id 63
Artikel Penelitian
Abstrak
Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai pengaruh lamanya pemberian citicoline dalam memperbaiki
kualitas RNFL dan lapang pandangan pada POAG. Penelitian ini dilakukan pada pasien POAG yang datang dari bulan
September 2010 – Januari 2011 dengan tehnik consecutive sampling. Semua subjek penelitian yang sudah diskrining
dilakukan pemeriksaan OCT dan perimetri segera sebelum pemberian citicoline, pemeriksaan ulangan dilakukan
setelah 10 hari pertama, 10 hari kedua, dan 10 hari ketiga pemberian citicoline. Dari penelitian ini didapatkan
perbaikan ketebalan RNFL dengan pemeriksaan OCT lebih banyak terjadi pada pemberian citicoline selama 10 hari
III (45.7%) dibandingkan dengan pemberian 10 hari I (25,7%) dan 10 hari II (42,9%). Perbaikan mean sensitivity
lapang pandangan dengan pemeriksaan perimetri lebih banyak terjadi pada pemberian citicoline selama 10 hari III
(51,4%) dibandingkan dengan pemberian 10 hari I (32.4%) dan 10 hari II (37.2%). Lama pemberian citicoline sangat
berpengaruh meningkatkan ketebalan RNFL dengan pemeriksaan OCT dan mean sensitivity lapang pandangan
dengan pemeriksaan perimetri pada pasien POAG dan bermakna secara statistik dengan p=0.000 dan p=0.001
Kata kunci: Primary Open Angle Glaucoma, Retinal Nerve Fiber Layer, Citicoline
Abstract
The objective of this study was to assessing the influence of duration of citicoline administration in improve
the quality of RNFL and visual field in POAG. The study was conducted in patients with POAG who take place in
September 2010 - January 2011 with consecutive sampling technique. After screening examination, subjects
underwent OCT examination and early perimetry after the administration of citicoline, re-examination were in first 10
days, second 10 days, and third 10 days. RNFL thickness by OCT examination were much more going in citicoline
administered for the third 10 days (45.7%) compared with the provision of first 10 days (25.7%) and second 10 day
(42.9%). Mean sensitivity improvements with visual field perimetry examination occurs more frequently in the
administration of citicoline for the third 10 days (51.4%), compared with 10 days of first administration (32.4%) and
second 10 days (37.2%). Length of citicoline administration is influencing of RNFL thickness in OCT examination and
improvement of the mean sensitivity of perimetry examination in patients with POAG and statistically significant, each
with p = 0.000 and p = 0.001.
Keywords: Primary Open Angle Glaucoma, Retinal Nerve Fiber Layer, Citicoline
Affiliasi penulis : Bagian Mata, Fakultas Kedokteran Universitas kerusakan nervus optikus maka hal ini memerlukan
Andalas 1
pemeriksaan lebih lanjut.
Korespondensi : Kemala Sayuti, email : kemala_sayuti@yahoo.co.id
Kemungkinan untuk terjadinya perbaikan
Telp: : 0751-31746
fungsi visual masih diharapkan dan merupakan tujuan
dari dokter mata dalam managemen glaukoma. Untuk
PENDAHULUAN mencapai hal itulah, Picori Giraldi dan kawan-kawan
Pada primary open-angle glaucoma (POAG) menganjurkan pemakaian citicoline pada pasien
terjadi optik neuropati yang ditandai dengan kerusakan glaukoma, setelah melakukan penelitian mereka
nervus optikus dan kehilangan lapang pandangan menemukan bahwa 75% pasien memperlihatkan
yang bersifat kronis dan slowly progressive. gambaran perimetri yang lebih baik setelah terapi
2,3
Peningkatan tekanan intra okuler (TIO) adalah faktor dengan menggunakan citicoline.
resiko yang sangat berperanan pada POAG disamping Cytidine-5-diphosphocholine (Citicoline atau
faktor lainnya seperti ras, umur, dan riwayat keluarga. CDP-choline) memberikan efek yang menguntungkan
Faktor lainnya yang berperanan adalah penurunan pada post trauma kepala dan penyakit
perfusi nervus optikus, kelainan metabolisme pada neurodegenerasi. Citicoline bersifat neuroproteksi
akson atau sel ganglion, dan kelainan matrik ekstra melalui peningkatan sintesis phosphatidylcholine (Ptd-
4
seluler lamina kribrosa, namun hingga sekarang Cho). Neuroproteksi adalah topik penting yang pada
1
beberapa dari faktor resiko ini belum bisa dijelaskan. awalnya mulai diteliti pada tahun 1970. Hal ini timbul
Kehilangan lapang pandangan berhubungan berdasarkan konsep bahwa neuron yang mengelilingi
dengan besarnya kerusakan nervus optikus. daerah stroke iskemik sangat rentan untuk terjadinya
Pemeriksaan dengan menggunakan perimetri selama degenerasi neuron sekunder. Pada tahun 1980
ini masih merupakan standar pengukuran secara percobaan klinis dan eksperimen membuktikan
klinis pada penderita glaukoma. Jika ditemukan kemungkinan intervensi farmakologi untuk melindungi
hilangnya lapang pandangan tidak sesuai dengan jaringan otak akibat proses iskemia. Pada tahun 1990
neuroproteksi telah mulai diaplikasikan pada menyusutnya sel, kromatin dan fragmentasi intra
6,7
perkembangan penelitian farmakologi untuk seluler.
melindungi nervus optikus dari kerusakan dan Apoptosis terjadi pada banyak kelainan
memperbaiki kerusakan sel pada glaukoma. neurologi termasuk glaukoma. Proses apoptosis
Selanjutnya berbagai penelitian dilakukan untuk diketahui terjadi pada eksperimen terhadap binatang
perkembangan neuroproteksi pada glaukoma dan dan manusia yang menderita glaukoma. Studi yang
mengembangkan pengobatan terbaru pada dilakukan oleh Kerrigan dan kawan-kawan pada tahun
5
glaukoma. 1997 memeriksa sejumlah spesimen penderita
Pada glaukoma, Retinal ganglion cell (RGC) glaukoma dan pasien kontrol dengan menditeksi
mengalami apoptosis apabila terjadi gangguan fragmentasi DNA yang menandai apoptosis. Pada
hubungan dengan aksonnya atau bila akson eksperimen ini apoptosis ditemukan pada 10 dari 18
terganggu hubungannya dengan target di intra kranial. pasien glaukoma, dan hanya 1 dari 11 pasien
17
Apoptosis RGC mulai terjadi dalam beberapa jam kontrol.
sampai beberapa hari dan terapi neuroproteksi Salah satu cara untuk mencegah terjadinya
berperanan mencegah terjadinya apoptosis pada kematian sel syaraf adalah dengan menghambat
8
kondisi seperti ini pada pasien glaukoma. proses apoptosis. Neurotropic factor yang dihasilkan
Pada glaukoma, disamping terjadinya oleh sel syaraf dapat menekan proses apoptosis dan
kematian sel, juga akan meningkatkan proses bekerja secara langsung pada RGC, melindunginya
apoptosis yang akan menambah kematian RGC dan dari berbagai faktor yang berperanan untuk timbulnya
perburukan lapang pandangan. Apoptosis normal glaukoma diantaranya TIO tinggi, iskemia, inflamasi,
6,7,20
terjadi pada manusia, namun pada penderita dan faktor genetik.
glaukoma proses apoptosis lebih meningkat. Citicoline
merupakan obat yang bekerja pada sel yang berfungsi Peranan Citicoline dalam Proses Apoptosis
dapat mencegah apoptosis, sehingga sel syaraf yang Citicoline (CDP-choline eksogen) tidak toksik
sekarat (dying cell) dapat diperbaiki dan berfungsi dan ditoleransi dengan baik, dan digunakan pada
kembali sehingga dapat memperbaiki fungsi lapang terapi insufisiensi dan beberapa kelainan neurologi
8
pandangan. lainya seperti stroke, post trauma kepala dan penyakit
Parkinson’s. Sejumlah penelitian mengindikasikan
Mekanisme Kerusakan Syaraf pada Glaukoma bahwa citicoline dapat juga digunakan sebagai terapi
Walaupun penyebab yang tepat kematian pada pasien glaukoma. Glaukoma dianggap sebagai
RGC pada glaukoma belum sepenuhnya diketahui, penyakit neurodegeneratif dimana terjadi kematian
namun beberapa mekanisme lain telah dikemukakan RGC secara perlahan karena proses apoptosis. CDP-
selain penekanan secara mekanis akibat peningkatan choline endogen adalah prekursor alami seluler
tekanan intra okular (TIO), faktor lain yang juga sintesis pospfolipid, terutama posfatidilcholine
berperanan adalah apoptosis, neurotrophic factor (PtdCho). Peningkatan sintesis Ptdcho dapat
deprivation, excitotoxicity, iskemia, hipoxia, dan stres menghambat proses apoptosis dan memberikan efek
1,6,16
oksidatif. neuroproteksi. Citicoline bila diberikan akan
Pemikiran lainnya adalah bahwa degenerasi mengalami tranformasi menjadi cytidine dan choline
RGC terjadi dalam 2 tingkat. Pertama, Karena yang diyakini masuk kedalam sel otak secara terpisah
kerusakan terjadi pada level akson syaraf optik yang dan memberikan efek neuroproteksi dengan
memudahkan terjadinya kematian RGC. Kedua, meningkatkan sintesis PtdCho. Efek yang sama juga
karena keluarnya rangsangan yang merusak dari sel diharapkan terjadi pada terjadi pada RGC
yang telah mati terhadap neuron disekitarnya yang glaukomatous. Selanjutnya citicoline merangsang
menimbulkan kehilangan RGC secara progresif sistem neurotransmiter otak, termasuk sistem
35
(degenerasi sekunder). Keduanya menyebabkan dopaminergik. Dopamin diketahui sebagai
kematian yang progresif dari neuron yang sehat neurotransmiter utama pada retina dan jalur visual
sehingga hal ini dapat menerangkan kenapa pasien post retina. Pada beberapa studi sebelumnya, terapi
glaukoma terus berlanjut kehilangan visualnya glaukoma disertai dengan citicoline menghasilkan
meskipun memberikan respon yang baik berupa perbaikan fungsi visual setelah diperiksa dengan
2,13
turunnya TIO dengan terapi konvensional glaukoma metode eletrofisiologik.
6,17,18
yang sudah ada. Pada penelitian ini akan menilai pengaruh lama
pemberian citicoline dalam memperbaiki RNFL dan
Induksi Apoptosis kualitas lapang pandangan pada POAG
Apoptosis merupakan proses aktif, dimana
sel mengalami banyak perubahan setiap waktu. METODA PENELITIAN
Apoptosis merupakan proses alami dimana terjadinya Desain penelitian berupa experimental
kematian sel yang terus menerus. Proses ini di prospective study dengan consecutive sampling.
perantarai oleh caspases, yaitu protein yang dapat Populasi penelitian adalah semua pasien POAG yang
merusak sel tanpa menimbulkan inflamasi. Sel memenuhi kriteria inklusi yang setuju diikutsertakan
mengalami kemunduran dan kematian untuk dalam penelitian serta menyanggupi untuk mematuhi
kemudian difagositosis oleh makrofak yang aturan pemakaian obat oral dan jadwal kontrol yang
mengelilinginya. Mitokondria merupakan kunci ditentukan. Kriteria Eksklusinya yaitu kelainan media
terjadinya proses apoptosis. Pada level tertentu optik yaitu : opasitas kornea, katarak dan kekeruhan
apoptosis berhubungan dengan terjadinya vitreus dengan visus < 5/60, miopia tinggi > 6
homeostasis dan pergantian sel pada jaringan normal. Dioptri,visus BCVA < 5/60, degenerasi retina dan
Apoptosis yang berlebihan dan tidak terkontrol makulopati, penyakit infeksi mata yang masih aktif,
3
merupakan tanda terjadinya neurodegenerasi. kelainan anatomi dan fungsi kelopak mata, TIO tidak
Neuron yang mengalami apoptosis ditandai dengan terkontrol dengan obat anti glaukoma topikal maupun
perubahan morfologi dan berkurang atau sistemik. Pertama kali dilakukan pemeriksaan
ketebalan RNFL dengan OCT dan lapang pandangan Tabel 2. Pengaruh Lama Pemberian Citicoline
dengan perimetri sebelum dilakukan intervensi Dibandingkan Pemeriksaan OCT Awal
pemberian citicoline 1000 mg oral, pemeriksaan
selanjutnya pada hari 11, 21 serta hari 31 setelah kriteria Pemeriksaan OCT
pemberian obat. Data diolah dengan menggunakan
10 hari I 10 hari II 10 hari III
sistem komputerisasi, kemudian dilakukan analisa
statistik memakai T.Test. menurun 0 0% 0 0% 1 2.9%
ketebalan RNFL dengan pemeriksaan OCT stabil pada tahun berikutnya, sedangkan pasien
dikatakan membaik dibandingkan dengan periksaan glaukoma kontrol yang tidak diberikan citicoline
awal terdapat setelah pemeriksaan 10 hari III. Hal ini memperlihatkan progresifitas penurunan sensitifitas
44
retina setiap tahunnya.
menyimpulkan bahwa lama pemberian obat sangat
berpengaruh terhadap perbaikan ketebalan RNFL. Tabel 4. Pengaruh Lama Pemberian Citicoline
Parisi dan kawan-kawan(2005) menemukan bahwa Dibandingkan Pemeriksaan Perimetri
pemberian obat yang lebih lama dan diulang secara Awal
periodik setelah pemberian pertama memberikan
kriteria Pemeriksaan perimetri
perbaikan yang lebih baik dibandingkan sebelumnya
pada pemeriksaan dengan VEP dan PERG pada 10 hari I 10 hari II 10 hari III
pasien glaukoma, karena selama ini diketahui bahwa
gambaran yang abnormal dari VEP pada pasien menurun 5 14.3% 5 14.3% 3 8.6%
glaukoma adalah akibat dari kerusakan hantaran menetap 19 54.3% 17 48.5% 14 40.0%
neuron disepanjang jalur visual retina yang
berhubungan dengan disfungsi lapisan retina (RNFL membaik 11 32.4% 13 37.2% 18 51.4
3
dan RGC). Jumlah 35 100% 35 100% 35 100%
citicoline dapat dijadikan sebagai neuroproteksi pada 10. Rejdak R. et al. Oral Citicoline Treatment
pasien glaukoma tahap awal sebagai terapi tambahan Improve Visual Pathway Function in
selain terapi konvensional yang sudah ada. Glaucoma in Med Sci Monit. 2003; 9(3): p.
Pemeriksaan OCT dapat dijadikan sebagai penilaian 124-128.
secara invivo perbaikan RNFL setelah terapi dengan 11. Parisi V. et al. Evidence of the
berbagai obat lainnya yang bersifat neuroproteksi. Neuroprotective Role of Citicloline in
Untuk mengetahui berapa lama bertahannya efek Glaucoma Patient in Progress in Brain
terapi citicoline terhadap RNFL, maka mungkin Research. Chapter 37. Vol 73. 2008; p. 541-
diperlukan penelitian dengan berbagai kriteria 554.
penilaian dan pemberian obat yang lebih lama. 12. Rejdak R. et al. Neuroprotection in Glaucoma
in research Group Neuroprotection dept.
DAFTAR PUSTAKA Pathology of Vision and Neuroophthalmology
1. American Academy of Ophthalmology. University Eye Hospital Tuebingen. diakses
Introduction to Glaucoma : Terminology, dari : www.uak.medizin.uni-tuebingen.de
Epidemiology, and Heredity. In : Glaucoma 2008.
Section 10. 2008-2009; p :3-15. 13. Grieb P, Rejdak R. Pharmacodinamics of
2. Parisi V et al. Cytidine-5’-Diphosphocholine Citicoline Relevant to the Treatment of
(Citicoline) Improve Retinal and Cortical Glaucoma in Journal of Neuroscience
Responses in Patients with Glaucoma in research. 2002; 67: p.143-148.
Ophthalmology. Vol. 106. Number 6. June 14. Cheung W et al. Neuroprotection in
1999; p. 1126-1133. Glaucoma in Optom Vis Sci. June. 2008;
3. Parisi V. Electrophysiological Assesment of p.406-416
Glaucomatous Visual Disfunction During 15. Hartwick AT. Beyond Intraocular Pressure:
Treatment with Cytidine-5’-Diphosphocholine Neuroprotective Strategies for Future
(Citicoline): a Study of 8 Years of Follow-up in Glaucoma Therapy in Optometry and Vision
Documenta Ophthalmologica. 2005; 110: Science. Vol. 78.No 2. 2001; p 85-94.
p.91-102. 16. Dipolo A. Mechanism of Neural Injury in
4. Adibhatla RM, Hatcher JF, Demsey RJ. Glaucoma in Neuroprotection for Glaucoma A
Citicoline:Neuroprotective Mechanisms in Pocket Guide. Allergan. New York. 2007; p.
Cerebral Ischemia in Journal of 18-30.
Neuroschemistry. 2002; 80: p.12-23. 17. Crowston J. Biology of Neuronal Death in The
5. Shields MB. An Overview of Glaucoma. In : journal for the World Glaucoma Association.
Text Book of Glaucoma. 4th Ed. William & Desember. 2007.
Wilkins. 1998; p :1-2. 18. Kaushick S, Pandav SS, Ram J.
6. Weinreb RN. Glaucoma: Pathological and Neuroprotection in glaucoma. Journal of
Clinical Feature in Neuroprotection for Postgraduate Medicine. Volume 49. 2003;
Glaucoma A Pocket Guide. Allergan. New p.90-95
York. 2007; p. 1-9. 19. Sumantri I. Clinical Evidence of the
7. Weinreb RN. Glaucoma Neuroprotection in Neuroprotection Effect of RG-Choline in
The journal for the World Glaucoma Glaucoma Treatment an Indonesian Study in
Association. Desember. 2007. the New Frontier in Glaucoma Study. Jakarta.
8. Krupin T. Neuroprotection and Glaucoma in October 2009.
MedscapeCME Ophthalmology. 01/29/2010. 20. Marrison CJ, Pallack PI. Anatomy Physiolog
diakses dari of the Optic Nerve. In Glaucoma Science and
http:/cme.medscape.com/viewarticle 2008. Practice. Thieme. New York. 2003; p.80-149
9. Giraldi JP. et al. Therapeutic Value of 21. Virno M et al. The Protective Effect of
Citicoline in the Treatment of Glaucoma ( Citicoline on the Progression of the Perimetric
Computerized and Automated Perimetric Defect in Glaucomatous Patients (Perimetric
investigation) in International Ophthalmology. Study with a 10-year follow-up) in Acta
1989; 13: p.109;112. Ophthalmologica Scandinavica. Institute of
Ophthalmology, Al Sapienza University.
Rome. 2000.