2.

Patofisiologi
stroke
2.1.
Stroke
iskemik
Stroke iskemik dapat bermanifestasi dalam bentuk trombotik stroke (kapal besar
dan jenis kapal kecil); stroke emboli (dengan / tanpa jantung diketahui dan / atau
faktor
arteri);
sistemik
hipoperfusi (DAS atau Zona Perbatasan stroke), atau trombosis vena. Terlepas
dari penyebabnya, dikompromikan vaskular pasokan ke otak adalah acara utama
dalam mayoritas (85-90%) stroke akut. Cadangan Lowrespiratory dan
ketergantungan lengkap pada aerobik metabolisme make jaringan otak terutama
rentan terhadap efek iskemia. Sebuah spektrum keparahan adalah umumnya
diamati di wilayah yang terkena dampak dari otak, karena adanya sirkulasi
kolateral. Dengan demikian, bagian dari parenkim otak (inti) mengalami
kematian segera, sementara yang lain hanya mungkin sebagian terluka dengan
potensi untuk memulihkan (penumbra).
2.1.1. Efek dari iskemia pada tingkat sel
Iskemia menyebabkan kerusakan otak dengan mengaktifkan ischemic cascade,
yang berkembang menjadi deplesi lokal oksigen atau glukosa, menyebabkan
kegagalan
produksi
energi
fosfat
tinggi
senyawa, seperti adenin trifosfat (ATP). Negatif ini
mempengaruhi proses
tergantung energi yang diperlukan untuk sel jaringan kelangsungan hidup, dan
set off serangkaian peristiwa yang saling terkait yang berpuncak cedera selular
dan kematian. Tingkat kerusakan biasanya tergantung pada durasi, tingkat
keparahan, dan lokasi iskemia.
Neuron, karena perannya dalam transmisi impuls, membutuhkan pasokan
konstan glukosa dan oksigen, untuk mempertahankan gradien ionik melintasi
membran,
dan
yang
paling
rentan
perubahan hipoksia. Berbagai mekanisme yang terlibat dalam jaringan cedera /
pelindung
saraf
adalah:
Penipisan toko energi sel karena kegagalan mitokondria: Hal ini menyebabkan
deplesi energi lebih lanjut dan mungkin memicu kematian sel akibat apoptosis.
Iskemia juga menyebabkan hilangnya kalium dan ATP, yang penting untuk energi
pertukaran.
Telah
diamati
bahwa
kegagalan
energi
tidak
memicu kematian sel langsung, tapi 5-10 menit oklusi dapat menyebabkan
cedera otak ireversibel. Sebagian besar ischemic
stroke biasanya tidak
menyebabkan oklusi lengkap darah pasokan, bahkan namun oklusi parsial untuk
berkepanjangan periode dapat menyebabkan efek berbahaya akibat kerusakan
gradien ion dan produk (seperti asam laktat, hidrogen ion) metabolisme anaerob
[6].
Hilangnya fungsi pompa membran ion dan yang merusak Efek: Iskemia,
menyebabkan pasokan energi yang tidak memadai di tingkat sel, menyebabkan
kerusakan gradien ion, yang menyebabkan hilangnya kalium dalam pertukaran
natrium,
klorida, dan ion kalsium. Hal ini disertai oleh
masuknya air,
mengakibatkan pembengkakan yang cepat dari neuron dan
glia (edema
sitotoksik).
Pelepasan neurotransmiter rangsang:

 Glutamat: cascade iskemik merangsang pelepasan rangsang neurotransmiter

di otak, yaitu. glutamat dan aspartat. Glutamat adalah penting bagi plastisitas
saraf;
Namun rilis tidak terkendali di daerah iskemik menengahi transmisi sinaptik
excitotoxic melalui aktivasi N-methyl-d-aspartat (NMDA),?-Amino-3-hidroksi- 5metil-4-propionat (AMPA) atau reseptor kainit, yang memungkinkan Na + dan
Ca2 + masuknya. Ini memiliki bencana efek pada membran neuronal, karena: (i)
pemanfaatan dari yang sudah habis ATP dalam menjaga keseimbangan kalsium;
dan (ii) menyebabkan aktivasi teratur dari lebar berbagai sistem enzim
(protease, lipase, dan nucleases).
Enzim dan produk metabolisme mereka, seperti oksigen radikal bebas,
kerusakan
membran
sel,
materi genetik, dan protein struktural dalam neuron, akhirnya menyebabkan
kematian
sel
[7].
Pemahaman
ini
langkah telah memicu pencarian untuk agen memblokir potensial
[8].
Pelepasan
neurotransmitter
rangsang,
glutamat,
untuk
memodulasi
aktivitas
di
neuron
terdekat
terjadi
melalui
enam
mekanisme yang diketahui: (i) pembalikan serapan oleh plasma
transporter
membran
glutamat
[9],
(ii)
saluran
anion
pembukaan disebabkan oleh pembengkakan sel [10], (iii) Ca2 + exocytosis
tergantung
[11],
(iv)
pertukaran
glutamat
melalui
antiporter
sistin-glutamat
[12],
(v)
rilis
melalui
reseptor
ionotropic
purinergic
[13],
dan
(vi)
connexons
berpasangan
fungsional,
'hemichannels',
pada
permukaan
sel
[14].
Meskipun
berbagai
mekanisme
pelepasan
glutamat
telah
dijelaskan,
ambiguitas
masih
berlanjut
dalam
hal
mana
mekanisme
ini
beroperasi
selama
pengaturan
fisiologis
normal
dan
yang
datang
ke dalam bermain selama pengaturan patologis seperti iskemia atau
stroke, karena yang terakhir mungkin memerlukan kondisi seperti sel
pembengkakan atau konsentrasi Ca2 + ekstraseluler rendah [15].
Protein

Synaptosomal
terkait
25
(SNAP-25):
Ini
adalah
protein-neuron
tertentu,
terutama
lokal
pada
saraf
ujung
dan
akson
dan
terlibat
dalam
vesikel
sinaptik
eksositosis,
aksonal
perkembangan
dan
pelepasan
transmitter.
Penelitian
telah
menunjukkan
bahwa
SNAP-25
adalah
diferensial
diatur
dalam
stroke
iskemik.
Marti
et
al.
[16]
memiliki
menunjukkan
peningkatan
SNAP-25
tingkat
mRNA
dalam
infark
dan
penumbra
pasien
stroke,
terutama
selama
6
hari
pertama
setelah
stroke.
Mekanisme
exocytosis
dikendalikan
Ca2
+-dependent
glutamat
rilis
oleh
astrosit
adalah
diatur
oleh
kompleks
protein,
yang
larut
N-etil
fusion
maleimide-sensitif
protein
lampiran
protein
reseptor
(snare)
kompleks
[17],
yang
meliputi
synaptobrevin

2,
Syntaxin
1
dan
synaptosome
terkait
protein
23
kDa
(SNAP-23)
[17-20]
bersama
dengan
Ca2
+
sensor
synaptotagmin
4
[20,21].
Astrosit
Berbudaya
telah
ditunjukkan
untuk
menunjukkan
ekspresi
synaptobrevin
II,
cellubrevin
dan
Syntaxin
tetapi
tidak
SNAP-25
[18].
Astrosit
juga
telah
diamati
mengandung
tertentu
protein
yang
penting
untuk
penyerapan
glutamat
menjadi
vesikel.
Protein
ini
meliputi:
vacuolar
Jenis
H
+-ATPase
(V-ATPase),
yang
bertanggung
jawab
untuk
menciptakan
gradien
konsentrasi
proton
yang
diperlukan
untuk
transport
glutamat
menjadi
vesikel
[17,19,20,22,23]
dan
tiga
isoform
dikenal
transporter
glutamat
vesikular
(VGLUT):
1,
2
dan
3,
yang
menggunakan
proton
gradien
dibuat
oleh
V-ATPase
untuk
paket
glutamat
menjadi
vesikel
[24,17,20,25,165].
The
glutamergic
eksositosis
astrosit
telah
dicatat
untuk
menjadi
target
potensial
untuk
berbagai
agen
farmakologis
dan
molekul
biologi
manipulasi
[17].
Produksi
oksigen
radikal
bebas
dan
reaktif
lainnya
spesies
oksigen:
ini
bereaksi
dengan
merusak
dan
nomor
elemen
seluler
dan
ekstraseluler,
dimana
pembuluh
darah
endotelium sangat penting. Hal ini juga dapat bertindak dengan
sarana
redoks
sinyal
untuk
memulai
jalur
apoptosis.
Apoptosis: Berbeda dengan nekrosis menyebabkan kematian sel dalam
inti
iskemik,
apoptosis
(kematian
sel
terprogram)
terjadi
dalam
neuron
perifer.
Kerusakan
iskemik
menyebabkan
awal
respon
dalam
ekspresi
gen
Bcl-2
dan
p53,
diikuti
oleh
pelepasan
molekul
proapoptotik
seperti
sitokrom
c
dan
faktor
apoptosis-inducing
dari
mitokondria.
Ini
menyebabkan
aktivasi
caspases
dan
gen
lain
yang
meningkatkan kematian sel [26,27]. The caspase cascade dapat
diaktifkan baik oleh ekstrinsik atau kematian reseptor-dependent
rute, dan reseptor-independen intrinsik atau kematian (mitokondria)
jalur
[28].
Iskemia
juga
mengaktifkan
berbagai
jalur
sinyal
lain
yang
pada
akhirnya
berujung
pada
kematian
sel.
Menonjol
di
antaranya,
termasuk
p53
[29],
JNK
(dari
MAPK
keluarga
[30]),
c-jun
[31],
p38
[32]
dan
cyclin
kinase
tergantung
5 (cdk-5) [33], yang merupakan target potensial untuk terapi
intervensi.

pelindung
saraf:
cascade
iskemik
juga
diaktifkan
berbagai
mekanisme
saraf
sebagai
pertahanan
terhadap
apoptosis
dan
kematian
sel
nekrotik.
Ini
termasuk:
Heat shock protein 70 (HSP70): HSP 70 merupakan salah satu
awal
yang
akan
dirilis.
MRNA
yang
dinyatakan
dalam
1-2
jam
iskemia,
dengan
downregulation
berikutnya
dalam
1-2 hari. Dalam model hewan, HSP70 inducer, geranylgeranylacetone,

telah
menunjukkan
keberhasilan
dalam
membatasi
infark
volume. Hal ini juga bertindak dengan meningkatkan ekspresi Bcl-2 dan
menghambat
monosit
/
makrofag
aktivasi
[34,35].
Bcl-2 keluarga gen: Termasuk antiapoptotic dan proapoptotik
countermolecules.
Anggota
antiapoptotic
menekan
pelepasan
protein
diasingkan,
dan
juga
dapat
memodulasi
fluks
kalsium
dan
aktivasi
caspase
dalam
ER dan menghambat bentuk aktif dari Bax dalam mitokondria
[36].

protein
Prion
(PrP
C):
PrP
mRNA
diregulasi
selama
hipoksia,
dan
menghambat
kematian
sel
Bax-induced
di neuron. Penelitian telah mengamati bahwa penghapusan PRPC
hasil
dalam
mengurangi
fosforilasi
Akt
pasca-iskemik,
ditingkatkan
caspase-3
aktivasi,
dengan
eksaserbasi
resultan
cedera
neuronal
iskemik
pada
hewan
[37].

neurotrophin-3
(NT-3):
Neurotrophins
adalah
pertumbuhan
faktor terutama penting untuk kelangsungan hidup dan pemeliharaan
neuron,
dimana
NT-3
ekspresi
mungkin
penting dalam menentukan kelangsungan hidup saraf setelah otak
iskemia.
Penelitian
terhadap
hewan
menunjukkan
bahwa
diubah
NT-3
ekspresi
berikut
iskemia
dapat
menjadi
bagian
dari
respon
fisiologis
saraf
setelah
excitotoxic
atau
kerusakan
iskemik
[38].
Menariknya,
terus
menerus
pengobatan
dosis
rendah
dengan
NT-3
dilindungi
striatal
hilangnya
neuron
di
ringan
neonatal
hipoksia
/
iskemia
cedera otak [39], menunjukkan bahwa hal itu mungkin bisa menjadi
manfaat
terapeutik
dalam
cedera
otak
iskemik
pada
manusia.

Interleukin-10:
IL-10
ekspresi
gen
meningkat
pada
hubungan dengan sebagian besar penyakit utama di SSP dan
kelangsungan hidup membantu neuron dan sel glial dengan memblokir
efek
sitokin
proinflamasi
dan
mempromosikan
ekspresi
sinyal
kelangsungan
hidup
sel
[40].
Studi
memiliki
juga
telah
menyarankan
bahwa
mengikuti
iskemik
serebral
serangan,
IL-10
mungkin
memiliki
peran
saraf
[41].
Memiliki
juga
dilaporkan
bahwa
ada
penurunan
yang
signifikan
dalam
serum
IL-10
tingkat
pasien
stroke
segera
setelah
akut
event,
menunjukkan
bahwa
respon
anti-inflamasi
kemudian
menurunkan
regulasi
dalam
subset
dari
pasien
[42].

granulosit-koloni
factor
(G-CSF)
merangsang:
The
Penelitian
awal
oleh
Schabitz
et
al.
[43]
telah
terurai
potensi
saraf
dari
haematopoietic
ampuh
Faktor
G-CSF
dalam
model
stroke
akut.
Lebih
lanjut
penelitian
telah
menunjukkan
peran
G-CSF
dalam
mengaktifkan
beberapa
jalur
kelangsungan
hidup
sel,
pengurangan
infark
Volume setelah stroke dan kemungkinan peran dalam meningkatkan jangka
panjang

hasil
perilaku
dan
plastisitas
setelah
cerebral
iskemia pada model binatang [44], sementara itu juga telah
mencatat untuk menawarkan perlindungan ke neuron otak manusia berikut
in
vitro
iskemia
[45].
Pengetahuan tentang mekanisme ini sangat penting dalam rangka untuk
menyelamatkan
jaringan
otak
mengalami
kerusakan
iskemik.
Saraf
obat yang mengais spesies oksigen reaktif, menghambat apoptosis,
atau menghambat neurotransmiter excitotoxic, jika digunakan selama
fase yang sedang berlangsung dari cedera iskemik dapat membantu tindakan
untuk
mencapai
tujuan ini. Dalam koma barbiturat, dan baru-baru ini dijelaskan,
NXY-059,
turunan
disulfonyl
dari
radikal-pemulungan
phenylbutylnitrone
spintrap,
dilaporkan
menjadi
saraf
di
Stroke
[46,47].
2.1.2.
Konsep
penumbra
iskemik
Cerebrovascular menjalani jaringan iskemia memiliki dua lapisan: (A) inti dari
iskemia berat dengan aliran darah di bawah 10-25%, menampilkan nekrosis
kedua
saraf
serta
unsur
pendukung
glial,
dan
(b)
lapisan
luar
kurang
parah
iskemia (penumbra), yang disediakan oleh agunan, dan mengandung
Sel-sel yang dapat diambil oleh intervensi terapeutik tepat waktu.
Setelah
peristiwa
iskemik,
pusat
inti
adalah
perfusi
pada 10-12 ml/100 g / menit atau kurang, sedangkan daerah iskemik
sekitarnya
(dikelilingi
oleh
penumbra)
yang
kritis
hypoperfused
kurang dari 18-20 ml/100 g / menit dan berisiko meninggal
dalam beberapa jam. Sebaliknya, penumbra tersebut perfusi kurang
mungkin pada sekitar 60 ml/100 g / menit dan kurang cenderung
mati
[2].
Neuron
di
penumbra
sebagian
besar
disfungsional,
tetapi
mungkin
pulih
jika
reperfusi
dalam
waktu.
Hal ini membentuk dasar dari protokol saat ini yang mendukung
intervensi
farmakologis
awal
untuk
re-kanalisasi
kapal tersumbat, karena tidak hanya akan menyelamatkan saraf dan
sel
glial
dari
penumbra,
tetapi
juga sel-sel
glial
dari
pusat
zona
inti
iskemik,
sehingga
nyata
membatasi
ukuran
jaringan infark [48].
2.1.3. Edema serebral dan dampaknya
Hal ini menjadi perhatian utama karena menyumbang banyak
kematian dan kecacatan. Pemahaman yang mendasari
mekanisme, ini penting karena manajemen atas
tahun telah terutama ditujukan efek tanpa menargetkan
penyebab, yang mungkin disebabkan oleh efek
inflamasi neurogenik, dimediasi melalui neuropeptida, seperti
sebagai substansi P. Klatzo diklasifikasikan sebagai edema:
sitotoksik / edema seluler [49,50]: berevolusi dalam beberapa menit
untuk jam dan berpotensi reversibel. Hal ini ditandai dengan

pembengkakan semua elemen seluler dari otak, termasuk

neuron, glia, dan sel-sel endotel, karena kegagalan ATPdependent
ion (natrium dan kalsium) transportasi, serta
pelepasan radikal bebas oksigen yang diturunkan.
vasogenic edema [49,50]: Terjadi selama jam dan hari
dan ireversibel. Hal ini menyebabkan peningkatan permeabilitas
Sel-sel kapiler otak endotel untuk serum makromolekul
protein (misalnya, albumin), mengakibatkan peningkatan ekstraseluler
volume cairan seiring dengan peningkatan tekanan intrakranial
(ICP). Hal ini dapat menggantikan belahan otak, atau menggeser satu
kompartemen otak, sehingga mengompresi neuron,
saluran saraf, dan arteri serebral. Sebuah peningkatan yang berkelanjutan
tekanan menyebabkan iskemia persisten; kerusakan permanen
sel-sel otak, dan, bila berat dapat menyebabkan cerebral
herniasi dan berpotensi kematian.
Awalnya hipoksia akut menyebabkan edema sitotoksik, yang
memberikan cara untuk edema vasogenik dengan perkembangan infark.
Hal ini mungkin menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk
cacat pada fungsi sel endotel dan permeabilitas untuk
berkembang.
2.1.4. Pengaruh iskemia pada integritas struktural otak
Terlepas dari efek merusak pada sel-sel otak, hipoksia
juga menyebabkan hilangnya integritas struktural jaringan otak
dan pembuluh darah, sebagian melalui pelepasan protease
seperti matriks metalloproteases (MMP). Kehilangan vaskular
Hasil integritas struktural dalam kerusakan pada pelindung
penghalang darah-otak, mewujudkan edema cerebral,
bersama dengan perkembangan sekunder dari cedera otak [51].
Penelitian telah menunjukkan perubahan dari endotelin vaskular
ekspresi reseptor pada stroke iskemik. Ekspresi ditingkatkan
vaskular endotelin reseptor ini mungkin Mediated
oleh kedua protein kinase C (PKC) dan mitogen mengaktifkan
protein kinase (MAPK) yang merupakan dasar dari pengobatan
dengan PKC andMAPKinhibitors untuk membatasi volume infark
[52].
Angiogenesis: Tingkat angiogenesis dalam penumbra
stroke ishemic berkorelasi dengan pasien
waktu kelangsungan hidup [53]. Hal ini dimediasi oleh: (a)
hipoksia menghambat degradasi hypoxia-inducible
Faktor-1 (HIF-1), yang merangsang VEGF, yaitu
penting untuk angiogenesis, (b) pertumbuhan angiogenik
Faktor disekresikan oleh infiltrat peradangan-terkait
(Leukosit, makrofag, darah yang rusak
trombosit).
Otak iskemia juga cenderung untuk mengaktifkan kekebalan tubuh
mekanisme, yang dalam beberapa kasus dapat menjadi penyebabnya
untuk eksaserbasi kerusakan dan kemerosotan klinis

pasien. Penelitian eksperimental memiliki

menunjukkan bahwa penghambatan proses inflamasi memiliki
menyebabkan kontrol dari sejauh mana cedera, aspek
yang telah mendapatkan sangat penting dalam pemahaman
stroke dan manajemen kasus daripadanya
[4,54,55].