II.1.

Patofisiologi Obesitas Secara umum, obesitas dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan kalori, yang diakibatkan asupan energi yang jauh melebihi kebutuhan tubuh. Pada bayi (infant), penumpukan lemak terjadi akibat pemberian makanan pendamping ASI yang terlalu dini, terutama apabila makanan ini memiliki kandungan karbohidrat, lemak, dan protein yang tinggi. Pada masa anak-anak dan dewasa, asupan energi bergantung pada diet seseorang. Penelitian yang dilakukan menemukan bahwa pengontrolan nafsu makan dan tingkat kekenyangan seseorang diatur oleh mekanisme neural dan humoral (neurohumoral) yang dipengaruhi oleh genetik, nutrisi, lingkungan, dan sinyal psikologis. Mekanismeini dirangsang oleh respons metabolik yang berpusat pada hipotalamus. Mekanisme neurohumoral ini dapat dibagi menhadi 3 komponen sesuai gambar 1. a. Sistem perifer/sistem aferen menyalurkan sinyal dari berbagai tempat, dimana komponen utamanya adalah leptin dan adiponektin (dariadiposit), ghrelin (dari lambung), Peptida YY/PYY (dari ileum dan colon), insulin (pancreas). b. Nukleus arkuatus dalam hipotalamus memproses dan mengintegrasikan sinyal periferal dan menghasilkan sinyal eferen kepada 2 jenis neuron orde pertama, yaitu (a) POMC (pro-opiomelanocortin) dan CART (cocaine and amphetamine-regulated transcripts) neuron, (b) neuropeptida Y (NPY), dan AgRP (Agouli-related peptide). Neuron orde pertama ini akan berkomunikasi dengan neuron orde kedua c. Sistem eferen yang menerima sinyal yang diberikan neuron orde pertama dari hipotalamus untuk mengontrol asupan makanan dan penggunaan energi. Hipotalamus juga berkomunikasi dengan otak depan 1 dan tengah untuk mengontrol sistem saraf otonom. Neuron POMC dan CART meningkatkan penggunaan energi dan penurunan berat badan dengan menghasilkan MSH (-Melanocyte Stimulating Hormone), dan mengaktifkan reseptor melanokortin nomor 3 dan 4 (MC3/4R) sebagai neuron orde ke 2 sebagai efek anoreksigenik. Sedangkan neuron NYP dan AgRP merangsang lapar (food intake) dan peningkatan berat badan dengan mengaktifkan reseptor Y1/5 pada neuron orde ke2nya 1 sebagai efek oreksigenik.

Gambar 1. pengaturan keseimbangan energi. Jaringan lemak menghasilkan sinyal aferen yang mengaktifkan hipotalamus untuk mengatur nafsu makan dan kekentyangan. Sinyal ini mengnurunkan intake makanan dan menghambat siklus anabolik, dan mengaktifkan pemakaian energi dan mengaktifkan siklus katabolik.

Gambar 2. Jalur neurohumoral di hipotalamus yang mengatur kesetimbangan energi. Terlihat POMC dan CART sebagai neuron anoreksigenik, dan serta NPY dan AgRP sebagai neuron oreksigenik di hipotalamus bagian nukleud arkuatus

1.

Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia: Saunders, An imprint of Elsevier Inc. 2010; 438-442

Metabolisme Karbohidrat

BAB I PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG Karbohidrat merupakan senyawa yang terbentuk dari molekul karbon, hidrogen dan oksigen. Sebagai salah satu jenis zat gizi, fungsi utama karbohidrat adalah penghasil energi di dalam tubuh. Tiap 1 gram karbohidrat yang dikonsumsi akan menghasilkan energi sebesar 4 kkal dan energi hasil proses oksidasi (pembakaran) karbohidrat ini kemudian akan digunakan oleh tubuh untuk menjalankan berbagai fungsi-fungsinya sepert i bernafas, kontraksi jantung dan otot serta juga untuk menjalankan berbagai aktivitas fisik seperti berolahraga atau bekerja. Secara sederhana karbohidrat dapat dibedakan menjadi 2 jenis yaitu karbohidrat sederhana dan karbohidrat kompleks dan berdasarkan responnya terhadap glukosa darah di dalam tubuh, karbohidrat juga dapat dibedakan berdasarkan nilai tetapan indeks glicemik-nya (glycemic index). Contoh dari karbohidrat sederhana adalah monosakarida seperti glukosa, fruktosa dan galaktosa atau juga disakarida seperti sukrosa dan laktosa. Jenis jenis karbohidrat sederhana ini dapat ditemui terkandung di dalam produk pangan seperti madu, buah-buahan dan susu.Sedangkan contoh dari karbohidrat kompleks adalah pati (starch), glikogen (simpanan energi di dalam tubuh), selulosa, serat (fiber) atau dalam konsumsi sehari-hari karbohidrat kompleks dapat ditemui terkandung di dalam produk pangan seperti, nasi, kentang, jagung, singkong, ubi, pasta, roti dsb.

1.2

RUMUSAN MASALAH

1. Jenis jenis karbohidrat 2. Glikolisis 3. Glikogenesis 4. Glikogenolisis 5. Glukoneogenesis

6. Metabolisme anam uronat 7. Metabolisme galaktosa 8. Faktor faktor yang mempengaruhi metabolisme karbohidrat 9. Toleransi glukosa 1.3 TUJUAN DAN MANFAAT Tujuan pembuatan paper ini adalah untuk memenuhi tugas individu yang di berikan oleh dosen mata kuliah IDK II dan untuk menambah wawasan saya tentang apa yang akan di bahas dalam paper ini.

1.4

METODE Metode yang digunakan dalam penulisan ini adalah metode kepustakaan. Sumber data

yang digunakan bersumber dari buku dan media kepustakaan lainnya.

BAB II PEMBAHASAN
2.1 JENIS JENIS KARBOHIDRAT

Monosakarida Beberapa monosakarida penting bagi tubuh kita di antaranya adalah D-gliseraldehid, Dglukosa, D-fruktosa, D-galaktosa serta D-ribosa. 1. D-gliseraldehid (karbohidrat paling sederhana) Karbohidrat ini hanya memiliki 3 atom C (triosa), berupa aldehid (aldosa) sehingga dinamakan aldotriosa. 2. D-glukosa (karbohidrat terpenting dalam diet) Glukosa merupakan aldoheksosa, yang sering kita sebut sebagai dekstrosa, gula anggur ataupun gula darah. Gula ini terbanyak ditemukan di alam. 3. D-fruktosa (termanis dari semua gula) Gula ini berbeda dengan gula yang lain karena merupakan ketoheksosa. 4. D-galaktosa (bagian dari susu)

Gula ini tidak ditemukan tersendiri pada sistem biologis, namun merupakan bagian dari disakarida laktosa. 5. D-ribosa (digunakan dalam pembentukan RNA) Karena merupakan penyusun kerangka RNA maka ribosa penting artinya bagi genetika bukan merupakan sumber energi. Jika atom C nomor 2 dari ribosa kehilangan atom O, maka akan menjadi deoksiribosa yang merupakan penyusuna kerangka DNA. Disakarida Beberapa disakarida penting bagi tubuh kita di antaranya adalah -maltosa, -laktosa serta sukrosa. 1. -maltosa Disakarida ini tak ditemukan di alam kecuali pada kecambah padi-padian. Maltosa merupakan gabungan dari 2 molekul glukosa. 2. -laktosa Laktosa sering disebut sebagai gula susu. Disakarida ini tersusun atas glukosa dan galaktosa. Kita tidak dapat menggunakan galaktosa secara langsung, tetapi harus diubah menjadi glukosa. 3. Sukrosa Sukrosa merupakan gula terbanyak yang bisa didapatkan dari tumbuhan. Tumbuhan yang banyak dimanfaatkan karena kandungan sukrosa adalah tebu dan bit. Polisakarida Beberapa polisakarida penting bagi tubuh kita di antaranya adalah amilum (pati), glikogen dan selulosa. 1. Amilum Pati merupakan polisakarida yang berfungsi sebagai cadangan energi bagi tumbuhan. Pati merupakan polimer -D-glukosa dengan ikatan (1-4). Kandungan glukosa pada pati bisa mencapai 4000 unit. Ada 2 macam amilum yaitu amilosa (pati berpolimer lurus) dan amilopektin (pati berpolimer bercabang-cabang). Sebagian besar pati merupakan amilopektin.

2. Glikogen Glikogen merupakan polimer glukosa dengan ikatan (1-6). Polisakarida ini merupakan cadangan energi pada hewan dan manusia yang disimpan di hati dan otot sebagai granula. Glikogen serupa dengan amilopektin.

3. Selulosa Selulosa tersusun atas rantai glukosa dengan ikatan (1-4). Selulosa lazim disebut sebagai serat dan merupakan polisakarida terbanyak.

2.2

GLIKOLISIS

Glikolisis adalah serangkaian reaksi biokimia di mana glukosa dioksidasi menjadi molekul asam piruvat. Glikolisis adalah salah satu proses metabolisme yang paling universal yang kita kenal, dan terjadi (dengan berbagai variasi) di banyak jenis sel dalam hampir seluruh bentuk organisme. Proses glikolisis sendiri menghasilkan lebih sedikit energi per molekul glukosa dibandingkan dengan oksidasi aerobik yang sempurna. Energi yang dihasilkan disimpan dalam senyawa organik berupa adenosine triphosphate atau yang lebih umum dikenal dengan istilah ATP dan NADH. Lintasan glikolisis yang paling umum adalah lintasan Embden-Meyerhof-Parnas (bahasa Inggris: EMP pathway), yang pertama kali ditemukan oleh Gustav Embden, Otto Meyerhof dan Jakub Karol Parnas. Ringkasan reaksi glikolisis pada lintasan EMP adalah sebagai berikut: Skema Glikolisis

2.3

GLIKOGENESIS Glikogenesis merupakan proses pembentukan glikogen, reaksi-reaksi kimianya yaitu

sebagai berikut : pertama, glukosa 6-fosfat menjadi glukosa 1-fosfat, kemudian zat ini diubah menjadi uridin di fosfat glukosa, yang kemudian diubah menjadi glikogen. Beberapa enzim spesifik dibtuhkan untuk menimbulkan perubahan ini, dan setiap monosakarida yang dapat diubah menjadi glukosa jelas dapat masuk ke dalam reaksi ini dan, senyawa tertentu yang lebih kecil, termasuk asam laktat, gliserol, asam piruvat dan beberapa asam amino yang telah mengalami deaminasi, juga dapat diubah menjadi glukosa atau senyawa sejenis dan kemudian diubah menjadi glikogen.

2.4

GLIKOGENOLISIS Glikogenolisis berarti pemecahan glikogen menjadi bentuk glukosa di dalam sel.

Glikogenolisis tidak terjadi dengan membalikkan reaksi kimia yang sama untuk membentuk glikogen, sebagai gantinya setiap molekul glukosa yang berurutan pada setiap cabang polimer glikogen dipisahkan dengan proses fosforilasi, dikatalisis oleh fosforilase.

Dalam keadaan istirahat fosforilase berada dalam bentuk tidak aktif sehingga glikogen dapat disimpan dan tidak diubah kembali menjadi glukosa. Oleh karena itu, bila diperlukan untuk mengubah kembali glikogen menjadi glukosa, fosforilase harus diaktifkan terlebih dahulu. Hal ini dilakukan dengan 2 jalan, yaitu : Pengaktifan Fosforilase oleh Epinefrin dan Glukagon Transpor glukosa Keluar Sel Hati

2.5

GLUKONEOGENESIS Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat,

misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru). Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya. glukokinase 1. Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP fosfofruktokinase 2. Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP piruvatkinase 3. Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP 2.6 METABOLISME ASAM URONAT Reaksi lengkapnya adalah sebagai berikut : glukosa-6fosfat akan diubah menjadi glukosa 1-fosfat. Glukosa 1-fosfat akan bereaksi dengan UTP (uridin trifosfat) dan membentuk nukleotida aktif UDPG (uridin difosfat glukosa). Selanjutnya UDPG akan mengalami oksidasi dua tahap pada atom karbon yang keenam. Asam glukoronat (D-glucoronate) yang terbentuk

oleh enzim yang tergantung pada NADPH, direduksi menjadi L-gulonat. L-gulonat merupakan bahan baku untuk membuat asam askorbat. Pada manusia, primata dan guinea pig L-gulonat melalui 3-keto L-gulonat akan diubah men-jadi L-xylulose (L silulose) (mungkin lebih baik dipakai istilah bah Ingrisnya, sebab bisa dis-alah artikan dengan selulose=cellulose). D-xylulose merupakan bagian dari HMP Shunt. Untuk bisa masuk ke dalam HMP Shunt,maka L-xylulose harus diubah dulu menjadi D-xylulose me-lalui silitol. Dalam proses ini diperlukan NADPH dan NAD+. Perubahan silitol menjadi Dsilulosa dikatalisis enzim silulosa reduktase. D-xylulose akan diubah menjadi D-xylulose 5fosfat, ATP bertindak sebagai donor fosfat. Pada suatu penyakit yang menurun yang disebut "essential pentosuria" di dalam urinnya banyak didapatkan L-xylulose, diperkirakan enzim yang mengkatalisis L-xylulose menjadi silitol tidak ada pada penderita penyakit ini.

2.7

METABOLISME GALAKTOSA Galaktosa yang diserap usus, dengan mudah diubah menjadi glukosa dalam hepar.

"Galactose tolerance test" adalah suatu pemeriksaan untuk mengetahui fungsi hepar, namun sekarang sudah jarang dipakai. Jalur yang dipakai untuk mengubah galaktosa menjadi glukosa adalah sebagai berikut : Galaktokinase mengkatalisis reaksi (reaksi 1) dan dalam reaksi ini diperlukan ATP sebagai donor fosfat. Galaktosa 1-fosfat yang terbentuk akan bereaksi dengan uridin difosfat glukosa (UDPG) dan menghasilkan uridin difosfat galaktosa dan glukosa 1-fosfat. Reaksi ini dikatalisis enzim galaktosa 1-fosfat uridil transferase, galaktosa menggantikan tempat glukosa. Suatu epimerase mengubah galaktosa menjadi glukosa (reaksi 2). Reaksi ini terjadi pada suatu nukleotida yang mengandung galaktosa, peristiwa oksidasi-reduksi berlangsung dan memerlukan NAD+ sebagai ko-enzim. UDP-glukosa yang dihasilkan, dibebaskan dalam bentuk glukosa 1-fosfat (reaksi 3). Mungkin sebelum dibebaskan digabung dulu dengan molekul glikogen, baru kemudian dipecah enzim fosforilase. (Reaksi 3) adalah reaksi dua arah. Dari diagram dapat dilihat bahwa glukosa bisa diubah menjadi galaktosa. Dalam tubuh galaktosa diperlukan bukan hanya untuk sintesis laktosa, tetapi juga untuk membuat serebrosida, proteoglikan dan glikoprotein. Sintesis laktosa dalam mamma terjadi dengan jalan kondensasi UDP-galaktosa dengan glukosa dan dikatalisis enzim laktosa sintetase.

Suatu penyakit yang dapat diturunkan menyebabkan galaktosemia, mungkin terjadi akibat kekurangan enzim-enzim pada (reaksi 1), (reaksi 2) dan (reaksi 3). Akan tetapi yang paling banyak diketahui adalah akibat kekurangan enzim uridil transferase (reaksi 2). Karena kadar galaktosa meningkat, dalam lensa mata galaktosa bisa mengalami reduksi menjadi galaktitol. Apabila kadar galaktitol ini tertimbun dalam lesa mata maka akan mempercepat terjadinya katarak. Kekurangan enzim yang mengkatalisis (reaksi 2) membawa akibat yang paling buruk bila dibandingkan dengan kekurangan enzim-enzim yang lain, karena galaktosa 1-fosfat tertimbun sedangkan hepar kekurangan fosfat inorganik. Ini bisa menyebabkan kegagalan fungsi hepar dan retardasi mental. Ekspresi klinik terjadi apabila aktivitas uridil transferase berkurang lebih dari 50 %, dan ini hanya terjadi pada homozygote. FAKTOR FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME KARBOHIDRAT Metabolisme tidak bisa diubah, tapi bisa dipengaruhi. Seseorang tidak bisa mengontrol metabolisme secara langsung, tapi seseorang dapat mengontrol makanan apa saja yang dikonsumsi, berapa jumlahnya dan aktivitas fisik yang dilakukan. Tingkat metabolisme setiap orang berbeda-beda. BMR adalah mengukur berapa banyak kalori yang dibakar saat tidak melakukan apa-apa, kondisi ini dipengaruhi oleh jenis kelamin, usia, tinggi dan berat badan, genetik, massa otot dan faktor lingkungan. Olahraga meningkatkan metabolisme. Pada dasarnya semakin aktif seseorang maka akan semakin banyak kalori yang dibakar, hal ini menunjukkan bahwa olahraga akan mempengaruhi kemampuan metabolisme tubuh. Massa otot yang besar berarti metabolismenya cepat. Massa otot bisa membuat seseorang menjadi kuat sehingga mambantu membakar kalori. Beberapa studi telah menemukan bahwa ketika latihan kekuatan untuk meningkatkan massa otot ditambakan dalam rutinitas olahraga mingguan bisa mendorong laju basal metabolisme. Tidur yang cukup akan menyehatkan metabolisme.

2.8

Sebuah studi yang dilakukan University of Chigago menemukan ketika seseorang tidak cukup tidur akan mengganggu sistem endokrin tubuh, termasuk metabolisme. Kondisi ini akan mempengaruhi kadar gula darah dan proses penyimpanan energi di dalam tubuh.

2.9

TOLERANSI GLUKOSA Tes toleransi glukosa oral/TTGO (oral glucose tolerance test, OGTT) dilakukan pada

kasus hiperglikemia yang tidak jelas; glukosa sewaktu 140-200 mg/dl, atau glukosa puasa antara 110-126 mg/dl, atau bila ada glukosuria yang tidak jelas sebabnya. Uji ini dapat diindikasikan pada penderita yang gemuk dengan riwayat keluarga diabetes mellitus; pada penderita penyakit vascular, atau neurologic atau infeksi yang tidak jelas sebabnya.

Toleransi glukosa dapat dibagi menjadi 4, yaitu : Toleransi glukosa normal Setelah pemberian glukosa, kadar glukosa darah meningkat dan mencapai puncaknya pada waktu 1 jam, kemudian turun ke kadar 2 jam yang besarnya di bawah 126 mg/dl (7.0 mmol/L). Tidak ada glukosuria. Gambaran yang diberikan di sini adalah untuk darah vena. Jika digunakan darah kapiler, kadar puasa lebih tinggi 5.4 mg/dl (0.3 mmol/L), kadar puncak lebih tinggi 19.8 30.6 mg/dl (1.1 1.7 mmol/L), dan kadar 2 jam lebih tinggi 10.8 19.8 mg/dl (0.6 1.1 mmol/L). Untuk plasma vena kadar ini lebih tinggi sekitar 18 mg/dl (1 mmol/L). Toleransi glukosa melemah Pada toleransi glukosa yang melemah, kurva glukosa darah terlihat meningkat dan memanjang. Pada diabetes mellitus, kadar glukosa darah di atas 126 mg/dl (7.0 mmol/L), jika tak begitu meningkat, diabetes bisa didiagnosis bila kadar antara dan kadar 2 jam di atas 180 mg/dl (10 mmol/L). Toleransi glukosa melemah ringan (tak sebanyak diabetes) jika kadar glukosa puasa dibawah 126 mg/dl (7.0 mmol/L), kadar antara di bawah 180 mg/dl (10 mmol/L), dan kadar 2 jam antara 126-180 mg/dl (7.0-10.0 mmol/L). Terdapat glukosuria, walaupun tak selalu ada dalam sampel puasa. Penyimpanan glukosa yang lambat

Kadar glukosa darah puasa normal. Terdapat peningkatan glukosa darah yang curam. Kadar puncak dijumpai pada waktu jam di atas 180 mg/dl (10 mmol/L). Kemudian kadar menurun tajam dan tingkatan hipoglikemia dicapai sebelum waktu 2 jam. Terdapat kelambatan dalam memulai homeostasis normal, terutama penyimpanan glukosa sebagai glikogen. Biasanya ditemukan glukosuria transien. Toleransi glukosa meningkat Kadar glukosa puasa normal atau rendah, dan pada keseluruhan waktu tes kadarnya tidak bervariasi lebih dari 180 mg/dl (1.0 mmol/L). Kurva ini bisa terlihat pada penderita miksedema (yang mengurangi absorbsi karbohidrat) atau yang menderita antagonis insulin seperti pada penyakit Addison dan hipopituarisme. Tidak ada glukosuria. Kurva yang rata juga sering dijumpai pada penyakit seliak. Pada glukosuria renal, kurva toleransi glukosa bisa rata atau ormal tergantung pada kecepatan hilangnya glukosa melalui urine.

BAB III PENUTUP

3.1 KESIMPULAN

Jenis jenis karbohidrat dibagi menjadi monosakarida (D-gliseraldehid, D-glukosa, D-fruktosa, D-galaktosa, D-ribosa), disakarida (-maltosa, -laktosa, sukrosa.) dan polisakarida (amilum, glikogen, selulosa.) Glikolisis adalah serangkaian reaksi biokimia di mana glukosa dioksidasi menjadi molekul asam piruvat. Proses glikolisis sendiri menghasilkan lebih sedikit energi per molekul glukosa dibandingkan dengan oksidasi aerobik yang sempurna. Glikogenesis merupakan proses pembentukan glikogen, reaksi-reaksi kimianya yaitu sebagai berikut : pertama, glukosa 6-fosfat menjadi glukosa 1-fosfat, kemudian zat ini diubah menjadi uridin di fosfat glukosa, yang kemudian diubah menjadi glikogen. Glikogenolisis berarti pemecahan glikogen menjadi bentuk glukosa di dalam sel.

 Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Metabolisme Asam Uronat : glukosa-6fosfat glukosa 1-fosfat bereaksi dengan UTP (uridin trifosfat) nukleotida aktif UDPG (uridin difosfat glukosa Asam glukoronat (D-glucoronate) L-gulonat. L-gulonat merupakan bahan baku untuk membuat asam askorbat. Metabolisme galaktosa ; galaktosa galaktosa 1-fosfat glukosa 1-fosfat glukosa 6-fosfat glukosa Faktor faktor yang mempengaruhi metabolisme karbohidrat yaitu tingkat metabolisme, olahraga, massa otot, tidur yang cukup.

3.2

SARAN Untuk mendapat atau memperoleh materi yang lebih lengkap dari pembahasan yang telah

penulis buat, maka disarankan kepada pembaca untuk lebih banyak mencari dan membaca literature mengenai pembahasan di atas.

DAFTAR PUSTAKA Hanafi.2010. Metabolisme Karbohidrat. http://mhanafi123.files.wordpress.com/2010/01/metabolismekarbohidrat-d3.pdf (diakses pada 8 Juni 2011) Anwari. 2007. Karbohidrat. http://www.pssplab.com/journal/03.pdf (diakses pada 8 Juni 2011) Potter & Perry.2005. Buku Ajar Fundamental Keperawatan. Edisi 4. Jakarta : EGC W .F. Ganong. 2005. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 22. Jakarta : EGC