Inspeksi diri dan audit mutu

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan
pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri
hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan
untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Selama tindakan perbaikan,
perlu adanya monitoring untuk memastikan bahwa hal tersebut berjalan sesuai dengan
rencana dan tujuan yang diinginkan tercapai, serta perlunya suatu mekanisme untuk
mencegah masalah tersebut terulang kembali di kemudian hari. Inspeksi diri
hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang kompeten dari
perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara obyektif. Inspeksi diri
dilakukan secara rutin dan disamping itu, pada situasi khusus, misalnya dalam hal
terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Prosedur
dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak
lanjut yang efektif.

Aspek-aspek
dalam
inspeksi
diri
Personalia
Bangunan termasuk fasilitas untuk personil
Perawatan bangunan dan peralatan
Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi
Peralatan
Pengolahan dan pengawasan-selama-proses
Pengawasan Mutu
Dokumentasi
Sanitasi dan higiene
Program validasi dan re-validasi
Kalibrasi alat atau sistem pengukuran
Prosedur penarikan kembali obat jadi
Penanganan keluhan
Pengawasan label; dan
Hasil inspeksi diri sebelumnya dan tindakan perbaikan.

meliputi

Aspek-aspek tersebut hendaklah diperiksa secara berkala menurut program yang telah
disusun untuk memverifikasi kepatuhan terhadap prinsip Pemastian Mutu.

Tim inspeksi diri adalah sebuah tim yang ditunjuk oleh perusahaan untuk melakukan
inspeksi diri. Tim ini terdiri dari orang-orang yang memiliki kemampuan dibidangnya
masing-masing minimal 3 orang. Anggota tim sebaiknya berasal dari orang-orang
yang berkompeten dalam bidang bagian-bagian produksi, pengawasan mutu,
pemastian mutu, penelitian & pengembangan serta teknik. Selain kompeten, mereka
juga harus memiliki kesadaran tinggi bahwa betapa pentingnya pemastian mutu dalam
proses pembuatan obat serta harus memahami isi dari CPOB secara keseluruhan.
Anggota tim bisa berasal dari perusahaan atau bisa juga dari luar perusahaan. Anggota
dari luar memnugkinkan akan memberikan penilaian yang objektif. Hal terpenting
anggota haruslah independen dalam melakukan inspeksi dan evaluasi.

Jenis inspeksi/audit
- Audit Internal (dilakukan oleh perusahaan)
- Audit Eksternal (vendors)
- Audit oleh konsumen
- Audit oleh Badan Regulatory
INTERNAL AUDIT
Internal audit dilakukan oleh suatu organisasi terhadap sistem, prosedur dan
fasilitas yang dimilikinya. Peraturan di Eropa mensyaratkan suatu perusahaan farmasi
melaksanakan secara berulang self-inspections sebagai bagian dari sistem QA, untuk
mengawasi pelaksanaan dan kesesuaian dengan CPOB dan melakukan berbagai
tindakan perbaikan yang diperlukan. Di samping merupakan suatu persyaratan legal,
internal audit merupakan sesuatu yang vital dalam kegiatan bisnis. Sama pentingnya
dengan pengawasan terhadap status compliance terhadap peraturan yang berlaku,
pelaksanaan internal audit yang baik akan membantu menginformasikan dan
memberikan pengertian bahwa kualitas merupakan tanggung jawab setiap orang
sehingga akan memicu perbaikan yang berkelanjutan.
Internal audit terdiri dari tiga tingkat pendekatan :
Tingkat pertama dilaksanakan oleh staff dari bagian atau departemen itu sendiri.
Audit ini bersifat pendek dan terbatas dalam ruang lingkup, fokus terhadap masalah,
seperti rumah tangga dan dokumentasi.
Tingkat kedua dipimpin oleh bagian QA, terdiri dari staff independen selama
audit. Audit ini lebih panjang/lama, tetapi lebih jarang dilakukan, dan lebih
memperhatikan terhadap sistem daripada rumah tangga.
Tingkat ketiga dilakukan oleh corporate compliance group. Sebagai alternatif,
mungkin dapat digunakan eksternal konsultan. Audit ini sering dilakukan untuk
mengukur kesiapan terhadap regulatory audit, namun dapat juga dilakukan untuk
menemukan suatu masalah yang kompleks pada suatu aktifitas spesifik yang kritis.
EKSTERNAL AUDIT
Eksternal audit adalah audit yang dilakukan oleh suatu perusahaan terhadap
vendors atau subcontractors. Tidak ada persyaratan legal untuk melaksanakan audit
ini, namun audit ini mutlak diperlukan, karena perusahaan perlu untuk mengenal
supplier dengan jelas. Apalagi jika proyek yang ada dikerjakan oleh kontraktor dari
luar, perusahaan harus menyakinkan bahwa kontraktor tersebut kompeten untuk
menyelesaikannya, dan compliance terhadap CPOB. Dengan melaksanakan audit ini
terdapat beberapa keuntungan bisnis yang penting:
1. Membangun pengetahuan dan kepercayaan dalam perencanaan hubungan kerja
(partnership).

2. Memastikan bahwa persyaratan-persyaratan yang diperlukan telah dipenuhi dan

dimengerti.
3. Memungkinkan pengurangan aktifitas tertentu (seperti tes terhadap bahan awal
pada QC).
4. Mengurangi risiko kesalahan yang mungkin terjadi.
Ruang lingkup dari audit ini akan bervariasi, tergantung pada hubungan antara
dua perusahaan, yang mungkin berkisar dari suatu transaksi sederhana penjualpembeli sampai kepada suatu hubungan strategic joint venture. Umumnya, audit ini
akan menjadi evaluasi awal terhadap kemampuan dan kecocokan secara umum dari
vendor/contarctor. Selanjutnya, audit rutin akan dilakukan untuk mengukur
compliance dengan standar persetujuan kontrak. Frekuensi dari audit ini akan
tergantung pada findings awal dan permasalahan kritis dari vendor dan material yang
disuplai. Kepercayaan diri vendor akan meningkat melalui tindakan audit, sistem
internal audit, third-party audit dan pengalaman vendor. Pelaksanakan internal audit
secara rutin memungkinkan untuk mengurangi tingkat eksternal audit.
Banyak supplier industri farmasi bersertifikat ISO 9001 atau ISO 9002 dan
diaudit secara rutin oleh badan sertifikasi tersebut. Perusahaan manufacturing atau
packaging memerlukan lisensi dan akan menjadi subyek regulatory audit.
REGULATORY AUDIT
Audit ini dilaksanakan oleh badan yang berwenang, untuk melihat kesesuaian
suatu perusahaan farmasi baik manufacture maupun supply. Badan yang berwenang
tersebut antara lain Medicine Control Agency (MCA) di Inggris, Food and Drug
Administration (FDA) di USA dan Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM) di
Indonesia. Semua perusahaan farmasi manufacture yang berlisensi secara rutin
dilakukan regulatory audit. Audit ini mungkin tidak diumumkan sebelumnya (MCA
melaksanakan 10% audit dengan cara ini), karena perusahaan diharapkan compliance
dengan CPOB setiap waktu. Badan regulatory dari negara yang berbeda, dapat juga
melakukan audit terhadap suatu perusahaan, misal FDA mengaudit perusahaan di
Eropa.

Frekuensi inspeksi
Inspeksi diri yang menyeluruh meliputi semua bagian produksi,pengawasan
mutu,teknik dan gudang. Inspeksi diri yang dilakukan menyeluruh sebaiknya
dilakukan minimal setahun sekali. Inspeksi diri nantinya juga akan dilakukan perbagian sesuai kebutuhan perusahaan. Misalnya pada bagian produksi seperti produksi
sediaan steril,inspeksi akan lebih sering dilakukan namun kembali lagi sesuai
kebutuhan. Frekuensi pelaksanaan inspeksi diri ini nantinya harus tercantum dalam
prosedur tetap inspeksi diri dan bisa dilakukan tiap triwulan, setengah
tahunan,tahunan, insidentil. Frekuensi pelaksanaan inspeksi diri yang teratur akan
sedikit banyak mempengaruhi mutu obat yang diproduksi.

Laporan inspeksi diri

Setelah proses inspeksi diri selesai dilakukan, tim inspeksi akan menuliskan
laporan inspeksi diri. Laporan ini sebaiknya mencakup semua temuan dan tingkat
kekurangan terhadap temuan (kritis,berdampak kecil,berdampak besar) beserta saran
tindakan perbaikan dengan tetap mempertimbangkan tingkat kekurangan untuk
menentukan mana yang paling memerlukan (prioritas) pelaksanaan perbaikan secara
cepat. Hal tersebut dilakukan karena berdasar dari tujuan awal inspeksi yaitu
perbaikan. Namun secara umum laporan inspeksi diri haruslah berisi hasil
inspeksi,evaluasi serta kesimpulan dan saran tindakan perbaikan.

Tindak lanjut inspeksi

Manajemen perusahaan mengevaluasi laporan inspeksi diri dan tindakan perbaikan.
Dibuat program tindak lanjut yang efektif.

Audit mutu
Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu
meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu
dengan tujuan spesifik untuk meningkatkan mutu.
Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau tim
yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga
dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak.
Kesimpulan
1. Inspeksi diri merupakan cara untuk mengevaluasi tata kerja.
2. Inspeksi diri bertujuan untuk mengevaluasi aspek produksi dan pengawasan mutu.
3. Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri.
4. Audit mutu meliputi pemeriksaan dan Penilaian sistem manajemen mutu.

Validasi dan Industri Farmasi

Definisi dan tujuan validasi

Validasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan,
proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan
dalam produksi maupun pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan.
Tujuan validasi adalah : Mengidentifikasi parameter yang kritis , Menerapkan batas
toleransi yang dapat diterima (acceptable criteria) dari masing-masing proses kritis
dan Memberi cara / metode pengawasan terhadap parameter proses yang kritis.

Langkah pelaksanaan validasi

Langkah-langkah pelaksanaan validasi adalah sebagai berikut:
1. Membentuk komite validasi yang bertanggung jawab terhadap pelaksanaan validasi
di industri farmasi yang bersangkutan.
2. Menyusun Rencana Induk Validasi (RIV), yaitu dokumen yang menguraikan secara
garis besar pedoman pelaksanaan validasi.
3. Membuat dokumen validasi, yaitu prosedur tetap (protap), protokol serta laporan
validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Melaksanakan peninjauan periodik, change control dan revalidasi

Kualifikasi :
Validasi untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang disebut kualifikasi.
Kualifikasi tersebut adalah langkah pertama dalam melaksanakan validasi di industri
farmasi.
DQ : Kualifikasi Desain/ Design Qualification (DQ)
Kualifikasi desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas,
sistem atau peralatan baru.
IQ : Kualifikasi Instalasi/ Instalation Qualification (IQ)
Kualifikasi dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang
dimodifikasi, mencakup:
a. Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang hendaklah sesuai dengan spesifikasi
dan gambar teknik yang didesain.
b. Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan
dari pemasok.
c. Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.
d. Verifikasi bahan konstruksi
OQ : Kualifikasi Operasional/ Operational Qualification (OQ)
Kualifikasi operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan,
dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah mencakup:
- Kalibrasi
- Prosedur pengoperasian dan pembersihan
- Pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif.
PQ : Kualifikasi Kinerja/ Performance Qualification (PQ)

Performance Qualification (PQ) dilakukan untuk menjamin dan mendokumentasikan

bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan
spesifikasi yang diinginkan. Sasaran/ target PQ adalah :
a. Memastikan sistem dan peralatan bekerja sesuai yang diharapkan dan dengan
spesifikasi yang diinginkan.
b. Pada umumnya dilakukan dengan placebo lalu dilanjutkan dengan produk obat
pada kondisi normal, dan dilakukan 3 kali berurutan

Jenis-jenis validasi dan penjelasan

a. Validasi metode analisa
Tujuan validasi metode analisa adalah untuk membuktikan bahwa semua metode
analisa (cara/prosedur pengujian) yang dilaksanakan dalam pengawasan mutu,
senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten. Cakupan (Ruang
Lingkup):
1. Dilakukan untuk semua metode analisa yang digunakan untuk pengawasan
kegiatan produksi
2. Dilakukan dengan semua peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji kesesuaian
sistemnya (alat & system sudah dikualifikasi)
3. Menggunakan Bahan baku pembanding yang sudah dibakukan dan disimpan
ditempat yang sesuai
4. Untuk metode analisa adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen resmi,
misalnya FI, USP, BP NF, dll) parameter yang diuji hanya akurasi & presisi
5. Untuk metode analisa modifikasi atau eksplorasi (prosedur belum ada), semua
parameter harus diuji (validasi), yaitu spesifisitas/selektifitas, linieritas, akurasi,
presisi, limit of detection, limit of quantification, dan robustness)
Parameter-parameter metode analisa:
1. Spesifisitas/selektifitas adalah kemampuan suatu metode analisa untuk
membedakan senyawa yang diuji dengan derivate/metabolitnya
2. Linieritas (Linierity) adalah kemampuan suatu metode analisa untuk
menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respon detector
dengan perubahan konsentrasi analit
3. Akurasi menyatakan kemampuan metode analisa untuk memperoleh nilai yang
sebenarnya (ketepatan ukuran)
4. Presisi/ketelitian merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk
menunjukkan kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel
yang homogeny dan dinyatakan dengan relative standard deviation
5. Limit of detection menunjukkan jumlah analit terendah dalam sampel yang
dapat dideteksi namun belum dapat dikuantifikasi
6. Limit of Quantification adalah jumlah terkecil analit dalam sampel yang dapat
dikuantifikasi dengan akurasi dan presisi yang sesuai
7. Robustness adalah kapasitas suatu metode analisa untuk tidak terpengaruh oleh
variasi kecil dalam parameter metode
Interpretasi hasil analisa dapat dilakukan terhadap rata-rata, simpangan baku
dan hasil analisa dengan ANAVA. Kriteria penerimaan ditunjukkan oleh mean
untuk mengukur akurasi, relative standar deviasi untuk mengukur presisi,

sehingga semakin besar nilai akurasi dan semakin kecil nilai standar deviasi
relative maka metode analisa tersebut semakin baik.
b. Validasi proses produksi
Tujuan validasi produksi adalah :
1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku
dan digunakan dalam proses produksi rutin, senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan secara terus-menerus.
2. Mengidentifikasi dan mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi
dan memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang.
3. Meningkatkan efektifitas dan efisiensi proses produksi.
Jenis-jenis validasi dalam proses produksi:
Validasi prospektif, dilakukan untuk produk-produk baru yang belum
pernah diproduksi dan dilakukan pada 3 batch pertama. Produk yang
dihasilkan dalam validasi prospektif dapat dijual untuk komersialisasi.
Validasi konkruen, dialkukan untuk produk yang sudah diproduksi dan
terjadi perubahan pada parameter kritis seperti peralatan, cara pembuatan,
spesifikasi bahan baku, cara pengujian yang dapat mempengaruhi mutu
dan spesifikasi produk.
Validasi retrospektif, dilakukan untuk produk-produk yang sudah lama
diproduksi dan belum divalidasi, namun memerlukan data validasi sperti
pada saat registrasi ulang. Validasi ini dilakukan melalui penelusuran data
produksi yang sedang berjalan dari batch record minimum 10-20 batch.
Interpretasi hasil didasarkan pada hasil rata-rata, simpangan baku
relatif dan hasil uji ANAVA. Kriteria penerimaan bila proses produksi
dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika secara statistic menunjukkan
konsistensi hasil pada setiap batchnya dan seluruh parameter uji memenuhi
persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk yang
bersangkutan.
c. Validasi proses pengemasan
Validasi pengemasan perlu dilakukan karena sebagian besar kesalahan ada di
bagian proses pengemasan, kesalahan di bagian pengemasan sangat sulit dideteksi
dan ada anggapan bahwa proses pengemasan bukan proses yang penting sehingga
pengawasan sering diabaikan. Kemasan strip atau blister yang harus divalidasi
meliputi: jumlah tablet yang dikemas terhadap jumlah tablet yang dihasilkan,
penandaan (No.Batch, Mfg. Date, Exp.Date pada strip, dus, dan karton), tes
kebocoran strip/blister, jumlah tablet dalam strip/blister, jumlah strip/blister dalam
dus, jumlah dus dalam karton, kelengakapan (etiket, brosur, penandaan), kerapian.
Untuk kemasan botol (likuid) yang divalidasi meliputi: jumlah botol terhadap
jumlah likuid yang diproduksi, volume per botol, kebocoran (tutup), jumlah botol
dalam dus, jumlah dus dalam karton, kelengkapan (etiket, brosur, penandaan), dan
kerapian.
Tujuan validasi proses pengemasan adalah:

1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur pengemasan yang

berlaku dan digunakan dalam proses pengemasan rutin, senantiasa mencapai
persyaratan yang ditentukan.
2. Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan kompeten serta
mengikuti prosedur pengemasan yang telah ditentukan.
3. Proses pengemasan yang dilakukan tidak terjadi peristiwa campur baur antar
produk maupun batch.
d. Validasi pembersihan
Prosedur pembersihan harus divalidasi karena peralatan produksi digunakan untuk
berbagai produk, meningkatnya kontak permukaan antara bahan dengan
alat/mesin serta tuntutan CPOB.
Tujuan validasi pembersihan adalah :
1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur pembersihan yang
berlaku yang dilakukan sudah tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang.
2. Peralatan/mesin yang dibersihkan tidak terdapat pengaruh yang negatif karena
efek pembersihan.
3. Operator/pelaksana yang melakukan pembersihan kompeten, mengikuti
prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan.
4. Cara pembersihan menghasilkan tingkat kebersihan yang sudah ditetapkan
(Manajemen Industri Farmasi, 2007).
Prosedur validasi pembersihan diberlakukan untuk bahan-bahan yang sulit
dibersihkan, produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan jelek, produk-produk
yang mengandung bahan yang sangat toksik, karsinogenik, mutagenic, serta
teratogenik. Alat/mesin juga perlu dilakukan validasi dalam proses
pembersihannya, terutama peralatan/mesin baru. Untuk peralatan dengan merk
dan type sama hanya salah satu yang divalidasi sedangkan peralatan yang berupa
rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutanmasing-masing mesin
divalidasi secara terpisah, jika rangkaian mesin permanen validasi dilakukan
bersama-sama.
Pengendalian Perubahan
Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika
ada usul perubahan terhadap bahan awal, komponen produk, peralatan proses,
lingkungan kerja (atau pabrik), proses produksi atau pengujian ataupun perubahan
yang berpengaruh terhadap mutu atau reprodusibilitas proses. Prosedur
pengendalian perubahan hendaklah memastikan bahwa data pendukung cukup
untuk menunjukkan bahwa proses perubahan yang diperbaiki akan menghasilkan
suatu produk sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang
telah ditetapkan.
Semua perubahan yang dapat memengaruhi mutu produk atau reprodusibilitas
proses hendaklah secara resmi diajukan, didokumentasikan dan disetujui.
Kemungkinan dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk

hendaklah dievaluasi, termasuk analisis risiko. Hendaklah ditentukan kebutuhan

dan cakupan untuk melakukan kualifikasi dan validasi ulang.
e. Validasi ulang
Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan
hendaklah dievaluasi secara berkala untuk konfirmasi keabsahannya. Jika tidak
ada perubahan yang signifikan terhadap status validasi, peninjauan dengan bukti
bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses memenuhi persyaratan yang
ditetapkan akan kebutuhan revalidasi.