Perkembangan dan Validasi dari Prosedur Disolusi

Uji disolusi diperlukan untuk berbagai bentuk sediaan untuk pengujian pelepasan produk. Hal ini
juga biasa digunakan sebagai predictor kinerja produk secara in vivo. Memuaskan persyaratan disolusi,
USP memberikan indormasi dengan cara bab umum tentang disolusi, serta bab terkait dengan disintegrasi
dan pelepasan obat (USP 32-NF 27, 2009). USP dan FDA juga memberikan pedoman tentang
pengembangan dan validasi prosedur disolusi (USP 32-NF 27, 2009; ICH guideline, 2005; Guidancefor
Industry 1997, 2000).

KUALIFIKASI DAN KALIBRASI

Sebelum melakukan tugas pengembangan dan validasi prosedur disolusi, perlu menginvestasikan
waktu dan energi di awal untuk memastikan bahwa sistem disolusi itu sendiri divalidasi atau memenuhi
syarat. Kualifikasi adalah bagian dari keseluruhan proses validasi yang memverifikasi modul dan sistem
yang tepat kinerja sebelum instrument ditempatkan secara on-line di lingkungan yang teratur (Cardot et al,
2001; Abdou Hames et al, 2001).

PERKEMBANGAN PROSEDUR DISOLUSI

Prosedur disolusi memiliki beberapa perbedaan komponen. Komponen-komponen ini meliputi

media disolusi, suatu aparatur, desain penelitian (termasuk kriteria penerimaan) dan mode pengujian.

- Medium Disolusi
Saat memilih media disolusi, fisik dan data kimia untuk zat obat dan produk obat harus
dipertimbangkan, misalnya kondisi kelarutan dan larutan stabil dari obat sebagai fungsi dari nilai
pH. Produk obat kritis lainnya termasuk mekanisme rilis (langsung, tertunda atau dimodifikasi)
dan tingkat disintegrasi yang dipengaruhi oleh formulasi kekerasan, kerapuhan, kehadiran
peningkat kelarutan dan eksipien lainnya. Saat memilih komposisi media (Lihat Tabel No. 1),
pengaruh buffer, molaritas, pH, dan surfaktan pada kelarutan dan stabilitas obat juga perlu
dievaluasi.
Tabel 1: Bentuk sediaan dengan media disolusi tertentu yang direkomendasikan (Cardot et al,
2001).

Sr. No Bentuk Sediaan Modulasi dalam medium

disolusi
1. Semi-padat Topikal Tergantung pada kelarutan
Bentuk sediaan substansi obat, media reseptor
(Krim, salep, gel) mungkin perlu mengandung
alkohol dan atau surfaktan. De-
aerasi sangat penting untuk
menghindari pembentukan
gelembung antarmuka dengan
membrane.
2. Supositoria Supositoria lipofilik melepaskan
obat setelah mencair di rongga
dubur dan secara signifikan
dipengaruhi oleh suhu dubur
 (36.0-37.5°C). Suhu tes harus
diperhitungkan
mempertimbangkan kondisi
fisiologis tetapi mungkin jga
berada pada atau sedikit di atas
titik leleh, misalnya pada 37.0-
38.5°C (misalnya Suprositoria
untuk penderita demam.
3. Penangguhan Oral Metode dayung berputar
menggunakan air media disolusi.
Pengenalan sampel dan tingkat
agitasi harus ditetapkan atas
dasar dari viskositas dan
komposisi suspense matriks.
4. Buffer atau Tablet Berbusa Pertimbangan karakteristik
fisikokimia bahan aktif
(kelarutan, pKa atau pKb, dan
lain-lain), media buffered.
Verifikasi buffering kapasistas
dan kekuatan ion media.
5. Kapsul yang Diisi Lipid Enzim (lipase) selain surfaktan
juga mensimulasikan pencernaan
jika ini adalah langkah tingkat
pembatasan untuk disolusi.
Lipase lebih dekat mencerminkan
kondisi fisiologis, namun
biayanya mahal.
6. Permen Karet Media uji dengan pH 6.0 biasa
digunakan, karena pH ini sesuai
dengan nilai pH saliva 6.4
(dewasa) atau 7.3 (anak-anak).
7. Bubuk, Butiran, Solusi Padat, Perilaku disolusi bentuk sediaan
dan Dispersi Padat ini mungkin sangat dipengaruhi
oleh keterbasahan mereka, luas
permukaan dan distribusi ukuran
partikel. Untuk bubuk, ketika
menunjukkan keterbasahan yang
buruk, mungkin perlu
menambahkan surfaktan yang
tidak meningkatkan kelarutan
obat sejauh mana tes tidak lagi
diskriminatif. Sejak solid solusi
dan disperse biasanya mengarah
ke super saturasi medium,
seringkali menarik untuk
menjalankan tes rilis in vitro
agak lebih lama sehingga potensi
curah hujan bisa dievaluasi.
8. Parenteral: Implan dan Laju aliran medium harus diatur
Mikropartikel sangat lambat. Sebagai tes sering
 berjalan sangat lama jangka
waktunya (misalnya beberapa
minggu) harus diambil untuk
mengkompenasai penguapan dan
untuk mencegah pertumbuhan
mikroba dalam medium.
Komposisi media harus diambi;
memperhitungkan osmolaritas,
pH, dan buffer kapasitasi cairan
di situs aplikasi, yang biasanya
dianggap mirip dengan plasma
itu.
9. Patch Transdermal Patch harus diposisikan dengan
benar sehingga permukaan yang
diisi obat terpapar ke medium.
pH media seharunya idealnya
disesuaikan dengan 5.0-6.0,
mencerminkan fisiologis kondisi
kulit. Untuk alasan yang sama,
tes suhu biasnaya diatur pada
32.0°C.
10. Bentuk sediaan dengan lebih Tergantung pada perbedaan
banyak daripada satu bahan aktif kelarutan bahan aktifnya,
mungkin perlu memiliki
seperangkat kondisi disolusi yang
terpisah, satu untuk setiap API.

- Aparat Disolusi

Pilihan peralatan didasarkan pada bentuk sediaan kinerja dalam sistem uji in vitro. Meskipun
perubahan pada aparatur yang disetujui, diizinkan, pembenaran harus disediakan. Untuk beberapa bentuk
sediaan, khususnya kapsul yang mungkin melayang di permukaan media, “pemberat” mungkin
diwajibkan.

Tabel 2: Peralatan Disolusi USP

Tipe Aparat Nama dari Aparat (As per usp)

Tipe I Basket apparatus
Tipe II Paddle apparatus
Tipe III Reciprocating cylinder
Tipe IV Flow through cell apparatus
Tipe V Paddle over disk
Tipe VI Cylinder
Tipe VII Reciprocating holder

Jika pemberat diperlukan, langkah harus diambil dalam pengembangan metode untuk
mengevaluasi berbagai jenis dan konstruksi, karena sinker dapat secara signifikan mempengaruhi disolusi.
Agitasi juga merupakan bagian penting dari prosedur disolusi. Masalah coning atau gundukan dapat
diselesaikan dengan meningkatkan kecepatan dayung.

Tabel 3: Seleksi Aparat Disolusi USP untuk Berbagai Bentuk Sediaan

Bentuk Sediaan Aparat (USP)

Bentuk sediaan padat (rilis segera, produk rilis Tipe I – Basket apparatus
yang dimodifikasi), tablet yang dapat dikunyah Tipe II – Paddle apparatus
Bentuk sediaan jenis manik rilis yang Tipe III – Reciprocating cylinder apparatus
dimodifikasi
Bentuk sediaan lepas yang dimodifikasi Tipe IV – Flow through cell apparatus
mengandung bahan aktif dengan kelarutan
terbatas
Kapsul gelatin lunak, supositoria, obat yang Tipe III & IV – (Reciprocating cylinder and Flow
tidak larut, implant through cell apparatus)
Bentuk sediaan transdermal Tipe V – Paddle over disk
Tipe VI – Cylinder apparatus
Bentuk sediaan yang tidak diintegrasikan tidak Tipe VII – Reciprocating holder apparatus
dimodifikasi secara oral sebagai bentuk sediaan
tradisional

- Desain Studi Disolusi

Disolusi dievaluasi dengan mengukur profil tingkat rilis atau jumlah yang dibubarkan seiring
waktu. Poin tunggal atau ganda pada waktu dapat diukur, tergantung pada sediaan atau data yang
diinginkan.

Tabel 4: Aparat USP dan Kriteria Agitasi

Aparat USP Deskripsi Kecepatan Rotasi Bentuk Sediaan

I Basket 50-120 rpm IR, DR, ER
II Paddle 25-50 rpm IR, DR, ER
III Reciprocating cylinder 6-35 rpm IR, ER
IV Flow through cell N/A ER, API terlarut yang
lemah
V Paddle over disk 25-50 rpm Transdermal
VI Cylinder N/A Transdermal
VII Reciprocating holder 30 rpm ER
Dimana, IR = Immediate Release (Rilis Langsung), DR = Delayed Release (Rilis Tertunda), ER =
Extended Release (Rilis Diperpanjang)

Tabel 5: Macam metode yang digunakan untuk membandingkan profil data disolusi

Mendekati Metode Parameter / Pembanding

ANOVA-based (analysis of  Multiple ANOVA Metode statistical
variance)
MODEL INDEPENDENT  Ratio test procedure o Ratio of % dissolved
o Ratio of area under the

 Pair wise procedures
MODEL DEPENDENT  Zero order
 First order
 Hixon – Cromwell
Mo-1/3 – M-1/3 = K x t
dissolution curves
o Ration of mean
dissolution time
o Difference factor (f1)
o Similarity factor (f2)
o Index of Reseigno (ƺ1 ƺ2)
% dissolved = k * t
% dissolved = 100 (1-e-kt)
% dissolved = 100 [1- ( 1-
𝑘𝑥𝑡
)3]
4.616𝑚𝑔1/3

 Higuchi model % dissolved = k x t0.5

 Quadratic model
 Gompertz model
 Logistic model
 Weibull model
 Korsemeyar and peppas
model
% dissolved = 100 x (k1t2 + k2t)
% dissolved = A x e-k-k(t-y)
% dissolved = A/100[1-e-k(t-y)]
% dissolved = 100[1-et-t)B]
Mt/Ma = Ktn

- Pengujian Hasil

Ada dua cara umum untuk menganalisis uji disolusi sampel, penentuan spektrofotometri (UV)
dan HPLC. Biasanya spectrum obat zat UV diamati untuk memilih panjang gelombang optimal untuk
analisis. Sel dengan panjang jalur mulai dari 0,02 higga 1 cm digunakan. Bagaimanapun, metode HPLC
memiliki kelebihan yang berbeda, terutama ketika ada gangguan yang signifikan dari eksipien atau antara
beberapa bahan aktif dalam formulasi. Hal ini juga membutuhkan lebih sedikit volume sampel.

VALIDASI PROSEDUR DISOLUSI

A. Validasi

Menurut FDA, validasi adalah bukti yang didokumentasikan yang memberikan jaminan tingkat
tinggi proses yang spesifik akan secara konsisten menghasilkan pertemuan produk yang
spesifikasinya ditentukan dan atribut kualitas. Metode yang telah divalidasi yang berbeda tahapan
pengembangan produk adalah:

Fase 1: Tidak diperlukan data validasi.

Fase 2: Untuk zat obat dan data pendukung produk validasi tentang metode analitik harus tersedia di
permintaan.

Fase 3 (studi penting): Informasi validasi yang tepat harus disediakan. Validasi pengujian harus
mencakup akurasi, presisi, spesifisitas (termasuk pengujian kejenuhan), kuantitas & batas deteksi,
linieritas dan jangkauan (bila perlu).

Degradasi harus diidentifikasi, dikualifikasikan, dan dikuantifikasi lalu pengajuan NDA. Laporan
validasi lengkap tentang metode yang relevan harus dicantumkan.

Table 6: karakteristik validasi yang disarankan dari berbagai jenis tes.

 Tipe dari tes / Identifikasi Pengujian pengotor Pengujian / Tes spesifik
karakteristik Kuantitatif Batas disolusi
Akurasi - + - + +
Presisi- - + - + +
pengulangan
Presisi- - + - + +
Penengah
presisi
Spesifisitas + - + + +
Batas deteksi - + + - -
Batas - + - - -
kuantitasi
Linearitas - + - + -
Rentang - + - + -
Kekokohan - + - + +

Validasi dilakukan untuk memastikan bahwa metode atau prosesur mencapai tujuan yang
dimaksudkan (USP 32-NF 27, 2009; ICH Guidelines, 2005).

B. Kekhususan atau Gangguan Plasebo

Kemampuan untuk menilai dengan jelas analit dalam kehadiran komponen yang diharapkan hadir
(kotoran, degradan, matriks) dikenal sebagai spesifisitas. Hal tersebut aspek untuk spesifisitas adalah
identifikasi; tes kemurnian dan pengujian (konten/potensi). Untuk mengevaluasi kekhususan dalam
prosedur disolusi, perlu untuk menunjukkan bahwa hasilnya tidak terpengaruh oleh konstituen
plasebo, obat aktif lain, atau zat pengurai dalam produk obat. Plasebo yang tepat harus terdiri dari
semua yang ada di formulasi, kecuali bahan aktif.

C. Linearitas dan Rentang

Linearitas adalah kemampuan (dalam rentang yang ditentukan) untuk diperoleh hasil tes yang
berbanding lurus dengan konsentrasi analit dalam sampel. Rentang didefinisikan sebagai interval
antara konsentrasi analit atas dan bawah di sampel yang menunjukkan prosedur tersebut, memiliki
tingkat presisi, akurasi, dan linieritas yang sesuai.

D. Akurasi dan Pemulihan

Akurasi mengungkapkan kedekatan kesepakatan antara nilai-nilai yang diterima baik sebagai
nilai sebenarnya konvensional atau nilai referensi yang diterima dan nilai yang ditemukan secara
praktis. Akurasi diukur dengan (1) Penggunaan standar referensi dengan diketahui kemurnian dan
(2)Perbandingan dengan independen, berkarakter baik prosedur.

E. Presisi

Presisi didefinisikan sebagai kedekatan perjanjian (scatter) antara serangkaian pengukuran yang
diperoleh dari multiple sampling dari sampel homogeny yang sama. Aspek-aspek untuk presisi adalah
(1) Repeatability, (2) Presisi menengah dan (3) Reprodusibilitas (Frank et al, 2004)
 1) Presisi-Pengulangan
Pengulangan mengekspresikan presisi di bawah kondisi operasi yang sama dalam interval
waktu singkat. Repeatability adalah juga disebut presisi intra-assay. Pengulangan tersebut
juga disebut presisi dalam-lari atau dalam hari.
2) Presisi-Presisi menengah
Presisi menengah mengekspresikan dalam-laboratorium variasi: hari yang berbeda, analis
berbeda, peralatan berbeda, dll.
3) Presisi-Reprodusibilitas
Reprodusibilitas mengekspresikan ketepatan antara laboratorium (studi kolaboratif,
biasanya diterapkan untuk standarirasi metodologi). Reproduksibilitas hanya harus dilakukan
jika suatu metode seharusnya digunakan secara berbeda laboratorium.

F. Batas Deteksi

Batas deteksi didefinisikan sebagai jumlah analit terendah dalam sampel yang bisa
dideteksi tetapi belum tentu dikuantifikasi. Deteksi metode seperti evaluasi visual, rasio signal-to-
noise (3:1) dan standar deviasi (SD) dari respons dan kemiringan (DL = 3.3 x SD/S).

G. Batas Kuantitasi

Batas kuantitasi ini didefinisikan sebagai jumlah analit terendah dalam sampel yang dapat
ditentukan secara kuantitatif dengan presisi yang sesuai dan akurasi. Metode kuantitatif seperti
evaluasi visual, signal-to-noise ratio (10:1) dan standar deviasi (SD) dari respons kemiringan (DL
= 10 x SD/S).

H. Kekokohan

Kekokohan prosedur analitis adalah ukurannya kapasitasnya untuk tetap tidak

terpengaruh oleh varias kecil yang disengaja dalam parameter internal prosedur (USP 32-NF 27,
2009; ICH Guidelines, 2005). Untuk pengujian disolusi, parameter menjadi bervariasi termasuk
komposisi sedang, pH, volume, laju agitasi dan suhu. Parameter ini akan diselidiki selain yang
biasnaya dievaluasi selama validasi metode pengujian, baik spektrofotometri atau HPLC.

I. Uji Kesesuaian Sistem

Tes ini membutuhkan seperangkat parameter dan criteria untuk memastikan sistem
berfungsi dengan baik. Hal itu tergantung pada jenis tes. Untuk metode kromatografi: faktor
tailing, retensi relative kali, faktor resolusi, standar deviasi relative dan jumlah pelat teoritis harus
dihitung. Jumlah teoretis piring harus diperiksa sebelum mulai dijalankan dan diverifikasi setelah
itu.

J. Uji Validasi Sisa

 Selain kinerja analitis yang umum, karakteristik biasanya dievaluasi untuk validasi
prosedur, standard an stabilitas larutan sampel dan validasi filter juga akan divalidasi.

Sumber :

Vaghela B, Kayastha R, Bhatt N, Pathak N, and Rathod D. 2011. Development and Validation of
Dissolution Procedures. Journal of Applied Pharmaceutical Science 01 (03): 50-56.

Disusun oleh : Rista Octavia Mahardiani (18930085)