JARINGAN PERIODONSIUM
SKRIPSI
Oleh:
WINDA TRISKAYANI
NIM : 060600086
Departemen Periodonsia
Tahun 2010
Winda Triskayani
viii + 31 halaman
periodonsium baik secara langsung maupun tidak langsung. Beberapa produk dan
komponen bakteri seperti LPS secara langsung dapat menstimulasi terjadinya resorpsi
tulang. Sedangkan secara tidak langsung, resorpsi tulang yang terjadi pada penyakit
periodontal merupakan interaksi antara bakteri maupun produk bakteri dengan sel-sel
host yang menghasilkan berbagai mediator berupa sitokin yang pada akhirnya
sel-sel yang berperan dalam mengatur respon imun lokal dan sistemik. Selain
dihasilkan oleh sel-sel host, sitokin juga diproduksi oleh berbagai tipe sel lainnya
seperti sel-sel mesenkimal (fibroblas dan osteoblas) atau prekusornya, sel-sel dendrit,
dan sel-sel endotel. Dalam proses inflamasi, sitokin berperan penting dalam merekrut
Resorpsi tulang alveolar terjadi sebagai respon terhadap reaksi inflamasi. Pada
tumor necrosis factor alpha, dan interferon gamma meningkat dapat memicu
tulang sangat dipengaruhi oleh kadar RANKL, M-CSF, dan OPG yang dapat
interferon gamma.
Medan,09 Juni
2010
TIM PENGUJI
KETUA DEPARTEMEN
Puji dan syukur ke hadirat Allah SWT, Pencipta, Pemelihara dan Pemberi
rizki kepada seluruh makhluk berkat rahmat dan hidayah-Nya skripsi ini telah selesai
disusun dalam rangka memenuhi kewajiban penulis sebagai salah satu syarat untuk
dan salam kita sanjungkan kepada Nabi Muhammad SAW beserta keluarga dan para
sahabat beliau.
Dalam penulisan skripsi ini penulis ingin mengucapkan rasa hormat dan
terima kasih yang tak terhingga kepada orang tua tercinta, Ayahanda Trisman dan
Ibunda Sri Suryani. serta adikku Doni Kurniawan. yang telah mendo’akan penulis
kepada :
1. Prof. Ismet Danial Nasution, drg., Sp.Pros., Ph.D (K) selaku dekan FKG
USU.
iv
3. Irma Ervina, drg., Sp.Perio selaku dosen pembimbing skripsi 2 yang juga
4. Dosen penguji skripsi Saidina Hamzah Daliemunthe , drg., Sp. Perio (K),
Pitu Wulandari, drg., Sp. Perio atas saran dan masukan sehingga skripsi ini dapat
Cory, Fenny, Sadli, Ryan, dan seluruh teman-teman angkatan 2006 atas kebersamaan,
dukungan dan semua hal yang telah diberikan kepada penulis selama menjalani
perkuliahan.
lain yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu atas bantuan yang diberikan.
Semoga Allah SWT membalas semua kebaikan dan memberikan kemudahan kepada
kita.
(Winda Triskayani)
Halaman
HALAMAN JUDUL.....................................................................................
HALAMAN PERSETUJUAN.....................................................................
KATA PENGANTAR…………………………………………………….. iv
DAFTAR ISI………………………………………………………………. vi
BAB I PENDAHULUAN………………………………………………... 1
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………….. 29
vi
Tabel Halaman
2. Reseptor-reseptor sitokin……………………………………………. 8
vii
Gambar Halaman
3. TNF-α dan IL-1 sebagai mediator molekul adhesi pada sel-sel endotel…. 14
osteoklastogenesis………………………………………………………… 16
viii
Departemen Periodonsia
Tahun 2010
Winda Triskayani
viii + 31 halaman
periodonsium baik secara langsung maupun tidak langsung. Beberapa produk dan
komponen bakteri seperti LPS secara langsung dapat menstimulasi terjadinya resorpsi
tulang. Sedangkan secara tidak langsung, resorpsi tulang yang terjadi pada penyakit
periodontal merupakan interaksi antara bakteri maupun produk bakteri dengan sel-sel
host yang menghasilkan berbagai mediator berupa sitokin yang pada akhirnya
sel-sel yang berperan dalam mengatur respon imun lokal dan sistemik. Selain
dihasilkan oleh sel-sel host, sitokin juga diproduksi oleh berbagai tipe sel lainnya
seperti sel-sel mesenkimal (fibroblas dan osteoblas) atau prekusornya, sel-sel dendrit,
dan sel-sel endotel. Dalam proses inflamasi, sitokin berperan penting dalam merekrut
Resorpsi tulang alveolar terjadi sebagai respon terhadap reaksi inflamasi. Pada
tumor necrosis factor alpha, dan interferon gamma meningkat dapat memicu
tulang sangat dipengaruhi oleh kadar RANKL, M-CSF, dan OPG yang dapat
interferon gamma.
PENDAHULUAN
inflamasi, dan hematopoesis yang dihasilkan terhadap adanya respon stimulus imun. 1
Sitokin dikategorikan sebagai molekul yang berperan dalam komunikasi seluler yang
penting dalam perkembangan dan fungsi respon imun alami dan adaptif. Sitokin
sering disekresikan oleh sel-sel imun dengan adanya bakteri patogen, dengan
demikian mengaktifkan dan merekrut sel-sel imun lain untuk meningkatkan respon
Selain berperan penting dalam merekrut sel-sel imun selama proses inflamasi,
sitokin juga bisa secara langsung maupun tidak langsung memodulasi aktifnya
osteoklas. Aktifnya osteoklas ini distimulasi oleh sitokin yang disekresikan oleh sel-
sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya dan reseptor-reseptor sitokin yang
Pada bab 3 akan dibahas mengenai keterlibatan sitokin pada proses destruksi
jaringan periodonsium, meliputi IL-1, IL-6, TNF-α, dan IFN-γ. Keterlibatan dari
peranan sitokin.
Pada akhir tulisan ini ditutup dengan diskusi dan kesimpulan yang terdapat
pada bab 5.
---------ooOoo---------
TERMINOLOGI SITOKIN
immunitas, inflamasi dan hematopoesis.1 Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat
yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa
sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain.2
Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun.1 Sitokin bekerja
sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya
(ekspresi gen).1
dan sekresi molekul-molekul efektor.1 Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang
mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi
parakrin).1,2 Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi
berlawanan).1
Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang
dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu
leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya).1 Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil
pada permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper.
Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi
Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN- γ) dan Limfotoksin (LT).5 Kelompok sel Th2
perhatian para ahli dibandingkan dengan sitokin itu sendiri, sebagian karena
karakteristiknya yang luar biasa, dan sebagian karena defisiensi reseptor sitokin
merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berfikir
bahwa klasifikasi reseptor akan lebih berguna secara klinis dan eksperimental.2,7
membran spesifik.1 Reseptor dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi
sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked
mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan
dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan
RANTES. 1 Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV
Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan
Reseptor sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi
sitokin.2 Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang
---------ooOoo---------
PERIODONSIUM
pada permukaan gigi dan sulkus gingiva, respon tubuh dipercaya berperan penting
dalam proses pengrusakan jaringan ikat dan tulang. Patogenesis penyakit periodontal
merupakan suatu proses inflamasi yang melibatkan respon imun alami dan imun
adaptif.3 Sistem imun alami adalah suatu mekanisme yang paling awal memberikan
perlindungan segera untuk melawan infeksi atau inflamasi. Sistem imun alami
dan penyingkiran zat-zat asing, dan pengaktifan sistem imun adaptif. Sel-sel fagosit,
necrosis factor [TNF] dan Interleukin [IL]), yang mengaktifkan berbagai sistem
dahulu sebelum dapat memberikan responnya. Sel-selnya terdiri dari sel-sel limfosit
T dan B.9 Sel makrofag sebagai sel APC (Antigen Presenting Cell) mempunyai
molekul MHC klas II. Melalui MHC klas II, sel B akan menerima antigen, kemudian
antigen ini disajikan ke permukaan sel untuk mengaktivasi sel T helper. Sel T helper
akan menskresikan sitokin yang dapat menstimulasi sel B berproliferasi menjadi sel
memori, selain itu juga mengaktifkan sel B untuk menghasilkan antibodi.10 Jika
sitokin diproduksi secara tidak tepat akan terjadi destruksi atau penyakit progressif.
imun.11
Gambar 1. Produksi sitokin yang tepat dan tidak tepat menentukan ekspresi penyakit. Ag :
antigen ; APC : antigen presenting cell (sel penyaji antigen) 11
Dari sekian banyak sitokin yang dihasilkan, sel-sel yang berperan pada
yang kuat dari IL-1 sebagai mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit
periodontal.3 IL-1 adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan
oleh banyak sel yang berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B,
fibroblas, sel-sel epitel, astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon
Salah satu aksi terpenting dari IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin
lain, dan IL-1 muncul sebagai bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating
dan self-suppressing.11
tulang dan menyebabkan degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1
ditemukan oleh para ahli bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah,
sekarang disebut dengan IL-1α dan IL-1β. IL-1α dan IL-1β merupakan pro-
IL-1α dan IL-1β keduanya dihasilkan oleh makrofag, monosit, dan sel-sel
dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon inflamasi tubuh
demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam pengaturan
hematopoesis.12
dengan tumor necrosis factor α dalam menstimulasi resorpsi tulang terutama dalam
dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis
ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi
yang stabil.11
IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel
seperti monosit, fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak
neural. 13
IL-6 juga berperan dalam resorpsi tulang. Sitokin ini pertama ditemukan
menghambat pembentukan tulang. IL-6 juga diketahui meningkat pada cairan sulkus
diketahui bahwa IL-6 hanya dapat dilihat pada jaringan yang terinflamasi. Dalam
penelitian ini destruksi tulang atau jaringan ikat secara langsung berhubungan dengan
Diketahui bahwa famili sitokin IL-6 bisa menstimulasi resorpsi tulang, dalam
hal ini pengaruh sitokin IL- 6 pada ekspresi RANKL (ligand of receptor activator of
NF- κB), RANK (receptor activator of NF- κB), dan OPG (osteoprotegerin). Famili
sitokin tipe IL- 6 adalah sitokin yang terdiri dari IL- 6, IL-11, leukemia inhibitory
reseptor yang sama, gp130, sebagai sinyal dan sering mempunyai fungsi yang mirip
mempunyai berbagai efek biologik dan diketahui mempunyai efek yang mirip seperti
IL-1. TNF-α diproduksi terutama oleh makrofag terhadap respon agent seperti
lipopolisakkarida. TNF-α dan IL-1 keduanya diketahui beraksi pada sel-sel endotel
(Gambar 3).11
formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga sebagai mediator proses
destruksi jaringan dengan menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I oleh
Gambar 3. TNF-α dan IL-1 sebagai mediator molekul-molekul adhesi pada sel-sel endotel
dan berperan dalam proses migrasinya polimorfonuklear neutrofil (PMNs),
limfosit dan makrofag ke dalam jaringan periodonsium. 11
Osteoklas merupakan sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses
(M-CSF), melalui reseptornya c-Fms, dan yang kedua diaktifkan oleh RANKL
produksi RANKL oleh sel-sel stroma, dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh
limfosit T, limfosit B, dan sel-sel endotel untuk menginduksi formasi osteoklas secara
tidak langsung. TNF-α juga menstimulasi produksi M-CSF oleh sel-sel stroma.15
prekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan jaringan
TNF-α
RANK independent
RANK dependent
M-CSF RANKL
c-Fms RANK
● ● ● ●
Hematopoietik
Proliferasi & Differensiasi Osteoklas
Sel-sel stem Differensiasi multinukleat
langsung. 15
IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif
dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor.
autoimun. Hal yang paling penting dari IFN-γ dalam sistem imun adalah
IFN-α dan IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN-
γ dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T
dan natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang
bermigrasi
IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II
dan ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit,
sel-sel endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan
sel-sel tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada
sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik
menyajikan antigen. Akibatnya, IFN-γ memicu ak tivasi sel T d an sel T men sek resi
osteoklastogenik.18
--------ooOoo--------
kompleks yang ditandai dengan adanya inflamasi sebagai respon tubuh terhadap plak
19
mikrobiota dan produk-produknya. Respon awal terhadap infeksi bakteri adalah
reaksi inflamasi lokal yang mengaktifkan sistem imun alami. Respon awal lokal ini
melalui jaringan gingiva. Apabila inflamasi awal di dalam jaringan gingiva tidak
melalui saliva dan cairan sulkus gingiva, dan yang paling penting adalah aksi
sulkus atau poket, untuk mempertahankan lingkungan agar tetap normal, tidak
dalam sulkus atau poket. Interaksi ini memicu tahap awal respon inflamasi dan
memicu pengaktifan sel di dalam jaringan ikat dan merekrut neutrofil untuk
20
(LPS), PGN, dan LTA, yang merupakan produk-produk bakteri, sel-sel epitel
ikat, dan juga mediator-mediator inflamatori yang diproduksi oleh sel-sel epitelium
menstimulasi sel-sel host untuk berada pada daerah inflamasi tersebut. Sel-sel host
jaringan dengan melawan konsentrasi chemoatractants yang diperoleh dari host (IL-
8, MCP-1) atau dari bakteri (fMLP, fimbria) ke daerah infeksi, dimana leukosit mulai
memicu plasma protein mengalir keluar dan masuk ke dalam jaringan ikat dan
sesudah itu ke dalam sulkus, yang merupakan bagian dari cairan sulkus gingiva. Pada
akhirnya, sitokin diproduksi secara lokal, seperti IL-1β, TNF-α, d an IL-6 untuk
stimulatori (B7) dan molekul-molekul MHC kelas II, dan sel-sel dendrit menelan
bakteri dan produk-produk bakteri dan memproses bakteri untuk disajikan sebagai
antigen kepada limfa node lokal. Oleh sebab itu, ketika respon inflamasi terorganisir,
beberapa tahap, yang secara klinis dan histopatologi dikelompokkan ke dalam tahap
inisial, early dan established lesion yang secara klinis nyata sebagai gingivitis, dan
awal) terjadi selama 4 hari sejak terakumulasinya plak. Secara klinis tidak terlihat dan
tahap inisial secara progres ke tahap dini (early lesion). Limfosit dan makrofag
mendominasi daerah perifer lesi dengan hanya terdapat sedikit sel-sel plasma. Pada
tahap ini, infiltrasi terjadi sekitar 15% pada jaringan ikat gingiva, dengan destruksi
22
kolagen pada daerah infiltrasi mencapai 60-70 %. IL-1 diketahui menstimulasi
meluas menjadi established lesion. Ditandai dengan adanya peningkatan daerah yang
terinfeksi dan didominasi oleh sel-sel plasma dan limfosit pada daerah perifer lesi,
makrofag dan limfosit terdapat pada lamina propria sulkus gingiva. Infiltrasi neutrofil
dalam ke jaringan ikat. Sulkus gingiva menjadi dalam dan bagian koronal junctional
dengan permukaan gigi dan banyak mengandung infiltrasi leukosit, yang didominasi
oleh neutrofil yang selanjutnya epitelium bermigrasi ke dalam sulkus gingiva atau
periodontal, ulserasi dan supurasi, destruksi tulang alveolar dan ligamen periodontal.
Selama poket periodontal semakin dalam, demikian juga perluasan infiltrasi jaringan
22
inflamatori, osteosit-osteosit mulai mendestruksi tulang.
mekanisme dependent dan independent, IL-1 dan IL-6 berperan juga dalam resorpsi
tulang melalui induksi RANKL. RANKL, yang mengikat RANK, merupakan salah
mengikat RANKL dan menghambat interaksi antara RANKL dan RANK. Rasio
ekspresi RANKL dan OPG penting dalam inflamasi induksi resorpsi tulang, termasuk
periodontitis. 7
Gambar 5. Resorpsi tulang atau pembentukan tulang terjadi tergantung secara kritis
pada ratio RANKL/OPG, yang berfungsi terhadap kadar ekspresi
RANKL dan OPG. 20
terhadap osteoklas yang telah ada sebelumnya.20 Ketika ekspresi RANKL relatif
bertambah daripada OPG, RANKL bersiap untuk mengikat RANK pada prekusor-
sel stem hematopoietik berdifferensiasi dari bentuk CFU-GM (colony forming unit
for granulacytes and macrophages) menjadi M-CSF (colony forming unit for
Gambar 6. Mekanisme aktifitas ekspresi RANKL oleh berbagai tipe sel dalam menginduksi
osteoklastogenesis yang diikuti dengan mengikat RANK pada prekusor osteoklas
(kiri). Sebaliknya OPG terhadap RANKL relatif menghambat pengikatan RANKL
dengan RANK, yang menyebabkan berkurangnya osteoklastogenesis dan
osteoklas yang telah ada sebelumnya (kanan). 20
anaerobik dan respon host menjadi lebih destruksi dan kronik. Pada akhirnya, lesi
--------ooOoo--------
Interaksi antara bakteri dan respon imun host dapat menyebabkan destruksinya
jaringan periodonsium. Bila terjadi serangan bakteri, tubuh akan meresponnya dengan
reaksi inflamasi sebagai mekanisme pertahanan awal (respon imun alami). Pada saat
terjadinya inflamasi, sejumlah sel host dan mediator pro-inflamatori akan berkumpul
pada sisi yang terinfeksi. Sel-sel host tersebut meliputi sel mast, netrofil (PMN),
makrofag, sel NK, sel plasma, dan limfosit. Sel-sel host ini kemudian mensekresi
berperan sebagai pembawa sinyal antar sel-sel. Apabila sitokin dihasilkan dalam
jumlah yang cukup terhadap stimulus imun, sitokin berfungsi sebagai imun protektif,
maka sitokin akan bertindak sebagai non-imun protektif. Dalam hal ini, sitokin akan
merupakan sitokin yang paling banyak terlibat pada penyakit periodontal. IL-1, 1L-6,
dan TNF-α saling berhubungan satu sama lain. Kaitan ketiga sitokin tersebut
27
IL-1 atau TNF-α dapat menginduksi pelepasan IL-6, TNF-α menginduksi pelepasan
IL-1 dan IL-6 menginduksi IL-1. Walaupun TNF-α dalam beberapa aktivitas biologik
mirip IL-1, namun ada beberapa perbedaan dalam pengaturan mekanisme imun.
Apabila sel-sel host dan sejumlah mediator tersebut tidak mampu melawan
serangan bakteri, maka respon imun adaptif akan teraktivasi. Dalam hal ini, makrofag
sebagai sel penyaji antigen (APC) akan memproses antigen yang akan disajikan
sebagai suatu molekul pada permukaan sel bersama dengan protein MHC sehingga
limfosit T akan teraktivasi dan IFN-γ dihasilkan selama adanya antigen spesifik sel-
sel T tersebut.
yang dikatakan sebagai mekanisme pertahanan tubuh, bahkan dapat berbalik menjadi
sesuatu yang merugikan tubuh. Apabila proses inflamasi ini terus berlanjut dan kadar
keempat sel sitokin (IL-1, 1L-6, TNF-α, dan IFN-γ) meningkat pada jaringan
periodonsium, maka keempat sel-sel sitokin ini akan menstimulasi RANKL dan M-
CSF dan menunjukkan adanya peningkatan proses inflamasi dan destruksi jaringan
periodonsium.
--------ooOoo--------
Periodontal 2008;79(8):1585-91.
6. Palilingan JF. Sitokin Th1-Th2 dan subset limfosit T sebagai respons imun
29
11. Erica G, Roderick IM, Gregory JS. Cytokines and prostaglandins in immune
2000;14:112-43
13. Moreira PR, et all. Interleukin-6 expression and gene polymorphism are
15. Brendan BF, et all. TNF α and pathologic bone resorption. J Med
2005;54(3):127-31
18. Yuhao G, et all. IFN-γ stimulates osteoclast formation and bone loss in vivo
19. Antonio BM, et all. Host defence mechanism against bacterial aggression in
periodontal disease ; Basic mechanisms. Med Oral Patol Oral Cir Bucal
2009;14(12):680-5
2000;25:8-20
-----------ooOoo----------