Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Dosis Obat pada 33

Gagal Ginjal
David J. Quan dan Francesca T. Aweeka

C BIJIH PRINSIP

BAB

1 Farmakokinetik dan farmakodinamik banyak obat berubah pada pasien dengan Kasus 33-1 (Pertanyaan 1, 2),
gangguan fungsi ginjal (misalnya, penurunan laju filtrasi glomerulus) atau yang Kasus 33-2 (Pertanyaan 1),
menjalani hemodialisis. Kasus 33-3 (Pertanyaan 1, 3),
Kasus 33-4 (Pertanyaan 1, 2),
Kasus 33-5 (Pertanyaan 1, 4),
Kasus 33-8 (Pertanyaan 1-4),
Kasus 33-9 (Pertanyaan 1)

2 Klinisi harus waspada terhadap obat yang memerlukan penyesuaian dosis dalam pengaturan Kasus 33-1 (Pertanyaan 1, 2),
disfungsi ginjal untuk menghindari kejadian obat yang merugikan dan hasil pasien yang buruk. Kasus 33-3 (Pertanyaan 1, 3),
Kasus 33-4 (Pertanyaan 1),
Kasus 33-5 (Pertanyaan 1, 4),
Kasus 33-9 (Pertanyaan 1)

3 Dosis obat yang dibersihkan oleh ginjal harus disesuaikan dengan fungsi ginjal Kasus 33-1 (Pertanyaan 1),
pasien (misalnya, klirens kreatinin). Dosis awal dapat ditentukan dengan Kasus 33-3 (Pertanyaan 3),
menggunakan informasi resep pabrik, pedoman yang diterbitkan, atau literatur Kasus 33-4 (Pertanyaan 1),
yang diterbitkan. Kasus 33-5 (Pertanyaan 1, 4),
Kasus 33-9 (Pertanyaan 1)

4 Banyak obat memiliki jendela terapeutik yang sempit (kisaran konsentrasi obat yang akan Kasus 33-1 (Pertanyaan 2, 3),
mencapai efek yang diinginkan), yang mungkin memiliki kekurangan kemanjuran dengan Kasus 33-5 (Pertanyaan 2),
tingkat subterapeutik dan efek samping yang terkait dengan peningkatan kadar. Kasus 33-7 (Pertanyaan 1),
Pemantauan konsentrasi obat serum harus dilakukan untuk mencapai konsentrasi target Kasus 33-8 (Pertanyaan 3)
yang diinginkan.

5 Terapi penggantian ginjal (misalnya, hemodialisis, hemofiltrasi venovenosa terus Kasus 33-1 (Pertanyaan 5–8),
menerus) dapat memiliki pengaruh yang signifikan pada penghapusan obat Kasus 33-2 (Pertanyaan 1, 2),
ekstrakorporeal. Klinisi harus menyadari metode terapi pengganti ginjal dan Kasus 33-3 (Pertanyaan 1, 4),
dampaknya terhadap dosis obat. Kasus 33-5 (Pertanyaan 3, 4),
Kasus 33-6 (Pertanyaan 1)

6 Biotransformasi obat dapat diubah pada pasien dengan gagal ginjal. Metabolit aktif atau Kasus 33-3 (Pertanyaan 2),
toksik dapat terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal, yang menyebabkan efek Kasus 33-8 (Pertanyaan 1-3)
samping. Eksipien seperti pengencer juga dapat terakumulasi dalam pengaturan ginjal
kegagalan, mengakibatkan toksisitas.

PRINSIP DASAR
Penting untuk merancang rejimen farmakoterapi spesifik untuk
pasien dengan gangguan ginjal. Tanpa dosis yang hati-hati dan
pemantauan obat terapeutik untuk obat tertentu pada pasien ini,
akumulasi obat atau metabolit toksik dapat terjadi, yang
mengakibatkan efek samping yang serius. Banyak pasien diobati
dengan beberapa obat, yang mungkin memerlukan perhatian yang
lebih besar untuk penyesuaian dosis.
Selain perubahan eliminasi obat, banyak faktor lain yang terkait
dengan penyakit ginjal mempengaruhi pasien terhadap potensi
toksisitas obat dengan mengubah disposisi farmakokinetik dan efek
farmakodinamik obat. Misalnya, perubahan fisiologis yang terkait
dengan uremia dapat mengubah penyerapan obat, pengikatan
protein, distribusi, atau eliminasi. Pengaruh fisiologis ini dapat
mengubah konsentrasi obat dalam plasma atau darah, dan pada
lokasi aktivitas jaringan yang ditargetkan, sehingga mempengaruhi
efikasi dan toksisitas obat.

811
812 Sedikit yang diketahui tentang efek penyakit ginjal pada
farmakodinamik obat, yaitu efek farmakologis atau toksikologi yang
dihasilkan relatif terhadap konsentrasi obat. Pasien dengan penyakit
ginjal dapat lebih sensitif terhadap beberapa obat, dan mengalami
peningkatan frekuensi reaksi obat yang merugikan.
Pengaruh Gagal Ginjal
Terhadap Disposisi Obat
KETERSEDIAAN BIOAVAILABILITAS
Meskipun beberapa faktor berpotensi mempengaruhi penyerapan
obat pada pasien dengan penyakit ginjal, data terbatas tersedia yang
menjelaskan bioavailabilitas yang berubah. Misalnya, penyerapan
obat dapat terganggu pada uremia oleh mual, muntah, diare,
gastritis, dan edema saluran gastrointestinal (GI), kondisi terakhir
merupakan komplikasi dari sindrom nefrotik. Motilitas lambung dan
usus, serta waktu pengosongan lambung, dapat diubah oleh
neuropati yang berhubungan dengan uremia. Uremia juga dapat
meningkatkan amonia lambung, menyebabkan peningkatan pH
lambung, yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas besi sulfat atau
obat lain yang memerlukan lingkungan asam untuk penyerapan.1
Demikian pula, antasida yang mengandung kalsium yang digunakan
oleh pasien dengan gagal ginjal untuk gejala GI dan hiperfosfatemia
menetralkan asam klorida dalam lambung dan meningkatkan pH
lambung. Pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir sering
menggunakan pengikat fosfat oral, seperti sevelamer dan lantanum
karbonat, yang dapat mengganggu penyerapan obat lain.2,3
Ketersediaan hayati obat yang diberikan secara oral juga
Bagian 5
tergantung pada sejauh mana obat dieliminasi melalui metabolisme
lintas pertama (prasistemik). Metabolisme lintas pertama dari
propranolol oral ditemukan berkurang pada pasien dengan penyakit
ginjal, yang menyebabkan peningkatan bioavailabilitas.4 Studi
selanjutnya, bagaimanapun, menghubungkan peningkatan
konsentrasi propranolol yang diamati pada gagal ginjal dengan
Gangguan Ginjal
peningkatan yang signifikan dalam rasio darah terhadap plasma.5
Aktivitas P-glikoprotein usus juga dapat menurun.6 Obat lain
menunjukkan peningkatan bioavailabilitas pada penyakit ginjal
termasuk cloxacillin, propoxyphene, dihydrocodeine, encainide, dan
AZT. Misalnya, area di bawah kurva konsentrasi-waktu dihidrokodein
meningkat 70% pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.7
PENGIKAT PROTEIN DAN VOLUME DISTRIBUSI
Sejauh mana obat memberikan efek farmakologisnya terkait dengan
jumlah obat bebas atau tidak terikat yang tersedia untuk didistribusikan
ke jaringan target. Pasien dengan gagal ginjal sering mengalami
perubahan dalam ikatan protein plasma, yang dapat meningkatkan
jumlah obat yang tidak terikat.8 Secara klinis, ini paling penting untuk obat
asam yang sangat terikat protein (>80%), sedangkan pengikatan obat
dasar biasanya tidak berubah atau mungkin menurun pada penyakit
ginjal. Penurunan pengikatan protein obat yang terpengaruh
menyebabkan peningkatan fraksi bebas obat, peningkatan volume
distribusi (Vd), dan klirens plasma (Cl) yang lebih tinggi untuk obat dengan
rasio ekstraksi rendah. Namun, peningkatan simultan pada Vd dan jarak
bebas menghasilkan sedikit atau tidak ada perubahan
dalam waktu paruh eliminasi (t1/2) dari obat ini. Atau, Vd
obat rasio ekstraksi tinggi dapat meningkat tanpa a
perubahan klirens secara bersamaan. Dalam situasi ini, t1/2 akan
meningkat, berdasarkan hubungan berikut, di mana Kd adalah
konstanta laju eliminasi obat:
Kd = Cl/Vd (Persamaan 33-1)
T1/2 = 0.693 × Vd/Cl (Persamaan 33-2)
Pada pasien dengan gagal ginjal, akumulasi toksin uremik
juga dapat mengubah ikatan protein. Ketika fraksi bebas obat
yang sangat terikat protein berubah, interpretasi konsentrasi
obat total juga harus dipertimbangkan. Itu adalah,
TABEL 3 3 - 1
Ikatan Protein Plasma (%) Obat Asam pada Gagal Ginjal
Obat Normal Gagal ginjal
Sefazolin 85 69
Sefoksitin 73 25
Klofibrat 97 91
Diazoksida 94 84
Furosemida 96 94
Pentobarbital 66 59
Fenitoin 88–93 74–84
Salisilat 87–97 74–84
Sulfametoksazol 66 42
Asam valproat 92 77
Warfarin 99 98
dengan peningkatan fraksi bebas, konsentrasi obat total yang diperlukan untuk
memberikan efek farmakologis yang diinginkan lebih rendah daripada yang
dibutuhkan dalam kondisi normal.
Hipoalbuminemia adalah komplikasi umum dari gagal ginjal. Karena
obat asam daripada obat basa terikat pada albumin, ikatan proteinnya
cenderung berubah pada pasien dengan gagal ginjal (Tabel 33-1).9 Pasien
dengan uremia mengakumulasi produk samping asam yang dapat
menghambat pengikatan atau pemindahan obat asam dari tempat
pengikatan albumin. Hal ini didukung oleh peningkatan yang diamati
dalam pengikatan protein setelah penghapusan produk sampingan
uremik dengan hemodialisis. Akhirnya, konformasi struktural albumin
diubah pada penyakit ginjal, yang dapat mengurangi jumlah atau afinitas
situs pengikatan obat. Studi telah menunjukkan perbedaan komposisi
asam amino albumin antara orang sehat dan pasien dengan uremia.10
Antikonvulsan, fenitoin, adalah contoh klasik obat yang ikatan proteinnya
diubah pada penyakit ginjal.11 Ini dibahas secara lebih rinci nanti dalam
bab ini.
Penyakit ginjal dapat mengubah Vd berbagai obat. Vd atau
"volume distribusi nyata" adalah "volume" atau ukuran
kompartemen yang diperlukan untuk menghitung jumlah total
obat di dalam tubuh jika ada di seluruh tubuh pada konsentrasi
yang sama seperti yang ditemukan dalam plasma. Penurunan
ikatan protein plasma obat yang sangat terikat protein, seperti
fenitoin, menyebabkan peningkatan Vd yang nyata.
Obat yang tidak terikat protein tinggi (misalnya gentamisin, isoniazid)
memiliki sedikit perubahan Vd pada penyakit ginjal. Digoxin adalah
pengecualian unik karena Vd-nya menurun pada penyakit ginjal. Hal ini
dikaitkan dengan penurunan ambilan jaringan miokard digoksin, yang
menyebabkan penurunan rasio konsentrasi miokard atau jaringan
terhadap serum.12
PENGHAPUSAN
Sejauh mana penyakit ginjal mempengaruhi eliminasi obat
tergantung pada jumlah obat yang biasanya diekskresikan tidak
berubah dalam urin dan tingkat kerusakan ginjal. Saat penyakit ginjal
berkembang, kemampuan ginjal untuk mengeluarkan racun uremik
berkurang. Akibatnya, kemampuan untuk mengeliminasi obat
tertentu yang diekskresikan melalui ginjal juga menurun. Jika dosis
obat ini tidak dimodifikasi untuk tingkat disfungsi ginjal pasien, obat
ini akan menumpuk, berpotensi menyebabkan peningkatan efek
farmakologis dan toksisitas.
Ginjal mengeliminasi obat terutama melalui filtrasi atau sekresi
aktif. Karakteristik obat yang menentukan kemampuannya untuk
disaring meliputi afinitasnya terhadap ikatan protein dan berat
molekulnya. Obat-obatan dengan ikatan protein rendah atau obat-
obatan yang dipindahkan dari protein dalam keadaan penyakit ginjal
(misalnya, fenitoin) disaring lebih mudah. Molekul dengan berat
molekul tinggi (>20.000 Da) tidak mudah disaring karena ukurannya
yang besar. Alasan bagaimana penyakit ginjal secara selektif
mengubah proses filtrasi glomerulus atau sekresi tubular spesifik
obat-obatan tidak dipahami dengan baik. Eliminasi obat oleh ginjal
pada pasien dengan penyakit ginjal biasanya dapat diperkirakan
dengan mengukur kemampuan ginjal untuk mengeliminasi zat
seperti kreatinin (yaitu, klirens kreatinin [CrCl]) (lihat Bab
30, Cedera Ginjal Akut).
Pengangkut anion organik (OATs) sebagian besar
ditemukan di membran basolateral tubulus ginjal. OAT
memfasilitasi penyerapan anion organik kecil ke dalam sel
tubulus ginjal. Penurunan aktivitas OAT akibat cedera ginjal
akut dapat menurunkan sekresi ginjal dari berbagai obat
seperti metotreksat, obat antiinflamasi nonsteroid, dan asam
asetilsalisilat.13
Penyakit ginjal juga dapat memiliki dampak penting pada
eliminasi obat yang terutama dimetabolisme oleh hati.14
Proses metabolisme, seperti hidroksilasi dan glukuronidasi,
seringkali menghasilkan senyawa yang tidak aktif dan lebih polar
yang dapat dieliminasi oleh ginjal. Metabolit dari beberapa obat
(misalnya, meperidin, morfin, prokainamid) secara farmakologis aktif
atau beracun. Pada pasien dengan penyakit ginjal, metabolit ini
dapat terakumulasi, menyebabkan peningkatan aktivitas
farmakologis dan efek samping.15,16 Misalnya, toksisitas sistem saraf
pusat (SSP) yang diamati pada penyakit ginjal telah dikaitkan dengan
akumulasi metabolit morfin, morfin-6-glukuronida. Oleh karena itu,
modifikasi dosis yang hati-hati atau menghindari obat-obatan ini
diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal. Enzim metabolik
telah ditemukan di dalam jaringan ginjal, dan mungkin berperan
dalam metabolisme beberapa obat ini.17,18 Misalnya, klirens obat
nonrenal (misalnya, asiklovir) menurun pada pasien dengan
gangguan ginjal, dan diyakini disebabkan oleh penurunan
metabolisme "ginjal".19
Eksipien yang digunakan untuk memformulasi obat juga
harus dipertimbangkan. Misalnya, farmakokinetik itrakonazol
dan vorikonazol tidak berubah secara signifikan dalam
pengaturan disfungsi ginjal. Namun, formulasi parenteral
itrakonazol dan vorikonazol mengandung zat pelarut,
β-siklodekstrin, yang biasanya cepat dieliminasi melalui filtrasi
glomerulus tetapi dapat terakumulasi pada pasien dengan gangguan
ginjal, menyebabkan gangguan GI.20
Penghapusan Obat dengan Dialisis
Efek dialisis pada penghilangan obat tertentu harus
dipertimbangkan saat menggunakan obat pada pasien yang
menjalani dialisis. Pasien mungkin memerlukan dosis tambahan obat
setelah sesi dialisis atau perubahan dosis untuk mempertahankan
konsentrasi obat terapeutik. Dialisis juga dapat dimulai untuk
mempercepat pengeluaran obat dari tubuh dalam beberapa kasus
overdosis obat.
Saat menggunakan dialisis untuk mengelola overdosis obat, pasien
dapat merespons secara klinis terhadap faktor-faktor yang tidak terkait
dengan dialisis obat. Misalnya, penurunan konsentrasi plasma mungkin
disebabkan oleh konsentrasiurrent eliminasi obat melalui metabolisme
hati atau ekskresi ginjal, yang tidak bergantung pada prosedur dialisis itu
sendiri. Selanjutnya, perbaikan klinis dapat dihasilkan dari penghapusan
metabolit aktif dengan dialisis daripada senyawa induk.
Literatur utama harus digunakan untuk menentukan apakah
ada informasi yang tersedia tentang kemampuan dialisis untuk
menghilangkan obat. Namun, penerapan data dari literatur ke
situasi klinis tertentu seringkali sulit, dan informasi yang
berkaitan dengan dialisis obat tertentu mungkin terbatas.
Laporan kasus anekdotal dalam literatur primer jarang
memberikan informasi kuantitatif. Efektivitas dialisis sering
didasarkan pada hasil klinis yang positif daripada pengukuran
objektif konsentrasi obat dalam plasma dan dialisat.
Saat menerapkan informasi dari literatur utama ke pasien
tertentu, spesifikasi dialyzer (misalnya, jenis mesin, luas
permukaan membran, ukuran pori, dan aliran darah dan dialisis
harga) harus dipertimbangkan (lihat Bab 32, Dialisis Ginjal). 813
Selanjutnya, informasi spesifik pasien (misalnya, waktu konsumsi
obat, fungsi hati dan ginjal) dari laporan kasus dalam literatur juga
harus dievaluasi dengan tepat. Metode yang digunakan untuk
menghitung bersihan dialisis juga harus dipertimbangkan. Selain itu,
peneliti klinis sering menggunakan konsentrasi obat serum
predialisis dan pascadialisis untuk memperkirakan dialyzability obat
tanpa mempertimbangkan kontribusi efek metabolisme obat dan
ekskresi pada eliminasi obat.
SIFAT-SIFAT KHUSUS OBAT
Sifat fisik dan kimia obat dapat digunakan untuk memprediksi
efektivitas dialisis dalam menghilangkan obat.21-23 Senyawa dengan
berat molekul rendah (MW) lebih mudah didialisis dengan prosedur
hemodialisis konvensional karena mereka dapat melewati membran
dialisis dengan lebih mudah. Menggunakan membran dialisis
cuprophane, senyawa dengan MW 500 atau kurang lebih mungkin
untuk didialisis secara signifikan daripada senyawa dengan MW
tinggi (misalnya, vankomisin, MW sekitar 1.400). Dialyzer fluks tinggi
yang lebih baru menggunakan membran polisulfon lebih efektif
menghilangkan senyawa kimia besar (lihat bagian Hemodialisis Fluks
Tinggi, dan Bab 32, Dialisis Ginjal). Selain itu, obat yang larut dalam
air lebih mudah dihilangkan dengan dialisis daripada senyawa yang
larut dalam lemak.
Karakteristik farmakokinetik (misalnya, Vd, pengikatan protein)
juga dapat mempengaruhi dialyzability obat. Obat dengan Vd besar
yang terdistribusi secara luas ke jaringan perifer berada minimal
dalam plasma dan, oleh karena itu, tidak dihilangkan secara
substansial melalui dialisis. Hal ini terutama berlaku untuk obat yang
sangat larut dalam lemak seperti digoxin (Vd = 300-500 L), dan
Bab 33
amiodarone (Vd = 60 L/kg). Selain itu, obat yang sangat terikat
protein, seperti warfarin (99%) dan ceftriaxone (83%-96%), tidak
dihilangkan secara signifikan oleh dialisis karena kompleks protein-
obat yang besar tidak dapat melewati membran dialisis.
Karena nilai klirens bersifat aditif, klirens obat di hepar dan
Dosis Obat pada Gagal Ginjal
plasma nonrenal lainnya harus dipertimbangkan dalam kaitannya
dengan klirens dialisis. Hanya ketika pembersihan dialisis
memberikan kontribusi efek aditif yang substansial pada
pembersihan pasien sendiri, eliminasi obat ditingkatkan. Misalnya,
AZT memiliki klirens plasma nonrenal yang besar pada pasien
dengan penyakit ginjal berat (sekitar 1.200 mL/menit). Oleh karena
itu, meskipun bersihan hemodialisis 63 mL/menit, kontribusi dialisis
terhadap pembuangan AZT total dapat diabaikan.
HEMODIALISIS FLUX TINGGI
Hemodialisis fluks tinggi menggunakan laju aliran darah dan dialisat yang lebih
tinggi dibandingkan dengan metode konvensional. Peningkatan efisiensi dialisis
fluks tinggi dan ukuran pori yang lebih besar dari membran polisulfon
memungkinkan senyawa MW kecil dan menengah (misalnya, vankomisin)
dihilangkan sebagian. Obat-obatan seperti gentamisin dan foscarnet, yang
dihilangkan dengan dialisis konvensional, juga dihilangkan secara efisien
dengan hemodialisis fluks tinggi.24,25 Dalam banyak kasus, jumlah bersih obat
yang dikeluarkan selama sesi dialisis fluks tinggi lebih besar daripada jumlah
yang dikeluarkan selama dialisis konvensional karena penggunaan laju aliran
darah yang lebih tinggi. Perbedaan utama adalah efisiensi yang lebih besar dan
kemampuan untuk membersihkan obat dengan MW yang lebih besar
dibandingkan dengan dialisis konvensional.
DIALISIS PERITONEAL AMBULATORI TERUS MENERUS
Continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) menggunakan
peritoneum pasien sebagai membran dialisis. Pasien yang
dirawat dengan CAPD menjalani infus larutan dialisat melalui
kateter yang dimasukkan ke dalam rongga peritoneum;
solusinya dibiarkan tinggal di rongga selama beberapa jam.
Akumulasi cairan dan produk sampingan uremik berdifusi dari
darah ke dalam larutan dialisat, yang diganti setiap 4 sampai 8
jam (lihat Bab 32, Dialisis Ginjal).
814 Beberapa obat, seperti antibiotik, dapat diberikan secara
intraperitoneal pada pasien CAPD dengan menambahkannya langsung ke
larutan dialisat. Ini sangat berguna untuk pasien dengan peritonitis yang
membutuhkan konsentrasi agen antimikroba intraperitoneal yang tinggi
untuk mengobati infeksi ini. Setelah pemberian obat intraperitoneal,
seperti aminoglikosida, konsentrasi obat dalam plasma dan
intraperitoneal akhirnya akan mencapai keseimbangan. Meskipun
penyerapan sistemik obat ini dari cairan peritoneum, dialisis peritoneal
(PD) biasanya tidak efisien dalam mengeluarkan obat dari plasma.26
Karena CAPD berkontribusi sedikit pada eliminasi keseluruhan sebagian
besar obat, modifikasi dosis tidak selalu diperlukan pada pasien yang
menjalani prosedur ini.
TERAPI PENGGANTIAN GINJAL TERUS MENERUS
Untuk presentasi PowerPoint yang dinarasikan tentang
modalitas penggantian ginjal berkelanjutan, kunjungi
http://thepoint.lww.com/AT10e.
Continuous venovenous hemofiltration (CVVH) adalah bentuk terapi
penggantian ginjal berkelanjutan (Continuous Renal Replacement
Therapy/CRRT) yang digunakan pada pasien kritis dengan gagal ginjal.
CRRT biasanya disediakan untuk pasien yang tidak dapat mentolerir
hemodialisis karena ketidakstabilan hemodinamik. Seperti halnya
hemodialisis, prosedur ini menghilangkan cairan, elektrolit, dan molekul
MW rendah dan menengah dari darah. Menggunakan serat berongga
yang terbuat dari membran semipermeabel, air dan zat terlarut disaring
Bagian 5
oleh tekanan hidrostatik. Sebuah dialisat countercurrent dapat
ditambahkan ke sirkuit untuk meningkatkan pembuangan zat terlarut
(hemodialisis venovenous terus menerus dengan filtrasi).
Data terbatas tersedia tentang efek CVVH pada penghapusan
obat. Obat-obatan yang memiliki koefisien penyaringan tinggi
(permeabilitas obat melalui membran semipermeabel), seperti
Gangguan Ginjal
aminoglikosida, seftazidim, vankomisin, dan prokainamid,
mudah dihilangkan oleh CVVH.27-29 Data mengenai pembuangan
obat dengan hemodialisis tidak dapat diekstrapolasi ke CVVH
karena perbedaan membran yang digunakan, laju aliran darah,
laju ultrafiltrasi, laju aliran dialisat, dan sifat prosedur yang
berkelanjutan dibandingkan dengan hemodialisis intermiten.
Klirens CVVH dapat diperkirakan untuk menentukan rejimen
dosis yang tepat berdasarkan karakteristik farmakologis obat
tertentu (lihat Kasus 33-1, Pertanyaan 8).
HEMOPERFUSION
Hemoperfusi adalah metode lain penghilangan obat yang dapat
digunakan untuk memfasilitasi eliminasi obat dalam keadaan overdosis.30,
31 Selama prosedur hemoperfusi, darah dilewatkan melalui kolom bahan
penyerap (misalnya, arang aktif atau resin) untuk mengikat racun dan
obat-obatan. Hemoperfusi dapat sangat berguna untuk menghilangkan
senyawa MW besar atau p . yang tinggiroteiobat terikat-n yang tidak
dihilangkan secara efisien oleh hemodialisis. Senyawa besar dan
kompleks obat-protein diadsorpsi ke resin dengan luas permukaan tinggi
saat darah melewati kolom adsorben. Hemoperfusi juga dapat digunakan
untuk menghilangkan obat yang larut dalam lemak yang tidak mudah
dihilangkan dengan hemodialisis. Obat yang larut dalam lemak seringkali
memiliki Vd yang besar. Penghapusan obat oleh hemoperfusi adalah nilai
yang terbatas karena sejumlah besar senyawa lipofilik ini berada di
jaringan perifer.
Farmakodinamik dan Penyakit Ginjal
Beberapa penelitian telah menyelidiki farmakodinamik obat pada
pasien dengan penyakit ginjal. Pengamatan klinis melaporkan bahwa
pasien dengan penyakit ginjal lebih sensitif terhadap berbagai obat.
Misalnya, morfin telah dikaitkan dengan peningkatan
depresi rologis pada pasien dengan gagal ginjal.32,33
Kemampuan morfin untuk mempotensiasi efek depresan SSP
dari uremia dapat terjadi akibat perubahan permeabilitas sawar
darah otak yang menghasilkan kadar morfin dan morfin-6-
glukuronida SSP yang lebih tinggi.
Contoh lain dari perubahan respon obat pada uremia adalah
nifedipin, yang pada konsentrasi plasma tidak terikat yang sama
memiliki efek antihipertensi yang meningkat pada pasien dengan
penyakit ginjal.34 Rata-rata perubahan efek maksimal pada nilai
tekanan darah diastolik pada kelompok kontrol dan pada pasien
dengan gagal ginjal berat masing-masing adalah 12% dan 29%. Oleh
karena itu, dosis nifedipin perlu disesuaikan pada pasien dengan
penyakit ginjal karena perubahan efek obat daripada perubahan
farmakokinetik.
Farmakokinetik warfarin tidak berubah secara signifikan pada
gagal ginjal. Namun, pasien dengan gagal ginjal yang diberi
resep warfarin memiliki insiden komplikasi hemoragik yang lebih
tinggi, kemungkinan karena disfungsi trombosit dari uremia,
dan interaksi obat-obat dari obat-obatan bersamaan.35,36
FARMAKOKINETIK DAN
FARMAKODINAMIKA OBAT KHUSUS
PADA GAGAL GINJAL
Ceftazidime
MODIFIKASI DOSIS: FAKTOR-FAKTOR YANG PERLU DIPERTIMBANGKAN
KASUS 33-1
PERTANYAAN 1: GG, seorang wanita berusia 31 tahun, 70 kg
dengan riwayat lupus eritematosus sistemik 3 tahun, datang
ke unit gawat darurat (ED) dengan riwayat kelelahan,
kelemahan, dan mual selama 5 hari, serta memburuk ruam
wajahnya dan demam 40◦C. Lupus eritematosus sistemiknya
cukup terkontrol sampai serangan akut ini. Pemeriksaan
laboratorium penerimaannya sekarang mengungkapkan nilai-
nilai terkait berikut:
Kalium (K), 6,0 mEq/L
Natrium (Na), 142 mEq/L
Kreatinin serum (SCr), 3,4 mg/dL
Nitrogen urea darah (BUN), 38 mg/dL
Hitung darah lengkap menunjukkan hematokrit 32% dan
hemoglobin 9,2 g/dL. Jumlah trombosit 50.000/μL, dan laju
sedimentasi eritrositnya adalah 35 mm/jam. Pemeriksaan
fisik signifikan untuk tekanan darah 136/92 mm Hg dan 2+
edema kaki. Prednison dimulai dengan dosis 1,5 mg/kg/hari.
Dua minggu menjalani perawatan di rumah sakit, kondisi GG
memburuk dan tanda-tanda sepsis berkembang. Pseudomonas
aeruginosa dibiakkan dari urinnya. Terapi dengan ceftazidime dimulai
dengan dosis 1 g setiap 8 jam, dosis yang biasa digunakan untuk
pasien dengan fungsi ginjal yang baik. Mengingat bahwa
Fungsi ginjal GG tetap stabil dan dia memiliki perkiraan CrCl
27 mL/menit, faktor apa yang harus dipertimbangkan
sebelum memodifikasi dosisnya? Berapa dosis ceftazidime
yang tepat untuk GG?
Sebelum memodifikasi dosis obat apa pun, rute eliminasinya
harus ditentukan. Sebagai aturan umum, sejauh mana gangguan
ginjal mempengaruhi eliminasi tergantung pada persentase obat
yang tidak berubah yang diekskresikan oleh ginjal. Dengan demikian,
eliminasi sebagian besar obat yang terutama dibersihkan oleh ginjal
akan menurun pada keadaan gangguan ginjal. Untuk
banyak obat bergantung pada ginjal untuk eliminasi, hubungan antara
beberapa pengukuran fungsi ginjal (misalnya, CrCl) dan beberapa
parameter eliminasi obat (misalnya, pembersihan plasma atau waktu
paruh) telah ditetapkan untuk membantu dokter menentukan modifikasi
dosis yang tepat pada pasien dengan penyakit ginjal.
Sebaliknya, klirens obat yang dieliminasi terutama oleh
mekanisme nonrenal (misalnya, metabolisme hati) tidak berubah
secara signifikan pada pasien dengan penyakit ginjal. Namun,
beberapa obat memiliki metabolit yang larut dalam air yang memiliki
aktivitas farmakologis atau potensi toksisitas dan yang dapat
terakumulasi dengan disfungsi ginjal, memerlukan penyesuaian
dosis atau menghindari obat sepenuhnya (misalnya, meperidin; lihat
Kasus 33-8, Pertanyaan 1).
Enzim dengan kapasitas metabolisme juga telah ditemukan di dalam
jaringan ginjal, yang dapat mengakibatkan ginjal memainkan peran
terbatas dalam metabolisme obat-obatan tertentu (lihat Kasus 33-3,
Pertanyaan 2). Pentingnya klinis dari jalur eliminasi ini tidak jelas.
Faktor penting lainnya yang perlu dipertimbangkan adalah
"jendela terapi" untuk obat tertentu, yaitu kisaran konsentrasi obat
yang dianggap paling efektif. Konsentrasi obat di bawah kisaran ini
biasanya subterapeutik, sedangkan konsentrasi di atas kisaran ini
dapat menyebabkan insiden efek samping yang lebih besar. Untuk
obat dengan jendela terapeutik yang lebar, perbedaan antara
konsentrasi toksik dan terapeutik besar. Meskipun banyak obat yang
dibersihkan terutama oleh ginjal mungkin memerlukan modifikasi
dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal, pengurangan dosis
agresif mungkin tidak diperlukan untuk obat dengan jendela
terapeutik yang besar, terutama jika efek samping obat (misalnya
flukonazol) relatif lembut. Ini berbeda dengan obat-obatan (misalnya,
aminoglikosida, vankomisin, atau foscarnet) yang dieliminasi
terutama oleh ginjal dan memiliki jendela terapi yang sempit. Untuk
obat ini, konsentrasi plasma toksik sangat dekat dengan konsentrasi
obat terapeutik, dengan sedikit ruang untuk kesalahan dosis.
Ceftazidime adalah sefalosporin yang memiliki aktivitas yang
sangat baik terhadap sebagian besar strain pseudomonas jenis.
Seperti kebanyakan sefalosporin, ceftazidime terutama
dibersihkan oleh ginjal, dengan sedikit eliminasi nonrenal atau
hati. Korelasi antara klirens ceftazidime dan CrCl dalam mL/
menit diwakili oleh persamaan berikut:37:
Clceftaz(mL/menit) = (0.95)(CrCl) + 6.59 (Persamaan 33-3)
Menggunakan Persamaan 33-3, pembersihan ceftazidime di GG
diperkirakan 32 mL/menit dibandingkan dengan rata-rata bersihan
normal sekitar 100 mL/menit. Karena pembersihan obatnya kira-kira
sepertiga dari normal, dia akan membutuhkan sekitar sepertiga dari
dosis harian normal (yaitu, 1 g setiap 24 jam). Seperti sefalosporin
lainnya, ceftazidime memiliki jendela terapeutik yang besar.38
Kegagalan untuk mengurangi dosis dari dosis normal 1 g setiap 8
jam, meskipun kemungkinan aman, dapat menyebabkan akumulasi
dariceftazidime, predisposisi GG untuk kejang dan efek samping lain
yang terkait dengan toksik β-kadar plasma antibiotik laktam.39,40 Ini
berbeda dengan aminoglikosida, yang harus diberi dosis
berdasarkan perhitungan farmakokinetik tertentu. Oleh karena itu,
modifikasi dosis yang lebih umum atau empiris dapat dilakukan
dengan ceftazidime.
Aminoglikosida
KASUS 33-1, PERTANYAAN 2: Tim medis GG memutuskan
bahwa penambahan antibiotik aminoglikosida diperlukan
untuk mengobati infeksinya. Mengingat fungsi ginjalnya
tetap stabil, bagaimana seharusnya dosis gentamisin di GG?
815
Apakah yang terbaik adalah mengubah dosis atau interval pemberian dosis untuk obat
ini?
PERUBAHAN DOSIS VS INTERVAL DOSIS
Aminoglikosida (misalnya, tobramycin, gentamicin, amikasin) efektif
dalam pengobatan infeksi sistemik serius yang disebabkan oleh
organisme gram negatif seperti pseudomonas jenis. Berbeda dengan
sefalosporin dan penisilin, aminoglikosida memiliki jendela terapi
yang relatif sempit. Menggunakan prinsip farmakokinetik, rejimen
dosis dapat dirancang untuk menghasilkan konsentrasi serum
puncak dan palung spesifik. Konsentrasi serum puncak
sentrasi (Cppuncak) (misalnya, gentamisin atau tobramisin 5-8 mg/L) berkorelasi
paling baik dengan kemanjuran terapi, sedangkan toksisitas cenderung
berkorelasi dengan tingkat palung yang tinggi (Cplewat), yang mencerminkan kontak
yang terlalu lama dengan konsentrasi obat yang tinggi. Untuk meminimalkan
risiko toksisitas, tingkat palung kurang dari 2 mg/L harus
dipertahankan. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal,
konsentrasi aminoglikosida serum target ini biasanya diperoleh
setelah dosis standar (misalnya, 1,5 mg/kg) diberikan setiap 8
jam. Level puncak dan palung biasanya diukur setelah kondisi
tunak tercapai, yang biasanya dalam waktu 24 jam.41–44
Banyak dokter sekarang menggunakan dosis aminoglikosida
sekali sehari (misalnya, 5 mg/kg setiap 24 jam) untuk pasien
dengan fungsi ginjal normal dalam upaya untuk meminimalkan
akumulasi aminoglikosida dan nefrotoksisitas. Alasan untuk
rejimen ini didasarkan pada pembunuhan tergantung
konsentrasi aminoglikosida dan efek pascaantibiotik. Namun,
pendekatan ini tidak direkomendasikan untuk pasien dengan
Bab 33
gangguan ginjal lanjut. Ketika dosis sekali sehari digunakan,
konsentrasi puncak kurang membantu; namun, konsentrasi
palung harus dipantau dengan target di bawah batas deteksi
analitik (<1 mg/L). Diskusi mengenai dosis aminoglikosida pada
gangguan ginjal berikut ini didasarkan pada rejimen dosis
Dosis Obat pada Gagal Ginjal
tradisional setiap 8 jam.
Aminoglikosida hampir seluruhnya dieliminasi oleh ginjal; dengan
demikian, pembersihan obat ini pada dasarnya sama dengan laju
filtrasi glomerulus (GFR). Sifat farmakokinetik gentamisin dan
tobramycin serupa. Korelasi yang erat juga ada antara CrCl
(pengganti untuk GFR) dan pembersihan total tubuh gentamisin.
Ketika fungsi ginjal memburuk, dosis aminoglikosida harus
dimodifikasi untuk mencapai konsentrasi puncak dan palung plasma
yang diinginkan. Kegagalan untuk menyesuaikan dosis
aminoglikosida dengan tepat pada insufisiensi ginjal dapat
menyebabkan kadar plasma obat yang tinggi yang dapat
menyebabkan ototoksisitas dan nefrotoksisitas.
Dalam banyak kasus, dosis aminoglikosida dapat dimodifikasi dengan
memperpanjang interval pemberian dosis daripada hanya mengurangi dosis.
Hal ini memungkinkan pemeliharaan konsentrasi plasma puncak yang
memadai untuk memastikan kemanjuran, sementara memungkinkan eliminasi
yang cukup antara dosis untuk menghasilkan tingkat palung kurang dari 2 mg/
L. Keuntungan dan kerugian dari penyesuaian interval pemberian dosis versus
pengurangan dosis dirangkum dalam Tabel 33-2.
Gambar 33-1 mengilustrasikan efek peningkatan interval pemberian
dosis pada pasien seperti GG dengan fungsi ginjal yaitu 30% dari normal.
Meskipun ini adalah metode yang lebih disukai untuk menyesuaikan dosis
aminoglikosida, untuk banyak obat lain yang memerlukan penyesuaian
dosis pada penyakit ginjal, pengurangan dosis sederhana sudah cukup.
Referensi obat yang umum digunakan seperti Facts and Comparisons
dapat digunakan untuk pedoman dosis obat yang digunakan pada pasien
gagal ginjal.45
PENENTUAN DOSIS YANG TEPAT
Sejumlah metode telah dikembangkan untuk menentukan dosis
aminoglikosida yang tepat untuk pasien.46 Salah satu metodenya adalah
816
TABEL 3 3 - 2
Keuntungan dan Kerugian Pendekatan Umum untuk Penyesuaian Dosis pada Penyakit Ginjal

metode Keuntungan Kekurangan

Frekuensi Variabel

Gunakan dosis yang sama tapi ↑ interval dosis Cp yang samajalan, Cpmaksimal, Cpmin Tingkat mungkin tetap subterapeutik untuk waktu yang lama pada pasien yang
Dosis biasa membutuhkan interval dosis >24 jam

Dosis Variabel Dengan Cp Tetapjalan

↓ Dosis untuk mempertahankan target Cpjalan; pertahankan Cp yang samajalan ↓ Level puncak, yang mungkin ↑ menjadi subterapeutik; ↑ tingkat
interval pemberian dosis yang sama Interval dosis normal palung, yang mungkin ↑ berpotensi toksisitas

Cpjalan, konsentrasi plasma rata-rata; Cpmaksimal, konsentrasi plasma maksimum; Cpmin, konsentrasi plasma minimum.

Peramalan Bayesian, di mana data farmakokinetik yang diperoleh parameter farmakokinetik pertama-tama harus diperkirakan dari
pada pasien individu diintegrasikan dengan parameter populasi. nilai populasi.
Awalnya, dosis digunakan berdasarkan nilai parameter populasi yang Klirens gentamisin (Clpria) dapat dihitung berdasarkan
disesuaikan dengan karakteristik seperti peningkatan SCr. pada GG's CrCl. Dengan menggunakan persamaan Cockcroft dan Gault,48 NS
Konsentrasi obat untuk pasien individu diukur pada waktu tertentu CrCl dapat diperkirakan sebagai berikut:
(misalnya, pengukuran puncak dan palung), dan ini dibandingkan (140 usia)(IBW)
dengan nilai yang diharapkan dari data populasi. Perkiraan CrCl (jantan) = (Persamaan 33-4)
(SCr)(72)
parameter farmakokinetik individual selanjutnya diturunkan
menggunakan teorema Bayes untuk menghitung rejimen dosis yang (140 usia)(IBW)
lebih spesifik untuk pasien.47 CrCl (betina) = (0.85) (Persamaan. 33-5)
(SCr)(72)
Karena variabilitas antar pasien yang luas dalam parameter
farmakokinetik aminoglikosida dan indeks terapi yang sempit untuk di mana IBW adalah berat badan ideal dalam kilogram, usia diukur dalam
obat ini, dosis harus disesuaikan berdasarkan prinsip farmakokinetik tahun, dan SCr adalah kreatinin serum dalam mg/dL.
Bagian 5

(misalnya, perhitungan atau metode Bayesian yang dijelaskan Dengan SCr 3,4 mg/dL, berat badan ideal 70 kg, dan
kemudian dalam bab ini) dan konsentrasi plasma yang spesifik untuk usia 31 tahun, perkiraan CrCl GG adalah 27 mL/menit.
pasien ini. Untuk tujuan praktis, Clpria biasanya dianggap setara dengan
CrCl. Oleh karena itu, Clpria juga sekitar 27 mL/menit atau
METODE KHUSUS PASIEN 1,6 L/jam. Vd dari gentamisin (Vdpria) adalah sekitar 0,25 L/kg
pada pasien dengan fungsi ginjal normal atau terganggu.43,48,49
Gangguan Ginjal

Sawchuk dkk. mengembangkan metode untuk memperoleh perkiraan spesifik

Vdpria akan berbeda pada pasien obesitas atau mereka yang memiliki
pasien dari Vd dan pembersihan berdasarkan ukuran pasien dan perkiraan CrCl.
kelebihan cairan. Meskipun GG memang memiliki beberapa retensi cairan,
43 Parameter ini dapat digunakan untuk menghitung dosis spesifik untuk GG
ini minimal dan seharusnya tidak memengaruhi Vd .nyapria secara signifikan.
yang akan menghasilkan konsentrasi puncak dan palung gentamisin yang
Oleh karena itu, Vdpria untuk GG adalah sebagai berikut:
diinginkan. Jika konsentrasi serum gentamisin dalam keadaan mapan diketahui,
mereka dapat digunakan untuk menghitung parameter yang lebih spesifik. Vdpria = (0,25 L/kg)(berat badan)
Untuk memulai terapi gentamisin, = (0,25 L/kg) (70 kg) (Persamaan 33-6)

= 17.5 L

Dosis pemuatan gentamisin (LD .)pria) dapat ditentukan

Fungsi Ginjal 30% menggunakan persamaan berikut:
Dosis τ Cpmaks Cpave Cpmin
(mg/kg) (jam) (μg/mL) LDpria = (Vdpria)(Cp yang diinginkanpuncak) (Persamaan 33-7)

10
Normal 1.7 8 7.77 3.27 0.9 Untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh pseudomonas
Gagal ginjal 1.7 24 7.77 3.27 0,97 spesies, tingkat puncak sekitar 6 sampai 8 mg/L diinginkan:

LDpria = (17.5 L)(7 mg/L)

Konsentrasi (μg/mL)

= 122.5 mg atau dibulatkan menjadi 120 mg (Persamaan 33-8)

Serum Gentamisin

5 Menggunakan Clpria dan Vdpria, konstanta laju eliminasi (Kd)

Efektif dan waktu paruh untuk gentamisin dapat diperkirakan sebagai berikut:
Tingkat
Clpria
Kd =
Vdpria
1.6 L/jam
0 = (Persamaan 33-9)

0 50 100 17.5 L
Waktu (jam) = 0.091 jam1
GAMBAR 33-1 Konsentrasi serum versus profil waktu untuk pasien 0.693
T1/2 =
dengan fungsi ginjal 30% dari normal yang interval pemberian Kd
obatnya telah diperpanjang untuk penyesuaian dosis. 0.693
Keuntungan dari metode ini diringkas dalam Tabel 33-2. (Dicetak ulang dengan = (Persamaan 33-10)
izin dari Brater DC.Penggunaan Narkoba pada Penyakit Ginjal. Sydney: Pers 0.091 jam1
Ilmu Kesehatan ADIS; 1983.) = 7.6 jam
 Untuk aminoglikosida, interval dosis (τ ) ditentukan dengan konstan, meskipun jarak bebas lebih mungkin berubah 817
menggandakan waktu paruh karena pada akhir dua waktu paruh, daripada volume distribusi):
75% obat akan dieliminasi. Ini biasanya akan menyebabkan tingkat
palung yang diinginkan kurang dari 2 mg/L. Oleh karena itu, Cldiperbaiki = (Vdpria)(Kd)
gentamisin harus diberikan setidaknya setiap 16 jam. Untuk = (17.5 L) (0.047 jam1) (Persamaan 33-15)

kenyamanan, interval 24 jam dapat digunakan, yang juga akan = 0.82 L/jam
mencapai konsentrasi yang diinginkan.
Gentamisin biasanya diinfuskan selama 30 menit. Untuk Nilai-nilai yang direvisi untuk Kd dan Cl sekarang dapat digunakan untuk menghitung

menentukan konsentrasi puncak gentamisin, sampel serum terlambat merevisi dosis pemeliharaan untuk mempertahankan Cplewat kurang dari 2
diambil 30 menit setelah infus selesai. Karena perkiraan waktu mg/L menggunakan Persamaan 33-11:
paruh eliminasi gentamisin dalam GG (7,6 jam) jauh lebih lama
daripada waktu infus (0,5 jam), model bolus intravena dapat
(7 mg/L)(1 e(0.047 jam1)(48 jam))(17.5L)
Dosis = e(0.047 jam1)(1 jam)
digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan yang tepat.

Untuk mencapai konsentrasi puncak 7 mg/L, persamaan = 115 mg (Persamaan 33-16)

berikut dapat digunakan:

Cplewat = (7 mg/L)(e(0.047 jam1)(48 jam))
(Cppuncak)(1 eKdt)(Vdpria) = 0.73 mg/L
Dosis = (eKdtSampel )
Dosis yang direvisi sekarang menjadi 115 mg (atau ~110 mg) setiap 48 jam.
(7 mg/L)(1 e(0.091 jam1)(24 jam))(17.5L)
= (e(0.091 jam1)(1 jam))
KASUS 33-1, PERTANYAAN 4: Apa saja batasan dalam menghitung GG's
= 119.2 mg (Persamaan 33-11)
CrCl berdasarkan SCr-nya? Dapatkah perkiraan ini digunakan dengan
= atau bulatkan menjadi 120 mg aman untuk memprediksi pembersihan gentamisin?

di mana TSampel biasanya sama dengan 1 jam (30 menit setelah infus
Lihat Bab 30, Cedera Ginjal Akut, untuk informasi tentang persamaan
30 menit).
yang digunakan untuk menghitung CrCl dan memperkirakan GFR. Untuk
Level palung yang diharapkan di GG sekarang dapat diperkirakan
pasien dengan fungsi ginjal yang stabil, CrCl dapat diperkirakan dari SCr
dengan persamaan berikut:
menggunakan persamaan Cockcroft dan Gault (lihat Persamaan 33-4 dan
Cplewat = (Cppuncak)(eKdtSampel ) 33-5). Namun, pada pasien seperti GG, yang fungsi ginjalnya terus
= (7 mg/L)(e(0.091 jam1)(24 jam))

Bab 33
menurun selama perawatan di rumah sakit, estimasi fungsi ginjal
(Persamaan 33-12)
berdasarkan peningkatan SCrnya menjadi lebih sulit. Karena SCrnya tidak
= 0.8 mg/L
mencerminkan tingkat keadaan tunak, persamaan sebelumnya tidak
Meskipun tidak terjadi pada GG, pasien dengan fungsi ginjal dapat lagi digunakan untuk memperkirakan fungsi ginjalnya secara
normal dapat menghilangkan sejumlah besar gentamisin selama akurat. Karena SCr GG telah meningkat pesat dari 3,4 menjadi 4,8 mg/dL

Dosis Obat pada Gagal Ginjal

infus 30 menit. Pada pasien ini, model infus intermiten harus selama beberapa hari terakhir, CrCl-nya mungkin jauh lebih rendah
digunakan untuk menjelaskan hilangnya obat ini, daripada yang diperkirakan menggunakan metode Cockcroft and Gault.
dimana tdi dalam adalah durasi infus: Peningkatan SCr dapat menunjukkan penurunan fungsi ginjal yang
bermanifestasi sebagai akumulasi kreatinin.
(Clpria)(Cppuncak)(1 eKdt)(Tdi dalam)
Meskipun persamaan prediksi seperti persamaan Modification of Diet
Dosis = (Persamaan 33-13)
(1 eKdtdi dalam )(eKdτ ) in Renal Disease (MDRD) adalah ukuran yang baik dari GFR,50 mereka
belum divalidasi untuk dosis sebagian besar obat dalam pengaturan
PARAMETER REVISI disfungsi ginjal.51,52 Mungkin ada perbedaan yang signifikan dalam
rejimen dosis obat ketika metode MDRD dan Cockcroft dan Gault
KASUS 33-1, PERTANYAAN 3: Setelah 72 jam terapi gentamisin, digunakan untuk memperkirakan fungsi ginjal.53,54
tingkat puncak dan terendah GG adalah masing-masing 7,6 dan Informasi peresepan pabrik dan literatur yang tersedia
2,6 mg/L. Dokternya mengaitkan hal ini dengan penurunan fungsi harus dievaluasi untuk menentukan rejimen dosis yang
ginjal secara bertahap. (SCr terbarunya adalah 4,8 mg/dL.) tepat.
Bagaimana Anda akan merevisi rejimen dosis GG berdasarkan
level ini?
Untuk spreadsheet dan latihan yang digunakan untuk
mengilustrasikan pembersihan kreatinin dan
Usiantamicin melalui tingkat lebih dari 2 mg/L menunjukkan bahwa
perkiraan penghitungan laju filtrasi glomerulus,
Interval dosis GG terlalu pendek. Meskipun konsentrasi puncaknya berada
kunjungi http://the point.lww.com/AT10e.
dalam kisaran normal 5 hingga 8 mg/L, konsentrasi terendahnya
menunjukkan bahwa ia berada pada tingkat yang berpotensi toksik.
Parameter farmakokinetiknya dapat direvisi berdasarkan nilai-nilai ini, dan
Kd baru dapat diperkirakan dari persamaan berikut:
tion:
Efek Hemodialisis
( ) () DIALISIS KONVENSIONAL
CP1 7.6 mg/L
ln ln
CP2 2.6 mg/L GENTAMISIN
Kd = = = 0.047 jam1
T 23 jam
(Persamaan 33-14) KASUS 33-1, PERTANYAAN 5: Fungsi ginjal GG terus
memburuk sehingga dia membutuhkan hemodialisis.
Karena sedikit perubahan di GG's Vdpria diharapkan, Cl barupria
Perubahan tambahan apa dalam rejimen dosis gentamisin
(Cldiperbaiki) dapat diperkirakan dari konstanta eliminasi yang direvisi
yang diperlukan saat dia menjalani dialisis?
(jika perlu, Vd . yang direvisipria dapat dihitung, menjaga Clpria
818
Untuk presentasi PowerPoint bernarasi tentang
dialisis ginjal, kunjungi http://thepoint. lww.com/
AT10e.
Gentamisin memiliki berat molekul sekitar 500 dan Vd yang relatif
rendah (rata-rata 0,25 L/kg), dan sekitar 10% terikat pada protein,
semuanya mendukung penghilangan efektif dengan hemodialisis
konvensional.44 Untuk pasien tertentu, pembersihan dialisis yang
diamati dari gentamisin menggunakan metode konvensional juga
tergantung pada faktor-faktor seperti sifat fisik filter dialisis, laju
aliran darah dan dialisat, dan lama dialisis. Studi menunjukkan
bahwa bersihan dialisis gentamisin rata-rata 45 mL/menit
dibandingkan dengan bersihan plasma rata-rata 5 mL/menit pada
pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD).55,56
Oleh karena itu, dosis gentamisin GG harus disesuaikan untuk
mengkompensasi jumlah obat yang akan dikeluarkan melalui
dialisis. Karena pelepasan obat merupakan kombinasi eliminasi
obat oleh tubuh dan dialisis, persamaan berikut dapat
digunakan:
Cltotal = Clpanggil + Cl (Persamaan 33-17)
dimana Cltotal adalah klirens total obat selama dialisis,
Clpanggil adalah klirens melalui dialisis, dan Cl adalah klirens plasma.
Jika klirens dialisis relatif tinggi terhadap klirens plasma, obat
penghapusan akan ditingkatkan dengan prosedur dialisis.
Klirens total gentamisin pada pasien dengan disfungsi ginjal
berat selama dialisis adalah 50 mL/menit (45 mL/menit + 5 mL/
Bagian 5
menit) atau 10 kali bersihan saat tidak menjalani dialisis. Klirens
plasma dan klirens dialisis terkait dengan waktu paruh eliminasi
dengan persamaan berikut:
(0.693) (Vd)
T1/2 = (Persamaan 33-18)
Clpanggil + Cl
Gangguan Ginjal
Jadi, dengan asumsi Vd konstan 17,5 L (yaitu, 0,25 L/kg ×
70 kg), waktu paruh eliminasi pada dialisis adalah sekitar 4
jam dibandingkan dengan 40 jam tanpa dialisis. Selain itu,
tingkat (fraksi) pelepasan obat (FD) selama waktu dialisis
dapat diprediksi dari persamaan berikut:
FD = 1 e(Cl+Clpanggil )(T/Vd) (Persamaan 33-19)
di mana t adalah durasi dialisis. Oleh karena itu, fraksi gentamisin
yang dihilangkan (FD) selama prosedur dialisis konvensional 4 jam
adalah sekitar 50%. Jika data spesifik tidak tersedia untuk dialisis dan
pembersihan plasma, persamaan berikut akan memprediksi fraksi
yang dihilangkan menggunakan data waktu paruh eliminasi saja
yang diperoleh selama dialisis:
FD = 1 e(0.693/T1/2on) (T) (Persamaan 33-20)
Perkiraan nilai penghilangan 50% konsisten dengan nilai literatur
yang menunjukkan bahwa 50% sampai 70% dari dosis gentamisin
dihilangkan selama prosedur dialisis 4 jam. Keterbatasan persamaan
ini, bagaimanapun, adalah bahwa hal itu tidak mempertimbangkan
redistribusi obat dari jaringan kembali ke plasma setelah prosedur
dialisis.
Umumnya sulit untuk menghitung dosis pemeliharaan yang tepat untuk
pasien yang menjalani hemodialisis yang akan mempertahankan konsentrasi
puncak dan palung yang sama dengan pasien dengan fungsi ginjal normal,
sebagian karena variabilitas besar yang ditemukan dalam parameter
farmakokinetik aminoglikosida.56,57 Konsentrasi plasma berkelanjutan lebih
besar dari 2 mg/L dapat meningkatkan risiko toksisitas; namun, dosis
gentamisin untuk mencapai konsentrasi kurang dari 2 mg/L dapat
menyebabkan periode konsentrasi puncak subterapeutik yang berkepanjangan
karena seseorang harus menggunakan dosis yang lebih kecil dengan
konsentrasi puncak yang lebih rendah untuk memungkinkan
palung untuk turun sebelum dosis berikutnya. Pertimbangan praktis
lainnya adalah bahwa kecuali seseorang mengharapkan pasien untuk
memulihkan fungsi ginjal di masa depan, toksisitas ginjal dari obat
tersebut kurang menjadi perhatian. Sebagai kompromi pada pasien yang
menerima hemodialisis, dosis gentamisin diberikan untuk mencapai
konsentrasi pradialisis sekitar 3 mg/L. Hal ini umumnya dapat dicapai
dengan dosis muatan 2 mg/kg, diikuti dengan dosis pemeliharaan 1 mg/
kg setelah setiap sesi dialisis.
CEFTAZIDIM
KASUS 33-1, PERTANYAAN 6: Mengapa dosis ceftazidime di
GG harus disesuaikan karena hemodialisisnya ketika obat ini
memiliki jendela terapeutik yang begitu besar?
Karena hanya 21% ceftazidime yang terikat protein dan Vd-nya
0,2 L/kg, harus segera dihilangkan dengan hemodialisis. Rata-rata
bersihan dialisis dari ceftazidime adalah 55 mL/menit, dengan 55%
obat dikeluarkan selama 4 jam hemodialisis konvensional.58
Dosis tambahan ceftazidime harus diberikan kepada GG setelah
setiap sesi hemodialisis untuk mempertahankan konsentrasi
terapeutik. Setengah dari dosis ceftazidime harian harus diberikan
setelah setiap sesi dialisis.
HEMODIALISIS FLUX TINGGI
KASUS 33-1, PERTANYAAN 7: Dokter GG sedang
mempertimbangkan untuk mengubahnya dari sistem dialisis
konvensional ke sistem fluks tinggi yang menggunakan membran
polisulfon berefisiensi tinggi. Bagaimana dialyzability gentamicin
dan ceftazidime berbeda dengan hemodialisis fluks tinggi
dibandingkan dengan hemodialisis konvensional?
Hemodialisis fluks tinggi lebih efektif daripada dialisis
konvensional dalam menghilangkan agen farmakologis tertentu
32, Dialisis Ginjal) karena membran lebih efisien dan aliran darah
melalui dialyzer meningkat. Meskipun data terbatas tersedia,
sebagian besar obat, seperti aminoglikosida, seftazidim, dan
vankomisin, dihilangkan dengan aliran tinggi dibandingkan
hemodialisis konvensional.59,60 Sekitar 50% hingga 70%
gentamisin dihilangkan selama 2,5 jam, sesi dialisis fluks tinggi.24,
61 Klirens ceftazidime dengan dialisis fluks tinggi adalah 75
hingga 240 mL/menit dibandingkan dengan 55 mL/menit untuk
hemodialisis konvensional.59 Dengan demikian, penyesuaian
dosis lebih lanjut untuk gentamisin dan ceftazidime mungkin
diperlukan jika GG diubah dari hemodialisis konvensional
menjadi hemodialisis fluks tinggi.
HEMOFILTRASI VENA BERKELANJUTAN
KASUS 33-1, PERTANYAAN 8: Perubahan apa yang diperlukan
dalam dosis gentamisin GG jika dia akan memulai CRRT
seperti CVVH?
Karena sifat CVVH yang berkelanjutan, tingkat obat yang
dieliminasi oleh CRRT akan berbeda dari mode intermiten seperti
hemodialisis. Klirens obat pada pasien yang menerima CVVH dapat
dijelaskan dengan cara yang mirip dengan Persamaan 33-17,
dimana Clpanggil diganti dengan Clcvvh.
Cltotal = Cl + Clcvvh (Persamaan 33-21)
Dalam GG, Cldiperbaiki dari Persamaan 33-15 dapat digunakan
untuk klirens plasma (Cl). Izin oleh CVVH dapat dijelaskan
dengan persamaan berikut:
C1cvvh = Fu × UFR (Persamaan 33-22)
di mana Fu adalah fraksi obat yang tidak terikat, dan UFR adalah laju
ultrafiltrasi. Gentamisin menunjukkan ikatan protein plasma yang
rendah (Fu = 0,95). Laju ultrafiltrasi tipikal untuk CVVH adalah sekitar
mately 1 L/jam, tetapi dapat bervariasi.
C1cvvh = Fu × UFR
= 0.95 × 1 L/jam (Persamaan 33-23)
= 0.95 L/jam
C1total = C1diperbaiki + C1cvvh
= 0.82 L/jam + 0.95 L/jam
= 1.77 L/jam (Persamaan 33-24)
= 29.5 ml/menit
Karena klirens gentamisin mendekati CrCl, klirens total
GG kira-kira sepertiga klirens normal 100 mL/menit. Oleh
karena itu, dosis gentamisin harus kira-kira sepertiga dari
dosis normal. GG harus diberikan 1,5 mg/kg/hari atau
100 mg gentamisin sebagai dosis tunggal harian (dosis
normal kira-kira 5 mg/kg/hari). Konsentrasi gentamisin
harus dipantau, dan dosisnya disesuaikan untuk
mempertahankan konsentrasi kurang dari 2 mg/L.
DIALISIS PERITONEAL AMBULATORI TERUS MENERUS
KASUS 33-2
PERTANYAAN 1: JJ, seorang pria 24 tahun dengan ESRD,
dipertahankan dengan CAPD. Dia datang ke UGD dengan demam
38.2◦C dan mengeluh sakit perut yang parah. Dia juga
melaporkan bahwa dialisat peritonealnya menjadi keruh dalam
beberapa hari terakhir. Semua gejala ini konsisten dengan
peritonitis, komplikasi CAPD yang sering terjadi. Hasil kulturnya
mengungkapkanEscherichia coli, sensitif terhadap gentamisin.
Bagaimana dosis gentamisin pada pasien ini?
Penatalaksanaan peritonitis terkait dialisis dapat bervariasi dari
satu institusi ke institusi lainnya. Antibiotik sering diberikan secara
intraperitoneal (IP) dengan atau tanpa terapi antibiotik sistemik.
Untuk kasus yang kurang parah, administrasi IP sering dianggap
cukup. Dengan pemberian IP, tujuannya adalah untuk memberikan
konsentrasi obat yang mirip dengan konsentrasi plasma yang
diinginkan untuk pengobatan infeksi sistemik. Oleh karena itu, 8 mg
gentamisin ke dalam setiap liter dialisat (atau 16 mg ke dalam
kantong 2-L dialisat) direkomendasikan. Setelah kesetimbangan atau
keadaan tunak tercapai, konsentrasi dialisat akan sebanding dengan
konsentrasi gentamisin dalam plasma. Meskipun transfer obat lebih
cepatke dalam plasma karena peningkatan permeabilitas membran
peritoneum pada pasien dengan peritonitis, masih akan ada jeda
waktu yang cukup lama sebelum keadaan tunak tercapai. Untuk
kasus peritonitis yang lebih serius, antibiotik sistemik bersamaan
harus diberikan.
KASUS 33-2, PERTANYAAN 2: Apakah gentamisin dihilangkan oleh
CAPD?
Secara umum, sebagian besar obat tidak dihilangkan dengan baik
melalui CAPD. Hal ini terutama berlaku untuk obat yang sangat terikat
protein atau untuk obat dengan Vd besar. Gentamisin dan aminoglikosida
lainnya, di sisi lain, secara efektif dihilangkan oleh CAPD karena mereka
memiliki ikatan protein yang rendah dan Vd yang kecil. Diperkirakan
bahwa 10% sampai 50% dari gentamisin dihilangkan oleh CAPD.62
asiklovir 819
PEMBERSIHAN GINJAL
KASUS 33-3
PERTANYAAN 1: DM, pria 28 tahun dengan sindrom defisiensi
imun didapat, datang dengan infeksi herpes parah yang
membutuhkan asiklovir intravena (IV). Karena komplikasi lain
yang terkait dengan infeksi human immunodeficiency virus
(HIV), DM telah mengalami insufisiensi ginjal selama
perjalanannya di rumah sakit. SCr-nya 4,5 mg/dL, dan CrCl-
nya 20 mL/menit. Apa pertimbangan penting untuk dosis
asiklovir pada DM sekarang, dan juga jika dia memerlukan
dialisis?
Asiklovir digunakan untuk mencegah atau mengobati berbagai
infeksi virus, seperti yang disebabkan oleh virus herpes simpleks dan
varisela zoster.63 Hal ini dibersihkan terutama oleh ginjal, dengan
sekitar 70% sampai 80% diekskresikan tidak berubah dalam urin.
Penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan penyakit ginjal.19,
64 Sekresi tubulus ginjal selain filtrasi berkontribusi pada eliminasi
asiklovir, yang menjelaskan mengapa klirens asiklovir oleh ginjal
sekitar tiga kali lebih besar dari perkiraan CrCl.
Asiklovir juga dapat mengendap di tubulus ginjal dan memperburuk
gagal ginjal DM. Hal ini lebih mungkin terjadi bila dosis tinggi diinfuskan
terlalu cepat kepada pasien dengan disfungsi ginjal.64
Untuk meminimalkan nefrotoksisitas, pasien harus cukup
terhidrasi untuk mempertahankan aliran urin yang baik, dan
dosis asiklovir harus diinfuskan selama 1 jam. Nefrotoksisitas
biasanya reversibel pada penghentian obat atau pengurangan
dosis. Selain itu, neurotoksisitas terkait asiklovir berkorelasi
Bab 33
dengan peningkatan konsentrasi plasma, dan selanjutnya
menggarisbawahi perlunya penyesuaian dosis yang memadai
pada pasien dengan disfungsi ginjal.65
Pembersihan asiklovir berkorelasi dengan CrCl
Dosis Obat pada Gagal Ginjal
menurut hubungan berikut:
Clasiklovir dalam mL/menit/1.73 m2 (Persamaan 33-25)
= (3.4) (CrCl dalam mL/menit/1.73 m2) + 28.7)
Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, klirens asiklovir berkisar
antara 210 hingga 330 mL/menit; pada pasien dengan ESRD, klirensnya
adalah 29 hingga 34 mL/menit.19,64,66 Meskipun perubahan klirens ini
terutama disebabkan oleh penurunan klirens obat oleh ginjal, klirens
asiklovir nonrenal juga menurun pada pasien ini.19,66 Akibatnya, waktu
paruh eliminasi meningkat secara signifikan dari sekitar 3 jam pada
pasien dengan fungsi ginjal normal menjadi 20 jam pada pasien dengan
ESRD. Oleh karena itu, dosis harus dikurangi secara proporsional dari
dosis harian normal 15 mg/kg berat badan (5 mg/kg diberikan setiap 8
jam) untuk infeksi herpes simpleks serius menjadi dosis serendah 2,5 mg/
kg/hari (diberikan sebagai dosis tunggal). dosis harian) pada pasien
dengan ESRD.67 Karena
DM memiliki CrCl 20 mL/menit dan perkiraan Clasiklovir 97 mL/
menit (kira-kira sepertiga dari normal), satu kali sehari
dosis 5 mg/kg (sepertiga dari normal) akan sesuai untuk
mengobati infeksi ini.
DIALISIS
Asiklovir cukup dihilangkan dengan hemodialisis konvensional,
dengan konsentrasi plasma menurun 60% setelah 6 jam dialisis.68
Waktu paruh eliminasi di dalam dan di luar dialisis masing-masing
adalah 6 dan 20 jam, sedangkan klirens dialisis rata-rata 80 mL/
menit. Oleh karena itu, dosis tambahan 2,5 mg/kg setelah dialisis
direkomendasikan untuk menggantikan jumlah obat yang
dikeluarkan melalui hemodialisis. Tidak ada data yang tersedia
tentang penghapusan asiklovir dengan hemodialisis fluks tinggi.
820 PENGARUH DISFUNGSI GINJAL TERHADAP METABOLISME
KASUS 33-3, PERTANYAAN 2: Apakah disfungsi ginjal DM
mempengaruhi metabolisme asiklovir? Apakah ada obat lain
yang terpengaruh sama?
Sekitar 20% asiklovir dibersihkan melalui mekanisme nonrenal.19,
66 Satu-satunya metabolit signifikan yang telah diisolasi adalah 9-
carboxymethoxymethylguanine, yang menyumbang 9% sampai 14%
dari dosis yang diberikan. Dipercaya bahwa metabolit ini adalah
produk metabolisme hati; namun, ginjal mungkin juga memainkan
peran penting.19 Apakah disfungsi ginjal mengubah metabolisme
hati atau enzim metabolik yang ada di dalam ginjal tidak jelas.
Jaringan ginjal mengandung banyak enzim metabolisme yang sama
yang ditemukan di hati. Oksidase fungsi campuran telah ditemukan
di segmen tubulus proksimal, sedangkan proses metabolisme
lainnya, seperti glukuronidasi, asetilasi, dan hidrolisis, juga terjadi di
dalam ginjal.17,18,69
Beberapa penelitian telah meneliti efek gagal ginjal pada
aktivitas enzim metabolisme hati.70,71 Sebagian besar
penyelidikan ini dilakukan pada hewan yang telah mengurangi
aktivitas enzim mikrosomal, mitokondria, dan sitosol. Disfungsi
ginjal secara substansial mengubah pembersihan nonrenal dari
sefalosporin tertentu, seperti ceftizoxime dan cefotaxime,72-75
serta benzodiazepin, diazepam dan desmethyldiazepam.76,77
Zidovudin
Bagian 5
PENYESUAIAN DOSIS
KASUS 33-3, PERTANYAAN 3: DM juga sedang dirawat dengan AZT
untuk penyakit HIV-nya. Apakah dosis AZT-nya perlu disesuaikan?
Gangguan Ginjal
AZT adalah obat pertama yang disetujui untuk pengobatan infeksi HIV
dan masih digunakan sebagai bagian dari rejimen kombinasi
antiretroviral. Karena memiliki efek supresi sumsum tulang yang kuat,78
dosis AZT mungkin memerlukan penyesuaian berdasarkan
respon klinis pasien dan perkembangan toksisitas.
AZT dimetabolisme terutama oleh hati menjadi metabolit
glukuronida tidak aktif (GAZT), yang dieliminasi oleh ginjal. Hanya
18% AZT yang dieliminasi tidak berubah oleh ginjal. Sedikit
perubahan dalam klirens AZT dan waktu paruh eliminasi terjadi pada
pasien dengan gagal ginjal. Dua penelitian melaporkan hanya sedikit
peningkatan waktu paruh eliminasi (dari 1,0 menjadi 1,4 jam, dan
dari 1,4 menjadi 1,9 jam pada pasien dengan gagal ginjal),79,80
sedangkan laporan kasus lain mengukur waktu paruh 2,9 jam pada
satu pasien dengan gangguan ginjal.81 Meskipun GAZT terakumulasi
pada penyakit ginjal, ini tidak penting secara klinis.79
Meskipun sedikit perubahan pada kadar plasma AZT, pasien
dengan gagal ginjal cenderung mengalami supresi sumsum tulang
karena ginjal mereka menghasilkan lebih sedikit eritropoietin. Selain
itu, jumlah sel darah putih (WBC) mereka juga menurun. Oleh karena
itu, AZT harus digunakan lebih hati-hati pada pasien ini (lihat Bab
73, Farmakoterapi Infeksi Human Immunodeficiency
Virus).
HEMODIALISIS
KASUS 33-3, PERTANYAAN 4: Apakah AZT dihilangkan secara signifikan dengan
dialisis?
Sejumlah laporan menjelaskan penghapusan AZT dengan
dialisis.79-81 Berdasarkan karakteristik kimia, AZT diharapkan
dapat didialisis: memiliki MW rendah 267, rela-
Vd sangat kecil (1-2,2 L/kg), dan ikatan protein rendah
(34%-38%). Namun, bersihan dialisis AZT minimal jika
dibandingkan dengan bersihan plasmanya (terutama nonrenal)
pada pasien dengan gagal ginjal. Klirens dengan dialisis rata-
rata 63 mL/menit dibandingkan dengan bersihan plasma
(setelah pemberian oral) sekitar 1.200 mL/menit. Sedikit
perubahan terjadi pada kadar plasma AZT selama dialisis;
namun, eliminasi GAZT dapat ditingkatkan.79
Penisilin
PENYESUAIAN DOSIS
KASUS 33-4
PERTANYAAN 1: TH, pria 57 tahun, 85 kg dengan penyakit
ginjal kronis sekunder dari hipertensi yang tidak terkontrol,
datang ke UGD dengan riwayat demam 24 jam (39◦C),
perubahan status mental, mual, dan muntah. Pada
pemeriksaan fisik didapatkan kaku kuduk dan tanda
Brudzinski positif. Analisis laboratorium mengungkapkan hal
berikut:
Jumlah WBC, 22.000/μL dengan 89% neutrofil
BUN, 45 mg/dL
SCr, 4,4 mg/dL
Pungsi lumbal menghasilkan cairan serebrospinal (CSF)
dengan jumlah WBC 2.000 /μL (90% neutrofil
polimorfonuklear), konsentrasi glukosa 36 mg/dL, dan
konsentrasi protein 280 mg/dL. Diplokokus gram positif
terlihat pada apusan CSF. Diagnosis meningitis
meningokokus dibuat, dan kalium penisilin G diperintahkan.
Berapa dosis yang harus digunakan?
Meningitis meningokokus dapat diobati dengan 20 sampai 24 juta unit
penisilin G IV pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Seperti banyakβ
antibiotik -laktam, penisilin terutama diekskresikan tidak berubah dalam
urin dengan sedikit atau tanpa bukti metabolisme hati. Dengan demikian,
waktu paruh eliminasi, yang rata-rata kurang dari 1 jam pada pasien
dengan fungsi ginjal normal, meningkat menjadi 4 hingga 10 jam pada
pasien dengan ESRD.82-84
Metode untuk memodifikasi dosis penisilin pada insufisiensi
ginjal telah dikembangkan oleh banyak peneliti. Pembersihan
penisilin berkorelasi erat dengan CrCl menurut persamaan
berikut:84:
Clpena dalam mL/menit = 35.5 + 3.35 CrCl dalam mL/menit
(Persamaan 33-26)
Korelasi ini didasarkan pada data dari pasien dengan berbagai
tingkat gangguan ginjal.
Persamaan untuk memperkirakan dosis total harian untuk pasien
dengan gagal ginjal untuk mencapai kadar serum yang serupa dengan
yang dihasilkan oleh penisilin dosis tinggi (20-24 juta unit/hari) pada
pasien dengan fungsi ginjal normal telah dikembangkan untuk pasien
dengan perkiraan CrCl kurang dari 40 mL/menit. Dosis untuk TH harus
diberikan dalam dosis terbagi yang sama pada interval 6 atau 8 jam:
Dosispena dalam juta unit/hari = 3.2 + (CrCl/7) (Persamaan. 33-27)
Menggunakan metode Cockcroft and Gault, CrCl TH
kira-kira 20 mL/menit. Oleh karena itu, dosis penisilin
hariannya harus 6 juta unit. Dosis 2 juta unit setiap 8 jam
akan sesuai untuk TH Penisilin G sering diberikan sebagai
garam kalium (kalium penisilin G), yang mengandung
sekitar 1,7 mEq kalium per 1 juta unit penisilin. Akumulasi
kalium karena gangguan ginjal dapat menyebabkan
hiperkalemia. Penisilin G natrium adalah formulasi
alternatif yang sesuai.
 Seperti yang berlaku untuk banyak agen, rekomendasi dosis ini
empiris dan berdasarkan prinsip-prinsip farmakokinetik untuk pasien
dengan gagal ginjal. Rekomendasi ini belum menjadi sasaran uji
klinis yang dirancang dengan hati-hati yang menetapkan
kemanjuran terapeutik. Oleh karena itu, faktor lain yang dapat
mempengaruhi respon pejamu juga harus dipertimbangkan ketika
merancang rejimen terapi individual. Ini termasuk status imun
pejamu, adanya kondisi medis lain, pola sensitivitas mikroba, dan
perubahan disposisi farmakokinetik (misalnya, penyakit hati yang
menyertai, kelebihan cairan, dehidrasi).
NEUROTOKSISITAS YANG DIINDUKSI PENISILIN
KASUS 33-4, PERTANYAAN 2: Penulis resep gagal
mempertimbangkan disfungsi ginjal TH ketika dia memesan
penisilin, dan memulai dosis 4 juta unit setiap 4 jam. Empat
hari kemudian, TH mengalami ensefalopati (bingung,
disorientasi, dan sulit dibangunkan), dengan beberapa
kedutan di sisi kanan wajahnya. Apakah gejala toksik ini
terkait dengan penisilin dosis tinggi? Faktor predisposisi apa
yang dapat berkontribusi terhadap neurotoksisitas ini?
TH mengalami tanda-tanda neurotoksisitas yang konsisten
dengan peningkatan konsentrasi penisilin dalam plasma dan CSF.
Penisilin biasanya menghasilkan sedikit efek samping yang serius.
Ketika dosis besar digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal,
gejala toksik seperti yang ditunjukkan oleh TH dapat terjadi. Tanda
dan gejala toksisitas SSP yang diinduksi penisilin termasuk
mioklonus, aktivitas kejang kompleks atau umum, dan ensefalopati
yang berkembang menjadi koma.39,40
FAKTOR PREDISPOSISI
Disfungsi ginjal TH membuatnya rentan terhadap neurotoksisitas
yang diinduksi penisilin. Dalam review dari 46 kasus neurotoksisitas
terkait penisilin, penurunan fungsi ginjal terjadi pada 35 pasien.40
Beberapa penjelasan yang mungkin untuk pengamatan ini ada.
Penisilin terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal. Pengikatan
obat asam (seperti penisilin) ke albumin menurun, menghasilkan
peningkatan fraksi obat bebas atau aktif yang dapat masuk ke CSF.
Perubahan pada sawar darah-otak telah diamati pada pasien uremik,
yang dapat menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam kadar obat
CSF.39 Konsentrasi penisilin plasma yang tinggi dapat menyebabkan
perubahan permeabilitas sawar darah-otak obat ini.39 Semua faktor
ini, bersama dengan peningkatan sensitivitas pasien dengan gagal
ginjal terhadap agen yang bekerja secara sentral, membuat toksisitas
SSP lebih mungkin terjadi. Neurotrauma sebelumnya, riwayat kejang,
usia lanjut, dan obat bersamaan yang menurunkan ambang kejang
juga dapat berkontribusi terhadap neurotoksisitas. Seperti halnya
penisilin, kombinasi antibiotik karbapenem, imipenemcilastatin,
dikaitkan dengan insiden kejang yang lebih tinggi pada pasien
dengan disfungsi ginjal.85,86 Lainnya βAntibiotik -laktam seperti
ceftazidime, cefepime, dan piperacillin/tazobactam telah dikaitkan
dengan kejang.87,88
Penisilin antipseudomonal
PIPERACILLIN
KASUS 33-5
PERTANYAAN 1: MH, seorang wanita 44 tahun, 70 kg dengan
leukemia nonlymphocytic akut, dirawat di bangsal onkologi untuk
penempatan kateter Hickman untuk kemoterapinya. Tujuh hari
setelah pengobatan dengan sitarabin dan daunorubisin, suhu
tubuhnya melonjak menjadi 39,4◦C. Temuan fisik lainnya yang
konsisten dengan sepsis termasuk darah
821
tekanan 102/68 mm Hg, denyut nadi 112 kali/menit, dan
frekuensi pernapasan 27 kali/menit. MH adalah neutropenia
dengan jumlah WBC 1.400/μL (leukosit polimorfonuklear 3%,
limfosit 70%, dan monosit 22%). Jumlah trombositnya 16.000/
μLMH juga memiliki disfungsi ginjal yang dicerminkan oleh
SCr dan BUN masing-masing sebesar 2,6 dan 38 mg/dL.
Terapi empiris untuk sepsis dimulai dengan tobramycin,
piperacillin/tazobactam, dan vancomycin. Bagaimana dosis
piperacillin/tazobactam pada MH?
Piperacillin adalah penisilin antipseudomonal yang sering digunakan
dengan aminoglikosida untuk mengobati infeksi serius yang disebabkan
oleh organisme gram negatif.89 Piperacillin umumnya diberikan sebagai
kombinasi dengan tazobactam, a β-penghambat laktamase.90
Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, piperasilin terutama
diekskresikan tidak berubah oleh ginjal dengan bersihan 2,6 mL/
menit/kg, dan waktu paruh sekitar 1 jam.91,92 Dosis piperacillin/
tazobactam bisa setinggi 4,5 g setiap 6 jam untuk pengobatan
serius pseudomonas infeksi spesies. Pada pasien dengan ESRD,
rata-rata klirens piperasilin dan nilai waktu paruh masing-
masing adalah 0,7 mL/menit/kg dan 3,3 jam.91-93
Meskipun parameter ini berbeda secara signifikan, mereka kurang
dari yang diharapkan untuk obat yang terutama dibersihkan oleh
ginjal, menunjukkan bahwa beberapa mekanisme kompensasi lain
untuk eliminasi harus ada. Piperacillin sebagian dibersihkan oleh
ekskresi bilier, rute eliminasi yang meningkat pada pasien dengan
gagal ginjal.93,94 Oleh karena itu, pengurangan dosis agresif pada MH
tidak diperlukan. Dosis piperasilin/tazobactam yang tepat untuk MH
adalah 3,375 g setiap 8 jam. Referensi obat yang banyak digunakan
seperti Facts and Comparisons dapat digunakan untuk pedoman
Bab 33
dosis obat yang biasa digunakan pada pasien gagal ginjal.45
Vankomisin
Dosis Obat pada Gagal Ginjal
PERHITUNGAN DOSIS FARMAKOKINETIK
KASUS 33-5, PERTANYAAN 2: Selain rejimen tersebut untuk
MH, terapi vankomisin dimulai pada 500 mg setiap 24 jam
untuk menutupi kemungkinan infeksi yang resisten terhadap
penisilin antistaphylococcal, seperti nafcillin. Apakah ini
rejimen dosis yang tepat untuk MH?
Vankomisin adalah antibiotik bakterisida dengan aktivitas yang sangat
baik terhadap sebagian besar organisme gram positif seperti
methicillinresistant Stafilokokus aureus dan Streptokokus spesies,
termasuk beberapa isolat dari Enterokokus jenis. Ini digunakan secara
empiris pada pasien neutropenia demam karena kejadian infeksi
sekunder terhadap organisme resisten jauh lebih besar pada populasi
pasien ini. Namun, kasus enterococci resisten vankomisin telah muncul
pada tingkat setinggi 50%, meningkatkan kekhawatiran dan mengurangi
penggunaan empirisnya.95
Vankomisin diserap dengan buruk oleh rute oral dan harus
diberikan IV bila digunakan untuk mengobati infeksi sistemik. Seperti
banyak antibiotik lainnya, vankomisin terutama dibersihkan oleh
ginjal.96 Toksisitas yang signifikan telah dikaitkan dengan
peningkatan konsentrasi serum, sehingga diperlukan modifikasi
dosis yang hati-hati pada gagal ginjal.97
Seperti halnya aminoglikosida, perhitungan farmakokinetik dapat
digunakan untuk mengatur dosis secara individual untuk menghasilkan
tingkat puncak dan palung plasma yang diinginkan. Berbeda dengan
aminoglikosida, kisaran terapeutik untuk vankomisin kurang jelas.
Biasanya, dosis dirancang untuk mencapai tingkat puncak 25 sampai 40
mg/L dan tingkat terendah 10 sampai 15 mg/L.98,99 Korelasi antara
toksisitas vankomisin (misalnya, ototoxicity) dan kadar plasma
822 tidak terdefinisi dengan baik. Beberapa dokter telah menyarankan, bagaimanapun, hemodialisis.103 Hal ini menunjukkan bahwa kemampuan pasien ini
bahwa kadar plasma 80 mg/L atau lebih mungkin berkorelasi dengan disfungsi untuk menghilangkan vankomisin minimal dan sedikit obat yang
pendengaran. dihilangkan dengan hemodialisis konvensional. Waktu paruh
Vankomisin memiliki waktu paruh eliminasi 3 sampai 9 jam pada eliminasi vankomisin pada individu-individu ini rata-rata 5 sampai 7
pasien dengan fungsi ginjal normal.100 Ini meningkat menjadi 129 hari, yang konsisten dengan pembersihan sisa vankomisin 3 sampai
hingga 189 jam pada pasien dengan ESRD.101-103 Menggunakan 4 mL/menit.101-103 Hanya sekitar 5% vankomisin yang dimetabolisme
prinsip farmakokinetik dan mempertimbangkan bahwa pembersihan di hati pada pasien dengan fungsi ginjal normal.
plasma vankomisin adalah sekitar 60% hingga 70% dari CrCl98 dan Vd Hemodialisis konvensional menghilangkan sekitar 7% vankomisin
rata-rata 0,7 L/kg,98,100,104 perkiraan Vdvanco dan Clvanco dapat dihitung selama menjalankan dialisis 4 jam.106 Waktu paruh eliminasi on dan
dengan menggunakan persamaan berikut: off dialisis dan kadar plasma obat sebelum dan sesudah hemodialisis
tidak berbeda secara signifikan. Penghapusan vankomisin yang
CrCl = 30.5 mL/menit (dihitung dari Persamaan. 33-5) buruk dengan hemodialisis konvensional disebabkan oleh MW-nya
yang besar yaitu 1.400.
Clvanco = (0.65)(CrCl)
Pasien yang menerima hemodialisis konvensional biasanya diberikan
= (0.65)(30.5 mL/menit) (Persamaan 33-28)
dosis tunggal 1 gram setiap 7 sampai 10 hari.100,103,105 Berdasarkan
= 19.8 mL/min atau dibulatkan menjadi 1.2 L/jam
Perkiraan Vd MH sebesar 49 L, dosis ini akan menghasilkan
Vdvanco = (0.7 L/kg) (berat badan) tingkat puncak plasma awal sekitar 20 mg/L. Jika vankomisin
= (0.7 L/kg) (70 kg) (Persamaan 33-29)
diberikan setiap minggu, tingkat puncak dan palung kondisi
= 49 L mapan masing-masing 40 dan 16 mg/L, akan diprediksi.
Vankomisin dihilangkan lebih banyak dengan hemodialisis fluks tinggi
Berdasarkan perkiraan nilai Clvanco dan Vdvanco , eliminasi- daripada hemodialisis konvensional. Akibatnya, dosis yang lebih sering
konstanta laju inasi dapat dihitung dengan menggunakan: diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi terapi vankomisin.
persamaan: Pembersihan dialisis fluks tinggi vankomisin menggunakan dialisis
Fresenius polysulfone adalah 45 hingga 160 mL/menit dan bervariasi
Clvanco menurut luas permukaan membran.60,107 Hingga 50% dari dosis
Kd = vankomisin dihilangkan dalam 4 jam dengan hemodialisis fluks tinggi
Vdvanco
dibandingkan dengan 6,9% menggunakan dialisis konvensional.
1.2 L/jam
= (Persamaan 33-30) Fenomena rebound setelah dialisis menunjukkan bahwa jumlah total obat
49 L
Bagian 5

yang dibuang mungkin kurang dari yang dilaporkan sebelumnya.108,109

= 0.024 jam1 Bagaimanapun, efisiensi prosedur fluks tinggi dalam
menghilangkan vankomisin lebih besar daripada dialisis
Dosis
konvensional. Oleh karena itu, kadar plasma harus dipantau
Cp = Vdvanco secara hati-hati pada pasien ini, dan perlunya dosis penggantian
1 eKdt pascadialisis sekitar 500 mg.~10-15 mg/kg) harus diantisipasi.
Gangguan Ginjal

500 mg
49 L
= 1 e(0.024 jam (Persamaan 33-31) Amfoterisin
1)(24 jam)

= 23 mg/L DOSIS

(eKdt) KASUS 33-5, PERTANYAAN 4: MH terus demam meskipun

Cplewat = Cppuncak
= 23 mg/L(e(0.024/jam )(24 jam))
1
(Persamaan 33-32)
= 13 mg/L
Karena perkiraan konsentrasi puncak MH kurang dari
40 mg/L dan palungnya berada dalam kisaran 10 hingga
15 mg/L, dosis awal 500 mg setiap 24 jam sesuai untuk
MH
Pemantauan rutin konsentrasi vankomisin plasma pada pasien
dengan fungsi ginjal normal masih kontroversial karena
kemungkinan terjadinya toksisitas pada kelompok ini relatif rendah.
Hokitar, pada pasien dengan gagal ginjal, seperti MH, disarankan
untuk mengukur kadar vankomisin beberapa hari setelah memulai
terapi untuk memastikan bahwa mereka berada dalam kisaran yang
dapat diterima.100,102,103,105 Ini adalah bijaksana jika terapi jangka
panjang diantisipasi. Vankomisin biasanya diinfuskan selama 60
menit.
HEMODIALISIS VANKOMISIN
KASUS 33-5, PERTANYAAN 3: Fungsi ginjal MH mulai
memburuk hingga dia membutuhkan hemodialisis.
Bagaimana seharusnya rejimennya sekarang diubah?
Pasien dengan ESRD mungkin memiliki kadar vankomisin yang terukur
hingga 3 minggu setelah dosis tunggal meskipun konvensional
rejimen tiga antimikrobanya. Terapi amfoterisin dimulai
secara empiris untuk infeksi jamur potensial. Selain itu,
pentamidin mulai menutupiPneumocystis jiroveci radang
paru-paru. Bagaimana seharusnya amfoterisin diberikan
pada pasien seperti MH dengan disfungsi ginjal?
Amfoterisin adalah agen antijamur yang digunakan untuk mengobati
infeksi serius, seperti aspergillosis invasif dan meningitis kriptokokus.
Mekanisme eliminasi yang tepat untuk obat ini tidak jelas, tetapi mungkin
melibatkan metabolisme hati atau inaktivasi di jaringan tubuh. Sejumlah
kecil amfoterisin secara bertahap diekskresikan dalam urin selama
beberapa minggu setelah penghentiannya.110 Eliminasi lambat ini
mungkin karena distribusi amfoterisin yang ekstensif ke jaringan perifer
dan Vd-nya yang besar (4 L/kg).110,111 Obat tampaknya mengikat membran
sitoplasma yang mengandung kolesterol dari berbagai jaringan,
menghasilkan waktu paruh eliminasi yang sangat lama yaitu 15 hari. Studi
farmakokinetik melaporkan tidak ada perubahan signifikan dalam
disposisi amfoterisin pada pasien dengan penyakit ginjal atau hati. Oleh
karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan
disfungsi ginjal.
Amfoterisin dikaitkan dengan nekrosis tubular akut, yang
diyakini tergantung dosis.112-114 Untuk mencegah eksaserbasi
nefrotoksisitas, dosis yang lebih rendah sering diberikan pada
pasien dengan penurunan fungsi ginjal. Pemberian amfoterisin
setiap hari sering disarankan untuk pasien dengan gagal ginjal.
Selain amfoterisin konvensional, liposomal (liposomal
amfoterisin) atau formulasi berbasis lipid tersedia.21 Formulasi
berbasis lipid telah mengurangi distribusi ke ginjal, dan
berhubungan dengan insiden nefrotoksisitas yang lebih rendah.
115 Agen antijamur triazol (misalnya, flukonazol, posakonazol,
vorikonazol) atau kelas echinocandin (misalnya, anidulafungin,
caspofungin, micafungin) adalah pilihan alternatif yang tidak
berpotensi nefrotoksik, juga tidak perlu disesuaikan dosis dalam
pengaturan disfungsi ginjal (dengan kecuali flukonazol).
Formulasi oral vorikonazol harus digunakan pada disfungsi ginjal
atau untuk pasien dengan CrCl kurang dari 50 mL/menit untuk
mencegah akumulasi sulfobutil eter.β-siklodekstrin, pembawa
pelarut yang ditemukan dalam formulasi IV.116
HEMODIALISIS AMPHOTERICIN
Amfoterisin tidak dihilangkan secara signifikan oleh hemodialisis karena
merupakan senyawa yang sangat besar dan didistribusikan secara luas ke
jaringan perifer. Oleh karena itu, sedikit obat yang tersisa dalam plasma
untuk dibuang melalui dialisis. Studi telah menemukan bahwa kurang dari
5% amfoterisin dihilangkan selama periode hemodialisis konvensional 4
jam.
Sefazolin
DIALISIS PERITONEAL
KASUS 33-6
PERTANYAAN 1: MJ adalah seorang wanita 65 tahun dengan
penyakit ginjal kronis menunggu transplantasi ginjal. Dia telah
dikelola dengan PD selama 8 tahun terakhir. Dia datang dengan
buang air besar keruh dan sakit perut. Analisis limbah
menunjukkan jumlah WBC 323/μL dan kokus gram positif dan
kelompok pada pewarnaan Gram. Pasien memiliki riwayat
S. aureus peritonitis yang mudah diobati dengan cefazolin 2
tahun yang lalu. Pasien tidak memiliki alergi, dan berat badan 52
kg. Bagaimana seharusnya infeksi terkait PD MJ dikelola?
Kokus gram positif seperti S. aureus adalah penyebab umum
infeksi terkait PD. Pemilihan antibiotik empiris harus dibuat
berdasarkan riwayat mikroorganisme dan sensitivitas pasien dan
program. Sefalosporin generasi pertama seperti cefazolin akan
menjadi pilihan yang masuk akal untuk Program MJ dengan tingkat
organisme resisten methicillin yang tinggi harus menggunakan
vankomisin.
Antibiotik IP dapat diberikan dengan setiap pertukaran (dosis
kontinu). Dalam situasi ini, dosis tunggal 500 mg/L loading cefazolin
diberikan diikuti dengan dosis pemeliharaan 125 mg/L dengan
pertukaran berikutnya. Antibiotik juga dapat diberikan secara
intermiten (sekali sehari per pertukaran). Dengan dosis intermiten,
larutan dialisis yang mengandung antibiotik harus bertahan
setidaknya selama 6 jam untuk memungkinkan penyerapan yang
memadai. Cefazolin 15 mg/kg (dibulatkan menjadi 750 mg) biasanya
diberikan dalam satu kali pertukaran. Untuk pasien dengan PD
otomatis, dosis cefazolin adalah 20 mg/kg setiap hari dalam jangka
panjang. Manajemen infeksi terkait PD dan dosis berbagai antibiotik
dibahas dalam pedoman International Society for Peritoneal Dialysis.
117
Fenitoin
PENGIKAT PROTEIN
KASUS 33-7
PERTANYAAN 1: RS, seorang pria 24 tahun dengan ESRD dari
glomerulonefritis progresif cepat, dirawat dengan
hemodialisis tiga kali seminggu. Dia memiliki sejarah 7 tahun
823
kejang tonik-klonik umum dan telah diobati dengan fenitoin.
Dia datang ke UGD setelah mengalami kejang yang
berlangsung sekitar 5 menit. Ibunya menyatakan bahwa dia
kehabisan fenitoin 4 minggu yang lalu. Karena konsentrasi
fenitoin plasmanya saat masuk kurang dari 2,5 mg/L, RS
diberikan dosis pemuatan fenitoin IV: 15 mg/kg dalam 30
menit. Pekerjaan laboratorium penerimaan tambahan
meliputi:
SCr, 8,6 mg/dL
BUN, 110 mg/dL
Kalium, 5,4 mEq/L
Kalsium, 9 mg/dL
Albumin, 2,9 g/dL
Delapan jam setelah pemberian fenitoin, levelnya adalah
5 mg/L. Apakah level ini subterapeutik?
RS memiliki penyakit ginjal berat, yang akan mempengaruhi total (terikat)
plus gratis) konsentrasi fenitoin dicapai dan bagaimana konsentrasi
ini ditafsirkan. Penurunan ikatan protein plasma akan menghasilkan
konsentrasi fenitoin total terukur yang lebih rendah, dan Vd nyata
yang dihitung dapat meningkat. Pada pasien dengan fungsi ginjal
normal, sekitar 90% fenitoin yang diukur terikat pada albumin, dan
10% bebas. Fraksi bebas fenitoin meningkat menjadi sekitar 20%
sampai 25% pada pasien dengan uremia.11,118-122
Karena fraksi bebas fenitoin meningkat pada pasien dengan uremia,
konsentrasi plasma yang lebih rendah akan menghasilkan efek
terapeutik yang setara dengan yang dihasilkan oleh konsentrasi
fenitoin yang lebih tinggi pada pasien dengan fungsi ginjal normal.8,
123 Fenitoin adalah obat asam yang terikat terutama pada albumin.
Bab 33
Sejumlah mekanisme telah diusulkan yang menjelaskan penurunan
pengikatan, termasuk (a) penurunan konsentrasi albumin, (b)
akumulasi produk sampingan uremik yang menggantikan obat asam
dari tempat pengikatannya, dan (c) perubahan konformasi atau
Dosis Obat pada Gagal Ginjal
struktur albumin. pada pasien uremik, mengakibatkan berkurangnya
jumlah tempat pengikatan atau penurunan afinitas terhadap obat
(lihat Bab 58, Gangguan Kejang). Obat asam lainnya dengan ikatan
protein yang berubah pada penyakit ginjal tercantum dalam Tabel
33-1.
Gambar 33-2 mengilustrasikan perubahan kadar fenitoin ketika
pasien uremik dan nonuremik diberikan dosis yang setara.124
9.0
8.0
Konsentrasi Fenitoin Plasma (μg/mL)
7.0
6.0 Nonuremik R = 0,963
5.0
4.0
3.0
Uremia R = 0,878
2.0
1.0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Waktu Setelah Pemberian Fenitoin (jam)
GAMBAR 33-2 Konsentrasi fenitoin plasma pada pasien uremik ( )
dan nonuremik ( ) setelah 250 mg fenitoin intravena (IV).
(Dicetak ulang dengan izin dari Letteri JM et al. Metabolisme
difenilhidantoin pada uremia. N Engl J Med. 1971;285:648. hak cipta©C
2001 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.)
824 Persamaan berikut harus digunakan untuk mengoreksi TABEL 3 3 - 3
Pengikatan RS yang berubah karena disfungsi ginjalnya dan Obat Dengan Metabolit Aktif atau Toksik Diekskresikan oleh
hipoalbuminemia121: Ginjal
Cpkan
( Obat Metabolit
CpPengikatan Normal = Pkan ) (Persamaan 33-33)

(0.48)(1 α) + α Asetoheksamida Hidroksiheksamida

PNL Allopurinol Oksipurinol
dimana Cpkan adalah konsentrasi plasma terukur yang dilaporkan oleh Bupropion Threo/erythro-hydrobupropion
laboratorium, dan CpPengikatan Normal adalah konsentrasi plasma Sefotaksim Desacetylcefotaxime

terkoreksi yang akan terlihat jika pasien memiliki ginjal normal Klorpropamida Metabolit hidroksi
Klofibrat Klorfenoksiisobutirat
fungsi dan albumin normal. alfa (α) adalah pecahan bebas normal
Siklofosfamid 4-Ketosiklofosfamid
tion (0,1), Pkan adalah albumin serum pasien, dan PNL adalah
Daunorubisin Daunorubicinol
albumin normal (4,4 g/dL). Faktor 0,48 berasal dari pasien pada meperidin Normeperidin
hemodialisis dan menunjukkan penurunan afinitas fenitoin terhadap Metildopa metil-HAI-sulfat-α-metildopamin
albumin. Midazolam α-Hidroxymidazolam
Untuk RS, konsentrasi fenitoin plasma total 5 mg/L sebanding Morfin Morfin-3-glukuronida
dengan 13 mg/L pada pasien tanpa gagal ginjal. Karena ini Morfin-6-glukuronida
termasuk dalam kisaran terapeutik fenitoin 10 sampai 20 mg/L, Fenilbutazon Oksifenbutazon
tingkat terukurnya tidak subterapeutik. Primidon fenobarbital
Faktor 0,48 harus digunakan hanya untuk memperkirakan Prokainamid N-acetylprocainamide (NAPA)
propoksifen Norpropoxyphene
perubahan ikatan protein untuk pasien dengan ESRD yang menerima
Rifampisin Metabolit desasetilasi
hemodialisis. Data untuk pasien dengan penyakit ginjal sedang
Natrium nitroprusida Tiosianat
terbatas, dan tidak jelas perubahan apa yang terjadi pada pengikatan Sulfonamida Metabolit asetat
fenitoin ke albumin.119 Untuk pasien dengan gangguan ginjal normal tramadol HAI-Demetil-n-demetiltramadol
atau sedang, persamaan berikut harus digunakan hanya jika albumin
serum rendah; faktor 0,48 harus dihilangkan:
Cpkan
CpPengikatan Normal = ( Pkan ) (Persamaan 33-34)
Bagian 5

Meperidine adalah analgesik narkotik yang biasa digunakan untuk

(1 α) + α mengontrol nyeri akut. Ini dimetabolisme di hati melaluiN-demetilasi
PNL
menjadi normeperidin, suatu metabolit yang diketahui terakumulasi pada
Fosfenitoin, prodrug dari fenitoin, tidak perlu dilarutkan dalam
insufisiensi ginjal.15,126 Meskipun meperidine memiliki sifat rangsang dan
propilen glikol, dan karena itu dapat diberikan lebih cepat. Ini
depresan SSP, normeperidin adalah stimulan SSP yang sangat kuat yang
menawarkan keuntungan penting untuk kejang yang harus dikontrol
dapat menyebabkan kejang pada pasien dengan gagal ginjal yang
dengan cepat. Pada pasien dengan gagal ginjal, konversi fosfenitoin
Gangguan Ginjal

menerima beberapa dosis obat induk.127 Dalam sebuah penelitian

menjadi fenitoin sama-sama efisien pada pasien dengan penyakit
terhadap 67 pasien kanker yang diobati dengan meperidine, 48
ginjal dan subyek sehat.125 Setelah fosfenitoin diubah menjadi
mengalami efek samping neurologis; 14 dari 48 pasien ini memiliki
fenitoin, dampak penyakit ginjal pada pengikatan protein diharapkan
disfungsi ginjal yang didefinisikan sebagai BUN lebih besar dari 20 mg/dL.
serupa dengan yang terlihat pada fenitoin dan dengan demikian
127 Karena klirens normeperidine ginjal berkorelasi secara signifikan
pertimbangan yang sama harus dibuat untuk pasien dengan gagal
dengan CrCl, disfungsi ginjal dapat menyebabkan akumulasinya, yang
ginjal.
mengakibatkan toksisitas neurologis. Dalam penelitian lain, rasio
konsentrasi plasma normeperidin terhadap meperidin secara konsisten
PENGARUH GAGAL GINJAL TERHADAP lebih tinggi pada pasien dengan gagal ginjal, rata-rata 2,0 dibandingkan
dengan rata-rata 0,6 untuk pasien dengan fungsi ginjal yang baik.127 Tabel
OBAT YANG DIMETABOLISASI
33-3 mencantumkan contoh obat tambahan yang memiliki metabolit aktif
atau toksik yang dapat terakumulasi pada penyakit ginjal.
meperidin
KASUS 33-8 Analgesik Narkotika
PERTANYAAN 1: FG, seorang wanita 56 tahun, dirawat untuk
KASUS 33-8, PERTANYAAN 2: Apakah farmakokinetik atau
laminektomi serviks. Dia memiliki riwayat penyakit ginjal
farmakodinamik analgesik narkotik lain berubah pada pasien
kronis (CrCl 20 mL/menit) dan aritmia yang diobati dengan
dengan insufisiensi ginjal?
procainamide. Nilai laboratorium penerimaannya adalah
sebagai berikut:

SCr, 4,4 mg/dL MORFIN

BUN, 66 mg/dL
Hematokrit, 34%
Hemoglobin, 12,6 g/dL
Setelah operasi, dia mengeluh sakit parah dan diobati dengan
meperidin 50 sampai 100 mg secara intramuskular setiap 3
sampai 4 jam. Tiga hari pasca operasi, FG mengalami kejang tonik-
klonik umum. Dia tidak memiliki riwayat kejang. Apa yang
mungkin bertanggung jawab atas peristiwa mendadak ini?
Disposisi farmakokinetik morfin tampaknya tidak berubah pada
pasien dengan gagal ginjal128; namun, metabolit aktifnya,
morfin-6-glukuronida, serta metabolit utamanya, morfin-3-
glukuronida, terakumulasi pada penyakit ginjal. Waktu paruh
eliminasi morfin-6-glukuronida meningkat dari 3 hingga 4 jam
pada subjek normal menjadi 89 hingga 136 jam pada subjek
dengan gagal ginjal.129 Metabolit ini lebih mudah menembus
sawar darah otak, memiliki afinitas lebih besar terhadap
reseptor SSP, dan memiliki aktivitas analgesik 3,7 kali lebih besar.
daripada morfin.130 Oleh karena itu, akumulasi morfin-6glucuronide
mungkin bertanggung jawab atas narkosis yang diinduksi morfin yang
dilaporkan pada pasien dengan penyakit ginjal berat.32,33
KODEIN
Analgesik lain yang telah dikaitkan dengan toksisitas SSP pada
pasien dengan gagal ginjal termasuk kodein, propoksifen, dan
dihidrokodein.126 Disposisi kodein yang diberikan secara oral
tampaknya tidak berubah pada gagal ginjal; namun, ada laporan
kasus narkosis yang diinduksi kodein.131
Meskipun dosis kodein tidak melebihi 120 mg/hari, depresi SSP dan
pernapasan bertahan hingga 4 hari setelah penghentian kodein dan
memulai pemberian nalokson. Waktu paruh eliminasi kodein
diperpanjang pada pasien hemodialisis kronis. Meskipun Vd kodein
dua kali lebih besar, pembersihan total tidak menurun secara
signifikan.132 Dosis awal yang lebih rendah harus digunakan karena
kodein dimetabolisme menjadi tomorfin.
HYDROMORPHONE
Hidromorfon dimetabolisme di hati menjadi hydromorphone-3-
glucuronide, dihydroisomorphone, dihydromorphine, dan
sejumlah kecil hydromorphone-3-sulfate, norhydromorphone,
dan nordihydroisomorphone.133 Semua metabolit yang
dieliminasi diekskresikan oleh ginjal. Hidromorfon dapat
digunakan pada pasien dengan gagal ginjal; namun, dosis awal
yang lebih kecil mungkin diperlukan.132
Prokainamid
KASUS 33-8, PERTANYAAN 3: Tingkat procainamide FG adalah
9 mg/L (normal, 4–8 mg/L) dan N-kadar acetylprocainamide
(NAPA) adalah 34 mg/L (normal, 10-20 mg/L). Bagaimana
pengaruh procainamide pada pasien dengan penyakit ginjal?
Farmakokinetik procainamide pada pasien dengan insufisiensi
ginjal adalah kompleks. Dari obat induk, 50% sampai 70%
diekskresikan tidak berubah dalam urin, dan dapat terakumulasi
pada pasien dengan penyakit ginjal karena nilai bersihan plasma
berkurang sebanyak 70%.134 Procainamide juga sebagian diasetilasi
menjadi NAPA, yang memiliki sifat antiaritmia yang mirip dengan
procainamide dan terutama diekskresikan oleh ginjal.135,136
Gambar 33-3 merangkum eliminasi procainamide dan NAPA. Waktu
paruh NAPA lebih lama, terutama pada pasien dengan gangguan
ginjal, meningkat dari 6 jam pada subjek kontrol menjadi 40 jam
pada pasien dengan ESRD.134,135 Karena toksisitas jantung yang
signifikan telah terjadi pada beberapa pasien dengan kadar NAPA
lebih besar dari 30 mg/L, pemantauan kadar plasma NAPA dan
procainamide direkomendasikan. Ketika procainamide digunakan
pada pasien dengan gagal ginjal, pengurangan dosis yang tepat dari
procainamide mungkin diperlukan. Penting juga untuk disadariitu
waktu yang dibutuhkan untuk mencapai kondisi mapan untuk NAPA
pada pasien dengan gagal ginjal mungkin selama 5 hari. Oleh karena
itu, kadar plasma yang diukur pada awal terapi harus ditafsirkan
dengan hati-hati, karena konsentrasi ini mungkin jauh lebih rendah
daripada yang akan dicapai dalam kondisi mapan.
Enoxaparin
KASUS 33-8, PERTANYAAN 4: Karena FG tidak ambulasi
dengan baik setelah operasinya, dokternya ingin memulai
profilaksis trombosis vena dalam dengan enoxaparin. Apakah
ada pertimbangan dosis enoxaparin pada pasien ini?
Prokainamid 825
Ekskresi Ginjal
PA
50%–70%
30%–40%
Metabolisme
NAPA
10%-15%
Ekskresi Ginjal
85%–90%
GAMBAR 33-3 Eliminasi procainamide (PA) dan
N-acetylprocainamide (NAPA) pada subjek dengan fungsi ginjal dan
hati normal.
Enoxaparin adalah heparin dengan berat molekul rendah
yang digunakan untuk mencegah dan mengobati berbagai
gangguan tromboemboli, seperti trombosis vena dalam, angina
tidak stabil, dan infark miokard non-Q wave. Ginjal memainkan
peran utama dalam pembersihan enoxaparin,137 dan insiden
Bab 33
komplikasi perdarahan yang lebih tinggi dikaitkan dengan
penggunaan enoxaparin pada pasien dengan disfungsi ginjal.138
Waktu paruh eliminasi enoxaparin diperpanjang pada pasien
dengan ESRD, meskipun parameter farmakokinetik lainnya
serupa dengan pada subyek sehat.139,140 Peningkatan insiden
Dosis Obat pada Gagal Ginjal
komplikasi perdarahan tidak dapat sepenuhnya dikaitkan
dengan perubahan farmakokinetik, tetapi mungkin juga terkait
dengan efek enoxaparin pada antifaktor IIa dan antitrombin III,
serta efek uremia pada hemostasis.141
Enoxaparin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
CrCl kurang dari 30 mL/menit, dengan dosis rendah yang
direkomendasikan 30 mg subkutan setiap hari. Meskipun pemantauan
efek antikoagulan dengan aktivitas anti-Xa tidak diperlukan pada pasien
yang stabil secara klinis, mungkin diperlukan pada pasien dengan
disfungsi ginjal serta mereka yang memiliki faktor lain yang dapat
meningkatkan risiko komplikasi perdarahan.
Inhibitor Trombin Langsung
KASUS 33-9
PERTANYAAN 1: AH adalah seorang wanita 55 tahun dengan
riwayat penyakit ginjal kronis (SCr 3,7 mg/dL) yang
didiagnosis dengan emboli paru. Saat diberikan antikoagulasi
dengan infus heparin, jumlah trombositnya turun dari garis
dasar 135× 103/μL sampai 40 × 103/μL. Hasil antibodi faktor 4
heparin-platelet positif menegaskan diagnosis
trombositopenia yang diinduksi heparin. Pilihan apa yang
tersedia untuk antikoagulasi terapeutik AH dalam pengaturan
trombositopenia yang diinduksi heparin?
Argatroban dan lepirudin adalah penghambat trombin langsung
yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS untuk
pengelolaan trombositopenia yang diinduksi heparin.142 Lepirudin
adalah hirudin rekombinan yang menghambat situs katalitik trombin.
826 Rute utama eliminasi lepirudin adalah melalui ginjal, dengan
sekitar 35% diekskresikan tidak berubah dalam urin. Dosis
lepirudin harus dikurangi dalam keadaan disfungsi ginjal, dan
penggunaannya harus dihindari ketika CrCl kurang dari 15 mL/
menit.143 Argatroban terutama dihilangkan oleh hati, dengan
sekitar 15% dieliminasi tidak berubah oleh ginjal. Argatroban
lebih disukai pada pasien dengan disfungsi ginjal.144,145 Dosis
argatroban, bagaimanapun, perlu disesuaikan pada pasien
dengan disfungsi hati.146
RINGKASAN
Ginjal memainkan peran penting dalam mempertahankan
homeostasis dengan mengatur ekskresi air, elektrolit, dan
produk sampingan metabolisme. Selain itu, ginjal adalah
rute utama eliminasi untuk banyak obat. Perubahan
farmakokinetik, seperti bioavailabilitas yang berubah,
pengikatan protein, distribusi obat, dan eliminasi, dapat
terjadi dengan banyak obat pada pasien dengan gagal ginjal.
Perubahan farmakodinamik, seperti perubahan sensitivitas
atau respons terhadap obat, juga dapat terjadi pada populasi
pasien ini. Terapi penggantian ginjal, seperti hemodialisis,
CAPD, dan CVVH, akan membantu dalam pembuangan
cairan, elektrolit, dan produk sampingan metabolik dalam
obat-obatan juga. Data dari uji klinis memberikan informasi
berharga tentang disposisi obat pada pasien dengan gagal
Bagian 5
ginjal.
Gangguan Ginjal
REFERENSI UTAMA DAN SITUS WEB
Daftar lengkap referensi untuk bab ini dapat ditemukan di http://
thepoint.lww.com/AT10e. Di bawah ini adalah referensi utama dan
situs web untuk bab ini, dengan nomor referensi yang sesuai dalam
bab ini ditemukan dalam tanda kurung setelah referensi.
Referensi Kunci
Aronoff GR dkk. Peresepan Obat pada Gagal Ginjal. edisi ke-5.
Philadelphia, PA: American College of Physicians; 2007. (91)
Heintz BH, Matzke GR, Belati KAMI. Konsep dosis antimikroba
dan rekomendasi untuk pasien dewasa yang sakit kritis yang
menerima terapi penggantian ginjal berkelanjutan atau
hemodialisis intermiten.Farmakoterapi. 2009;29:562.
Musim Dingin AKU. Farmakokinetik Klinis Dasar. edisi ke-5.
Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
Situs Web Utama
Kalkulator Cockroft-Gault. http://www.nephron.com/cgi-bin/
CGSI.cgi.
Buku Pegangan Obat Ginjal versi Online. http://
www.radcliffeoxford.com/electronic/E24 Buku Pegangan Obat
Ginjal 3e % 28online%29/default.asp.
2010 Dialisis Obat. http://www.ckdinsights.com/
downloads/DialysisDrugs2010.pdf.