Resistensi diuretik mengacu pada edema yang sulit atau menjadi sulit disembuhkan dengan

pemberian diuretik. Jika resistensi diuretik berkembang terhadap diuretik yang khasiatnya rendah,
diuretik tersebut harus diganti dengan diuretik yang lebih berkhasiat, misalnya diuretik loop
terhadap tiazid. Namun, resistensi terhadap diuretik loop sering terjadi dan hal ini disebabkan oleh
beberapa penyebab. NSAID memblok peningkatan aliran darah renal (RBF) yang diperantarai oleh
prostaglandin, sehingga menimbulkan resistensi terhadap diuretik loop. Pada gagal ginjal kronis,
berkurangnya RBF menurunkan penghantaran diuretik ke ginjal, dan akumulasi asam organik
endogen akan berkompetisi dengan diuretik loop untuk mentranspor ke tubulus proksimal.
Akibatnya, konsentrasi diuretik di tempat aktifnya dalam lumen tubulus berkurang. Pada sindrom
nefrotik, protein di urin mengikat diuretik sehingga membatasi respons diuretik . Pada sirosis hati
atau gagal jantung, respons ginjal terhadap diuretik dapat berkurang karena meningkatnya
reabsorbsi NA+ di tubulus proksimal, yang menyebabkan berkurangnya penghantaran NA+ ke
segmen nefron.

Berkenaan dengan resistensi terhadap diuretik loop, para ahli klinis memiliki beberapa
pendapat :

1. Istirahat total dapat memulihkan respons obat dengan memperbaiki sirkulasi ginjal.

2. Peningkatan dosis diuretik loop dapat memperbaiki respons.

3. Pemberian dosis kecil diuretik loop secara lebih sering atau infus intravena yang kontinu akan
memperpanjang waktu sehingga konsentrasi diuretik yang efektif berada di tempat aktifnya.

4. Penggunaan terapi kombinasi untuk memblok lebih dari satu tempat dalam nefron secara
berurutan dapat menghasilkan interaksi sinergis antara dua diuretik. Sebagai contoh, kombinasi
diuretik loop dengan diuretik hemat K+ atau diuretik tiazid dapat memperbaiki respons terapeutik;
namun, pemberian dua tipe obat yang sama tidak akan menghasilkan perbaikan apapun. Diuretik
tiazid yang efeknya signifikan pada tubulus proksimal, misalnya metazolon, sangat cocok untuk
blokade yang berurutan jika diberikan bersamaan dengan suatu diuretik loop.

5. Penjadwalan pemberian diuretik beberapa saat sebelum asupan makanan akan menghasilkan
konsentrasi diuretik yang efektif dalam lumen tubulus jika beban garam sangat tinggi.