ABSTRAK
Diperkirakan saat ini sekitar 150 juta penduduk di seluruh dunia terinfeksi filariasis terutama penduduk di kantong-kantong kemiskinan di daerah
tropis termasuk Indonesia. Penyebab filariasis berupa nematoda jaringan, yaitu Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, dan Brugia timori. Wolbachia
pipientis sebagai bakteri yang diketahui berendosimbion dengan cacing filaria mempunyai peranan pada patogenesis inflamasi filariasis.
Inflamasi diakibatkan oleh lipoprotein Wolbachia yang terpapar pada respon imun manusia diperantarai jalur TLR2/6 saat bakteri Wolbachia
terbebas ke peredaran darah setelah kematian dan degenerasi cacing dewasa maupun microfilaria. Bakteri Wolbachia hanya mempunyai gen
Ltg dan LspA untuk biosintesis lipoprotein, tetapi tidak mempunyai gen Lnt mengisyaratkan bahwa lipoprotein Wolbachia berbentuk diasil
sehingga merupakan ligan yang cocok dengan TLR2/6. Inflamasi akibat lipoprotein Wolbachia akan memicu peningkatan sitokin proinflamasi.
Sitokin proinflamasi akan meningkatkan induksi VEGF-A dan VEGF-C yang sangat berkontribusi pada patogenesis limfedema dan hidrokel pada
penderita filariasis.
ABSTRACT
It is estimated that more than 150 million people in the world are infected by the filarial disease, especially among poor communities in tropic
regions, including Indonesia. The cause of this lymphatic filariasis are Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, and Brugia timori. Wolbachia pipientis, an
obligate intracellular bacterium, is an endosymbiont of the filarial parasite, have a very important role in the pathogenesis of lymphatic filariasis.
Inflammation is caused by the Wolbachia lipoprotein which are liberated after the death of adult parasite or microfilariae and exposed to the host
immune system and is mediated by TLR2/6. Wolbachia only have Ltg dan LspA genes for the lipoprotein biosynthesis, but do not possess the
Lnt gene. These findings confirm that Wolbachia lipoprotein is diacylated, so it is a match ligand with TLR2/6. Inflammation caused by Wolbachia
lipoprotein increased pro-inflammation cytokine. The pro-inflammation cytokine will cause induction of VEGF-A dan VEGF-C, contributing to
the lymphedema and hydrocele pathogenesis in lymphatic filariasis. Suriyani. Role of Wolbachia on Filariasis Pathogenesis.
PENDAHULUAN parasit yang telah disebutkan terdahulu. merupakan masalah kesehatan masyarakat.
Nematoda jaringan filaria adalah cacing parasit Sembilan puluh persen dari total keseluruhan Berdasarkan survei tahun 2000-2004, terdapat
manusia yang umumnya terdapat di daerah penyakit filariasis limfatik pada seluruh dunia lebih dari 8.000 penderita elefantiasis dan
tropis. Cacing filaria menyebabkan penyakit disebabkan oleh cacing Wuchereria bancrofti tersebar di seluruh provinsi Indonesia. Secara
yang dikenal dengan filariasis. Filariasis limfatik dan sisanya oleh spesies Brugia. Infeksi cacing epidemiologi, data ini mengindikasikan bahwa
dikenal sebagai salah satu penyakit penyebab Wuchereria bancrofti menyebabkan hidrokel, lebih dari 60 juta penduduk Indonesia berada
kecacatan yang sangat hebat di seluruh dunia. kiluria ataupun limfedema, sedangkan infeksi di daerah berisiko tinggi tertular filariasis, 6
Diperkirakan lebih dari 150 juta penduduk cacing Brugia menyebabkan limfedema juta di antaranya telah terinfeksi. Meskipun
dunia di daerah miskin dan kumuh terinfeksi ataupun elefantiasis tetapi tidak pernah sejak tahun 1970 sudah dilaksanakan
oleh cacing filaria, yaitu Wuchereria bancrofti, melibatkan organ genital. Lebih dari 27 juta pria pemberantasan filaria, upaya tersebut agaknya
Brugia malayi dan Brugia timori, dan lebih di seluruh dunia diketahui menderita hidrokel, masih menemui kendala sehingga angka
dari 1,3 milyar penduduk dunia dan tersebar serta lebih dari 15 juta penduduk dunia penularan filariasis masih tinggi. Walaupun
pada lebih dari 80 negara mempunyai risiko menderita elefantiasis dan limfedema.1-4 penyakit ini diketahui tidak menyebabkan
terinfeksi filariasis limfatik. Filariasis limfatik kematian, berkurangnya produktivitas kerja
adalah infeksi parasit pada pembuluh atau Di Indonesia, prevalensi filariasis ternyata dan cacat yang ditimbulkan akan menjadi
kelenjar limfe yang disebabkan oleh ketiga tetap tinggi dan sampai saat ini, masih beban sosial ekonomi, baik bagi penderita,
Alamat korespondensi email: suriyanitan@gmail.com
Negara endemis
Gambar 1 Gambaran endemisitas filariasis
(Sumber: http://sprojects.mmi.mcgill.ca/tropmed/disease/fila/geo.htm)
Gambar 7 Diasil WoLP menginduksi kerusakan kornea setelah injeksi intrakorneal pada mencit8 Pemaparan terhadap lipoprotein Wolbachia/
WoLP juga menimbulkan reaksi inflamasi yang
atau protein Wolbachia dihilangkan dari dan makrofag yang berkumpul di stroma jauh dari tempat inokulasi. Hal ini dibuktikan
peredaran darah, segala reaksi inflamasi akan kornea dan kerusakan kornea bergantung oleh adanya peningkatan produksi TNF α
mereda dan menghilang. Beberapa pola pada jalur TLR2. Untuk memastikan apakah sistemik 6 jam setelah inokulasi. Fenomena
molekul tertentu akan berikatan dengan TLR 2 efek lipoprotein Wolbachia/WoLP, seperti ini terjadi pada mencit wild type, tetapi tidak
dan mengaktivasi jalur MyD88. Secara umum, wBmPAL (contoh WoLP adalah wBmPAL pada mencit dengan TLR2 -/-.8
TLR 2 bisa berikatan dengan koreseptor TLR1 = Brugia malayi Wollbachia peptidoglycan-
ataupun TLR6, yang masing-masing jalur associated lipoprotein) mempunyai peran
akan sangat berbeda spesifisitasnya dalam pada kerusakan kornea, mencit WT (wild type)
pengenalan akan lipoprotein mikroba. TLR2/6 disuntik dengan protein diasil WoLP (protein
akan mengenali lipoprotein diasil, sedangkan sintetik lipopeptida Wolbachia) dalam
TLR2/1 akan mengenali lipoprotein triasil. konsentrasi yang meningkat. Protein diasil
Lebih lanjut, aktivasi makrofag oleh lipoprotein WoLP akan menginduksi infiltasi neutrofil
Wolbachia juga melalui TLR2/6.8-11 sesuai peningkatan konsentrasi. Fenomena
yang sama juga terlihat pada kerusakan
Dengan menggunakan genom Wolbachia kornea seiring dengan kenaikan konsentrasi
pada Brugia malayi (genom wBm) untuk diasil WoLP yang diinjeksikan ke mencit.8 Gambar 8 Diasil WoLP menginduksi produksi TNF α
identifikasi gen yang mengkode biosintesis Untuk melihat peran TLR pada penyakit sistemik pada mencit wild type8
lipoprotein, didapatkan dua gen, yaitu Ltg kornea yang diinduksi oleh WoLP (lipoprotein
(proplipoprotein diasilgliseril transferase) Wolbachia), penelitian dilanjutkan dengan Lipoprotein Wolbachia melalui jalur TLR2 juga
dan LspA (lipoprotein sinyal peptidase). injeksi diasil WoLP sebanyak 1 μg ke stroma sangat berpengaruh terhadap patogenesis
Berlawanan dengan genom bakteri secara kornea mencit-mencit yang mempunyai limfedema pada pasien filariasis. Beberapa
umum, pada bakteri Wolbachia tidak didapati profil TLR1 -/-, TLR2 -/-, TLR6 -/-, untuk studi memperlihatkan bahwa vascular
adanya gen Lnt (apolipoprotein aminoasil kemudian diukur tingkat infiltrasi neutrofil endothelial growth factor (VEGF) mengkontrol
transferase). Gen Lnt pada bakteri secara serta kerusakan kornea yang terjadi. Hasil angiogenesis dan limfangiogenesis pada
umum bertanggung jawab untuk menyandi percobaan ini menunjukkan bahwa tingkat manusia. Famili dari VEGF (vascular endothelial
enzim yang berfungsi untuk proses asetilasi infiltrasi neutrofil turun bermakna pada mencit growth factor) terdiri dari 5 jenis VEGF, di
pada terminal N gugus amida. Tanpa adanya yang mempunyai profil TLR 2 -/- dan TLR6 antaranya VEGF-A serta VEGF-C.7,12
gen Lnt ini, lipoprotein pada Wolbachia berupa -/- dibandingkan dengan mencit wild type,
diasil, bukan triasil, sehingga fenomena ini tetapi fenomena penurunan infiltasi neutrofil VEGF-A adalah regulator potensial
konsisten dengan pengenalan sistem imun tidak terjadi pada mencit dengan profil angiogenesis yang normal maupun abnormal.
melalui TLR2/6.8-10 TLR1 -/-. Fenomena yang sama juga terjadi Penelitian dengan mencit membuktikan
dengan gambaran kerusakan kornea. Tingkat bahwa ekspresi berlebih dari VEGF-A akan
Penelitian dengan ocular onchocerciasis kerusakan kornea yang diinduksi oleh Diasil meningkatkan densitas vaskular, meningkatkan
pada mencit dengan ekstrak Onchorcerca WoLP turun bermakna pada mencit dengan adhesi leukosit dan meningkatkan limfa-
volvulus atau dengan Wolbachia yang profil TLR 2-/- dan TLR6 -/- dibandingkan ngiogenesis. VEGF-C menstimulasi migrasi sel
diisolasi menunjukkan bahwa neutrofil dengan mencit wild type, tetapi tidak terjadi endotel, meningkatkan permeabilitas vaskuler,
DAFTAR PUSTAKA
1. Taylor MJ, Bandi C, Hoerauf A. Wolbachia bacterial endosymbionts of filarial nematodes. Advances in Parasitology. 2005;60:246-74.
2. Taylor MJ. Wolbachia endosymbiotic bacteria of filarial nematodes. A new insight into diasease pathogenesis and control. Arch. Medical Res. 2002;33: 422-24.
3. Debrah AY, Mand S, Debrekyei YM, Batsa L, Pfarr K, Lawson B, et al. Reduction in level of plasma vascular endothelial growth factor-A and improvement in hydrocele patients by targeting
endosymbiotic Wolbachia sp in Wuchereria bancrofti with doxycycline. Am J Trop Med Hyg. 2009;80(6):956-63.
4. Rahmad A. Manifestasi klinik dan respons imun pada filariasis bancrofti. Ebers papyrus. 2008;14(3):159-68
5. Direktorat Jenderal PP&PL. Pedoman program eliminasi filariasis di Indonesia. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2009.
6. Supali T, Kurniawan A, Partono F. Wuchereria bancrofti. Dalam: Sutanto I, Ismid IS, Sjarifuddin PK, Sungkar S. Parasitologi Kedokteran. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia;
2008. 32-38.
7. Pfarr KM, Debrah AY, Specht S, Hoerauf A. Filariasis and lymphoedema. Parasite Immunol. 2009;31:661-72.
8. Turner JD, Langley RS, Johnston KL, Gentil K, Ford L, Wu B, et al. Wolbachia lipoprotein stimulates innate and adaptive immunity through toll-like receptors2 and 6 to induce disease
manifestations of filariasis. J Biol Chem. 2009 Aug;284(33):22364-78.
9. Hise AG, Daehnel K, Ferguson IG, Cho E, McGarry HF, Taylor MJ, et al. Innate immune responses to endosuymbiotic Wolbachia bacteria in Brugia malayi and Onchocerca volvulus are
dependent on TLR2, TLR6, MyD88, and Mal, but not TLR4, TRIF, or TRAM. J Immunol. 2007;178:1068-76.
10. Turner JD, Langley RS, Johnston KL, Egerton G, Wanji S, Taylor MJ. Wolbachia endosymbiotic bacteria of Brugia malayi mediate macrophage tolerance to TLR- and CD40-spesific stimuli in
a MyD88/TLR2-dependent manner. J Immunol. 2006;177:1240-49.
11. Venugopal PG, Nutman TB, Semnani RT. Activation and regulation of Toll-Like Receptors (TLRs) by helminth parasites. Immunol Res. 2009; 43(1-3):252–63. doi:10.1007/s12026-008-
8079-0.
12. Debrah AY, Mand S, Toliat MR, Debrehyei YM, Batsa L, Nurnberg P, et al. Plasma vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and VEGF-A gene polymorphism are associated with
hydrocele development in lymphatic filariasis. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(4):601-8.
13. Mand S, Pfarr K, Sahoo PK, Satapathy AK, Specht S, Klarmann U, et al. Macrofilaricidal activity and amelioration of lymphatic pathology in bancroftian filariasis after 3 weeks of doxycycline
followed by single-dose diethylcarbamazine Am J Trop Med Hyg. 2009;81(4):702-11