Polimorfisme N-Asetiltransferase Tipe 2 (NAT2) terhadap Kecepatan

Asetilasi dan Toksisitas Isoniazid (Isonicotinic Acid Hydrazide, INH)

Raja Ahmad Rusdan Musyawir Bin Raja Abdul Malek
102012505
F3
Pendahuluan
Manusia digolongkan dalam berbagai suku dan ras berdasarkan perbedaan sifat-sifat fisiknya.
Penggolongan ini didasarkan atas perbedaan parameter morfologis yang antara lain terdiri dari warna
kulit, warna dan tekstur rambut, tinggi badan, bentuk raut muka, bentuk hidung, dan sebagainya yang
membedakan ras tertentu dengan ras lainnya. Dalam pendekatan secara genetik, perbedaan-perbedaan
morfologis tersebut ternyata disebabkan oleh adanya beberapa gen yang bertanggung jawab terhadap
perbedaan fenotip dari masing-masing etnik. Farmakogenetik merupakan suatu ilmu yang
mempelajari tentang pengaruh faktor genetik terhadap respons suatu obat dalam tubuh. Hal ini
didasarkan atas terjadinya perbedaan respons tiap individu apabila mengkonsumsi suatu obat.
Perbedaan tersebut dapat ditinjau dari efek yang ditimbulkannya apakah meningkatkan efek,
menurunkan efek atau justru cenderung meningkatkan toksisitas obat. Contohnya polimorfisme Nasetiltransferase tipe 2 (NAT2) terhadap kecepatan asetilasi isoniazid atau INH (isonicotinic acid
hydrazide), yang kemudiannya berdampak toksisitas. Toksisitas yang dibahas disini adalah
neurotoksisitas dalam bentuk neuropati perifer, yang sering menimbulkan keluhan sensorik seperti
baal, kesemutan, atau yang lebih jarang, gatal-gatal tanpa penyebab lain. Neuropati perifer disebabkan
INH dapat diatasi dengan pemberian piridoksin (vitamin B6).1,2
Anamnesis
Setelah meminta kesediaan pasien untuk berbagi informasi tentang dirinya, anamnesis
dimulai dengan menanyakan identitas pasien misalnya nama lengkap, umur atau tanggal lahir, alamat
lengkap, pekerjaan, ras, agama, dan sebagainya. Pekerjaan harus ditanyakan untuk mengetahui apakah
ada faktor tertentu dari pekerjaan pasien yang menjadi faktor pencetus atau pemberat keluhannya,
misalnya pajanan neurotoksin. Ras, etnik, atau suku bangsa penting ditanyakan kepada pasien karena
ras mempunyai hubungan dengan genetik, misalnya variasi respons tubuh terhadap obat-obatan.
Setelah menanyakan identitas, tanyakan keluhan utama yang mendorong pasien datang untuk
berobat. Pada kasus, keluhan utama pasien adalah gatal-gatal pada lengan dan kaki. Distribusi gejala
ini disebut sebagai stocking-and-glove distribution (Gambar 1).

Gambar 1. Distribusi Stocking-and-Glove pada Neuropati Perifer.3

Selanjutnya tanyakan riwayat penyakit sekarang, diikuti riwayat penyakit dahulu, riwayat
penyakit keluarga, serta riwayat sosial, kebiasaan dan ekonomi. Pendekatan terstruktur membawa
kepada lokalisasi dan karakterisasi neuropati yang memfokuskan kepada diagnosis banding dan
senarai uji laboratorium yang rasional. Lokalisasi dan karakterisasi neuropati dapat dilakukan dengan
pertanyaan tujuh lapis (seven layer questions) seperti yang ditampilkan pada Tabel 1. Proses evaluasi
pasien ini harus aktif dan dinamik, dengan tujuan memahami keluhan pasien. Susunan dan bentuk
pertanyaan adalah tergantung skil dan pengalaman pemeriksa, serta situasi klinis.
2

Tabel 1. Evaluasi Lokalisasi dan Karakterisasi Neuropati Perifer.3,4

Pertanyaan
Sistem saraf apakah yang terkena (berdasarkan

Keterangan
Sensorik, motorik, autonomik, campuran

gejala)?
Bagian manakah dari sistem saraf perifer yang

Akar (radikulopati), pleksus (pleksopati), saraf

terkena (berdasarkan bagian tubuh yang terkena)?

tunggal (mononeuropati), saraf multipel

Saraf sensorik apa yang terkena?

(polineuropati)
Serabut saraf kecil jika hilang sensasi suhu atau
nyeri seperti terbakar atau ditusuk, serabut saraf
besar jika hilang rasa getar atau rasa posisi

Bagaimanakah perjalanan waktu penyakit?

(proprioseptif)
Akut, subakut, kronik, progresif, hilang timbul,

Adakah penyakit yang mendasari?

ketika ada pencetus saja

Diabetes mellitus, penyakit ginjal, autoimun (GBS,
Sjogren, lupus, vaskulitis), infeksi (Lyme disease,
varicella-zoster, Epstein-Barr virus, hepatitis C,
lepra, difteria, HIV), keganasan, penyakit hati, dan

Adakah riwayat penyakit herediter atau keluarga?

hipotiroidisme.
Neuropati, penyakit Charcot-Marie-Tooth, toksisitas
obat, alergi obat

Adakah penyebab lain yang mendasari?

Toksin (logam berat, zat kimia), obat (kemoterapi,

INH), trauma tekan pada saraf (gerakan berulang
misalnya menaip), defisiensi vitamin B,
alkoholisme, malnutrisi

Pemeriksaan Fisik
Setelah meminta persetujuan atau informed consent dari pasien, lakukan pemeriksaan fisik.
Pemeriksaan fisik dimulai dengan menilai keadaan umum (sakit ringan, sedang, atau berat), tingkat
kesadaran (compos mentis, apatis, somnolen, stupor, delirium, koma), dan tanda-tanda vital (denyut
nadi, pernafasan, tekanan darah, suhu). Kalau pasien terkena infeksi, keadaan umum, tingkat
kesadaran, dan tanda-tanda vital pasien biasanya tidak normal. Setelah itu, lakukan pemeriksaan
sistemik terkait keluhan pasien yaitu pemeriksaan neurologis, yaitu pemeriksaan sensorik (nyeri,
perabaan, suhu, rasa getar, rasa posisi atau proprioseptif, stereognosis). 3
3

Pemeriksaan Penunjang
Tabel 2 menunjukkan pemeriksaan-pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk menunjang
diagnosis neuropati perifer serta menyingkirkan penyebab-penyebab neuropati perifer yang lain,
seperti diabetes mellitus, sindroma Guillain-Barr, inflamasi atau infeksi, dan defisiensi vitamin B.
Tabel 2. Pemeriksaan Penunjang untuk Neuropati Perifer.4,5
Tes lini pertama

Tes lini kedua

Tes yang jarang

dilakukan

Hematologi

Pemeriksaan darah
lengkap
Laju endap darah

Biokimia

(LED)
Vitamin B12 dan folat
Ureum, elektrolit,

Lipid dan lipoprotein

Assay vitamin E

kalsium, kreatinin
Tes fungsi hati, glukosa

serum, kryoglobulin
Skrining obat dan

Asam fitanat (penyakit

darah

logam toksik, prostate-

Refsum)

Tes fungsi tiroid

Elektroforesis plasma

specific antigen (PSA)

Porfirin urin
Protein Bence-Jones

protein
Imunologi

Venereal Diseases

urin
Darah samar fekal
Antibodi

Research Laboratory

antigangliosida

(VDRL)
Autoantibodi serum

Antibodi antineuronal

(ANA, ANCA,
dsDNA, faktor
Lain-lain

rheumatoid)
Elektromiografi
(EMG)

Skrining genetik

Biopsi saraf

(neuropati herediter)
Foto Rntgen toraks

Diagnosis Kerja
Diagnosis kerja pada kasus adalah neuropati perifer disebabkan isoniazid (INH). Gejala
neuropati perifer termasuk anestesia atau baal (biasanya ketidakpekaan terhadap nyeri dan/atau suhu),
parestesia atau kesemutan, diestesia atau sangat sensitif apabila diberi rangsangan sentuh, kehilangan
keseimbangan dan koordinasi (sering terjatuh). Pemilihan diagnosis kerja ini adalah berdasarkan
informasi dari kasus yaitu pasien berasal dari ras Kaukasian yang merupakan faktor predisposisi
4

terhadap polimorfisme NAT2 tipe asetilasi lambat yang diketahui dapat mengakibatkan
neurotoksisitas dan hepatotoksisitas dari INH. Pasien juga sedang menjalani terapi INH untuk
tuberkulosis paru yang dideritanya. Oleh karena baru 4 bulan pasien didiagnosis tuberkulosis paru
(yang berarti 4 bulan pasien sudah mengkonsumsi INH), perjalanan penyakit neuropati perifer pada
pasien adalah bersifat subakut, bukan kronik (bertahun-tahun). Neuropati perifer yang subakut
biasanya disebabkan oleh toksin atau obat-obatan.
Diagnosis Banding
Diagnosis banding untuk neuropati perifer dikarenakan INH adalah neuropati perifer oleh
penyebab lain. Yang dibahas disini adalah yang sering menjadi penyebab utama neuropati perifer,
yaitu neuropati diabetik, neuropati toksik, dan neuropati, dan chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy (CIPD).
Neuropati Diabetik
Neuropati perifer diabetik dapat didefinisikan sebagai adanya gejala dan/atau tanda disfungsi
saraf perifer pada penderita diabetes mellitus setelah penyebab lain disingkirkan. Diabetes mellitus
merupakan penyebab tersering neuropati perifer, kemudian baru diikuti oleh neuropati herediter.
Gambaran bagian tubuh yang terkena gejalanya sangat mirip dengan neuropati perifer disebabkan
INH, yaitu stocking-and-glove distribution. Kadang-kadang melibatkan saraf sensorimotor distal,
tetapi selalu simetris. Sekitar 60 sampai 70 persen pasien diabetes memiliki neuropati. Risiko
neuropati diabetik meningkat dengan usia dan durasi yang lebih lama terkena diabetes. Neuropati
diabetik juga tampak lebih umum pada orang yang memiliki masalah pengendalian glukosa darah,
lemak darah tinggi, tekanan darah tinggi, dan kelebihan berat badan. Maka, riwayat diabetes mellitus
dan pemeriksaan glukosa darah sangat berguna untuk membedakannya dengan neuropati perifer yang
disebabkan oleh INH.3-5
Neuropati Toksik
Neuropati

toksik

merujuk

kepada

neuropati

yang

disebabkan

oleh

pengobatan,

penyalahgunaan obat, atau pajanan toksik industri. Gejalanya mirip dengan neuropati diabetik, yaitu
gangguan sensorik atau sensorimotor yang memiliki stocking-and-glove distribution. Selain isoniazid
(INH), banyak obat-obat lain yang dapat menyebabkan neuropati perifer. Contohnya adalah
amiodaron, antibiotik (dapson, metronidazol, etambutol), antiretroviral, kemoterapi (cisplatin,
vinkristin, talidomid), dan fenitoin. Contoh toksin yang dapat menyebabkan neuropati perifer adalah
alkohol, timah, arsenik, merkuri, dan organofosfat. Kelebihan vitamin A (hipervitaminosis A) juga
dapat menyebabkan neuropati perifer.3,4
Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIPD)
5

Istilah chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIPD) digunakan untuk

mengidetifikasi pasien dengan gangguan sensorimotor simetris yang relaps atau kronik progresif
dengan disosiasi sitoalbuminologik serta infiltrasi endoneural interstisial dan perivaskular oleh
limfosit dan makrofag. CIPD dapat dianggap sebagai ekuivalen kronik bagi acute inflammatory
demyelinating polyradiculoneuropathy, yaitu bentuk tersering dari sindrom Guillain-Barr. Gejalanya
juga dapat mirip dengan neuropati perifer yang disebabkan oleh INH, terutamanya kesemutan atau
kelemahan otot dengan stocking-and-glove distribution. Perbedaan CIPD dengan neuropati perifer
disebabkan INH adalah melalui pemeriksaan cairan serebrospinal (kadar protein tinggi dan/atau
pleositosis).3-5
Manifestasi Klinis
Neuropati perifer merupakan suatu penyakit dengan yang ditandai dengan polineuropati distal
yang difus dan simetris. Gejala neuropati perifer tergantung bagian saraf yang terkena. Gejala
neuropati dapat melibatkan saraf motorik, saraf sensorik, dan sistem saraf autonom. Contoh gejala
sensorik adalah anestesia, parestesia, dan disestesia pada tangan dan kaki yang menjalar ke lengan dan
tungkai (stocking-and-glove distribution). Gatal-gatal tanpa penyebab jelas sangat jarang didiagnosis
sebagai gejala neuropati perifer, namun dapat terjadi. Contoh gejala motorik adalah kurangnya
koordinasi, sering terjatuh tanpa penyebab fisik eksternal, kelemahan atau kelumpuhan otot. Contoh
gejala autonomik adalah intoleransi suhu, sering berkeringat, gangguan saluran pencernaan atau
saluran kemih, dan pusing yang dikarenakan perubahan tekanan darah. 4,5
Epidemiologi
Neuropati perifer dikarenakan isoniazid (INH) dapat mengenai semua lapisan umur, namun
semakin meningkat usia, semakin besar risikonya. Sebesar 2-5% penderita tuberkulosis yang
menjalani terapi INH dengan dosis sebesar 3-5 mg/kg/hari dan 17% dengan

dosis sebesar 6

mg/kg/hari menderita neuropati perifer. Kecepatan asetilasi INH di hepar tergantung pada ras. 60%
orang Afrika-Amerika dan Kaukasian merupakan asetilator lambat, dibanding 10-20% orang Asia.
Daripada 14.000 orang yang menjalani terapi dengan INH menderita neuropati perifer, 52% adalah
Kaukasian.6
Etiologi
Penyebab neuropati perifer dapat dibagi kepada genetik, diabetes mellitus tipe 2, inflamasi,
infeksi, toksin (termasuk obat-obatan), nutrisi, dan paraneoplastik. Contohnya dapat dilihat pada Tabel
3.
Tabel 3. Penyebab-penyebab Neuropati Perifer.3-5

Penyebab
Genetik

Contoh
Sindrom Charcot Marie Tooth (neuropati sensorimotor herediter), hereditary

Diabetes mellitus
Inflamasi

neuropathy with pressure palsies (HNNP), familial amyloid neuropathy (FAP),

Neuropati diabetik
Sindrom Guillain-Barr (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,

Infeksi
Toksin

AIDP), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)

Lepra (morbus Hansen), human immunodeficiency virus (HIV)
Agen terapeutik
Antimikroba
dan Isoniazid (INH), dapson,
antiparasit

klorokuin,

metronidazol,

nitrofurantoin, podofilin
Antiretroviral

Lamivudin, zidovudin

Obat kardiovaskular

Statin, amiodaron

Kemoterapi

Vinkristin, cisplatin

Imunomodulator
Vitamin

Talidomid
hipervitaminosis

Penyalahgunaan zat

(piridoksin)
Opioid, sedatif, amfetamin, nitrous oxide,

Lingkungan

heksakarbon
Logam berat

B6

Platinum, emas, merkuri,

talium, timah

Racun hewan

Ular, kala jengking, labalaba, kutu, makanan laut

Racun tumbuh-

Cassava root, lathyrus

tumbuhan

sativus, climbing lily

Lain-lain

(kolkisin)
Arsenik, akrilamid,
organofosfat,
trikloroetilen, etilen
oksida, dioksin, alkohol

Nutrisi (defisiensi)

Tiamin (vitamin B1), kobalamin (vitamin B12), piridoksin (vitamin B6), niasin
(vitamin B3), alfatokoferol (vitamin E)

Paraneoplastik

Small cell lung cancer (SCLC), kanker ovarium, kanker prostat, limfoma

Patofisiologi
Isoniazid atau INH (isonicotinic acid hydrazide) merupakan agen kemoterapeutik esensial
yang digunakan untuk semua regimen pengobatan tuberkulosis (TB). INH dimetabolisme oleh enzim
arilamin N-asetiltransferase tipe 2 (NAT2) di hepar menjadi asetilisoniazid dalam reaksi yang
menggunakan asetil-koA (asetil-koenzim A), yang kemudiannya dihidrolisis menjadi asetilhidrazin.
Asetilhidrazin dapat diasetilasi lagi oleh NAT2 menjadi diasetilhidrazin yang tidak toksik, atau
dioksidasi menjadi metabolit hepatotoksik oleh sitokrom P-4502E1 (CYP2E1). Asetilhidrazin sendiri
dapat berikatan dengan piridoksal-5-fosfat yang kemudiannya mengganggu sintesis GABA. Aktivitas
NAT2 yang rendah pada pasien tipe asetilator lambat meningkatkan risiko kerusakan hepar
dikarenakan sebagian besar asetilhidrazin dioksidasi menjadi metabolit hepatotoksik (Gambar 2).

Gambar 2. Metabolisme INH dan Hubungannya dengan Piridoksin dan GABA. 7

Kelompok asetilator lambat meningkatkan risiko toksisitas INH karena INH akan berada
lebih lama dalam tubuh. Selain oksidasi asetilhidrazin menjadi metabolit toksik oleh CYP2E1,
toksisitas INH tercermin pada efeknya terhadap metabolisme piridoksin. INH terikat pada piridoksal
5-fosfat. Proses ini membentuk kompleks isoniazid-piridoksal hidrazon, yang menurunkan kadar
piridoksal 5-fosfat di neuron, dan pada waktu yang sama kompleks hidrazon ini juga menghambat
kerja piridoksin fosfokinase yang berfungsi mengubah piridoksin menjadi piridoksal-5-fosfat.
Penurunan kadar piridoksal 5-fosfat ini mengganggu reaksi yang diperantarai piridoksal fosfat,
termasuklah sintesis neurotransmiter inhibitorik, GABA. Penurunan kadar GABA mengakibatkan
eksitabilitas berlebihan dari serebrum dan penurunan batas ambang kejang, sehingga memudahkan
terjadinya kejang pada keadaan akut. Pada keadaan kronik akan menyebabkan kerusakan saraf yaitu
neuropati perifer (Gambar 3).

Gambar 3. Metabolisme Isoniazid (INH) dan Hubungannya dengan Neuropati Perifer.7

Gen NAT2 dipengaruhi oleh polimorfisme genetik. Perbedaan fenotip gen NAT2 yaitu
kemampuan asetilasi dari masing-masing individu dalam populasi manusia adalah hasil polimorfisme
gen NAT2. Polimorfisme genetik NAT2 mempengaruhi aktivitas enzimatik NAT2 yang membedakan
manusia kepada tiga kelompok asetilator: cepat, intermediat, lambat. Pasien-pasien asetilator lambat
memiliki rata-rata waktu paruh eliminasi INH selama 3,14 jam dibanding 1,59 jam pada asetilator
cepat (Tabel 4). Polimorfisme NAT2 membagikan fenotip asetilator cepat, intermediat, dan lambat
dengan variasi interetnik (ras) yang sangat luas. Asetilasi cepat terdapat pada orang Inuit dan Jepang.
Asetilasi lambat merupakan fenotip predominan untuk kebanyakan orang Skandinavia, Yahudi,
Kaukasian, dan orang berkulit putih di Afrika Utara. 7,8
Tabel 4. Parameter Farmakokinetik Isoniazid (INH) dalam plasma antara asetilator cepat, intermediat,
lambat.7
Asetilator

C6

Ke

T0,5

Cmaks
9

Cepat
0,27
0,51
1,59
3,39
Intermediat
0,7
0,41
1,85
5,80
Lambat
2,20
0,27
3,14
7,09
Nota: C6 = konsentrasi INH dalam serum 6 jam setelah diberikan, K e = laju eliminasi INH (1/jam), T0,5
= waktu paruh eliminasi INH, Cmaks = konsentrasi maksimum INH dalam serum.
Penatalaksanaan
Mengingat bahwa neuropati perifer merupakan sejenis polineuropati yang mempunyai banyak
penyebab, pengobatan neuropati perifer adalah spesifik untuk penyebabnya. Khusus neuropati yang
disebabkan oleh INH, tidak ada pengobatan spesifik terhadapnya. Namun, neuropati perifer
disebabkan INH dapat diobati gejalanya dengan piridoksin 100-200 mg/hari, sehingga keluhannya
hilang.
Pencegahan
Pemberian piridoksin (vitamin B6) sebagai profilaksis dapat mencegah terjadinya neuropati
perifer serta gejala neurologis yang lain walaupun terapi INH berlanjut sehingga 2 tahun. Dosis
profilaksis piridoksin adalah 10 mg/hari. Edukasikan kepada pasien untuk berolahraga, makan
makanan rendah lemak dan kaya dengan vitamin B 12 (daging, ikan, telur, sereal terfortifikasi),
berhenti merokok, berhenti minum alkohol, dan kontrol glukosa darah jika menderita diabetes
mellitus.4,5
Komplikasi
Asetilator lambat dapat menyebabkan obat lebih banyak terakumulasi dan lebih jelas
memperlihatkan efek toksisitas dari molekul obat yang tidak dimetabolisme berbanding dengan
asetilator cepat dalam dosis yang sama. Dibanding dengan asetilator lambat, asetilator cepat
memerlukan dosis yang lebih tinggi dan pemberian yang lebih sering untuk mempertahankan efek
terapeutik yang efektif dan adekuat. Untuk pengobatan dengan INH, asetilator lambat lebih mudah
menderita efek samping INH berupa neuropati perifer karena defisiensi vitamin B 6 dan akan
menghambat pemakaian vitamin B6 jaringan dan akan memperbesar eksresi vitamin B6.4,5
Kesimpulan
Kesimpulannya, diagnosis neuropati perifer karena INH pada pasien perempuan berusia 30
tahun dengan keluhan gatal-gatal di lengan dan kaki adalah disebabkan pasien berasal dari ras
Kaukasian. Hal ini berdasarkan tinjauan pustaka bahwa ras Kaukasian merupakan faktor predisposisi
terhadap polimorfisme NAT2 tipe asetilasi lambat yang diketahui dapat mengakibatkan
neurotoksisitas dan hepatotoksisitas dari INH. Pasien juga sedang menjalani terapi INH untuk
tuberkulosis paru yang dideritanya. Oleh karena baru 4 bulan pasien didiagnosis tuberkulosis paru

10

(yang berarti 4 bulan pasien mungkin sudah mengkonsumsi INH), perjalanan penyakit neuropati
perifer pada pasien adalah bersifat subakut, yang biasanya disebabkan oleh toksin atau obat-obatan,
termasuklah INH.

11

Daftar Pustaka
1. Relling MV & Giacomini KM. Pharmacogenetics. In LL Brunton, BA Chabner & BC
Knollmann editor. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New
York: The McGraw-Hill Companies; 2011. pp.156-61.
2. Tauser RG, Pharmacogenetics: Matching the right foundation at personalized medicine in the
right genomic era. In D Sanoudou editor. Clinical applications of pharmacogenetics. Rijeka:
InTech; 2012. pp.3-30.
3. Bromberg MB, An approach to the evaluation of peripheral neuropathies. Semin Neurol 2005;
25(2):153-9.
4. Amato AA & Barohn RJ. Peripheral neuropathy. In DL Longo, AS Fauci, DL Kasper, SL
Hauser, JL Jameson, J Loscalzo editors. Harrison's principles of internal medicine. New York:
The McGraw-Hill Companies; 2013. pp.3448-63.
5. Leach JP & Davenport RJ. Neurological disease. In BR Walker, NR Colledge, SH Ralston &
ID Penman editors. Davidson's principles & practice of medicine. London: Elsevier Limited;
2014. pp.1224-5.
6. Bharucha NE & Ward CD. Peripheral neuropathy. In VL Feigin, DA Bennett editors.
Handbook of clinical neuroepidemiology. New York: Nova Publishers; 2007. pp.233-80.
7. Zabost A, Brzezinska S, Kozinska M, Blachnio M, Jagodzinski J, Zwolska Z, et al.
Correlation of N-acetyltransferase 2 genotype with isoniazid acetylation in Polish tuberculosis
patients. Biomed Res Int 2013; 12(5):1-5.
8. Gumbo T. Chemotherapy of tuberculosis, Mycobacterium avium complex disease, and
leprosy. In LL Brunton, BA Chabner & BC Knollmann editor. Goodman & Gilman's the
pharmacological basis of therapeutics. New York: The McGraw-Hill Companies; 2011.
pp.1555-8.

12