Glioblastoma Multiforme
Glioblastoma Multiforme
Glioblastoma multiforme (GBM) adalah tumor ganas yang paling umum terjadi dan
paling agresif dan bersifat primer pada manusia, yang melibatkan sel-sel glial dan
dari 52% dari semua kasus tumor jaringan otak fungsional dan 20% dari semua
tumor intrakranial. Meskipun GBM merupakan tumor otak primer, kejadian GBM
hanya 2-3 kasus per 100.000 orang di Eropa dan Amerika Utara. 1
Pengobatan dapat melibatkan kemoterapi, radiasi, radiosurgery, kortikosteroid,
terapi antiangiogenic, operasi [1] dan pendekatan eksperimental seperti transfer
gen. [2]
Dengan pengecualian dari glioma batang otak, glioblastoma memiliki prognosis
terburuk dari setiap sistem saraf pusat (SSP) keganasan, meskipun pengobatan
multimodality terdiri dari kraniotomi terbuka dengan reseksi bedah sebanyak tumor
mungkin, diikuti dengan kemoradioterapi bersamaan atau berurutan, antiangiogenic
terapi dengan bevacizumab, radiosurgery gamma pisau, dan manajemen gejala
dengan kortikosteroid. Prognosis sangat miskin, dengan waktu kelangsungan hidup
rata-rata sekitar 12-14 bulan dan hampir selalu fatal. [3]
Isi
1
2
3
4
5
Meskipun gejala umum dari penyakit ini termasuk kejang, mual dan muntah, sakit
kepala, dan hemiparesis, gejala yang paling umum tunggal adalah memori
kepribadian, progresif, atau defisit neurologis karena keterlibatan lobus temporal
dan frontal. Jenis gejala yang dihasilkan sangat tergantung pada lokasi tumor, lebih
dari pada sifat patologis nya. Tumor dapat mulai memproduksi gejala dengan cepat,
tapi kadang-kadang merupakan kondisi asimtomatik sampai mencapai ukuran yang
sangat besar.
Penyebab
Untuk alasan yang tidak diketahui, GBM terjadi lebih sering pada pria [4]. Tumor
glioblastoma Kebanyakan tampaknya sporadis, tanpa predisposisi genetik. Tidak
ada link telah ditemukan antara glioblastoma dan merokok, [5] konsumsi daging
sembuh, [6] atau medan elektromagnetik [7]. [8] [9] [10] Konsumsi alkohol dapat
menjadi faktor risiko yang mungkin. [11] Glioblastoma telah dikaitkan dengan virus
SV40 [12] dan sitomegalovirus [13]. Ada juga tampaknya menjadi link kecil antara
radiasi pengion dan glioblastoma. [14] Beberapa juga percaya bahwa mungkin ada
hubungan antara polyvinyl chloride (yang umum digunakan dalam konstruksi) dan
glioblastoma [15]. Pada 2006, analisis link kanker otak untuk memimpin paparan
dalam karya-tempat [16]. Ada juga asosiasi dari insiden tumor otak dan malaria,
menunjukkan bahwa nyamuk anopheles, pembawa malaria, mungkin mengirimkan
virus atau agen lainnya yang dapat menyebabkan glioblastoma. [17]
Faktor risiko lain meliputi: [18]
Sex: laki-laki (sedikit lebih sering terjadi pada pria daripada wanita)
Umur: lebih dari 50 tahun
Etnis: Kaukasia, Asia
Memiliki astrocytoma grade rendah (tumor otak), yang sering, dengan waktu
yang cukup, berkembang menjadi tumor kelas yang lebih tinggi
Memiliki salah satu kelainan genetik berikut dikaitkan dengan peningkatan
insiden glioma:
Neurofibromatosis
Tuberous sclerosis
Von Hippel-Lindau penyakit
Li-Fraumeni sindrom
Turcot sindrom
Patogenesis
Glioblastoma multiforme tumor yang ditandai dengan adanya daerah kecil jaringan
necrotizing yang dikelilingi oleh sel anaplastik. Karakteristik ini, serta adanya
pembuluh darah hiperplastik, membedakan tumor dari kelas 3 astrocytomas, yang
tidak memiliki fitur ini.
Ada empat subtipe dari glioblastoma. [19] Sembilan puluh tujuh persen dari tumor
dalam subtipe 'klasik' membawa salinan tambahan dari reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR) gen, dan sebagian besar memiliki ekspresi yang
lebih tinggi dari normal reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR ), sedangkan
gen TP53, yang sering bermutasi pada glioblastoma, jarang bermutasi pada subtipe
ini [20] Sebaliknya, subtipe proneural seringkali memiliki tingkat tinggi perubahan
dalam TP53, dan di PDGFRA, gen pengkodean. tipe-platelet -berasal reseptor faktor
pertumbuhan, dan di IDHl, pengkodean gen isocitrate dehidrogenase-1. Subtipe
mesenchymal ditandai dengan tingginya tingkat mutasi atau perubahan lain dalam
NF1, pengkodean gen Neurofibromatosis tipe 1 dan sedikit perubahan pada gen
EGFR dan ekspresi EGFR kurang daripada jenis lainnya. [21]
GBMs biasanya terbentuk dalam materi putih otak, tumbuh dengan cepat, dan
dapat menjadi sangat besar sebelum menghasilkan gejala. Kurang dari 10% bentuk
degenerasi lebih lambat berikut tingkat rendah atau astrocytoma astrocytoma
anaplastik. Ini disebut GBMs sekunder dan lebih sering terjadi pada pasien yang
lebih muda (usia rata-rata 45 vs 62 tahun) [22]. Tumor dapat memperpanjang ke
meninges atau dinding ventrikel, menyebabkan kandungan protein yang tinggi
dalam cairan cerebrospinal (CSF) (> 100 mg / dL), serta pleocytosis sesekali 10
sampai 100 sel, sebagian limfosit. Sel-sel ganas yang dilakukan dalam CSF dapat
menyebar (jarang) ke sumsum tulang belakang atau menyebabkan meningeal
gliomatosis. Namun, metastasis dari GBM luar sistem saraf pusat sangat tidak
biasa. Sekitar 50% dari GBMs menempati lebih dari satu lobus belahan atau
bilateral. Tumor jenis ini biasanya muncul dari otak dan jarang dapat menunjukkan
infiltrasi klasik di seluruh corpus callosum, menghasilkan kupu-kupu (bilateral)
glioma.
Tumor dapat mengambil berbagai penampilan, tergantung pada jumlah perdarahan,
nekrosis, atau umurnya. CT scan biasanya akan menunjukkan massa homogen
dengan pusat hipodens dan cincin variabel peningkatan dikelilingi oleh edema. Misa
efek dari tumor dan edema dapat memampatkan ventrikel dan hidrosefalus
penyebab.
Kanker sel dengan sel induk-sifat seperti telah ditemukan di glioblastomas (ini
mungkin menjadi penyebab perlawanan mereka terhadap pengobatan
konvensional, dan tingkat terulangnya tinggi). [23]
Diagnosa
Gambar 1b. Sagital MRI dengan kontras dari glioblastoma WHO grade IV dalam
anak 15 tahun.
Glioblastoma (histologi geser)
Bila dilihat dengan MRI, glioblastomas sering muncul sebagai cincin meningkatkan
lesi. Penampilan tidak spesifik, namun, seperti lesi lainnya seperti abses,
metastasis, multiple sclerosis tumefactive, dan entitas lain mungkin memiliki
penampilan yang serupa. [24] diagnosis definitif dari GBM diduga pada CT atau MRI
memerlukan biopsi stereotactic atau kraniotomi dengan reseksi tumor dan
konfirmasi patologis. Karena kelas tumor didasarkan pada bagian yang paling ganas
dari tumor, biopsi atau reseksi subtotal tumor dapat menyebabkan undergrading
lesi. Pencitraan aliran darah tumor menggunakan perfusi konsentrasi MRI dan
pengukuran metabolit tumor dengan MR spektroskopi dapat menambah nilai
dengan standar MRI dalam diagnosis glioblastoma, tetapi patologi tetap standar
emas.
Pengobatan
Hal ini sangat sulit untuk mengobati glioblastoma karena faktor rumit beberapa:
[25]
Sel-sel tumor sangat resisten terhadap terapi konvensional
Otak adalah rentan terhadap kerusakan akibat terapi konvensional
Otak memiliki kapasitas yang sangat terbatas untuk memperbaiki dirinya sendiri
Banyak obat tidak bisa melintasi penghalang darah-otak untuk bertindak atas
tumor
Pengobatan tumor otak primer dan metastase otak terdiri dari terapi baik gejala
dan paliatif.
Gejala Terapi
Pengobatan suportif berfokus pada meringankan gejala dan meningkatkan fungsi
neurologis pasien. Para agen pendukung utama adalah antikonvulsan dan
kortikosteroid.
Secara historis, sekitar 90% pasien dengan glioblastoma menjalani perawatan
antikonvulsan, meskipun telah memperkirakan bahwa hanya sekitar 40% dari
pasien memerlukan perawatan ini. Baru-baru ini, telah direkomendasikan bahwa
ahli bedah saraf tidak mengelola antikonvulsan profilaksis, dan harus menunggu
sampai kejang terjadi sebelum meresepkan obat ini [26]. Mereka yang menerima
bersamaan fenitoin dengan radiasi mungkin memiliki reaksi kulit yang serius seperti
eritema multiformis dan sindrom Stevens-Johnson.
Kortikosteroid, biasanya deksametason diberikan 4 sampai 8 mg setiap 4 sampai
6 jam, dapat mengurangi edema peritumoral (melalui penataan penghalang darahotak), mengurangi efek massa dan menurunkan tekanan intrakranial, dengan
penurunan sakit kepala atau mengantuk.
Terapi Paliatif
Paliatif pengobatan biasanya dilakukan untuk meningkatkan kualitas hidup dan
untuk mencapai waktu kelangsungan hidup lebih lama. Ini termasuk pembedahan,
terapi radiasi, dan kemoterapi. Sebuah reseksi maksimal layak dengan maksimal
bebas tumor margin biasanya dilakukan bersama dengan radiasi sinar eksternal dan
kemoterapi. Reseksi kotor total tumor dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik.
Operasi
Pembedahan adalah tahap pertama pengobatan glioblastoma. Sebuah tumor GBM
rata-rata mengandung 1.011 sel, yang rata-rata berkurang menjadi 109 sel setelah
operasi (pengurangan 99%). Hal ini digunakan untuk mengambil bagian untuk
diagnosis patologis, untuk menghapus beberapa gejala dari sebuah massa besar
menekan otak, untuk menghilangkan penyakit sebelum resistensi sekunder untuk
radioterapi dan kemoterapi, dan untuk memperpanjang kelangsungan hidup.
Tingkat yang lebih besar dari pengangkatan tumor, semakin baik. Penghapusan dari
98% atau lebih dari tumor telah dikaitkan dengan waktu lebih lama sehat daripada
jika kurang dari 98% dari tumor dihapus. [27] Kemungkinan hampir lengkap
penghapusan awal tumor dapat sangat meningkat jika operasi dipandu oleh
pewarna fluorescent yang dikenal sebagai 5-aminolevulinic acid [28] GBM sel secara
luas infiltrasi melalui otak saat diagnosis., sehingga meskipun "reseksi total" dari
semua tumor yang jelas, kebanyakan orang dengan GBM kemudian
mengembangkan tumor berulang baik dekat tempat asal atau lebih jauh "lesi
satelit" di dalam otak. Modalitas lainnya, termasuk radiasi, digunakan setelah
operasi dalam upaya untuk menekan dan memperlambat penyakit berulang.
Radioterapi
Setelah operasi, radioterapi adalah andalan pengobatan untuk orang dengan
glioblastoma. Sebuah uji klinis penting yang dilakukan pada awal tahun 1970
menunjukkan bahwa di antara 303 pasien GBM acak terapi radiasi atau
nonradiation, mereka yang menerima radiasi memiliki hidup rata-rata lebih dari dua
kali lipat mereka yang tidak. [29] penelitian klinis selanjutnya telah berusaha untuk
membangun tulang punggung operasi diikuti dengan radiasi. Rata-rata, radioterapi
setelah operasi dapat mengurangi ukuran tumor menjadi 107 sel. Radioterapi
seluruh otak tidak membaik jika dibandingkan dengan radioterapi tiga-dimensi yang
lebih tepat dan terarah konformal [30] Sebuah dosis radiasi total 60-65 Gy telah
ditemukan untuk menjadi optimal untuk pengobatan.. [31]
Tumor GBM dikenal mengandung zona hipoksia jaringan menunjukkan (medis) yang
sangat resisten terhadap radioterapi. Berbagai pendekatan untuk radiosensitizers
kemoterapi telah dikejar dengan keberhasilan yang terbatas sampai saat ini.
Pendekatan penelitian baru yang saat ini sedang dipelajari, termasuk penyelidikan
praklinis dan klinis ke dalam penggunaan senyawa-difusi meningkatkan oksigen
seperti natrium crocetinate trans (TSC) sebagai radiosensitizers [32] dan percobaan
klinis saat ini sedang berlangsung [33].
Boron neutron capture therapy telah diuji sebagai pengobatan alternatif untuk
lapangan telah matang ke titik kelayakan klinis dan komersial. Kemajuan termasuk
vektor (gen kendaraan pengiriman) konstruksi, vektor produser efisiensi sel dan
skala-up proses, model praklinis untuk penyakit target dan acuan ketentuan
mengenai desain uji klinis termasuk definisi endpoint dan pengukuran. Dalam satu
pendekatan tersebut, para peneliti di UCLA pada tahun 2005 melaporkan manfaat
kelangsungan hidup jangka panjang dalam model tumor otak hewan percobaan.
[41] Selanjutnya, dalam persiapan untuk uji klinis pada manusia, teknologi ini
dikembangkan lebih lanjut oleh Tocagen Inc, [42] dan saat ini sedang dalam
penyelidikan klinis dalam Tahap I / II sidang untuk pengobatan potensi glioma grade
tinggi berulang termasuk glioblastoma (GBM) dan astrocytoma anaplastik [43].
Protein terapi
Tidak begitu lama, protein terapi adalah subset jarang digunakan perawatan medis.
Terapi protein telah meningkat secara dramatis dalam jumlah dan frekuensi
penggunaan sejak pengenalan rekombinan protein pertama terapi - insulin manusia
- pada awal tahun 1980 dan telah memiliki peran penting dalam hampir setiap
bidang kedokteran, termasuk kanker otak. Sebuah Tahap II studi klinis acak dengan
APG101 protein terapeutik pada Glioblastoma dimulai pada awal tahun 2010 [44].
Studi ini membandingkan efektivitas APG101 dalam pengobatan dikombinasikan
dengan intravena APG101 bersama-sama dengan radioterapi dibandingkan
radioterapi saja. APG101 adalah CD95-Fc fusi protein untuk pengobatan penyakit
ganas. APG101 merupakan pendekatan inovatif untuk mengobati GBM karena
memiliki tujuan terapi untuk menghambat pertumbuhan invasif sel glioblastoma.
Terapi ini didasarkan pada hasil dari Pusat Penelitian Kanker Jerman (DKFZ) bahwa
dalam sel glioblastoma, pengikatan Ligan CD95-untuk reseptor kognitif yang
merangsang pertumbuhan invasif dari sel-sel tumor. Dengan demikian,
penghambatan interaksi ini dengan APG101 mengurangi migrasi sel tumor [45].
APG101 pertama kali diuji pada 20 sukarelawan sehat dan 32 pasien. Itu ditoleransi
dengan baik dan tidak menunjukkan efek samping yang serius. Sebuah fase tindak
lanjut studi klinis II dimulai pada awal 2010 dengan hasil yang dirilis pada 2012.
Sebanyak 83 pasien yang terdaftar dalam percobaan yang sukses. [46]
Imunoterapi
Kekambuhan glioblastoma dikaitkan dengan kekambuhan dan ketekunan dari sel
induk tumor. [47] Dalam sebuah percobaan kecil, B-sel tumor hibridoma vaksin
terhadap sel induk tumor menimbulkan reaksi imun spesifik tumor sehingga
meningkatkan respon kekebalan terhadap penyakit. [48 ] percobaan yang lebih
besar, termasuk tes pola yang berbeda EGFR sinyal dan hubungan mereka dengan
sel induk tumor yang dilakukan oleh laboratorium John A. Boockvar ini di Weill
Cornell Medical College, sedang berlangsung untuk lebih menilai pendekatan ini
untuk mengobati glioblastoma.
Alternating medan listrik
Artikel utama: Fields Mengobati Tumor
dilakukan pada glioblastomas untuk menentukan apakah atau tidak promotor dari
gen MGMT adalah alkohol. Pasien dengan promotor MGMT alkohol telah dikaitkan
dengan signifikan lebih besar manfaat jangka panjang dibandingkan pasien dengan
promotor MGMT unmethylated. [54] Ini karakteristik DNA adalah intrinsik untuk
pasien dan saat ini tidak dapat diubah eksternal.
Manfaat jangka panjang juga telah dikaitkan dengan pasien yang menerima
operasi, radioterapi, dan kemoterapi temozolomide [53]. Namun, masih banyak
diketahui tentang mengapa beberapa pasien bertahan hidup lebih lama dengan
glioblastoma. Usia di bawah 50 terkait dengan kelangsungan hidup lebih lama di
glioblastoma, seperti 98% + reseksi dan penggunaan kemoterapi temozolomide dan
lebih baik skor kinerja Karnofsky. Sebuah studi baru-baru ini menegaskan
bagaimana usia muda dikaitkan dengan prognosis yang jauh lebih baik, dengan
sebagian kecil dari pasien di bawah 40 tahun mencapai obat berbasis populasi.
Obat berbasis populasi diperkirakan terjadi ketika risiko penduduk pengembalian
kematian dengan yang ada pada populasi normal, dan di GBM, ini diduga terjadi
setelah 10 tahun [55].
UCLA Neuro-Onkologi menerbitkan data real-time survival untuk pasien dengan
diagnosis ini. [56] Mereka adalah satu-satunya institusi di Amerika Serikat yang
menunjukkan bagaimana pasien mereka melakukan. Mereka juga menunjukkan
daftar agen kemoterapi digunakan untuk mengobati tumor GBM.
Menurut sebuah studi tahun 2003, glioblastoma multiforme prognosis dapat dibagi
menjadi tiga sub kelompok tergantung pada KPS, usia pasien, dan pengobatan. [57]
RPA kelas Definisi Sejarah Kelangsungan Hidup Waktu Median Sejarah 1-Tahun
Kelangsungan Hidup Sejarah 3-Tahun Kelangsungan Hidup Historical 5-Tahun
Kelangsungan Hidup
III Usia <50, KPS 90 bulan 17,1% 70 20% 14%
IV Usia <50, KPS <90 bulan 11,2% 46% 7 4%
Usia removal> 50, KPS 70, bedah dengan fungsi neurologis yang baik
V + VI Usia 50, KPS 70, operasi pengangkatan dengan fungsi neurologis miskin
7,5 bulan 28% 1% 0%
Usia 50, KPS 70, tidak ada operasi pengangkatan
Usia 50, KPS <70