilkan panas pada tubuh dalam respon terhadap
aktivitas saraf simpatik dan panas tersebut dibawa melalui aliran darah. Sel-sel
lemak coklat memiliki komposisi selular dan molekular yang unik. Lemak coklat
juga merupakan sel lemak yang meiliki mesin enzimatik untuk mensintesis dan
menyimpan trigliserida. Dalam sel-sel lemak coklat, lipid disimpan dalam
Gambar 1. Penampakan dari sel lemak putih (kiri) dan sel lemak coklat (kanan)
thermogenesis, melalui stimulasi dari transkripsi UCP1[8]. Sel lemak coklat dapat
juga diaktifkan dan dapat dikembangkan secara besar-besaran oleh constitutive
exposure terhadap -adrenergic agonists. Untuk menambah efek pada jaringann
lemak coklat, dingin atau catecholamines menyebabkan munculnya UCP1 yang
mengekspresikan sel lemak coklat pada depots lemak putih. Jika UCP1 tidak ada
maka tikus kehilangan kemampuannya untuk memproduksi panas melalui
nonshivering thermogenesis dan menjadi tidak toleran terhadap dingin [9].
Sel lemak coklat juga memiliki kemampuan sebagai anti obesitas. Pada
hewan pengerat jika diberi makanan tertentu akan dapat menyebabkan kelebihan
berat badan sehingga menstimulasi ekspansi dan aktifasi dari sel lemak coklat,
hal ini merupakan usaha secara fisik untuk mencegah obesitas, proses ini disebut
dengan diet-induced thermogenesis. Hilangnya materi genetik dari jaringan sel
lemak coklat melalui ekspresi toxigene menyebabkan kecendrungan obesitas dan
penyakit metabolisme [10]. Demikian juga pada penghilangan UCP1 pada tikus
dapat meningkatakan berat tubuh ketika tikus disimpan pada thermoneutrality.
Hal ini menerangkan bahwa UCP1 merupakan faktor kunci yang menginduksi
termogenesis. Sejumlah penelitian pada tikus telah menunjukkan bahwa semakin
banyak jumlah sel lemak coklat yang dimiliki, maka tikus tersebut tidak berlemak
dan sehat. Lebih spesifiknya, tikus dengan sejumlah sel lemak coklat memiliki
bobot yang lebih sedikit sehingga lebih sensitive terhadap insulin, memiliki serum
yang bebas dari fatty acid lebih sedikit, dan terhindar dari penyakit diabetes. Pada
akhirnya, stimulasi dari sel lemak coklat mengatasi termogenesis pada hewan
dewasa melalui perawatan farmakologi dengan -adrenergic agonists atau thyroid
receptor agonists dapat mengurangi obesitas [11].
Obeistas merupakan keadaan diamana terdapat timbunan lemak berlebihan
dalam tubuh. Terjadinya obesitas karena faktor genetik dan lingkungan. Anak
yang obesitas biasanya berasal dari keluarga yang obesitas. Bila kedua orang tua
obesitas, sekitar 80% anak-anak mereka akan menjadi obesitas. Bila salah satu
orang tua obesitas, menjadi 40% dan bila orang tuanya tidak obesitas prevalensi
obesitas untuk anak turun menjadi 14%. Faktor lingkungan yang berperan sebagai
dari biogenesis mitokondria dan jalur metabolisme oksidatif pada banyak tipe sel
melalui kooaktifasi PGC-1 pada berbagai faktor transkripsi. Pada sel lemak putih
ekspresi dari PGC-1 akan menginduksi gen mitokondria dan gen thermogenic,
termasuk UCP1 [20].
Khususnya pada beberapa molekul telah menunjukkan pengaruh
perkembangan dan fungsi sel lemak coklat melalui regulasi ekspresi atau aktivitas
transkripsional dari PGC-1. Sebagai contoh, RIP140 yan merupakan corepressor
dari banyak reseptor nukleus. RIP140 berikatan secara langsung dengan PGC-1
dan menimbulkan fungsi dari transkripsionalnya pada beberapa gen promotor
sasaran. Ekspresi RIP140 pada adipose dan otot rangka menekan biogenesis
mitokondria dan metabolisme oksidatif. Hilangnya materi genetik RIP140 dapat
menyebabkan munculnya sel lemak coklat pada jaringan sel lemak putih.
Walaupun ekspresi RIP140 lebih banyak pada jaringan sel lemak putih
dibandingkan jaringan sel lemak coklat, meningkatnya ekspresi RIP140 tidak
menunjukkan keistimewaan diferensiasi pada adipose putih [21].
Anggota Steroid Receptor Coactivator (SRC), seperti SRC-1/NcoA1,
SRC-2/TIF2/GRIP1, and SRC-3/p/CIP, memiliki fungsi yang jelas dan saling
melengkapi dalam mengontrol metabolisme energi dan perkembangan sel lemak
coklat. Pada tikus SRC-1 dapat menyesuaikan thermogenesis dengan mengurangi
ekspresi UCP1 pada jaringan sel lemak coklat. Berbeda dengan SRC-2 yang
meningkatkan thermogenesis. SRC-2 dapat menghambat interaksi antara PPAR
dengan PGC-1, sedangkan SRC-1 memperkuat koaktifasi PGC-1 pada aktivitas
trasnkripsi PPAR. Kekurangan SRC-3 pada jaringan sel lemak coklat memiliki
lipid droplet yang lebih kecil dengan mitokondria yang banyak. SRC-3 dapat
menginduksi GCN5 yang merupakan acetyltrasnferase dari PGC-1, untuk
menekan aktivitas transkripsi PGC-1. Ablasi SRC-3 akan mengurangi asetilasi
dari PGC-1 untuk meningkatkan biogenesis mitokondria [22].
Data di atas menunjukkan bahwa PGC-1 berperan penting pada
perkembangan dan fungsi sel lemak coklat. Hilangnya materi genetik PGC-1
dapat mengurangi rasa dingin dengan menginduksi thermogenesis [23]. Jika PGC1 tidak ada maka tidak aka nada induksi gen thermogenic dalam respon terhadap
cAMP. Banyak non-cAMP bergantung pada sel lemak coklat, gen selektif tetap
diekspresi dengan tepat, dan program diferensiasi lemak tidak terjadi jika tidak
ada PGC-1. Hasil tersebut menunjukkan bahwa PGC-1 merupakan regulator
penting dalam thermogenesis [24].
PRDM16 (PR domain containing 16)
PRDM16 merupakan salah satu dari tiga gen yang ekspresinya berkaitan
dengan fenotip sel lemak coklat. PRDM16 diidentifikasi pada kromosom
t(1;3)(p36;q21) sel acute myeloid leukemia. PRDM16 megandung tujuh ulangan
dari C2H2 zinc-finger pada ujung N (ZF1 domain) dan tiga ulangan yang sama
pada ujung C (ZF2 domain). PRDM16 juga mengandung SET (Supressor of
variegation-Enhanser of zeste-Trithorax) domain, sebuah daerah diantara histone
lysine methyltransferases. Penyimpangan PRDM16 tidak akan memiliki SET
domain yang diekspresikan pada sel leukemia T-cell dewasa [25].
PRDM16 dapat menginduksi diferensiasi sel lemak coklat termasuk
aktifasi dari gen thermogenic (UCP1, PGC-1, dan Deiodinase-d2), gen
mitokondria dan gen selektif sel lemak coklat lainnya (cidea dan elovl3).
Selanjutnya,
ekspresi
transgenic
dari
PRDM16
pada
jaringan
adipose
bahwa
PRDM16
dimediasi
oleh
interaksi
protein-protein
Dengan induksi gen selektif pada sel lemak coklat, ekspresi PRDM16 juga
dihubungkan dengan penekanan beberapa selektif marker untuk sel lemak putih,
seperti resistin dan angiotensinogen) atau otot, seperti (myoD, myogenin, and
myosin heavy chain). Tindakan represif dari PRDM16 pada gen selektif sel
lemak putih dimediasi oleh hubungan PRDM16 dengan corepressors, CtBP1 and
2 [26]. PRDM16 dibutuhkan untuk ciri dan fungsi dari sel lemak coklat in vitro
dan in vivo. Berkurangnya PRDM16 pada sel lemak coklat dapat menyebabkan
hilangknya karakteristik dari lemak coklat. Jika PRDM16 tidak ada sama sekali
pada sel lemak coklat maka diferensiasi otot rangka akan berkembang [27].
Studi mengenai Myf5 menunjukkan bahwa sel lemak coklat dihasilkan dari
sel prekursor yang dilengkapi dengan kemampuan untuk menghsilkan sel lemak
coklat dan otot. Pada tikus yang memiliki defisiensi myogenin maka akan
menghasilkan otot karena sel tersebut tidak dapat menyempurnakan diferensiasi
menjadi sel lemak coklat [30]. Sel lemak coklat yang muncul pada depots lemak
putih dalam respon terhadap stimulasi chronic -adrenergic tidak berasal dari sel
ekspresi Myf5. Sel lemak coklat yang berada dalam interscapular depot dan sel
lemak coklat yang terdapat pada jaringan sel lemak putih jelas berbeda. Sel lemak
coklat pada jaringan sel lemak putih memiliki plastic phenotype yang lebih
sehingga memungkinkan sel lemak putih beradaptasi dengan lingkungan yang
diperkenalkan menjadi sel lemak coklat, sebaliknya sel lemak coklat yang sudah
ada interscapular depot akan membentuk lemak coklat dari awal. Hal tersebut
tetap ditentukan oleh tipe sel pada jaringan lemak putih yang dapat menimbulkan
UCP1 untuk mengekspresikan adipocytes tipe coklat. Itu memungkinkan
preadipocytes sel lemak putih dapat distimulasi untuk mengalami adipogenesi sel
lemak coklat [31].
Beberapa faktor pertumbuhan dapat mempengaruhi sel lemak coklat dan
sel lemak putih. Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) merupakan regulator yang
sangat kuat dalam diferensiasi sel lemak coklat dan sel lemak putih. BMP2 dan
BMP4 mendeferiensasi sel adipose putih, sedangkan BMP7 secara selektif
menstimulasi proses adipogenesis lemak coklat. Adanya preadipocytes coklat oleh
BMP7 dapat menginduksi diferensiasi sel lemak coklat, termasuk menginduksi
ekspresi PRDM16 dan UCP1 [32].
Aktivasi dari Wnt (wingless) signaling pathway dapat menghambat
adipogenesis sel lemak coklat dan sel lemak putih dengan memblok induksi dari
PPAR and C/EBP. Wnt10a and Wnt10b diekspresi pada sel lemak coklat dan
menurunkan regulasi diferensiasi dari preadipocytes sel lemak coklat. Pada sel
lemak coklat dewasa, ekspresi Wnt10b menghambat ekspresi dari PGC-1
sehingga menghasilkan fenotip sel lemak putih. Wnt signaling juga merupakan
promyogenic penting yang dikenalkan selama embriogenesis dan regenerasi otot
dewasa. Bersama dengan BMPs, efek timbal-balik dari Wnt signaling pada
adipogenesis dan myogenesis menunjukkan bahwa hal tersebut juga dapat
berpereran dalam presumptive precursors untuk sel lemak coklat dan sel lemak
putih [33].
Pengobatan Obesitas dan Diabetes
Meluasnya penyakit obesitas dan diabetes berhubungan dengan perawatan
medical yang tidak efektif. Obesitas juga dapat meningkatkan penyakit lainnya
seperti kanker, arthritic conditions, dan kelainan kardiovaskular. Perawatan yang
efektif untuk obesitas harusnya memberikan pengaruh yang kuat pada seluruh
badan, seperti mengurangi energi dari makanan atau meningkatkan energi yang
dikeluarkan. Meningkatnnya jumlah energi yang dikeluarkan berarti jumlah sel
lemak coklat juga meningkat. Sel lemak coklat pada tubuh berguna untuk
menghilangkan energi kimia dalam jumlah besar. Sebab itu, meningkatnya jumlah
lemak coklat merupakan cara yang efektif untuk membakar kalori. Kebanyakan
orang yang mengalami obesitas tidak memiliki kesetimbangan energi sehingga
lemak coklat dibutuhkan untuk mengontrol lemak dengan menghasilkan panas.
PRDM16 merupakan regulator dominan dari diferensiasi sel lemak coklat.
Ekspresi PRDM16 pada myoblasts atau white preadipocytes in vivo dapat
digunakan untuk mengobati obesitas. Gen PRDM16 diatur secara dinamik
menunjukkan peningkatan dalam menentukan sel prekursor lemak coklat, relatif
terhadap prekursor lemak putih. PRDM16 meningkat selama proses diferensiasi
sel lemak coklat. Sebab itu harusnya dibuat obat yang dapat mengaktifkan
ekspresi PRDM16. BMP7 dapat meningkatkan ekspresi dari PRDM16 dan brown
adipogenesis yang dapat digunakan sebagai terapi untuk obesitas dan diabetes tipe
2. BMP7 teratat termasuk dalam thiazolidinediones (merupakan obat untuk
mengatasi penyakit diabetes melitus dengan meningkatkan sensitivitas insulin),
yang berikatan dengan PPAR sehingga sensitif terhadap insulin dengan
meningkatkan fenotip sel lemak coklat pada jaringan sel lemak putih [32].
Kesimpulan
Lemak coklat berfungsi untuk membakar lemak (trigliserida) menjadi
panas (thermogenesis). Berdasarkan fungsi yang dimiliki, lemak coklat dapat
digunakan untuk mengatasi permasalahan penyakit obesitas dan diabetes. Pada
orang yang menderita obesitas dan diabetes, sensitifitas terhadap insulinnya
rendah. Hal tersebut dapat diatasi dengan adanya BMP7 yang berikatan dengan
PPAR sehingga sensitifitas terhadap insulin meningkat. BMP7 juga dapat
menginduksi ekspresi dari PRDM16 dan gen thermogenic (UCP1 dan PGC-1)
yang dapat menginduksi diferensiasi lemak coklat pada tubuh manusia.
Daftar Pustaka
1.
Bray G.A., Bellanger T. Epidemiology, trends, and morbidities of obesity
and the metabolic syndrome. Endocrine. 2006;29:109117. [PubMed]
2.
Cannon B., Nedergaard J. Brown adipose tissue: Function and
physiological significance. Physiol. Rev. 2004;84:277359. [PubMed]
3.
Cinti S. Anatomy of the adipose organ. Eat. Weight Disord. 2000;5:132
142. [PubMed]
4.
Scheffler I.E. Mitochondria. Wiley-Liss; New York: 1999.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Mochizuki N., Shimizu S., Nagasawa T., Tanaka H., Taniwaki M., Yokota
J., Morishita K. A novel gene, MEL1, mapped to 1p36.3 is highly
homologous to the MDS1/EVI1 gene and is transcriptionally activated in
t(1;3)(p36;q21)-positive leukemia cells. Blood. 2000;96:32093214.
[PubMed]
Kajimura S., Seale P., Tomaru T., Erdjument-Bromage H., Cooper M.P.,
Ruas J.L., Chin S., Tempst P., Lazar M.A., Spiegelman B.M. Regulation
of the brown and white fat gene programs through a PRDM16/CtBP
transcriptional complex. Genes & Dev. 2008;22:13971409. [PubMed]
Seale P., Kajimura S., Yang W., Chin S., Rohas L.M., Uldry M., Tavernier
G., Langin D., Spiegelman B.M. Transcriptional control of brown fat
determination by PRDM16. Cell Metab. 2007;6:3854. [PubMed]
Timmons J.A., Wennmalm K., Larsson O., Walden T.B., Lassmann T.,
Petrovic N., Hamilton D.L., Gimeno R.E., Wahlestedt C., Baar K., et al.
Myogenic gene expression signature establishes that brown and white
adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc. Natl. Acad. Sci.
2007;104:44014406. [PubMed]
Tang W., Zeve D., Suh J.M., Bosnakovski D., Kyba M., Hammer R.E.,
Tallquist M.D., Graff J.M. White fat progenitor cells reside in the adipose
vasculature. Science. 2008;322:583586. [PubMed]
Crisan M., Casteilla L., Lehr L., Carmona M., Paoloni-Giacobino A., Yap
S., Sun B., Leger B., Logar A., Penicaud L., et al. A reservoir of brown
adipocyte progenitors in human skeletal muscle. Stem Cells.
2008;26:24252433. [PubMed]
Hasty P., Bradley A., Morris J.H., Edmondson D.G., Venuti J.M., Olson
E.N., Klein W.H. Muscle deficiency and neonatal death in mice with a
targeted mutation in the myogenin gene. Nature. 1993;364:501506.
[PubMed]
Tseng Y.H., Kokkotou E., Schulz T.J., Huang T.L., Winnay J.N.,
Taniguchi C.M., Tran T.T., Suzuki R., Espinoza D.O., Yamamoto Y., et
al. New role of bone morphogenetic protein 7 in brown adipogenesis and
energy expenditure. Nature. 2008;454:10001004. [PubMed]
Kang S., Bajnok L., Longo K.A., Petersen R.K., Hansen J.B., Kristiansen
K., MacDougald O.A. Effects of Wnt signaling on brown adipocyte
differentiation and metabolism mediated by PGC-1 Mol. Cell. Biol.
2005;25:12721282. [PubMed]