Tujuan utama dari penyelidikan ini adalah untuk memperoleh informasi tentang

mekanisme interaksi farmakokinetik klinis antara SV (Simvastatin) dan GFZ ( Gemfibrozil)

.dari data ini dapat diketahui bagaimana Interaksi antara GFZ dan simvastatin (SV) /
lovastatin (LV) pada sukarelawan sehat dan simvastatin hydroxy acid (SVA) atau lovastatin
hydroxy acid (LVA), yang merupakan metabolit aktif dari Simvastatin dan lovastatin yang
mempengaruhi mteabolisme tubuh.
Hasil penelitian ini menunjukkan GFZ memiliki potensi untuk memodulasi
farmakokinetik SVA (simvastatin hydroxy acid) dengan penghambatan glukuronidasi SVA,
yang sebelumnya tidak diketahui jalurnya untuk menghilangkan bentuk hidroksyaidid dari
berbagai statin. Lebih jauh lagi, tampak bahwa berbagai statin dapat menunjukkan tingkat
kerentanan yang berbeda terhadap efek penghambatan GFZ pada jalur metabolisme clearance
dan glukuronidasi. ada kemungkinan bahwa GFZ dapat menyebabkan keterlambatan dalam
SVM ( Metabolisme Simvastatin). Efek yang berbeda Gemfibrozil pada simvastatin dan dan
asam simvastatin dapat dihasilkan dari baik induksi hidrolisis simvastatin atau penghambatan
metabolisme SVA oleh GFZ. Hasil eksperimen hidrolisis vivo secara efektif .
Ditemukan bahwa, pada microsom hati anjing, GFZ adalah inhibitor kuat enzim UGT
pada sistem P450 menunjukkan bahwa peningkatan yang diamati pada AUC SVA pada anjing
yang diobati dengan GFZ telah terbukti menghambat oksidasi SVA hepatic, namun lebih
mungkin terjadi karena penghambatan hati lewat glukuronidasi SVA. Kesimpulan ini
didukung oleh data dari in vivo ekspresif pada anjing, yang menunjukkan bahwa GFZ
menyebabkan peningkatan signifikan pada pembersihan plasma SVA dan ekskresi bilier atau
pembentukan klorida glukuronida SVA, namun bukan pada metabolit hidroksilasi utama dari
SVA.Mengingat bahwa SVA glucuronide diubah dengan mudah menjadi SV ( Simvastatin).
Selanjutnya uji mikrosomal in vitro Studi menunjukkan bahwa, seperti pada anjing,
Gemfibrozil juga lebih menghambat ampuh glukuronidasi dari pada metabolisme oksidatif
SVA pada manusia. Dalam mikrosom hati manusia juga konsisten dengan sekarang
menemukan bahwa glukuronidasi dari kedua GFZ dan SVA dikatalisis oleh setidaknya dua
UGT isozim manusia biasa, dan menunjukkan bahwa interaksi obat dilanjutkan oleh cara
penghambatan kompetitif oleh GFZ UGT1A1 dan / atau 1A3. secara in vitro Hasilnya dengan
ketokonazol dan troleandomisin menunjukkan hal itu Oksidasi metabolik SVA pada
mikrosom hati manusia adalah dikatalisis terutama oleh CYP3A, seperti SV ( Simvastatin )
Kesimpulan ini sepenuhnya konsisten dengan menemukan bahwa GFZ hanya memiliki efek
sederhana pada oksidasi SVA karena GFZ bukan inhibitor CYP3A.
Glukuronidasi sekarang dikenal sebagai jalur metabolisme umum untuk beberapa
asam statin dan karena Gemfibrozil memiliki telah terbukti menjadi inhibitor ampuh CYP2C9
dan CYP2C19 . Oleh karena itu, gemfibrozil akan mengganggu baik glukuronidasi dan
oksidasi statin yang bersifat oksidatif metabolisme dikatalisis terutama oleh CYP2C9 dan /
atau CYP2C19, termasuk agen baru rosuvastatin. Hasil saat ini juga menunjukkan bahwa
Gemfibrozil memiliki potensi memodulasi farmakokinetik statin lain, termasuk AVA dan
CVA, dengan penghambatan glukuronidisasi statin hydroxy acid. Selain itu, berbagai statin
menunjukkan kerentanan yang berbeda untuk efek penghambatan GFZ pada metabolisme
mereka clearance via glucuronidation dan / atau non-CYP3A4-mediated jalur oksidatif CVA
lebih rentan dibanding SVA atau AVA berinteraksi dengan GFZ pada tingkat glukuronidasi
dan oksidasi yang dimediasi oleh CYP2C8 pada manusia