ABSTRAK
Diperkirakan saat ini sekitar 150 juta penduduk di seluruh dunia terinfeksi filariasis terutama penduduk di kantong-kantong kemiskinan di daerah
tropis termasuk Indonesia. Penyebab filariasis berupa nematoda jaringan, yaitu Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, dan Brugia timori. Wolbachia
pipientis sebagai bakteri yang diketahui berendosimbion dengan cacing filaria mempunyai peranan pada patogenesis inflamasi filariasis.
Inflamasi diakibatkan oleh lipoprotein Wolbachia yang terpapar pada respon imun manusia diperantarai jalur TLR2/6 saat bakteri Wolbachia
terbebas ke peredaran darah setelah kematian dan degenerasi cacing dewasa maupun microfilaria. Bakteri Wolbachia hanya mempunyai gen
Ltg dan LspA untuk biosintesis lipoprotein, tetapi tidak mempunyai gen Lnt mengisyaratkan bahwa lipoprotein Wolbachia berbentuk diasil
sehingga merupakan ligan yang cocok dengan TLR2/6. Inflamasi akibat lipoprotein Wolbachia akan memicu peningkatan sitokin proinflamasi.
Sitokin proinflamasi akan meningkatkan induksi VEGF-A dan VEGF-C yang sangat berkontribusi pada patogenesis limfedema dan hidrokel pada
penderita filariasis.
Kata kunci: Filariasis, TLR, VEGF, Wolbachia
ABSTRACT
It is estimated that more than 150 million people in the world are infected by the filarial disease, especially among poor communities in tropic
regions, including Indonesia. The cause of this lymphatic filariasis are Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, and Brugia timori. Wolbachia pipientis, an
obligate intracellular bacterium, is an endosymbiont of the filarial parasite, have a very important role in the pathogenesis of lymphatic filariasis.
Inflammation is caused by the Wolbachia lipoprotein which are liberated after the death of adult parasite or microfilariae and exposed to the host
immune system and is mediated by TLR2/6. Wolbachia only have Ltg dan LspA genes for the lipoprotein biosynthesis, but do not possess the
Lnt gene. These findings confirm that Wolbachia lipoprotein is diacylated, so it is a match ligand with TLR2/6. Inflammation caused by Wolbachia
lipoprotein increased pro-inflammation cytokine. The pro-inflammation cytokine will cause induction of VEGF-A dan VEGF-C, contributing to
the lymphedema and hydrocele pathogenesis in lymphatic filariasis. Suriyani. Role of Wolbachia on Filariasis Pathogenesis.
Key words: Filariasis, TLR, VEGF, Wolbachia
PENDAHULUAN
Nematoda jaringan filaria adalah cacing parasit
manusia yang umumnya terdapat di daerah
tropis. Cacing filaria menyebabkan penyakit
yang dikenal dengan filariasis. Filariasis limfatik
dikenal sebagai salah satu penyakit penyebab
kecacatan yang sangat hebat di seluruh dunia.
Diperkirakan lebih dari 150 juta penduduk
dunia di daerah miskin dan kumuh terinfeksi
oleh cacing filaria, yaitu Wuchereria bancrofti,
Brugia malayi dan Brugia timori, dan lebih
dari 1,3 milyar penduduk dunia dan tersebar
pada lebih dari 80 negara mempunyai risiko
terinfeksi filariasis limfatik. Filariasis limfatik
adalah infeksi parasit pada pembuluh atau
kelenjar limfe yang disebabkan oleh ketiga
Alamat korespondensi
email: suriyanitan@gmail.com
107
TINJAUAN PUSTAKA
waktu lebih lama untuk menjadi cacing
dewasa, yaitu sekitar 9-12 bulan. Pada tahap
berikutnya, terjadi pembentukan mikrofilaria
dalam tubuh cacing betina dewasa yang telah
difertilisasi oleh cacing jantan. Diperkirakan
cacing betina dapat mengeluarkan mikrofilaria
sekitar 5 sampai 8 tahun. Sebagian mikrofilaria
akan masuk ke peredaran darah dan bertahan
selama 1 sampai 2 tahun. Siklus hidup tersebut
terulang kembali jika mikrofilaria dalam darah
manusia terhisap lagi oleh nyamuk.4-6
Negara endemis
Gambar 1 Gambaran endemisitas filariasis
(Sumber: http://sprojects.mmi.mcgill.ca/tropmed/disease/fila/geo.htm)
108
TINJAUAN PUSTAKA
bertahan hidup dengan meningkatkan
kemampuan cacing filaria untuk bertahan
hidup juga pada tubuh manusia. Kemampuan
menyediakan riboflavin, flavin adenin
dinukleotida (FAD), haem, nukleotida, dan
glutation adalah kontribusi bakteri Wolbachia,
sebaliknya filaria akan menyediakan asam
amino yang diperlukan oleh Wolbachia untuk
pertumbuhan bakteri tersebut. Hanya ada
satu asam amino yang disintesis sendiri oleh
Wolbachia, yaitu meso-diaminopimelate yang
merupakan komponen utama peptidoglikan
bakteri ini. Glutation diperlukan oleh cacing
filaria untuk bertahan melawan stres oksidatif
ataupun molekul efektor imunologi yang
dikeluarkan oleh tubuh manusia. Haem dari
Wolbachia juga merupakan komponen vital
untuk proses embriogenesis cacing filaria.
Proses perubahan stadium larva serta proses
reproduksi cacing filaria dikontrol oleh hormon
mirip ecdysteroid, dan proses sintesis hormon
ini memerlukan haem yang telah disediakan
oleh Wolbachia.1,6
109
TINJAUAN PUSTAKA
pada mencit dengan TLR 1 -/-.8
Gambar 6 Diasil WoLP menginduksi infiltrasi netrofil setelah injeksi intrakorneal pada mencit8
Gambar 7 Diasil WoLP menginduksi kerusakan kornea setelah injeksi intrakorneal pada mencit8
110
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 1 Stadium hidrokel11
Stadium I
Hidrokel subklinis
Stadium II
Program eliminasi filariasis melalui pengobatan massal di daerah endemis yang dicanangkan oleh WHO adalah kombinasi DEC 6 mg/
kgBB serta albendazol 400 mg yang diberikan
sekali setiap tahun selama 5 -10 tahun pada
penduduk di atas usia 2 tahun. Terapi yang
sekarang banyak diteliti adalah penggunaan
antibiotik. Beberapa efek antibiotik berupa
hambatan perkembangan larva infektif
menjadi cacing dewasa, penghambatan
embriogenesis pada cacing betina secara
jangka panjang dengan efek toksik pada
embrio sehingga menghambat transmisi
secara transovarian, dan efek membunuh
cacing dewasa. Studi Sabine Mand et al pada
tahun 2009 menyimpulkan bahwa pemberian
doksisiklin 200 mg/hari selama 21 hari
sebelum pemberian terapi standar filariasis
ternyata menurunkan jumlah Wolbachia
lebih dari 90 % pada Wuchereria bancofti.
Kombinasi doksisiklin selama 21 hari diikuti
dengan dosis tunggal DEC meningkatkan efek
makrofilarisidal serta meningkatkan kondisi
fisik penderita filariasis.1,13
PENUTUP
Lipoprotein Wolbachia akan memediasi
terjadinya respon imun innate dan adaptif
(terutama Th1). Konsekuensi pemaparan
Wolbachia pada respon imun adaptif
terhadap infeksi filaria belum sepenuhnya
dimengerti, meskipun pada saat ini diketahui
bahwa respons antibodi terhadap Wolbachia
menjadi sangat nyata peranannya pada
individu yang telah terpapar dan juga pada
pasien simptomatis. Saat cacing dewasa filaria
maupun mikrofilaria mati berdegenerasi,
produk Wolbachia termasuk lipoprotein
Wolbachia dilepaskan ke peredaran darah
dan berikatan dengan TLR2 pada Antigen
presenting cells (APC). Lipoprotein Wolbachia
merupakan ligan utama yang akan berikatan
dengan TLR2/6 serta mengaktifkan respons
imun bawaan maupun adaptif yang pada
akhirnya akan memengaruhi patogenesis
penyakit.
111
TINJAUAN PUSTAKA
DAFTAR PUSTAKA
1.
Taylor MJ, Bandi C, Hoerauf A. Wolbachia bacterial endosymbionts of filarial nematodes. Advances in Parasitology. 2005;60:246-74.
2.
Taylor MJ. Wolbachia endosymbiotic bacteria of filarial nematodes. A new insight into diasease pathogenesis and control. Arch. Medical Res. 2002;33: 422-24.
3.
Debrah AY, Mand S, Debrekyei YM, Batsa L, Pfarr K, Lawson B, et al. Reduction in level of plasma vascular endothelial growth factor-A and improvement in hydrocele patients by targeting
4.
Rahmad A. Manifestasi klinik dan respons imun pada filariasis bancrofti. Ebers papyrus. 2008;14(3):159-68
5.
Direktorat Jenderal PP&PL. Pedoman program eliminasi filariasis di Indonesia. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2009.
endosymbiotic Wolbachia sp in Wuchereria bancrofti with doxycycline. Am J Trop Med Hyg. 2009;80(6):956-63.
6.
Supali T, Kurniawan A, Partono F. Wuchereria bancrofti. Dalam: Sutanto I, Ismid IS, Sjarifuddin PK, Sungkar S. Parasitologi Kedokteran. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia;
2008. 32-38.
7.
8.
Pfarr KM, Debrah AY, Specht S, Hoerauf A. Filariasis and lymphoedema. Parasite Immunol. 2009;31:661-72.
Turner JD, Langley RS, Johnston KL, Gentil K, Ford L, Wu B, et al. Wolbachia lipoprotein stimulates innate and adaptive immunity through toll-like receptors2 and 6 to induce disease
manifestations of filariasis. J Biol Chem. 2009 Aug;284(33):22364-78.
9.
Hise AG, Daehnel K, Ferguson IG, Cho E, McGarry HF, Taylor MJ, et al. Innate immune responses to endosuymbiotic Wolbachia bacteria in Brugia malayi and Onchocerca volvulus are
dependent on TLR2, TLR6, MyD88, and Mal, but not TLR4, TRIF, or TRAM. J Immunol. 2007;178:1068-76.
10. Turner JD, Langley RS, Johnston KL, Egerton G, Wanji S, Taylor MJ. Wolbachia endosymbiotic bacteria of Brugia malayi mediate macrophage tolerance to TLR- and CD40-spesific stimuli in
a MyD88/TLR2-dependent manner. J Immunol. 2006;177:1240-49.
11. Venugopal PG, Nutman TB, Semnani RT. Activation and regulation of Toll-Like Receptors (TLRs) by helminth parasites. Immunol Res. 2009; 43(1-3):25263. doi:10.1007/s12026-0088079-0.
12. Debrah AY, Mand S, Toliat MR, Debrehyei YM, Batsa L, Nurnberg P, et al. Plasma vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and VEGF-A gene polymorphism are associated with
hydrocele development in lymphatic filariasis. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(4):601-8.
13. Mand S, Pfarr K, Sahoo PK, Satapathy AK, Specht S, Klarmann U, et al. Macrofilaricidal activity and amelioration of lymphatic pathology in bancroftian filariasis after 3 weeks of doxycycline
followed by single-dose diethylcarbamazine Am J Trop Med Hyg. 2009;81(4):702-11
112