ASD Generasi Ketiga

ASD generasi ketiga disetujui FDA dari 2004-2018 dan termasuk: (1)brivaracetam,
(2)cannabadiol, (3)clobazam, (4)eslicarbazepine, (5)lacosamide, (6)perampanel,
(7)pregabalin, (8)rufinamide, dan (9)vigabatrin.
Mekanisme aksi mirip dengan ASD generasi pertama, banyak obat dalam klasifikasi ini
secara farmakologis efeknya terbukti mecegah kejang melalui penghambatan saluran natrium
dan mekanisme GABAergik. Eslicarbazepine, lacosamide, dan rufinamide adalah
penghambat saluran natrium generasi ketiga. Eslicarbazepine adalah turunan karbamazepin
yang memiliki afinitas 5 hingga 15 kali lipat lebih rendah untuk keadaan istirahat saluran
natrium daripada carbamazepine atau oxcarbazepine, yang mengarah ke selektivitas untuk
neuron yang menyala. Eslicarbazepine dipostulatkan untuk menghambat saluran natrium,
melalui peningkatan inaktivasi lambat, mirip dengan lacosamide, natrium generasi ketiga
lainnya penghambat saluran. Rufinamide, di sisi lain, memperpanjang fase inaktivasi saluran
natrium mirip dengan fenitoin dan karbamazepin. Vigabatrin adalah asam amino yang
merupakan analog struktural GABA dan merupakan selektif, inhibitor ireversibel GABA-
transaminase, enzim yang mendegradasi GABA. Clobazam adalah turunan benzodiazepin 1,
5-klorinasi (secara struktural berbeda dari 1,4 benzodiazepine clonazepam) yang mengikat
Reseptor GABAA di situs benzodiazepin sebagai agonis dan meningkatkan penghambatan
transmisi ion klorida mempromosikan hiperpolarisasi neuron. Selain ini ada 2 turunan lain
dari ASD generasi kedua diantaranya yaitu agen pertama adalah pregabalin merupakan
turunan gabapentin dan secara farmakologis bekerja mengikat prasinaps α 2δ subunit saluran
kalsium. Agen kedua yaitu brivacetam merupakan turunan selektif dari levetiracetam dengan
15-30 kali lipat lebih tinggi untuk SV2A, dan mengikat SV2A untuk memodulasi pelepasan
neurotansmiter dan tranmisi glutamerik. Dua ASD generasi ketiga baru dengan mekanisme
aksi baru juga baru-baru ini diperkenalkan termasuk perampanel, yang sangat selektif
antagonis reseptor glutamat tipe AMPA nonkompetitif, dan cannabidiol yang merupakan obat
murni yang berasal dari ganja yang anti kejang tepat mekanisme tidak diketahui.
Farmakokinetik ASD generasi ketiga paling sederhana (yaitu, penyerapan, pengikatan
protein rendah, metabolisme tidak rumit, eliminasi linier kinetika) adalah pregabalin dan
vigabatrin, dan merupakan satu-satunya dua ASD dalam hal ini generasi yang dibersihkan
secara ginjal. Rufinamide dimetabolisme di hati, juga menampilkan farmakokinetik
sederhana, mengalami biotransformasi melalui hidrolisis yang dimediasi karboksilesterase
tanpa keterlibatan sistem CYP450 dan UGT. Eslicarbazepine, meskipun menjadi prodrug
yang membutuhkan metabolisme lintas pertama hidrolitik di hati untuk membentuk metabolit
aktif S-licarbazepine, juga memiliki sifat farmakokinetik yang relatif sederhana. Lacosamide
40% dieliminasi melalui ginjal dan 60% dimetabolisme di hati oleh CYP3A4, CYP2C9, dan
CYP2C19, membutuhkan penyesuaian dosis pada ginjal dan gangguan hati, tetapi juga
menunjukkan farmakokinetik relatif sederhana.
Agen generasi ketiga dengan profil farmakokinetik yang lebih kompleks adalah:
brivaracetam, clobazam, dan perampanel.
Brivaracetam dimetabolisme oleh CYP2C19, dan CYP2C19 metabolisme yang buruk dan
cepat dapat menunjukkan perubahan farmakokinetik brivaracetam. Penyesuaian dosis
Brivaracetam diperlukan dalam semua tahap gangguan hati.
Clobazam dimetabolisme di hati oleh CYP3A4 dan CYP2C19 menjadi metabolit aktif primer
N-desmethylclobazam yang kemudian dimetabolisme oleh CYP2C19. Dengan demikian,
farmakokinetiknya juga dipengaruhi oleh varian polimorfik CYP2C19 dan juga
membutuhkan dosis penyesuaian pada gangguan hati.
Perampanel memiliki kompleks farmakokinetik karena sangat terikat protein (96% -96%) dan
dihilangkan terutama melalui metabolisme CYP3A4 menjadi metabolit tidak aktif dengan
eliminasi waktu paruh sekitar 100 jam. Penggunaannya tidak dianjurkan pada penyakit ginjal
berat atau gangguan hati.
Eslicarbazepine dan perampanel adalah dua ASD pada generasi ini yang memiliki waktu
paruh panjang dan diberikan sekali sehari. Pemantauan obat serum ASD generasi ketiga tidak
rutin dilakukan dan rentang terapeutik belum diidentifikasi dengan jelas untuk beberapa ASD
ini.
Interaksi obat, pregabalin tidak ada obat-obat interaksi karena tidak mengalami ganguan
metabolisme hati, vigabatrin mesikipun tidak dimetabolisme di hati, merupakan penginduksi
CYP2C9 dan telah dicatat memiliki sedikit efek pada substrat CYP2C9 (misalnya,
menurunkan kadar fenitoin plasma sekitar 20% dan mungkin meningkat karbamazepin serum
sebesar 10%).
ASD generasi ketiga dengan interaksi obat-obat yang lebih rendah adalah lacosamide dan
rufinamida. Lacosamide dapat meningkat jika digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor
kuat CYP3A4, CYP2C9, tetapi sebagian besar interaksi ini secara klinis tidak signifikan.
Rufinamide adalah inhibitor lemah CYP2E1 dan lemah penginduksi CYP3A4 dan mungkin
sedikit mempengaruhi pembersihan carbamazepine, lamotrigin, fenobarbital, dan fenitoin dan
sebaliknya. Penggunaan bersamaan rufinamide dan kontrasepsi oral dapat mengakibatkan
penurunan efektivitas kontrasepsi oral sementara lacosamide tidak mengurangi kadar OC.
ASD generasi ketiga dengan interaksi yang lebih signifikan termasuk: brivaracetam,
clobazam, eslicarbazepine, dan perampanel. Brivaracetam dapat meningkatkan kadar
metabolit karbamazepinepoksida dan kadar fenitoin tetapi tidak berinteraksi dengan
lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepine, topiramate, valproate, atau OCs ke signifikan
cakupan.
Clobazam menghambat CYP2D6 dan dapat mempengaruhi metabolisme obat lain yang
menggunakan jalur ini serta menurunkan kadar serum beberapa kontrasepsi oral karena efek
induksi lemah pada CYP3A4. Dan mungkin dipengaruhi oleh obat yang menginduksi dan
mengambat CYP3A4- dan CYP2C19 seperti: felbamate dan ASD generasi pertama.
ASD generasi ketiga, perampanel memiliki potensi paling besar untuk obat-obat interaksi
karena kadar serumnya menurun oleh ASD yang menginduksi enzim, sifat penginduksi
enzim sederhana kisaran dosis (12 mg/hari), dan dapat menurunkan kadar OC.