TUGAS

ONDANSETRON

DAFTAR ISI

BAB I Pendahuluan ....................................................................................2 BAB II ISI ...................................................................................................4 A. Morfologi ................................................................................................4 B. Mekanisme kerja .....................................................................................4 C. Farmakokinetik .......................................................................................5 D. Farmakodinamik .....................................................................................7 E. Indikasi ....................................................................................................8 F. Kontraindikasi .........................................................................................8 G. Efek samping ..........................................................................................9 H. Perhatian dan Peringatan ........................................................................9 I. Interaksi obat ............................................................................................8 J. Dosis dan Sediaan ....................................................................................10 DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................13

BAB I PENDAHULUAN Ondansentron adalah golongan antagonis 5-HT3 reseptor serotonin yang digunakan terutama sebagai antiemetik untuk mengobati mual dan muntah, sering digunakan pula pada kemoterapi. Efek obat ini keduanya baik saraf sentral maupun perifer. Ondansentron menurunkan aktivitas nervus vagus, yang mana menghambat pusat muntah di medulla oblongata dan juga memblok reseptor serotonin di chemoreceptor trigger zone. Obat ini berefek kecil terhadap muntah yang disebabkan mabuk perjalanan dan tidak mempengaruhi reseptor dopamine atau muskarinik.1 Mual muntah dapat mempengaruhi status nutrisi, asupan makanan dan pada akhirnya dapat mempengaruhi kualitas hidup pasien. Mual muntah akibat kemoterapi (MMK) merupakan efek samping yang paling ditakuti oleh pasien kanker baik yang mendapat kemoterapi ataupun radioterapi. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh antiemetik yang tidak efektif dalam mencegah mual muntah. Efikasi antiemetik dalam mencegah mual muntah berkisar sekitar 70%-80% pada pasien yang medapat kemoterapi dengan emetogenik berat.2 Salah satu hal yang berpengaruh terhadap respon obat adalah variasi individu dalam biotransformasi obat. Polimorfisme gen yang berperan serta dalam biotransformasi obat merupakan prediktor dalam efektivitas terapi antiemetik selain faktor risiko jenis kelamin, usia dan emetogenik dari obat sitotoksik.2 Golongan AR5HT3 berikatan secara selektif dengan subtipe reseptornya, sehingga menimbulkan perbedaan farmakodinamik yang berakhir pada perbedaan efikasi. Afinitas ikatan dariAR5HT3 berkisar antara 8.07 untuk ondansetron sampai 10.4 untuk palanosetron. Granisetron mempunyai afinitas ikatan yang lebih besar 4000-40.000 kali daripada golongan AR5HT3 yang lain. Ondansetron mempunyai afinitas ikatan 250-500 lebih besar dari pada golongan AR5HT3 lain. Penemuan subtipe reseptor 5HT3 A,B,C,D dan E pada manusia membuat mekanisme mual muntah semakin kompleks. Dalam hal ini reseptor 5HT3A dan 5HT3B lebih banyak terlibat dalam patofisiologi mual muntah.3

BAB II ISI A. Morfologi Bahan aktif pada setiap tablet ondansetron adalah Ondansetron hydrochloride sebagai dehydrate. Secara kimia merupakan 1, 2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2methyl-1Himidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one, monohydrochloride, dehydrate. Rumus kimianya adalah C18H19N3OHCl2H2O, direpresentasikan dengan berat molekul 365.9 dan memiliki rumus struktur berikut ini.2,3

Ondansetron hydrochloride dehydrate adalah berbentuk serbuk putih sampai putih pucat yang larut dalam air dan normal saline. Setiap 4 mg tablet ondansetron untuk penggunaan oral berisi Ondansetron hydrochloride, USP (dihydrate) equivalent dengan 4 mg ondansetron. Setiap 8-mg tablet Ondansetron untuk penggunaan oral berisi Ondansetron hydrochloride, USP (dihydrate) equivalent dengan 8 mg of Ondansetron USP. Setiap tablet berisi bahan-bahan inaktif seperti lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium,

pregelatinized starch, hypromellose, magnesium stearate, titanium dioxide, triacetin dan iron oxide yellow (hanya 8-mg tablet).3

B. Mekanisme Kerja Ondansetron ialah suatu antagonis 5-HT3 yang sangat selektif yang dapat menekan mual dan muntah karena sitostatika misalnya cisplatin dan radiasi. Mekanisme kerjanya diduga dilangsungkan dengan mengantagonisasi reseptor 5-HT yang terdapat pada chemoreceptor trigger zone di area postrema otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran cerna.1

Neurotransmiter yang berperan dalam mual muntah adalah dopamine, serotonin dan senyawa P. Reseptor dopamine, serotonin dan senyawa P terletak di dorsal vagus, area postrema dan gastrointestinal. AR5HT3 terikat secara selektif dan kompetitif dengan reseptornya, sehingga dapat mencegah input sensori ke pusat muntah dan CTZ. Aktivitas antiemetik dari AR5HT3 dapat tercapai dengan menghambat reseptor 5HT3A dan 5HT3B baik yang terletak di sentral maupun perifer. Obat yang termasuk golongan AR5HT3 adalah ondansetron, dolasetron, granisetron, palanosetron dan tropisetron.1,2 Sitokrom P 450 adalah enzim yang mempunyai peran dominant dalam metabolisme obat. Isoenzim yang ditemukan dalam sitokrom P 450 adalah 1A2, 2C8, 2C9/10, 2C19, 2D6 dan 3A4. CYP3A4 merupakan isoenzim yang paling dominan terekspresi pada hati manusia.3 Sekitar 20-25% obat mengalami metabolisme utama oleh CYP2D6.

Aktivitas CYP2D6 dapat terbagi menjadi 4 kategori yaitu 1] pemetabolisme lambat, 2] pemetabolisme sedang, 3] pemetabolisme cepat dan 4] pemetabolisme sangat cepat. Sekitar 5-10% ras kaukasia adalah pemetabolisme lambat, 2% adalah pemetabolisme sangat cepat dan sebagian besar adalah pemetabolisme cepat. Sekitar 2% ras Asia adalah pemetabolisme lambat dan lebih dari 50% adalah pemetabolisme cepat. CYP3A4 mempunyai peran dominant dalam metabolisme ondansetron,

sedangkan sebagian dari ondansetron dimetabolisme oleh CYP2D6. Dolasetron dan tropisetron, sebagian besar dimetabolisme oleh CYP2D6, sedangkan granisetron sebagian besar dimetabolisme oleh CYP3A dan CYP1A1. Sekitar 50% palonosetron dimetabolisme oleh CYP2D6, dan sisanya dimetabolisme oleh CYP3A dan CYP1A2. Polimorfisme gen pada isoenzim sitokrom P450 ini kemungkinan akan mempengaruhi efikasi dari AR5HT3.2,3 C. Farmakokinetik Pada pemberian oral, obat ini diabsorpsi secara cepat. Kadar maksimum tercapai setelah 1-1,5 jam, terikat protein plasma sebanyak 70-76%, dan waktu paruh 3 jam. Bioavailabilitas absolut per oral mencapai 60%. Disposisi setelah pemberian per oral ataupun secara intravena sama dengan waktu paruh eliminasi terminal yang

mencapai 3 jam, meskipun dapat diperpanjang sampai 5 jam pada penderita usia lanjut. Ondansetron di eliminasi dengan cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama secara hidroksilasi dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dalam hati. Metabolitnya diekskresikan ke dalam feses dan urin.4 Ondansetron diabsoprsi dengan baik dari saluran cerna dan beberapa mengalami first-pass metabolisme. Paparan sistemik ondansetron tidak meningkat sebanding dengan dosis. AUC dari tablet 16 mg adalah 24% lebih besar dari yang diprediksikan pada tablet 8 mg. ini membuktikan beberapa mengalami first-pass metabolisme pada penggunaan oral dosis tinggi. Bioavailabilitas juga sedikit meningkat dengan adanya makanan tetapi tidak berefek dengan antasida.5 Ondansetron di metabolisme luas pada manusia. Jalur metabolic primer adalah dengan hydroxylation pada cincin indole diikuti konjugasi glukoronida atau sulfat. Meskipun beberapa metabolit non konjugasi memiliki aktivitas farmakologi, di plasma tidak ditemukan konsentrasi yang signifikan yang berpengaruh pada aktivitas biologis ondansetron.5,6 Pada pemberian oral, obat ini diabsorpsi secara cepat. Kadar maksimum tercapai setelah 1-1,5 jam, terikat protein plasma sebanyak 70-76%, dan waktu paruh 3 jam. Bioavailabilitas absolut Ondansetron per oral mencapai 60%. Disposisi Ondansetron setelah pemberian per oral ataupun secara intravena sama dengan waktu paruh eliminasi terminal yang mencapai 3 jam, meskipun dapat diperpanjang sampai 5 jam pada penderita usia lanjut. Ondansetron di eliminasi dengan cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama secara hidroksilasi dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dalam hati. Metabolitnya diekskresikan ke dalam feses dan urin. Sekitar 5% dieliminasi pada urin. T dose). T L/h/kg.3

pada laki-laki adalah 2.1 sampai 4.5 jam (8 mg dosis

pada wanita adalah 1.9 sampai 6.2 jam (dosis 8 mg ). T

untuk

penggunaan injeksi adalah 3.5 sampai 5.5 jam. Plasma Cl adalah 0.262 to 0.381

D. Farmakodinamik Ondansetron adalah antagonis reseptor 5HT yang poten dan selektif. Pemberian obat-obat kemoterapi dan radioterapi dapat menyebabkan pelepasan 5HT ke dalam usus halus yang akan merangsang refleks muntah dengan mengaktifkan serabut afferen vagal lewat reseptor 5HT3. Ondansetron menghambat dimulainya refleks ini. Aktivasi serabut afferen vagal juga dapat menyebabkan pelepasan 5HT3 dalam area postrema, yang berlokasi di dasar ventrikel keempat, dan ini juga dapat merangsang emesis melalui mekanisme sentral. Karenanya efek Ondansetron dalam penanganan mual dan muntah yang diinduksi oleh kemoterapi dan radioterapi sitotoksik ini disebabkan oleh antagonisme reseptor 5HT3, pada neuron yang berlokasi di sistem saraf pusat maupun di sistem saraf tepi. Pada percobaan psikomotor, Ondansetron tidak mengganggu kinerja. Ondansetron tidak mengganggu konsentrasi prolaktin dalam plasma.5 Tidak pasti apakah kerja antiemetic ondansetron secara sentral atau perifer atau keduanya. Bagaimanapun, kemoterapi sitotoksik dihubungkan dengan pelepasan serotonin dari sel enterochromaffin dari usus halus. Pada manusia, ekskresi 5-HIAA (5-hydroxyindoleacetic acid) paralel meningkat dengan onset terjadinya muntah setelah penggunaan cisplatin. Pelepasan serotonin menstimulasi afferent vagal melalui reseptor 5-HT3 dan mengawali reflex muntah. Pada hewan, respon emetik dari cispatin dapat dicegah dengan pemberian sintesis inhibitor serotonin, bilateral vagotomi abdominal dan pemotongan nervus splanknik atau pretreatment dengan anatagonis reseptor serotonin 5-HT3.6 Ondansetron juga mempercepat pengosongan lambung, bila kecepatan pengosongan basal rendah. Tetapi waktu transit saluran cerna memanjang sehingga dapat terjadi konstipasi. Ondansetron tidak efektif untuk pengobatan motion sickness. Pada orang coba, pemberian dosis tunggal intravena 0.15 mg/kg tidak berefek pada motilitas esophagus, motilitas lambung, tekanan spinkter esophagus bawah atau waktu transit usus halus.3,5

E. Indikasi Antagonis receptor 5-HT3 digunakan untuk mengobati dan mencegah mual dan muntah akibat kemoterapi. Pada kasus ini umumnya diberikan secara intravena sekitar 30 menit sebelum kemoterapi. Ondansetron juga efektif untuk mengontrol mual dan muntah post-operatif dan post-radiasi dan juga bisa digunakan pada mual dan muntah akibat penyakit akut atau kronik atau gastroenteritis akut. Obat ini dapat digunakan pada kondisi hiperemesis gravidarum pada wanita hamil, tetapi tidak ada data yang cukup untuk menyimpulkan keamanannya pada wanita hamil, terutama pada trimester pertama. Obat ini juga digunakan untuk merawat cyclic vomiting syndrome; meskipun tidak ada percobaan formal untuk mengetahui effikasi, laporan kasus menyarankan penggunaannya pada beberapa kasus. Penggunaan klinik ondansetron pada anak masih terbatas. Bagaimanapun, ondansetron efektif dan ditoleransi dengan baik saat diberikan pada anak 4-12 tahun. Injeksi ondansetron, USP tidak diindikasikan untuk pengobatan anak usia 3 tahun.3,4 F. Kontraindikasi Keadaan hipersensitivitas merupakan kontraindikasi penggunaan

ondansetron. Obat dapat digunakan pada anak-anak. Obat ini sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan dan ibu masa menyusui karena kemungkinan disekresi dalam ASI. Pasien dengan penyakit hati mudah mengalami intoksikasi, tetapi pada insufisiensi ginjal agaknya dapt digunakan dengan aman. Karena obat ini sangat mahal, maka penggunaanya harus dipertimbangkan dengan baik, mengingat obat dengan indikasi sejenis tersedia cukup banyak.6 G. Efek samping Ondansetron biasanya ditoleransi secara baik. Ondansetron dapat

meningkatkan waktu transit usus besar dan dapat menyebabkan konstipasi pada beberapa penderita. Efek samping yang biasanya terjadi adalah sakit kepala, sedasi, diare, sensasi kemerahan atau hangat pada kepala dan epigastrium, dan yang jarang terjadi yaitu peningkatan aminotransferase yang asimptomatik. Jarang dilaporkan

adanya reaksi hipersensitif yang cepat. Belum diketahui adanya interaksi dengan obat SSP lainnya seperti diazepam, alcohol, morfin, atau antiemetic lainnya.5

Tabel frekuensi efek samping dari kontrol studi dengan tablet ondansentron (Postoperative Nausea and Vomiting)4

H. Perhatian dan Peringatan Hipersensitivitas silang telah dilaporkan diantara antagonis 5-HT3 yang berbeda. Pasien yang mengalami reaksi hipersensitivitas pada satu golongan antagonis 5-HT3 mengalami reaksi yang lebih berat pada penggunaan dengan obat lain pada golongan yang sama. Penggunaan antagonis 5-HT3 yang berbeda tidak direkomendasikan sebagai substitusi pada pasien yang mengalami hipersensitivitas ringan terhadap antagonis 5-HT3 lainnya dan terutama pada penggunaan intravena, perubahan EKG sementara termasuk pemanjangan interaval QT telah dilaporkan.5 Oleh karena kontribusinya sangat kecil (5%) dari klirens renal dari keseluruhan klirens, gangguan ginjal diduga tidak memberikan pengaruh signifikan dari total klirens ondansetron. Bagaimanapun juga, rata-rata klirens plasma oral ondansetron menurun sekitar 50% pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens

kreatinin <30 mL/min). Penurunan klirens ini bervariasi dan tidak konsisten dengan peningkatan waktu paruh. Dijamin tidak ada penurunan dosis atau frekuensi pada pasien tersebut.6 Penurunan klirens dan peningkatan waktu paruh eliminasi obat terlihat pada pasien berusia 75 tahun keatas. Pada percobaan klinik pada pasien kanker, keamanan dan effikasi sama antara pasien berusia 65 tahun ke atas dan yang di bawah 65 tahun, tidak cukup bukti untuk menyimpulkan pengaruh pada pasien berusia 75 tahun ke atas. Tidak dianjurkan penambahan dosis pada geriatric.4,5 Pada pasien dengan gangguan hepar ringan-sedang, klirens menurun 2 kali lipat dan rata-rata waktu paruh meningkat menjadi 11,6 jam dibandingkan 5,7 jam pada orang normal. Pada pasien dengan gangguan hepar berat, klirens menurun 2-3 kali lipat dan volume distribusi meningkat dan menyebabkan peningkatan waktu paruh sampai 20 jam. Pada pasien dengan gangguan hepar berat, total dosis perhari tidak melebihi 8 mg.3,5 Penggunaan ondansetron pada pasien operasi abdominal dengan mual dan muntah akibat kemoterapi dapat menutupi terjadinya ileus progressive dan atau distensi gaster.4 Kelompok khusus: Wanita hamil : keamanan ondansetron pada wanita hamil belum ditentukan. Ondansetron tidak teratogenik pada percobaan hewan. Bagaimanapun, studi pada hewan tidak dapat diprediksikan responnya pada manusia, penggunaannya pada wanita hamil tidak direkomendasikan. Pada wanita hamil ondansetron termasuk kategori B.5 Wanita menyusui : percobaan pada tikus membuktikan ondansetron dieksresi pada air susu. Jika obat ini juga dieksresi pada air susu ibu; bagaimanapun ibu hamil tidak direkomendasikan pengobatan dengan ondansetron.5 Pediatrics (usia 3 tahun): informasi yang lengkap belum tersedia pada penyediaan dosis untuk anak berusia 3 tahun atau kurang.5

I. Interaksi Obat Ondansetron di metabolisme oleh hepatic cytochrome P-450, obat yang metabolismenya dengan enzim (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), induksi atau penghambatan pada enzim tersebut dapat merubah klirens dan selanjutnya waktu paruh ondansetron. Berdasar data yang tersedia, tidak ada penambahan dosis yang direkomendasikan pada pasien dengan obat tersebut. Pada pasien yang diobati dengan penginduksi poten dari CYP3A4 seperti phenytoin, carbamazepine dan rifampicin secara signifikan meningkat dan konsentrasi dalam darah akan menurun. Bagaimanapun berdasar data yang tersedia , tidak ada penambahan dosis yang direkomendasikan pada pasien yang mendapat obat tersebut. Data dari sebuah studi kecil menyatakn penggunaan ondansetron dapat menurunkan efek analgetik dari tramadol.2,4 J. Dosis dan Sediaan Dewasa: Pada kemoterapi yang sangat emetogenik (misalnya pada pemberian Cispiatin): Mula-mula diberikan injeksi 8 mg Ondansetron intravena secara lambat atau diinfuskan selama 15 menit segera sebelum diberikan kemoterapi, diikuti dengan dosis infus 1 mg Ondansetron per jam secara kontinyu selama kurang dari 24 jam atau 2 injeksi 8 mg intravena secara lambat atau diinfuskan selama 15 menit dengan selang waktu 4 jam. Atau bisa juga diikuti dengan pemberian 8 mg per oral tiap 12 jam selama 5 hari. Dosis yang dianjurkan adalah 0,1-0,2 mg/kg IV.4,5

Pada kemoterapi yang kurang emetogenik (misalnya pada pemberian Cyclophos phamide, Doxorubicin, Carboplatin) : Diberikan injeksi intravena 8 mg Ondansetron secara lambat atau diinfuskan selama 15 menit segera sebelum diberikan kemoterapi, atau diberikan 8 mg Ondansetron per oral 1-2 jam sebelum diberikan kemoterapi,di ikuti dengan 8 mg per oral tiap 12 jam selama 5 hari.3,4 Mual dan muntah akibat induksi oleh radioterapi: Diberikan 8 mg Ondansetron per oral tiap 12 jam. Dosis pertama sebaiknya diberikan 1 -2 jam

sebelum dilakukan radioterapi. Lama pengobatan tergantung pada lamanya pemberian radioterapi.4,5

Anak-anak: Pengalaman masih terbatas, akan tetapi ondansetron efektif dan dapat ditoleransi dengan baik oleh anak-anak di atas 4 tahun bila diberikan secara intravena dengan dosis 5 mg/m2 selama 15 menit, segera sebelum diberikan kemoterapi, diikuti dengan pemberian 4 mg per oral tiap 12 jam selama 5 hari.1,2

Usia lanjut: Ondansetron ditoleransi dengan baik pada penderita di atas 65 tahun tanpa mengubah dosis, frekuensi ataupun cara pemberiannya. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal: Tidak memerlukan penyesuaian dosis harian, frekuensi ataupun cara pemberian. Penderita dengan gangguan fungsi hati: Klirens Ondansetron berkurang secara bermakna dan waktu paruh serum memanjang secara bermakna pada penderita dengan gangguan fungsi hati yang moderat ataupun yang berat. Pada penderita ini,dosis total harian tidak boleh lebih dari 8 mg.1,2

Availabilitas : Injeksi Ondansetron, USP 2 mg/mL (as hydrochloride dihydrate) terdapat pada 2 mL (4 mg) dan 4 mL (8 mg) bebas pengawet vial dosis tunggal dalam kemasan kotak 5 vial dan dalam 20 mL (40 mg) berisi pengawet vial dosis dikemas dalam kemasan kotak tersendiri.1,2 Komposisi :5 Injeksi ondansetron berisi 2 mg/mL dalam bentuk ondansetron hydrochloride dihydrate. Injeksi Ondansetron formula bebas pengawet berisi: sodium chloride 9 mg/mL, citric acid (anhydrous) 0.5 mg/mL, sodium citrate (dihydrate) 0.25 mg/mL Injeksi Ondansetron, formula dengan pengawet berisi : citric acid (monohydrate) 0.5 mg/mL, sodium citrate (dihydrate) 0.25 mg/mL, sodium chloride 8.3 mg/mL, methylparaben 1.2 mg/mL dan propylparaben 0.15 mg/mL

DAFTAR PUSTAKA 1. Engelhard, G. pharmacology of ondansetron. London : British Journal of Rheumatology. Vol 35 hal 4-12. 1996. 2. Anonim. Ondansetron. [online] 2009. (diakses, 28 Mei 2010, http://www.drugs.com/pro/ondansetron.html) 3. Anonym. 2009. Ondansetron. [online] 2009. (diakses, 28 Mei 2010, http://en.wikipedia.org/wiki/ondansetron) 4. Ellsworth, A.J, dkk. Mosbys Medical Drug Referance. USA: Elsevier Mosby. 2006. 5. Djuanda A, Sani A, Azwar A, Handaya, Al matsier M, dkk. MIMS Indonesia, Petunjuk Konsultasi 2007/2008. Jakarta: CMP Medica. 2008 6. Syarif, Amir, et al. Farmakologi dan Terapi. Jakarta : Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007.