Strategi hemostatik untuk perdarahan traumatik dan bedah

Abstrak

Minat yang luas dalam pendekatan hemostatik baru berasal dari kebutuhan yang tidak terpenuhi di
rumah sakit dan di medan perang. Banyak agen hemostatik komersial saat ini gagal memenuhi
persyaratan desain keselamatan, kemanjuran, biaya, dan penyimpanan. Fokus akademik telah
mengarah pada peningkatan strategi yang ada serta perkembangan baru. Tinjauan ini akan
mengidentifikasi dan mendiskusikan tiga kelas utama dari pendekatan hemostatik: bahan yang
diturunkan secara biologis, bahan yang diturunkan secara sintetis, dan agen hemostatik yang
diberikan secara intravena. Kelas umum pertama kali dibahas, kemudian pendekatan spesifik
dibahas secara rinci, termasuk mekanisme hemostatik dan kemajuan metode. Ketika strategi
hemostatik berkembang dan interaksi sintetis-biologis lebih dipahami, metodologi klinis saat ini akan
diganti.

Kata kunci: hemostatik, perdarahan, hemostasis, trauma, operasi

Pergi ke:

PENGANTAR

Pendarahan yang tidak terkendali menimbulkan risiko dan biaya fatal yang signifikan di medan
perang, keadaan darurat, dan pengaturan rumah sakit. Di militer, 50% kematian adalah hasil dari
exsanguination. Delapan puluh persen dari kematian ini merupakan hasil dari cedera yang tidak
dapat dikompres menjadikannya penyebab utama kematian dalam pengaturan militer.1,2 Sangat
penting bahwa perdarahan segera dikendalikan untuk mengurangi tingkat kematian karena
perdarahan dapat terjadi dalam 5-10 menit.3 Perbaikan terhadap pengobatan cedera penetrasi dan
truncal diyakini memiliki potensi dampak terbesar pada penurunan kematian dalam aksi dan
kematian akibat luka.4 Dalam pengaturan sipil darurat, perdarahan bertanggung jawab atas
sepertiga dari kematian pra-rumah sakit, jumlah yang tidak berkurang dalam 30 tahun terakhir. Di
ruang operasi, operasi termasuk prosedur kardiovaskular, hati, ortopedi, dan tulang belakang
memiliki insiden tinggi kehilangan darah yang parah yang memerlukan semacam intervensi
hemostatik.

Hemostasis adalah respons multifaset tubuh terhadap perdarahan. Pada hemostasis primer, sumbat
trombosit awal terbentuk. Ketika jaringan pembuluh darah rusak, trombosit mengaktifkan dan
melepaskan sinyal kimia yang menginduksi agregasi dan menyebabkan kepatuhan pada matriks
subendotelial. Reseptor permukaan yang diaktifkan berinteraksi dan jembatan protein dibuat antara
subendothelium dan platelet teraktivasi lainnya untuk membentuk sumbat hemostatik awal yang
kuat.7 Hemostasis sekunder, atau kaskade koagulasi, dibagi menjadi dua jalur enzimatik, intrinsik
(aktivasi kontak) dan ekstrinsik (jaringan) faktor). Jalur ini bertemu dan menghasilkan pembentukan
bekuan fibrin yang memperkuat sumbat trombosit primer (Gbr. 1). Jalur ekstrinsik dimulai ketika
trauma pada pembuluh darah mengekspos faktor jaringan terhadap darah, mengaktifkan faktor
koagulasi VII (FVII). Formasi kompleks FVII faktor-aktif jaringan yang dihasilkan memulai dan
memperkuat kaskade koagulasi. Jalur intrinsik mengaktifkan faktor XII pada kerusakan permukaan
yang mengakibatkan aktivasi proteolitik hilir faktor koagulasi lainnya. Kedua jalur bertemu menjadi
jalur umum setelah aktivasi faktor X (FX). FX memotong protrombin menjadi trombin, yang pada
gilirannya mengaktifkan fibrinogen menjadi fibrin, memperkuat sumbat trombosit.8,9 Dalam kasus
kehilangan darah yang parah atau tidak terkontrol, proses pembekuan alami tubuh tidak dapat
memfasilitasi hemostasis dengan sendirinya.

PMC full text: J Biomed Mater Res A. Author manuscript; available in PMC 2017 Oct 31.
Published in final edited form as:
J Biomed Mater Res A. 2014 Nov; 102(11): 4182–4194.
Published online 2013 Dec 12. doi: 10.1002/jbm.a.35052
Copyright/LicenseRequest permission to reuse
FIGURE 1

Schematic of the coagulation cascade. Activation of the contact activation and/or the tissue
factor pathway causes successive proteolytic steps that result in the formation of a
crosslinked fibrin clot. Each coagulation factor is represented with a Roman numeral and
active form with the letter a.

Skema kaskade koagulasi. Aktivasi aktivasi kontak dan / atau jalur faktor jaringan menyebabkan
langkah proteolitik berturut-turut yang menghasilkan pembentukan bekuan fibrin yang berikatan
silang. Setiap faktor koagulasi diwakili dengan angka Romawi dan bentuk aktif dengan huruf a
Bidang penelitian bahan hemostatik telah tertinggal dari kemajuan medis lainnya yang membuat
beberapa perkembangan klinis utama. Kompresi dengan kain kasa masih lazim dilakukan untuk
sebagian besar cedera dan teknik bedah yang paling umum telah digunakan dengan modifikasi
minimal selama dekade terakhir. Kurangnya kemajuan besar tidak mencerminkan kebutuhan yang
semakin berkurang. Dalam ulasan komprehensif terbaru dari agen hemostatik topikal, 10 sealant
luka, 11 hemostat bedah, 12 dan agen hemostatik untuk aplikasi respon militer dan pertama, 13
kebutuhan untuk penelitian dan pengembangan di masa depan pada agen dan perangkat
hemostatik ditingkatkan ditekankan. Evaluasi mereka terhadap agen hemostatik yang saat ini
tersedia untuk penggunaan komersial dalam pembedahan dan kontrol perdarahan traumatis
dikategorikan dalam Tabel I. Hemostat ideal aman, efektif, mudah disimpan dan digunakan, murah,
dan mampu mendapat persetujuan regulatori.12,14,15 Banyak bahan yang tersedia di tingkat
komersial gagal memenuhi semua kualifikasi ini

TABLE I
Commercially Available Hemostatic Agents

Categories Types Pros Cons

Physical and Bone wax, ostene, gelatin Tamponades bone surface May embolize, prevent bone
Absorbable10,12 foams, sponges, and bleeding, absorbable, and fusion, reduce structural
powders, oxidized controls small vessel low stability, possible interference
cellulose, microfibrillar pressure bleeding with healing process
collagen, bovine and
porcine collagen

Biologically Pooled and recombinant Easily applied, rapid Immunological response, viral
Active10–12,16,25 thrombin, thrombin and response, effective against infection, expensive cost per
gelatin, fibrin sealants, mild to moderate bleeding, application, short shelf lives,
platelet gels, albumin and effective in heparinized and adverse distal thrombotic
glutaraldehyde patients, and broad events
applications

Synthetic Cyanoacrylates, Waterproof barrier, Limited topical usages,

sealants10–12 polyethylene glycol replacement for sutures, full dangerous if unreacted, and
strength within minutes, difficult to apply to irregular
 hydrogel arterial bleeding wounds

Hemostatic Dry fibrin, chitin, chitosan,
Dressings10,11,13 alginate, mineral zeolite,
kaolin, and smectite
Military and emergency
response usage, can stop
heavy arterial bleeding, long
shelf-life, enhances normal
compression treatment, and
typically inexpensive
High pressure wounds can
expel powders, zeolite causes
exothermic reaction, success
related to responder training,
inconsistent results from
animal studies

Sementara praktik umum tidak berubah secara drastis, telah ada penyelidikan yang signifikan
terhadap pendekatan hemostatik baru di tingkat akademik. Strategi-strategi ini meliputi penggunaan
protein koagulasi, gel pembentuk in situ, polimer sintetik, dan platelet buatan. Tinjauan ini akan
fokus pada platform material, strategi fungsionalisasi, dan mekanisme hemostatik yang ditargetkan.
Kami telah mengidentifikasi tiga kelas utama untuk pendekatan hemostatik: bahan yang diturunkan
secara biologis, bahan yang diturunkan secara sintetis, dan agen hemostatik yang diberikan secara
intravena. Kelas umum pertama kali dibahas, kemudian pendekatan spesifik secara rinci, termasuk
mekanisme hemostatik dan kemajuan metode. Pengkategorian masing-masing pendekatan
berdasarkan platform utama; Namun, banyak agen yang dikembangkan baru-baru ini menggunakan
banyak bahan atau mekanisme dan dapat mengikat ke beberapa kelas yang berbeda.

BAHAN DERIVASI SECARA BIOLOGIS

Prevalensi bahan hemostatik yang diturunkan secara biologis dapat dikaitkan dengan mekanisme
aksi dan efisiensi yang jelas. Protein dan polisakarida yang muncul secara alami yang biasa digunakan
dapat memiliki peran langsung dalam hemostasis, seperti faktor koagulasi, atau atribut hemostatik
lainnya. Yang terakhir termasuk albumin, kolagen, gelatin, polipeptida, keratin, kitosan, selulosa, dan
dekstran. Kitosan, selulosa, dan dekstran masing-masing berasal dari krustasea, tanaman, dan
bakteri (Gbr. 2). Semua senyawa ini diisolasi dan dimanipulasi untuk membuat agen hemostatik yang
efektif dan mudah diberikan.

PMC full text: J Biomed Mater Res A. Author manuscript; available in PMC 2017 Oct 31.
Published in final edited form as:
J Biomed Mater Res A. 2014 Nov; 102(11): 4182–4194.
Published online 2013 Dec 12. doi: 10.1002/jbm.a.35052
Copyright/LicenseRequest permission to reuse
FIGURE 2
Protein koagulasi

Fibrinogen, fibrin, dan trombin telah banyak diselidiki untuk penggunaan hemostatik mengingat
peran langsung mereka dalam hemostasis sekunder dan pembentukan gumpalan. Dalam kaskade
umum terakhir, trombin bereaksi dengan fibrinogen untuk membuat monomer fibrin, yang
berpolimerisasi membentuk struktur bekuan. Teknik derivasi dan konsentrasi untuk senyawa ini
telah berubah dari waktu ke waktu untuk meningkatkan efisiensi dan mengurangi risiko kontaminasi
dengan patogen.16 Setelah diisolasi, fibrinogen dan trombin dapat terkandung dalam dressing
tekanan untuk kontrol perdarahan arteri17 dan berubah menjadi balutan perekat fibrin kering yang
dapat diserap. .16,18,19 Fibrinogen juga telah dielektrospun ke dalam struktur nanofiber 3D20 dan
diikat secara fotokimia menggunakan ruthenium dan persulphate in vivo untuk menghasilkan
sealant luka yang berpotensi non-sitotoksik.21,22

Baru-baru ini, sistem pengiriman novel dari protein koagulasi ini telah diselidiki. Smeets et al.
mengembangkan spons yang terbuat dari kolagen yang mengandung mikrosfer biodegradable yang
dimuat trombin untuk pelepasan trombin lokal dan kontrol perdarahan pasca bedah.23 Shukla et al.
dilapisi protein koagulasi aktif melalui perakitan lapis demi lapis ke spons gelatin dengan sifat
penyerap air.24 Keberhasilan jenis agen ini sebagian besar disebabkan oleh kombinasi beberapa
mekanisme hemostatik langsung. Tidak satu pun dari pendekatan ini yang sepenuhnya membahas
masalah masa simpan yang pendek, biaya mahal per aplikasi, potensi risiko kontaminasi virus,
kejadian trombotik yang merugikan di lokasi yang jauh, dan rintangan produksi yang signifikan

Albumin

Albumin adalah protein yang larut dalam air yang berasal dari plasma darah, sering kali termasuk
sapi. Ini telah tumbuh dalam popularitas sebagai agen hemostatik yang tersedia secara komersial
dalam bentuk lem bedah. BioGlue® umumnya digunakan dalam operasi jantung dan membentuk
sealant jaringan yang kuat melalui pengikatan kimiawi albumin serum sapi dan glutaraldehida.
Meskipun awalnya efektif dan relatif terjangkau, ada kekhawatiran besar tentang pelepasan
glutaraldehid yang menyebabkan in vitro dan toksisitas in vivo. , Xie et al. menunjukkan penggunaan
albumin pekat sebagai lem bedah untuk meningkatkan efek koagulasi berkas argon dalam model
cedera hati. Metode ini meningkatkan waktu untuk hemostasis dan hasil bedah secara keseluruhan,
tetapi metode ini membutuhkan akses ke sinar argon dan tidak mengurangi risiko penularan
penyakit mamalia.

Kolagen dan gelatin

Kolagen adalah senyawa yang ada dalam matriks ekstraseluler sel hewan. Kepatuhan trombosit ke
fibril kolagen atau mikropartikel kolagen yang tidak larut dalam luka jaringan vaskular merupakan
langkah awal dalam hemostasis primer. Beberapa protein seperti glikoprotein trombosit dan
molekul faktor von Willebrand telah terbukti berinteraksi dan berikatan dengan tipe kolagen I dan
III. .31,32 Rekombinan kolagen manusia tipe III menginduksi agregasi trombosit, dan pada gilirannya,
aktivitas hemostatik.33 Sebagai pengganti dari biayanya yang tinggi, kemanjuran kolagen telah
menyebabkan penggabungannya ke dalam spons, bantalan, perban, dan busa hemostatik yang
tersedia secara komersial.

Gelatin, yang berasal dari kolase terdenaturasi, telah digunakan dalam berbagai bahan hemostatik.
Memanfaatkan porositas tinggi dan kekasaran permukaan gelatin yang terikat secara kimiawi,
Hajosch et al. mengembangkan spons penyerap darah yang sangat tinggi.34 Aktivitas hemostatik
dalam model in vitro dan in vivo dikaitkan dengan interaksi dan adhesi trombosit dan protein
pembekuan dengan permukaan kasar spons. Dalam penelitian lain, gelatin, yang bertindak sebagai
pengganti protein struktural, diikat silang in situ dengan enzim transglutaminase mikroba kalsium-
independen untuk membentuk mimesis lem pembekuan dari gumpalan alami yang diperlihatkan
pada luka hati tikus dan cedera arteri femoral.35

Ohya et al. menyelidiki sistem thermoresponsive yang menggunakan campuran poli (N-
isopropylacrylamide) (PNIPAM) berair yang dibuatkan hyaluronan dan gelatin makromolekul yang
dibuat PNIPAM.36-38 Hyaluronan adalah komponen seluler yang diturunkan secara alami dengan
biokompatibilitas yang diketahui dan PNIPAM adalah polimer sintetis yang mengalami transisi fase
sol-ke-gel pada suhu fisiologis. Campuran yang dihasilkan tetap larut dalam air pada suhu kamar
tetapi gel in situ pada suhu fisiologis. Diuji dalam model cedera tusukan jarum, bahan tersebut
menunjukkan kepatuhan dan cakupan situs yang lemah dalam satu menit dan mencapai hemostasis
lengkap dalam 1-2 jam. Sementara transisi sol-gel tergantung suhu bisa berguna, perpanjangan
waktu untuk hemostasis pada model cedera non-parah mempertanyakan kegunaan dari pendekatan
khusus ini.

Gelatin juga telah diselidiki sebagai alternatif untuk albumin atau fibrin dalam perekat bedah
pengikat silang. Eksperimen awal menghasilkan peningkatan kekuatan ikatan dan ketahanan
terhadap tekanan air dibandingkan dengan lem fibrin, dan penurunan sitotoksisitas dibandingkan
dengan lem albumin komersial. Bahan berbasis gelatin, meskipun efektif, berbiaya tinggi,
membengkak berlebihan, dan sering digunakan dengan faktor koagulasi seperti trombin untuk
meningkatkan karakteristik hemostatik

Polipeptida
Penggunaan hemostatik polipeptida menarik karena biokompatibilitas yang melekat dan
kemungkinan perakitan sendiri. Lem poli (L-glutamat) -gelatin dikembangkan oleh Otani et al., Tetapi
diperlukan pemanasan awal dan langkah pengikatan silang dengan karbodiimimida yang dapat
berinteraksi dengan jaringan di sekitarnya.40,41 Ruan et al. telah menggunakan peptida amphiphilic
komplementer yang merakit sendiri yang membutuhkan sonikasi sebelum aplikasi.42 Langkah-
langkah pra-aplikasi ini dan biaya tinggi dari pendekatan ini membatasi potensi mereka untuk
digunakan di masa depan dalam lingkungan klinis.

Polipeptida self-assembled yang menjalani transisi sol-gel di lingkungan ionik juga telah
diselidiki.43,44 Strategi ini tidak memerlukan langkah pra-aplikasi dan mampu segera menginduksi
hemostasis dalam berbagai model cedera tikus. Meskipun hemostatik berbasis polipeptida diyakini
dapat terurai secara hayati, tidak ada penelitian biokompatibilitas atau degradasi jangka panjang
yang telah diselidiki untuk salah satu pendekatan yang dibahas. Selain itu, masalah biaya dan
pembuatan yang terkait dengan agen hemostatik komersial saat ini tidak dibahas

Keratin

Keratin adalah protein yang membentuk struktur pelindung pada vertebrata dan umumnya
diekstraksi dari rambut, tetapi juga terdapat dalam jaringan epidermal dan kerangka.45 Kelompok
Van Dyke telah menyelidiki potensi hemostatik dari bahan berbasis keratin, menggunakan hidrogel
yang berasal dari rambut manusia yang menyebabkan signifikan agregasi sel darah merah, melekat
dengan baik pada jaringan, dan memiliki tingkat kemampuan bertahan yang serupa dalam model
kelinci transeksi hati yang mematikan dibandingkan dengan agen hemostatik komersial Hemcon®
dan Quikclot®.46 Kemampuan Keratin untuk menumbuhkan adhesi sel sebagai ligan dan
kemampuan hemostatik dalam mematikan model babi transeksi hati juga diperlihatkan.47,48
Investigasi lebih lanjut ke dalam mekanisme hemostatik hidrogel keratin mengungkapkan
percepatan langsung kaskade koagulasi, tetapi mekanisme aktivasi spesifik belum ditentukan
sehingga meninggalkan masalah keamanan.49 Hidrogen keratin diharapkan bersifat biokompatibel
dan dapat diurai secara hayati melalui fagositosis makrofag.50,51 Namun, neith er telah dilaporkan
untuk aplikasi hemostatik, dan rentang waktu degradasi tidak ditandai dengan baik.

Kitosan

Kitosan, suatu polisakarida, adalah bentuk kitin yang terdeasetilasi dan diturunkan dari exoskeleton
krustasea. Chitosan membentuk koagulum yang bersentuhan dengan seluruh darah yang timbul dari
struktur polikasinya dan ikatan yang tidak spesifik pada membran sel, yang menyebabkan minat
bahan hemostatik yang luas.52 Lebih lanjut, kitosan telah terbukti tidak beracun dan dapat
terdegradasi secara enzimatis. Benesch et al. menemukan bahwa kitosan asetat adalah aktivator
koagulasi yang kuat tetapi tidak mengikat fibrinogen atau protein plasma lainnya seperti yang
dilakukan kitosan yang terdeasetilasi.54 Yang et al. menyelidiki perbedaan dalam berat molekul
kitosan dan tingkat deasetilasi selain membandingkan mekanisme hemostatik dari kitosan keadaan
padat, kitosan dalam larutan garam fisiologis asam asetat, dan kitosan karboksimetil dalam larutan
garam fisiologis.55 Mereka menyimpulkan bahwa kitosan keadaan padat dibantu pada hemostasis
melalui adsorpsi trombosit, sedangkan kitosan dalam larutan dapat menyebabkan agregasi eritrosit.
Selain itu, mereka menemukan bahwa berat molekul dan deasetilasi memiliki efek signifikan pada
aktivitas hemostatik.

Kitosan yang tidak dimodifikasi dalam larutan, komposit filamen, pelapis, bubuk, film, dan hidrogel
dari berbagai berat molekul, dan derajat deasetilasi untuk aplikasi hemostatik telah ditinjau secara
komprehensif oleh Whang et al.56 Pendekatan material ini telah menyebabkan penggunaan militer
secara luas dalam bentuk dari pembungkus HemCon® dan ChitoFlex®.56-58 Meskipun mereka telah
menunjukkan keunggulan yang signifikan atas kain kasa standar, telah dilaporkan keterbatasan
dengan cedera besar, dan variabilitas perban.59,60 Meskipun ada kekurangan ini, kitosan masih
merupakan kandidat yang sangat menjanjikan untuk hemostatik pengembangan material yang
mengarah ke penyelidikan fungsionalisasi (Gbr. 3) dan digunakan dalam material komposit.

FIGURE 3
FIGURE 3
Structure of (a) chitosan, (b) PEG-tyramine functionalized chitosan,68 (c) catechol-conjugated
chitosan,67 and (d) hydrophobically modified chitosan.66
Struktur (a) kitosan, (b) kitosan difungsikan PEG-tyramine, 68 (c) kitosan terkonjugasi
katekol, 67 dan (d) kitosan yang dimodifikasi secara hidrofobik.66

Ong et al. mengambil langkah-langkah untuk meningkatkan hemostatik berbasis kitosan

dengan memasukkan polifosfat dan nanopartikel perak dengan tujuan untuk meningkatkan
sifat hemostatik dan antimikroba. Polifosfat meningkatkan struktur gumpalan fibrin, dan
bertindak sebagai prokoagulan.61-63 Namun pendekatan ini menghasilkan toksisitas
fibroblast in vitro, 64 dan menimbulkan biaya besar. Kumar et al. membentuk mikropori
chitosan hidrogel seng oksida komposit untuk meningkatkan agregasi trombosit dan
absorbansi darah, dan untuk memperkenalkan unsur-unsur antibakteri. Bahan ini hanya diuji
dalam model penyembuhan luka dan peningkatan kandungan seng oksida menyebabkan
penurunan viabilitas sel selama 24 jam in vitro.

Modifikasi kitosan memiliki keberhasilan yang terpuji. Dowling et al. kitosan yang
dimodifikasi secara hidrofobik untuk menciptakan agen hemostatik yang "reversibel" dengan
mekanisme penahan hidrofobik yang diusulkan dalam membran sel darah merah.66
Mekanisme ini dapat dibalikkan melalui pengenalan α-siklodekstrin, yang mengandung
kantong hidrofobik. Penambahan rantai alifatik adalah tambahan yang sederhana dan efektif
biaya yang secara drastis meningkatkan cedera pada arteri femoralis pada model cedera arteri
femoralis tikus dan babi. Fungsionalisasi kitosan diselidiki lebih lanjut oleh Ryu et al. yang
menggunakan katekol dan pluronik tiol untuk membentuk hidrogel komposit yang peka
terhadap panas di situ.67 Hal ini dicapai dengan mengambil keuntungan dari katekol-kitosan
dan ikatan kovalen pluronik katekol yang terkatolisasi pada oksidasi. Lih et al. mengambil
pendekatan yang serupa menggunakan kitosan difungsikan PEG-tyramine dengan
peroksidase lobak dan hidrogen peroksida.68 Ini menciptakan hidrogel melalui pengikatan
silang enzimatik pada aplikasi, karena horseradish peroksidase mengkatalisis konjugasi fenol
dan turunan anilin di situ. Bahan-bahan ini memiliki potensi besar dalam meminimalkan
biaya, komplikasi trombotik, dan risiko penularan penyakit. Evaluasi lebih lanjut dari
penyimpanan jangka panjang, terutama yang berkaitan dengan pendekatan yang
mengandalkan reaksi oksidasi atau enzimatik diperlukan untuk sepenuhnya mengevaluasi
potensi mereka.

Selulosa
Selulosa teroksidasi, turunan selulosa yang tidak larut dalam air dan komponen struktural
penting dari sel tanaman, telah banyak digunakan dan ditinjau untuk aplikasi klinis.69 Ia
diyakini membantu hemostasis melalui berbagai mekanisme, termasuk interaksi ion kalsium
dan ion natrium , kontraksi pembuluh kecil yang diinduksi asam, dan sifat sealant.70-72
Untuk meningkatkan perban selulosa dasar, Wu et al. menciptakan struktur gradien skala
mikro yang menggunakan selulosa dari berbagai hidrofilik melalui berbagai tingkat
fungsionalisasi natrium karboksilat.73 Ini memungkinkan bahan untuk mengadopsi
mekanisme hemostatik yang berbeda pada tahap yang berbeda dan menyebabkan profil
degradasi dua minggu in vivo. Humphreys et al. mengambil pendekatan yang berbeda dengan
menggunakan mikropartikel selulosa mikropor yang bertindak sebagai saringan molekuler
untuk memusatkan protein koagulasi dan menunjukkan kemanjuran pada model cedera
limpa.74 Seperti kitosan, selulosa memiliki potensi besar dalam meminimalkan biaya,
komplikasi trombotik, dan risiko penularan penyakit. Pendekatan-pendekatan ini juga harus
menawarkan manfaat dari umur simpan yang panjang. Investigasi lebih lanjut untuk
menggunakan model perdarahan traumatis yang relevan secara klinis akan memungkinkan
utilitas penuh dari pendekatan ini untuk dinilai.
Dekstran

Polisakarida lain, dekstran, dan turunannya baru-baru ini dimasukkan ke dalam berbagai bahan
hemostatik. Peng et al. dikembangkan in situ membentuk hidrogel menggunakan dekstran
teroksidasi dan berbagai polimer yang mengandung amina primer, termasuk PAA. Memanfaatkan
reaksi Schiff-base (Gbr. 4), kedua campuran tersebut berpolimerisasi pada aplikasi.75 Bahan ini
mengurangi waktu pembekuan dan meningkatkan kekuatan bekuan yang diukur menggunakan
trombelastografi, tetapi kemanjuran hemostatik tidak dievaluasi in vivo.

bahan perekat lain yang terbuat dari elastomer biokompatibel dan dimodifikasi dengan dekstran
teroksidasi dirancang dengan morfologi berpilar nano padat menyerupai kaki tokek. Arsitektur ini
lebih eksplisit dibahas dalam bagian perekat jaringan yang diilhami secara biologis. Lapisan dekstran
teroksidasi menyediakan fungsionalitas aldehida, memungkinkan bahan untuk secara koval silang
dengan kelompok amina protein dalam jaringan. Ikatan silang kimia dan optimalisasi struktur
susunan pilar berkontribusi terhadap sifat perekat dan sealant yang kuat baik in vitro maupun in viv.
76 Bahan berbasis Dextran cukup menjanjikan karena biayanya yang rendah, stabilitas rak, dan
kemudahan memberikan fungsi aldehida. Investigasi lebih lanjut ke dalam model cedera in vivo yang
relevan secara klinis diperlukan untuk mengevaluasi potensi hemostatik bahan berbasis dekstran.

MATERI YANG DITETAPKAN SECARA SYNTHETIS

Seluruh bahan sintetis dalam berbagai bentuk polimer dan mineral dapat menjadi agen hemostatik
yang efektif dengan bahan perekat, antimikroba, biokompatibel, adsorptif, dan biodegradable.
Mereka dapat dikategorikan sebagai perekat mimesis biologis, in-situ membentuk sealant, aktivator
dan agregator langsung, dan aluminosilikat. Biasanya, sealant sintetis dan perekat tidak dirancang
untuk perdarahan tekanan tinggi yang tidak terkendali tetapi berlaku dalam operasi, sedangkan
aluminosilikat berbasis mineral dirancang untuk kontrol perdarahan arteri cepat di lapangan.

Keuntungan utama dari sistem polimer sintetik ini adalah berkurangnya risiko infeksi atau reaksi
alergi yang terkait dengan produk yang mengandung protein.75,77 Dalam ulasan baru-baru ini
tentang lem dan sealant bedah hemostatik, Lodi et al. menekankan pentingnya agen hemostatik
sintetik dalam pembedahan dan mendesak penelitian untuk fokus pada pemahaman yang lebih baik
tentang mekanisme dan aplikasinya.78
Perekat jaringan yang terinspirasi secara biologis

Perekat jaringan sementara sering memodelkan proses alami yang diamati dalam sistem biologis,
seperti pada tokek dan kerang laut.76,79,80 Tokek memiliki kemampuan untuk memanjat secara
vertikal dan terbalik karena sifat perekat unik dari kaki mereka.76 nanohairs menyediakan area
permukaan tinggi dan kekuatan perekat sementara yang kuat dalam sistem kering. Kerang memiliki
kemampuan yang kuat untuk menempel pada permukaan basah melalui sekresi asam amino
fungsional katekol yang menyebabkan pembentukan ikatan silang kimia melalui penambahan
Michael dengan gugus amina dan sulfhidril serta melalui reaksi basa Schiff (Gbr. 5) .81– 83 Lee et al.
menggabungkan mekanisme perekat fisik dan kimia yang terjadi secara alami ini untuk membuat
perekat biologis basah / kering dengan potensi kuat untuk aplikasi medis. Perancah organik yang
terdiri dari pilar nano dilapisi dengan film polimer berdasarkan protein perekat kerang.79
Persyaratan teknik litografi lunak dapat mengurangi keuntungan dari pendekatan ini.
Mehdizadeh et al. dirancang dan diuji bioadhesives kerang yang diilhami sitrat berbasis injeksi sitrat
(iCMBAs) dari asam sitrat, poli (etilen glikol) (PEG), dan monomer yang mengandung katekol.84
Bahan ini mempromosikan ikatan kimia yang kuat antara katekol teroksidasi dan gugus amina primer
dalam jaringan. Bioadhesif sintetik ini menunjukkan hemostasis instan pada luka sayatan dorsum
tikus dan berpotensi sebagai lem bedah. Baru-baru ini, Barrett et al. mendemonstrasikan mekanisme
umum untuk pengikatan silang kimia dengan pembengkakan terkendali dan sifat mekanik melalui
oksidasi termosensitif dari kopolimer blok amfifilik yang dimodifikasi katekol yang diilhami oleh
protein perekat kerang.85 Agar fungsionalitas katekol bermanfaat secara klinis, ia harus dioksidasi
dengan cepat pada titik cedera. . Ini menimbulkan masalah penyimpanan serta kemungkinan
masalah toksisitas untuk aplikasi biologis jika zat pereduksi harus ada selama penyimpanan atau zat
pengoksidasi harus ada untuk aplikasi.

Pembentukan in situ

Sealant jaringan sintetik pembentukan in situ adalah bahan yang beralih dari cairan menjadi padat
atau keadaan gel melalui pengikatan fisik atau kimia di lokasi yang terlokalisasi.75 Pengikatan fisik
dapat dimulai melalui gelasiasi responsif suhu36 atau interaksi muatan ionik.86 Pengikatan silang
kimiawi terlihat dalam bahan hemostatik dicapai melalui reaksi kimia seperti polimerisasi
fotoinitiated, 77,87 reaksi Schiff-basa antara amina primer dan kelompok aldehida, 88,89 dan reaksi
antara PAA dan turunan PEG.75

Polimerisasi dengan photoinitiated dapat menyebabkan pembentukan gel ketika iradiasi cahaya
memulai aktivitas radikal dan pengikatan silang berikutnya antara senyawa. 90 PEG-laktida
digunakan dalam pembentukan penghalang oklusif yang dapat terurai secara hayati dan jaringan
yang melekat dengan kualitas hemostatik yang menjanjikan. Primer dari eosin-PEG-laktida disikat di
situs cedera bedah ginjal, makromer PEG-laktida ditambahkan, dan cahaya xenon intensitas tinggi
digunakan untuk memulai fotopolimerisasi dari dua jaringan di situ.77 Nivasu et al
mendemonstrasikan pendekatan lain di mana poliesterpolyol disintesis dari asam suksinat dan PEG,
akrilat, dan difotopolimerisasi menggunakan sinar UV gelombang panjang.87 Film yang dihasilkan
memiliki kekuatan mekanik variabel, pembengkakan, degradasi, kekuatan tarik, dan elastisitas, yang
dapat dioptimalkan dengan memvariasikan konten PEG dan menambahkan pengencer reaktif.
Sitotoksisitas menjadi perhatian ketika memilih photoinitiator tetapi kemajuan dengan
photopolymerization telah menunjukkan potensinya dalam biomaterial.91 Persyaratan sumber
cahaya khusus meningkatkan kesulitan aplikasi untuk pendekatan ini membuatnya kurang berguna.

Pembentukan in situ

Sealant jaringan sintetik pembentukan in situ adalah bahan yang beralih dari cairan menjadi padat
atau keadaan gel melalui pengikatan fisik atau kimia di lokasi yang terlokalisasi.75 Pengikatan fisik
dapat dimulai melalui gelasiasi responsif suhu36 atau interaksi muatan ionik.86 Pengikatan silang
kimiawi terlihat dalam bahan hemostatik dicapai melalui reaksi kimia seperti polimerisasi
fotoinitiated, 77,87 reaksi Schiff-basa antara amina primer dan kelompok aldehida, 88,89 dan reaksi
antara PAA dan turunan PEG.75
Polimerisasi dengan photoinitiated dapat menyebabkan pembentukan gel ketika iradiasi cahaya
memulai aktivitas radikal dan pengikatan silang berikutnya antara senyawa. 90 PEG-laktida
digunakan dalam pembentukan penghalang oklusif yang dapat terurai secara hayati dan jaringan
yang melekat dengan kualitas hemostatik yang menjanjikan. Primer dari eosin-PEG-laktida disikat di
situs cedera bedah ginjal, makromer PEG-laktida ditambahkan, dan cahaya xenon intensitas tinggi
digunakan untuk memulai fotopolimerisasi dari dua jaringan di situ.77 Nivasu et al
mendemonstrasikan pendekatan lain di mana poliesterpolyol disintesis dari asam suksinat dan PEG,
akrilat, dan difotopolimerisasi menggunakan sinar UV gelombang panjang.87 Film yang dihasilkan
memiliki kekuatan mekanik variabel, pembengkakan, degradasi, kekuatan tarik, dan elastisitas, yang
dapat dioptimalkan dengan memvariasikan konten PEG dan menambahkan pengencer reaktif.
Sitotoksisitas menjadi perhatian ketika memilih photoinitiator tetapi kemajuan dengan
photopolymerization telah menunjukkan potensinya dalam biomaterial.91 Persyaratan sumber
cahaya khusus meningkatkan kesulitan aplikasi untuk pendekatan ini membuatnya kurang berguna.

Reaksi basa Schiff juga telah digunakan untuk mengikat polimer secara in situ secara kimia. Aldehida
ikatan silang yang diakhiri hidrogel misel yang terbuat dari poli (etilen glikol) -poli (DL-laktida) (PEG-
PLA) dicampur dengan poliallamin (PAA) yang diinduksi hemostasis lokal dan adhesi jaringan pada
model hati tikus.89,92 Reaksi Schiff-base mengambil ditempatkan dalam hitungan detik ketika ikatan
kovalen terbentuk antara kelompok terminal aldehida pada permukaan misel dan kelompok amino
dalam PAA. PAA juga terbukti membentuk hidrogel yang berikatan silang secara kimia di tempat
ketika dicampur dengan PEG multifungsi. 75 Menggunakan reaksi Schiff-base untuk mengaitkan
beberapa komponen biasanya memerlukan langkah pra-pencampuran atau pengaturan nosel ganda
yang mengurangi kemudahan pendekatan ini.

Aktivator dan agregator polimer

Baru-baru ini, bahan sintetis telah dirancang untuk menargetkan aktivasi dan agregasi trombosit di
hemostasis primer, 93,94 aktivasi faktor pembekuan, 95,96 dan agregasi sel darah merah untuk
mempromosikan pembentukan gumpalan.

Aktivasi dan agregasi trombosit dapat menjadi indikasi potensi hemostatik. Ou et al. disintesis dan
dikarakterisasi poli (3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) yang dapat terbiodegradasi secara
biokompatibel dan biokompatibel (PU3 / 4HB) .94 Menggunakan SEM dan lactate dehydrogenase
assay, perekat platelet tinggi dan sifat aktivasi PU3 / 4HB ditunjukkan. Beberapa sifat material
diidentifikasi sebagai faktor kunci untuk mempengaruhi adhesi trombosit. Ini termasuk tingkat
kristalinitas, hidrofobisitas, energi bebas permukaan, dan muatan. Kehadiran hubungan uretan
meningkatkan tingkat muatan negatif polimer, yang dikaitkan dengan peningkatan aktivasi
trombosit. Kelas lain dari polimer dengan potensi hemostatik adalah polimer berbasis polyacrylate
untuk kemudahan manipulasi dan fungsionalisasi. Dengan menggunakan teknik microarray polimer
proses-tinggi fluoresensi, beberapa polimer polyacrylate diidentifikasi sebagai aktivator dan
agregator trombosit. Beberapa ditunjukkan untuk mengikat berbagai protein secara selektif
termasuk faktor von Willebrand dan fibrinogen, sementara yang lain mengikat protein seperti
fibronektin, sehingga memungkinkan interaksi dengan trombosit. . Aktivitas hemostatik polimer ini
dikaitkan dengan konten muatan kationik. Ketersediaan yang lebih tinggi dari amina tersier yang
terhalang secara non-sterik berkorelasi dengan peningkatan yang signifikan dalam pengikatan
platelet. Polimer ini belum dinilai untuk kemanjuran hemostatik dalam bentuk larutan, bubuk, atau
gel.

Pelapisan muatan elektrostatik dan kompleks polielektrolit (PEC) juga merupakan mekanisme umum
dimana banyak dari hemostat sintetis ini bekerja. Electrospun amphiphilic dan PEC-coated polylactic
acid dan 2- (dimethylamino) -ethyl methacrylate (DMAEMA) yang mengandung bahan berbasis
amina meningkatkan kadar sel darah merah dan menambah jalur koagulasi intrinsik dan ekstrinsik
yang ditunjukkan oleh penurunan waktu protrombin dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi
dalam plasma darah.97,98 Muatan elektrostatik dari gugus fungsi berbasis DMAEMA kemungkinan
menentukan fungsi bahan-bahan ini. Efek muatan elektrostatik pada hemostasis sekunder juga
ditunjukkan oleh amina primer yang mengandung hidrogel polimer sintetik yang menginduksi
aktivasi FVII secara in vitro.95 Hidrogel kationik serupa menunjukkan kemampuan pembengkakan
dan hemostatik yang tinggi secara in vitro dan in vivo.100.101 Polimer sintetik dengan mekanisme
yang secara langsung menargetkan hemostasis primer dan sekunder adalah fitur yang semakin lazim
dari agen hemostatik. Kekhawatiran dengan pendekatan ini adalah respons imunologis jangka
panjang, degradasi, dan toksisitas.

Zeolit, kaolin, dan silikat

Mineral zeolit, kaolin, dan silikat aluminium terkait lainnya telah digunakan secara komersial sejak
militer Amerika Serikat menyetujui QuikClot® generasi pertama untuk perawatan lapangan pada
tahun 2003.102 Agen granular ini terdiri dari oksida logam, garam, dan silikat mineral tidak aktif dan
sangat berpori. Mekanisme aksi mereka dianggap sebagai konsentrasi faktor pembekuan dan
trombosit di lokasi luka dengan cepat menyerap air, sehingga membantu dalam pembentukan
bekuan.103 Karena mekanisme aksi, produk berbasis zeolit seperti QuikClot® generasi pertama dan
kedua terbukti menyebabkan reaksi eksotermik yang parah pada adsorpsi air dengan suhu berkisar
antara 44 hingga 95 ° C dan rata-rata pada 67,4 ° C.104–111 Luka bakar jaringan sekunder juga
dicatat dalam serangkaian studi kasus dan produk ini dihentikan pada 2008.112 Kaolin , silikat
aluminium yang mirip dengan zeolit tetapi tanpa reaksi eksotermik yang terkait, menggantikan zeolit
dalam produk komersial baru-baru ini dalam bentuk kasa yang diresapi (Combat Gauze®). Kaolin
telah terbukti mengaktifkan jalur pembekuan intrinsik dan tidak dapat dibiarkan di lokasi
cedera.58.103

Biomaterial yang dibuat dengan logam oksida telah menunjukkan potensi hemostatik melalui
hemostasis yang teraktivasi-kontak sebagian karena apa yang dikenal sebagai efek gelas tanpa
merusak reaksi eksotermis mineral zeolit. Efek ini telah dikaitkan dengan karakter yang sangat
elektronegatif dari oksida logam anorganik seperti silikon dioksida, atau silika.113 Mikrosfer kaca
bioaktif mesopori anorganik, 114 bola silika mesopori, 115 dan busa silikat mesoseluler, 116 juga
menunjukkan kemampuan hemostatik berdasarkan sifat negatifnya. mengisi dan pori-pori sangat
serap. Biomaterial berpori ini telah berhasil dimuat dengan ion kalsium untuk dilepaskan di tempat
untuk membantu dalam hemostasis dan rekonstruksi gigi atau tulang, 114 perak ditukar dengan sifat
antibakteri, 115 dan dimuat dengan trombin untuk inisiasi langsung pembentukan fibrin pada
rilis.116 Logam berbasis oksida bola dan busa tidak menginduksi reaksi eksotermik dan dapat secara
signifikan mengurangi waktu pembekuan, tetapi sebagian besar bahan ini belum terbukti
biokompatibel atau dapat terurai secara hayati.
Gel yang disintesis dari polisakarida yang terbentuk secara alami yang dikenal sebagai biokompatibel
dapat memiliki porositas yang tinggi dan dapat dikombinasikan dengan agen hemostatik lain yang
diketahui untuk memanfaatkan berbagai mekanisme hemostatik. Dai et al. dikombinasikan zeolit
dengan kitosan dalam sintesis kompleks xerogel dan menunjukkan aktivasi kontak, adsorpsi air yang
tinggi, dan imobilisasi eritrosit.117 Uji sitotoksisitas in vitro menunjukkan proliferasi dan tidak ada
kerusakan sel. Kemanjuran in vivo didirikan pada model cedera arteri letal kelinci. Demikian pula,
mikrosfer berongga komposit zeolit yang dibuat dengan berbagai polimer yang dapat
terbiodegradasi termasuk gelatin, kitosan, dan alginat dan antibiotik yang dimuat terbukti memiliki
penyerapan air yang tinggi dan pelepasan obat yang berkepanjangan.118 Tidak jelas apakah ada
partikel-partikel ini yang dapat ditinggalkan di lokasi luka atau komplikasi trombotik adalah risiko
yang signifikan.

Pergi ke:

DITETAPKAN INTRAVENOULSY

Agen hemostatik yang diberikan secara intravena telah mendapatkan minat yang signifikan karena
kapasitas mereka untuk mengobati cedera tanpa akses langsung ke tempat perdarahan. Pendekatan
klinis telah difokuskan pada penggunaan faktor koagulasi, agen antifibrinolitik, dan trombosit yang
diliofilisasi atau beku. Pengganti trombosit telah menjadi alternatif yang banyak diselidiki untuk
pilihan pengobatan ini pada tingkat akademik.

Faktor VIIa rekombinan

Faktor rekombinan VIIa (rFVIIa), pertama kali digunakan sebagai pengobatan untuk episode
perdarahan pada penderita hemofilia, telah menunjukkan keberhasilan selama penyelidikan klinis
untuk digunakan dalam perdarahan bedah dan trauma.119-122 rFVIIa adalah faktor koagulasi yang
memainkan peran integral dalam faktor jaringan ( atau jalur ekstrinsik). Faktor jaringan dilepaskan di
lokasi cedera pada kerusakan endotel pembuluh darah dan kompleks dengan rFVIIa. Kompleks ini
memulai kaskade koagulasi umum secara langsung melalui aktivasi faktor X, atau secara tidak
langsung melalui aktivasi faktor IX. Karena rFVIIa tidak dapat mengarah pada aktivasi langkah-
langkah selanjutnya dari kaskade koagulasi tanpa adanya faktor jaringan, komplikasi trombotik
utama diyakini tidak menjadi ancaman serius.123,124 Namun, komplikasi termasuk infark miokard
dan trombosis vena dalam masih terlihat pada suatu persentase pasien yang signifikan.125

Antifibrinolitik

Pendekatan antifibrinolitik yang secara langsung menghambat plasmin atau pengikatan plasmin
dengan fibrin telah digunakan secara klinis.126.127 Plasmin adalah enzim fibrinolitik yang
merupakan bentuk aktif dari plasminogen.128 Aprotinin, asam aminocaproic, dan asam traneksamat
adalah obat-obatan yang bertindak sebagai penghambat, dan memiliki telah terbukti meminimalkan
kebutuhan transfusi darah dalam operasi.6.129.130 Aprotonin secara langsung menghambat
plasmin, kallikrein, dan trypsin.131 Asam aminocaproic dan asam traneksamat bertindak sebagai
analog lisin, menghambat pengikatan plasmin ke fibrin.132.133 Penggunaan terapi ini telah
dikaitkan dengan miokardial. infark, stroke, dan gagal ginjal, tetapi beberapa studi klinis yang
melaporkan telah menjalani pemeriksaan cermat.6134.135

Trombosit dan pengganti platlet

Semua trombosit yang diliofilisasi, beku, dan semuanya telah digunakan secara intravena untuk
memvariasikan kemanjuran.136–138 Semua produk turunan trombosit memerlukan inaktivasi virus
dan memiliki masalah variabilitas dan penyimpanan.139.140 Untuk mengatasi beberapa masalah ini,
pengganti trombosit telah banyak diselidiki (Tabel II). Secara umum, pengganti trombosit bertujuan
untuk menambah hemostasis primer dengan menggunakan bagian penargetan spesifik lokasi cedera
untuk meningkatkan agregasi trombosit dan memperkuat pembentukan sumbat trombosit (Gbr. 6).

FIGURE 6
Skema mekanisme hemostatik pengganti platelet pada cedera vaskular. Pengganti trombosit
beredar secara pasif sampai mencapai target cedera.

TABEL II

Agen Hemostatik Intravena

Diskusi Platform Penargetan Platform

Fibrinogen Sel Darah Merah, 141 meniru peptida fibrinogen142 Yang diturunkan secara biologis,
risiko penularan virus, sel darah merah autolog yang diselidiki, mahal, dan stabilitas rendah

Albumin Fibrinogen, 144.145 fodinogen ide-rantai dodecapeptide146 Partikel albumin yang saling
terkait, risiko penularan virus, dan biaya lebih rendah daripada turunan sel darah merah

Liposom Sel darah merah dan protein trombosit, 147 fibrinogen meniru peptida, 148 fibrinogen γ-
rantai dodecapeptide, 149 fibrinogen meniru peptida, peptida pengikatan kolagen, dan peptida
pengikat faktor von Willebrand peptide150.151 Pendekatan sebelumnya masih menggunakan
komponen yang diturunkan secara biologis, kemudian digunakan secara berulang secara biologis.
mekanisme penargetan yang diturunkan, masalah dengan biaya dan skalabilitas

PLGA Fibrinogen meniru peptida, 152–154 fibrinogen γ-rantai dodecapeptide155 Sintetik dan
degradable, morfologi nonsferis diselidiki, masalah dengan biaya dan skalabilitas

TABLE II
Intravenous Hemostatic Agents

Platform Targeting Moiety Discussion

Red Fibrinogen,141 fibrinogen mimicking peptide142 Biologically derived, viral transmission

Blood risk, autologous red blood cells
Cell investigated, high cost, and low
stability

Albumin Fibrinogen,144,145 fibrinogen γ-chain dodecapeptide146 Crosslinked albumin particles, viral

transmission risk, and lower cost than
red blood cell derived
Liposome Red blood cell and platelet proteins,147fibrinogen
mimicking peptide,148 fibrinogen γ-chain
dodecapeptide,149 fibrinogen mimicking peptide,
collagen binding peptide, and von Willebrand factor
binding peptide150,151
Earlier approaches still used
biologically derived components, later
iterations used multiple
nonbiologically derived targeting
mechanisms, issues with cost and
scalability

PLGA Fibrinogen mimicking peptide,152–154fibrinogen γ-chain Synthetic and degradable,

dodecapeptide155 nonspherical morphologies
investigated, issues with cost and
scalability

Pendekatan pengganti trombosit awal yang menggunakan komponen yang berasal dari darah
pertama kali dimaksudkan untuk mengembangkan pengobatan untuk trombositopenia. Fibrinogen
telah ditambahkan ke berbagai platform pengiriman untuk berfungsi sebagai bagian penargetan,
karena mengikat ke reseptor glikoprotein IIb-IIIa dari trombosit teraktivasi.

Erythrocytes autologous yang terikat kovalen dengan fibrinogen digunakan dengan tujuan partisipasi
pasif dalam agregasi platelet, secara signifikan mengurangi waktu perdarahan tikus trombositopenik.
menghilangkan risiko dan kesulitan yang terkait dengan penggunaan fibrinogen yang berasal dari
manusia.142 Beer et al. juga menyelidiki penggunaan rantai peptida amobil untuk menyelidiki
reseptor glikoprotein IIb-IIIa.

Levi et al. dan Takeoka et al. menggunakan mikrokapsul albumin berlapis fibrinogen yang
menunjukkan interaksi trombosit in vitro dan memberikannya pada kelinci trombositopenik yang
diinduksi kemoterapi yang menunjukkan pengurangan perdarahan yang signifikan.144.145 Okamura
et al. juga menggunakan partikel albumin, tetapi sebaliknya menggunakan dodecapeptide (H12) dari
rantai γ fibrinogen, menggantikan fibrinogen sebagai bagian penargetan trombosit teraktivasi dan
menunjukkan kemanjuran in vitro dan pada tikus trombositopenik.

Rybak et al. digunakan liposom, menggunakan berbagai protein yang berasal dari trombosit dan sel
darah merah, yaitu glikoprotein IIb-IIIa dan membran RBC terfragmentasi.147 Protein ini dipanen
dan diadsorpsi ke liposom yang heterogen. Mereka menemukan bahwa kandungan lipid sangat
mempengaruhi kemanjuran hemostatik pada tikus trombositopenik. Demikian pula, peptida
terkonjugasi permukaan untuk memodulasi pengikatan tanpa menggunakan komponen turunan
manusia atau hewan telah digunakan.148 Okamura et al. ditambah pendekatan ini dengan
pelepasan adenosin difosfat, aktivator trombosit.149 Iterasi lebih lanjut dari pendekatan ini
menggunakan faktor von Willebrand dan adhesi kolagen yang mempromosikan motif peptida
bersamaan dengan agregasi platelet yang mempromosikan peptida pada permukaan liposom untuk
meningkatkan interaksi permukaan in vitro. 150.151

Kelompok Lavik menyelidiki penggunaan poli (laktat-ko-glikolat) yang difungsikan) -b-poli (L-lisin) -b-
PEG nanopartikel yang juga menggunakan ikatan reseptor glikoprotein IIb-IIIa, dan mengonfirmasi
kemanjuran dalam model trauma bedah dan tumpul .152.153 Baru-baru ini, mereka telah
menunjukkan kontrol yang tepat dari kepadatan ligan, menunjukkan peningkatan dramatis dalam
kemampuan hemostatik.154 Okamura et al. juga telah membangun nanosheet H12-poli (asam
laktat-ko-glikolat) yang terbuat dari agregat mikropartikel, dan menunjukkan peningkatan tingkat
perekat dibandingkan mikropartikel saja.155 Sementara pendekatan ini menunjukkan janji dan
memiliki keuntungan besar karena tidak memerlukan akses langsung ke lokasi cedera, biaya
produksi tinggi, dan skalabilitas terbatas dapat membatasi utilitas klinis.

Pergi ke:

KESIMPULAN

Kurangnya bahan hemostatik yang terjangkau, aman, dan efektif telah menyebabkan minat luas
dalam pengembangan pendekatan baru. Penilaian teknologi baru sulit dilakukan karena beragamnya
model cedera yang digunakan dalam studi efikasi hemostatik. Banyak penelitian yang mengabaikan
evaluasi in vivo secara bersama-sama atau menggunakan satu model cedera hewan kecil. Sementara
model cedera hati-tusuk tikus dapat berguna sebagai bukti konsep, hewan yang sama harus
digunakan untuk cedera dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda (amputasi ekor, reseksi paru-
paru dan hati). Menilai model cedera pada hewan besar seperti domba atau babi lebih akurat
memprediksi kinerja material pada manusia.

Banyak relung materi ada di lapangan, tetapi hanya perbaikan berulang telah dilakukan pada opsi
komersial yang ada. Sementara sistem aktif dapat mencapai hasil hemostatik yang mengesankan
dan memiliki mekanisme yang jelas, mereka membawa risiko komplikasi trombotik dan penularan
penyakit. Partisipasi pasif dalam pembentukan agregat bekuan atau trombosit, sebagaimana
dicontohkan dalam kemajuan terbaru dalam hemostatik intravena, memungkinkan untuk
pemanfaatan proses hemostatik alami tanpa risiko ini. Arsitektur dan kimia yang diilhami secara
biologis juga telah menghasilkan kemajuan yang menarik. Hanya segelintir kimia di belakang perekat
jaringan basah biokompatibel yang dieksplorasi. Pendekatan perekat basah ini perlu diselidiki lebih
lanjut.

Strategi akademik harus mempertimbangkan tujuan akhir dari terjemahan klinis. Metode
pengiriman yang rumit, biaya tinggi, skalabilitas terbatas, dan bahkan keselamatan sering diabaikan
ketika mengembangkan solusi baru. Kolaborasi dengan ahli bedah atau dokter lain didorong untuk
memeriksa teknologi yang tidak berlaku secara klinis. Pendekatan satu langkah, secara topikal atau
intravena, harus menjadi fokus utama penelitian di masa depan.
Pergi ke:

Ucapan Terima Kasih

Para penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Warren Citrin Fellowship dan Mr. Steven W.
Grant atas dukungan mereka terhadap pekerjaan ini.

Sponsor pemberian kontrak: National Science Foundation; nomor hibah kontrak: DMR-1041535

Pergi ke:

Referensi

1. Kelly JF, Ritenour AE, McLaughlin DF, Bagg KA, Apodaca AN, Mallak CT, Pearse L,
Lawnick MM, Champion HR, Wade CE, Holcomb JB. Injury severity and causes of death
from Operation Iraqi Freedom and Operation Enduring Freedom: 2003–2004 versus 2006. J
Trauma. 2008;64(2 Suppl):S21–6. discussion S26–27. [PubMed] [Google Scholar]
2. Katzenell U, Ash N, Tapia AL, Campino GA, Glassberg E. Analysis of the causes of death
of casualties in field military setting. Mil Med. 2012;177:1065–1068. [PubMed] [Google
Scholar]
3. Champion HR, Bellamy RF, Roberts CP, Leppaniemi A. A profile of combat injury. J
Trauma. 2003;54(5 Suppl):S13–19. [PubMed] [Google Scholar]
4. Blackbourne LH, Czarnik J, Mabry R, Eastridge B, Baer D, Butler F, Pruitt B. Decreasing
killed in action and died of wounds rates in combat wounded. J Trauma. 2010;69:S1–
S4. [PubMed] [Google Scholar]
5. Evans JA, van Wessem KJ, McDougall D, Lee KA, Lyons T, Balogh ZJ. Epidemiology of
traumatic deaths: Comprehensive population-based assessment. World J Surg. 2010;34:158–
163. [PubMed] [Google Scholar]
6. Mannucci PM, Levi M. Prevention and treatment of major blood loss. N Engl J
Med. 2007;356:2301–2311. [PubMed] [Google Scholar]
7. Broos K, Feys HB, De Meyer SF, Vanhoorelbeke K, Deckmyn H. Platelets at work in
primary hemostasis. Blood Rev. 2011;25:155–167. [PubMed] [Google Scholar]
8. Mackman N. Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular
development. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1015–1022. [PubMed] [Google
Scholar]
9. Mackman N, Tilley RE, Key NS. Role of the extrinsic pathway of blood coagulation in
hemostasis and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1687–
1693.[PubMed] [Google Scholar]
10. Achneck HE, Sileshi B, Jamiolkowski RM, Albala DM, Shapiro ML, Lawson JH. A
comprehensive review of topical hemostatic agents efficacy and recommendations for
use. Ann Surg. 2010;251:217–228. [PubMed] [Google Scholar]
11. Peng HT, Shek PN. Novel wound sealants: Biomaterials and applications. Expert Rev
Med Devices. 2010;7:639–659. [PubMed] [Google Scholar]
12. Spotnitz WD. Hemostats, sealants, and adhesives: A practical guide for the surgeon. Am
Surg. 2012;78:1305–1321. [PubMed] [Google Scholar]
13. Gordy SD, Rhee P, Schreiber MA. Military applications of novel hemostatic
devices. Expert Rev Med Devices. 2011;8:41–47. [PubMed] [Google Scholar]
14. Spotnitz WD, Burks S. Hemostats, sealants, and adhesives: Components of the surgical
toolbox. Transfusion. 2008;48:1502–1516. [PubMed] [Google Scholar]
15. Spotnitz WD. Fibrin sealant: past, present, and future: A brief review. World J
Surg. 2010;34:632–634. [PubMed] [Google Scholar]
16. Alston SM, Solen KA, Sukavaneshvar S, Mohammad SF. In Vivo efficacy of a new
autologous fibrin sealant. J Surg Res. 2008;146:143–148. [PubMed] [Google Scholar]
17. Larson MJ, Bowersox JC, Lim RC, Hess JR. Efficacy of a fibrin hemostatic bandage in
controlling hemorrhage from experimental arterial injuries. Thromb Haemost. 1995;73:1465–
1465. [PubMed] [Google Scholar]
18. Anema JG, Morey AF, Harris R, MacPhee M, Cornum RL. Potential uses of absorbable
fibrin adhesive bandage for genitourinary trauma. World J Surg. 2001;25:1573–
1577. [PubMed] [Google Scholar]
19. Pusateri AE, Kheirabadi BS, Delgado AV, Doyle JW, Kanellos J, Uscilowicz JM,
Martinez RS, Holcomb JB, Modrow HE. Structural design of the dry fibrin sealant dressing
and its impact on the hemostatic efficacy of the product. J Biomed Mater Res B Appl
Biomater. 2004;70B:114–121. [PubMed] [Google Scholar]
20. Wnek GE, Carr ME, Simpson DG, Bowlin GL. Electrospinning of nanofiber fibrinogen
structures. Nano Lett. 2003;3:213–216. [Google Scholar]
21. Elvin CM, Brownlee AG, Huson MG, Tebb TA, Kim M, Lyons RE, Vuocolo T, Liyou
NE, Hughes TC, Ramshaw JAM, Werkmeister JA. The development of photochemically
crosslinked native fibrinogen as a rapidly formed and mechanically strong surgical tissue
sealant. Biomaterials. 2009;30:2059–2065. [PubMed] [Google Scholar]
22. Elvin CM, Danon SJ, Brownlee AG, White JF, Hickey M, Liyou NE, Edwards GA,
Ramshaw JAM, Werkmeister JA. Evaluation of photo-crosslinked fibrinogen as a rapid and
strong tissue adhesive. J Biomed Mater Res A. 2010;93A:687–695. [PubMed] [Google
Scholar]
23. Smeets R, Gerhards F, Stein JM, Paz RM, Vogt S, Pautke C, Weitz J, Kolk A. A novel
hemostatic delivery device for thrombin: Biodegradable poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50
microspheres. J Biomed Mater Res A. 2011;96:177–185. [PubMed] [Google Scholar]
24. Shukla A, Fang JC, Puranam S, Jensen FR, Hammond PT. Hemostatic multilayer
coatings. Adv Mater. 2012;24:492–496. [PubMed] [Google Scholar]
25. Joch C. The safety of fibrin sealants. Cardiovasc Surg. 2003;11:23–
28. [PubMed] [Google Scholar]
26. Bhamidipati CM, Coselli JS, LeMaire SA. BioGlue in 2011: What is its role in cardiac
surgery? J Extra Corpor Technol. 2012;44:P6–12. [PMC free article] [PubMed] [Google
Scholar]
27. Furst W, Banerjee A. Release of glutaraldehyde from an albumin-glutaraldehyde tissue
adhesive causes significant in vitro and in vivo toxicity. Ann Thorac Surg. 2005;79:1522–
1529. [PubMed] [Google Scholar]
28. Xie H, Wolf RF, Burke AP, Gustafson SB, Gregory KW, Prahl SA. Concentrated
albumin as a biological glue for hemorrhage control on hepatic resection with argon beam
coagulation. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2004;71:84–89. [PubMed] [Google
Scholar]
29. Moroi M, Jung SM, Nomura S, Ordinas A, DiazRicart M. Analysis of the involvement of
the von Willebrand factor-GPIb interaction in platelet adhesion to a collagen-coated surface
under flow conditions. Thromb Haemost. 1997:P2627–P2627.[PubMed] [Google Scholar]
30. Moroi M, Jung SM, Nomura S, Sekiguchi S, Ordinas A, DiazRicart M. Analysis of the
involvement of the von Willebrand factor glycoprotein Ib interaction in platelet adhesion to a
collagen-coated surface under flow conditions. Blood. 1997;90:4413–
4424. [PubMed] [Google Scholar]
31. Moroi M, Jung SM. Platelet receptors for collagen. Thromb Haemost. 1997;78:439–
444. [PubMed] [Google Scholar]
32. Chiang TM. Collagen-platelet interaction: platelet non-integrin receptors. Histol
Histopathol. 1999;14:579–585. [PubMed] [Google Scholar]
33. Yang C, Hillas P, Tang J, Balan J, Notbohm H, Polarek J. Development of a recombinant
human collagen-type III based hemostat. J Biomed Mater Res B Appl
Biomater. 2004;69B:18–24. [PubMed] [Google Scholar]
34. Hajosch R, Suckfuell M, Oesser S, Ahlers M, Flechsenhar K, Schlosshauer B. A novel
gelatin sponge for accelerated hemostasis. J Biomed Mater Res B Appl
Biomater. 2010;94:372–379. [PubMed] [Google Scholar]
35. Liu Y, Kopelman D, Wu LQ, Hijji K, Attar I, Preiss-Bloom O, Payne GF. Biomimetic
sealant based on gelatin and microbial transglutaminase: an initial in vivo investigation. J
Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2009;91:5–16. [PubMed] [Google Scholar]
36. Ohya S, Sonoda H, Nakayama Y, Matsuda T. The potential of poly(N-
isopropylacrylamide) (PNIPAM)-grafted hyaluronan and PNIPAM-grafted gelatin in the
control of post-surgical tissue adhesions. Biomaterials. 2005;26:655–659. [PubMed] [Google
Scholar]
37. Ohya S, Kidoaki S, Matsuda T. Poly(N-isopropylacrylamide) (PNI-PAM)-grafted gelatin
hydrogel surfaces: Interrelationship between microscopic structure and mechanical property
of surface regions and cell adhesiveness. Biomaterials. 2005;26:3105–
3111. [PubMed] [Google Scholar]
38. Ohya S, Matsuda T. Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM)-grafted gelatin as
thermoresponsive three-dimensional artificial extracellular matrix: Molecular and
formulation parameters vs. cell proliferation potential. J Biomater Sci Polym
Ed. 2005;16:809–827. [PubMed] [Google Scholar]
39. Suzuki S, Ikada Y. Sealing effects of cross-linked gelatin. J Biomater Appl. 2013;27:801–
810. [PubMed] [Google Scholar]
40. Otani Y, Tabata Y, Ikada Y. Effect of additives on gelation and tissue adhesion of gelatin-
poly(L-glutamic acid) mixture. Biomaterials. 1998;19:2167–2173. [PubMed] [Google
Scholar]
41. Otani Y, Tabata Y, Ikada Y. Hemostatic capability of rapidly curable glues from gelatin,
poly(L-glutamic acid), and carbodiimide. Biomaterials. 1998;19:2091–
2098.[PubMed] [Google Scholar]
42. Ruan L, Zhang H, Luo H, Liu J, Tang F, Shi YK, Zhao X. Designed amphiphilic peptide
forms stable nanoweb, slowly releases encapsulated hydrophobic drug, and accelerates
animal hemostasis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:5105–5110.[PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
43. Ellis-Behnke RG, Liang YX, Tay DK, Kau PW, Schneider GE, Zhang S, Wu W, So KF.
Nano hemostat solution: Immediate hemostasis at the nanoscale. Nanomedicine. 2006;2:207–
215. [PubMed] [Google Scholar]
44. Song H, Zhang L, Zhao X. Hemostatic efficacy of biological self-assembling peptide
nanofibers in a rat kidney model. Macromol Biosci. 2010;10:33–39. [PubMed] [Google
Scholar]
45. Goddard DR, Michaelis L. A Study on Keratin. J Biol Chem. 1934;106:605–614.[Google
Scholar]
46. Aboushwareb T, Eberli D, Ward C, Broda C, Holcomb J, Atala A, Van Dyke M. A
keratin biomaterial gel hemostat derived from human hair: Evaluation in a rabbit model of
lethal liver injury. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2009;90:45–54. [PubMed] [Google
Scholar]
47. Burnett LR, Richter JG, Rahmany MB, Soler R, Steen JA, Orlando G, Abouswareb T,
Van Dyke ME. Novel keratin (KeraStatTM) and polyurethane (Nanosan(R)-Sorb)
biomaterials are hemostatic in a porcine lethal extremity hemorrhage model. J Biomater Appl
Forthcoming [PubMed] [Google Scholar]
48. Burnett LR, Rahmany MB, Richter JR, Aboushwareb TA, Eberli D, Ward CL, Orlando
G, Hantgan RR, Van Dyke ME. Hemostatic properties and the role of cell receptor
recognition in human hair keratin protein hydrogels. Biomaterials. 2013;34:2632–
2640. [PubMed] [Google Scholar]
49. Rahmany MB, Hantgan RR, Van Dyke M. A mechanistic investigation of the effect of
keratin-based hemostatic agents on coagulation. Biomaterials. 2013;34:2492–
2500.[PubMed] [Google Scholar]
50. Dias GJ, Mahoney P, Swain M, Kelly RJ, Smith RA, Ali MA. Keratin-hydroxyapatite
composites: biocompatibility, osseointegration, and physical properties in an ovine model. J
Biomed Mater Res A. 2010;95:1084–1095. [PubMed] [Google Scholar]
51. Dias GJ, Peplow PV, McLaughlin A, Teixeira F, Kelly RJ. Biocompatibility and
osseointegration of reconstituted keratin in an ovine model. J Biomed Mater Res
A. 2010;92:513–520. [PubMed] [Google Scholar]
52. Malette WG, Quigley HJ, Gaines RD, Johnson ND, Rainer WG. Chitosan: A new
hemostatic. Ann Thorac Surg. 1983;36:55–58. [PubMed] [Google Scholar]
53. Rao SB, Sharma CP. Use of chitosan as a biomaterial: Studies on its safety and
hemostatic potential. J Biomed Mater Res. 1997;34:21–28. [PubMed] [Google Scholar]
54. Benesch J, Tengvall P. Blood protein adsorption onto
chitosan. Biomaterials. 2002;23:2561–2568. [PubMed] [Google Scholar]
55. Yang J, Tian F, Wang Z, Wang Q, Zeng YJ, Chen SQ. Effect of chitosan molecular
weight and deacetylation degree on Hemostasis. J Biomed Mater Res B Appl
Biomater. 2008;84B:131–137. [PubMed] [Google Scholar]
56. Whang HS, Kirsch W, Zhu YH, Yang CZ, Hudson SM. Hemostatic agents derived from
chitin and chitosan. J Macromol Sci Polym Rev. 2005;C45:309–323.[Google Scholar]
57. Cox ED, Schreiber MA, McManus J, Wade CE, Holcomb JB. New hemostatic agents in
the combat setting. Transfusion. 2009;49:248S–255S. [PubMed] [Google Scholar]
58. Littlejohn LF, Devlin JJ, Kircher SS, Lueken R, Melia MR, Johnson AS. Comparison of
Celox-A, ChitoFlex, WoundStat, and combat gauze hemostatic agents versus standard gauze
dressing in control of hemorrhage in a swine model of penetrating trauma. Acad Emerg
Med. 2011;18:340–350. [PubMed] [Google Scholar]
59. Kheirabadi BS, Acheson EM, Deguzman R, Sondeen JL, Ryan KL, Delgado A, Dick EJ,
Holcomb JB. Hemostatic efficacy of two advanced dressings in an aortic hemorrhage model
in swine. J Trauma. 2005;59:25–34. [PubMed] [Google Scholar]
60. Neuffer MC, McDivitt J, Rose D, King K, Cloonan CC, Vayer JS. Hemostatic dressings
for the first responder: A review. Mil Med. 2004;169:716–720. [PubMed] [Google Scholar]
61. Smith SA, Morrissey JH. Polyphosphate as a general procoagulant agent. J Thromb
Haemost. 2008;6:1750–1756. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
62. Smith SA, Morrissey JH. Polyphosphate enhances fibrin clot
structure. Blood. 2008;112:2810–2816. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
63. Smith SA, Choi SH, Davis-Harrison R, Huyck J, Boettcher J, Reinstra CM, Morrissey
JH. Polyphosphate exerts differential effects on blood clotting, depending on polymer
size. Blood. 2010;116:4353–4359. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
64. Ong SY, Wu J, Moochhala SM, Tan MH, Lu J. Development of a chitosan-based wound
dressing with improved hemostatic and antimicrobial
properties. Biomaterials. 2008;29:4323–4332. [PubMed] [Google Scholar]
65. Kumar PTS, Lakshmanan VK, Anilkumar TV, Ramya C, Reshmi P, Unnikrishnan AG,
Nair SV, Jayakumar R. Flexible and microporous chitosan hydrogel/nano ZnO composite
bandages for wound dressing: In vitro and in vivo evaluation. Acs Appl Mater
Interfaces. 2012;4:2618–2629. [PubMed] [Google Scholar]
66. Dowling MB, Kumar R, Keibler MA, Hess JR, Bochicchio GV, Raghavan SR. A self-
assembling hydrophobically modified chitosan capable of reversible hemostatic
action. Biomaterials. 2011;32:3351–3357. [PubMed] [Google Scholar]
67. Ryu JH, Lee Y, Kong WH, Kim TG, Park TG, Lee H. Catechol-functionalized
chitosan/pluronic hydrogels for tissue adhesives and hemostatic
materials. Biomacromolecules. 2011;12:2653–2659. [PubMed] [Google Scholar]
68. Lih E, Lee JS, Park KM, Park KD. Rapidly curable chitosan-PEG hydrogels as tissue
adhesives for hemostasis and wound healing. Acta Biomater. 2012;8:3261–
3269.[PubMed] [Google Scholar]
69. Tomizawa Y. Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: A review. J Artif
Organs. 2005;8:137–142. [PubMed] [Google Scholar]
70. Krizova P, Masova L, Suttnar J, Salaj P, Dyr JE, Homola J, Pecka M. The influence of
intrinsic coagulation pathway on blood platelets activation by oxidized cellulose. J Biomed
Mater Res A. 2007;82A:274–280. [PubMed] [Google Scholar]
71. Larson PO. Topical hemostatic agents for dermatologic surgery. J Dermatol Surg
Oncol. 1988;14:623–632. [PubMed] [Google Scholar]
72. Schonauer C, Tessitore E, Barbagallo G, Albanese V, Moraci A. The use of local agents:
Bone wax, gelatin, collagen, oxidized cellulose. Eur Spine J. 2004;13:S89–S96.[PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
73. Wu YD, He JM, Cheng WL, Gu HB, Guo ZH, Gao S, Huang YD. Oxidized regenerated
cellulose-based hemostat with microscopically gradient structure. Carbohydr
Polym. 2012;88:1023–1032. [Google Scholar]
74. Humphreys MR, Castle EP, Andrews PE, Gettman MT, Ereth MH. Microporous
polysaccharide hemospheres for management of laparoscopic trocar injury to the spleen. Am
J Surg. 2008;195:99–103. [PubMed] [Google Scholar]
75. Peng HT, Blostein MD, Shek PN. Experimental optimization of an in situ forming
hydrogel for hemorrhage control. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2009;89:199–
209. [PubMed] [Google Scholar]
76. Mahdavi A, Ferreira L, Sundback C, Nichol JW, Chan EP, Carter DJ, Bettinger CJ,
Patanavanich S, Chignozha L, Ben-Joseph E, Galakatos A, Pryor H, Pomerantseva I,
Masiakos PT, Faquin W, Zumbuehl A, Hong S, Borenstein J, Vacanti J, Langer R, Karp JM.
A biodegradable and biocompatible gecko-inspired tissue adhesive. Proc Natl Acad Sci
USA. 2008;105:2307–2312. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
77. Ramakumar S, Roberts WW, Fugita OE, Colegrove P, Nicol TM, Jarrett TW, Kavoussi
LR, Slepian MJ. Local hemostasis during laparoscopic partial nephrectomy using
biodegradable hydrogels: initial porcine results. J Endourol. 2002;16:489–
494.[PubMed] [Google Scholar]
78. Lodi D, Iannitti T, Palmieri B. Management of haemostasis in surgery: Sealant and glue
applications. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;23:465–472. [PubMed] [Google Scholar]
79. Lee H, Lee BP, Messersmith PB. A reversible wet/dry adhesive inspired by mussels and
geckos. Nature. 2007;448:338–341. [PubMed] [Google Scholar]
80. Xue J, Wang T, Nie J, Yang D. Preparation and characterization of a photocrosslinkable
bioadhesive inspired by marine mussel. J Photochem Photobiol B. 2013;119:31–
36. [PubMed] [Google Scholar]
81. Schweigert N, Zehnder AJB, Eggen RIL. Chemical properties of catechols and their
molecular modes of toxic action in cells, from microorganisms to mammals. Environ
Microbiol. 2001;3:81–91. [PubMed] [Google Scholar]
82. Land EJ, Ramsden CA, Riley PA. Quinone chemistry and melanogenesis. Methods
Enzymol. 2004;378:88–109. [PubMed] [Google Scholar]
83. Jain R, Agarwal A, Kierski PR, Schurr MJ, Murphy CJ, McAnulty JF, Abbott NL. The
use of native chemical functional groups presented by wound beds for the covalent
attachment of polymeric microcarriers of bioactive factors. Biomaterials. 2013;34:340–
352. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
84. Mehdizadeh M, Weng H, Gyawali D, Tang L, Yang J. Injectable citrate-based mussel-
inspired tissue bioadhesives with high wet strength for sutureless wound
closure. Biomaterials. 2012;33:7972–7983. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
85. Barrett DG, Bushnell GG, Messersmith PB. Mechanically robust, negative-swelling,
mussel-inspired tissue adhesives. Adv Healthc Mater. 2013;2:745–755.[PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
86. Van Tomme SR, van Steenbergen MJ, De Smedt SC, van Nostrum CF, Hennink WE.
Self-gelling hydrogels based on oppositely charged dextran
microspheres. Biomaterials. 2005;26:2129–2135. [PubMed] [Google Scholar]
87. Nivasu VM, Reddy TT, Tammishetti S. In situ polymerizable polyethyleneglycol
containing polyesterpolyol acrylates for tissue sealant
applications. Biomaterials. 2004;25:3283–3291. [PubMed] [Google Scholar]
88. Peng HT, Shek PN. Development of in situ-forming hydrogels for hemorrhage control. J
Mater Sci Mater Med. 2009;20:1753–1762. [PubMed] [Google Scholar]
89. Murakami Y, Yokoyama M, Okano T, Nishida H, Tomizawa Y, Endo M, Kurosawa H. A
novel synthetic tissue-adhesive hydrogel using a crosslinkable polymeric micelle. J Biomed
Mater Res A. 2007;80:421–427. [PubMed] [Google Scholar]
90. Odian GG. Principles of polymerization Hoboken. New Jersey: Wiley-Interscience; 2004.
p. xxiv, 812. [Google Scholar]
91. Yagci Y, Jockusch S, Turro NJ. Photoinitiated polymerization: Advances, challenges, and
opportunities. Macromolecules. 2010;43:6245–6260. [Google Scholar]
92. Murakami Y, Yokoyama M, Nishida H, Tomizawa Y, Kurosawa H. In vivo and in vitro
evaluation of gelation and hemostatic properties of a novel tissue-adhesive hydrogel
containing a cross-linkable polymeric micelle. J Biomed Mater Res B Appl
Biomater. 2009;91B:102–108. [PubMed] [Google Scholar]
93. Hansen A, McMillan L, Morrison A, Petrik J, Bradley M. Polymers for the rapid and
effective activation and aggregation of platelets. Biomaterials. 2011;32:7034–
7041.[PubMed] [Google Scholar]
94. Ou W, Qiu H, Chen Z, Xu K. Biodegradable block poly(ester-urethane)s based on poly(3-
hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) copolymers. Biomaterials. 2011;32:3178–
3188. [PubMed] [Google Scholar]
95. Casey BJ, Behrens AM, Hess JR, Wu ZJ, Griffith BP, Kofinas P. FVII dependent
coagulation activation in citrated plasma by polymer
hydrogels. Biomacromolecules. 2010;11:3248–3255. [PubMed] [Google Scholar]
96. Broekema FI, van Oeveren W, Zuidema J, Visscher SH, Bos RR. In vitro analysis of
polyurethane foam as a topical hemostatic agent. J Mater Sci Mater Med. 2011;22:1081–
1086. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
97. Yancheva E, Paneva D, Manolova N, Mincheva R, Danchev D, Dubois P, Rashkov I.
Tuning of the surface biological behavior of poly(L-lactide)-based electrospun materials by
polyelectrolyte complex formation. Biomacromolecules. 2010;11:521–
532.[PubMed] [Google Scholar]
98. Spasova M, Manolova N, Paneva D, Mincheva R, Dubois P, Rashkov I, Maximova V,
Danchev D. Polylactide stereocomplex-based electrospun materials possessing surface with
antibacterial and hemostatic properties. Biomacromolecules. 2010;11:151–
159. [PubMed] [Google Scholar]
99. Hansen A, McMillan L, Morrison A, Petrik J, Bradley M. Polymers for the rapid and
effective activation and aggregation of platelets. Biomaterials. 2011;32:7034–
7041.[PubMed] [Google Scholar]
100. Casey BJ, Behrens AM, Tsinas ZI, Hess JR, Wu ZJ, Griffith BP, Kofinas P. In vitro and
in vivo evaluation of polymer hydrogels for hemorrhage control. J Biomater Sci Polym
Ed. 2013;24:1781–1793. [PubMed] [Google Scholar]
101. Behrens AM, Sikorski MJ, Li T, Wu ZJ, Griffith BP, Kofinas P. Blood aggregating
hydrogel particles for use as a hemostatic agent. Acta Biomater
Forthcoming [PubMed] [Google Scholar]
102. Granville-Chapman J, Jacobs N, Midwinter MJ. Pre-hospital haemostatic dressings: A
systematic review. Injury. 2011;42:447–459. [PubMed] [Google Scholar]
103. Gordy SD, Rhee P, Schreiber MA. Military applications of novel hemostatic
devices. Expert Rev Med Devices. 2011;8:41–47. [PubMed] [Google Scholar]
104. Pusateri AE, Delgado AV, Dick EJ, Martinez RS, Holcomb JB, Ryan KL. Application
of a granular mineral-based hemostatic agent (QuikClot) to reduce blood loss after grade V
liver injury in swine. J Trauma. 2004;57:555–562. [PubMed] [Google Scholar]
105. Acheson EM, Kheirabadi BS, Deguzman R, Dick EJ, Holcomb JB. Comparison of
hemorrhage control agents applied to lethal extremity arterial hemorrhages in swine. J
Trauma. 2005;59:865–874. [PubMed] [Google Scholar]
106. Ward KR, Tiba MH, Holbert WH, Blocher CR, Draucker GT, Proffitt EK, Bowlin GL,
Ivatury RR, Diegelmann RF. Comparison of a new hemostatic agent to current combat
hemostatic agents in a swine model of lethal extremity arterial hemorrhage. J
Trauma. 2007;63:276–283. [PubMed] [Google Scholar]
107. Alam HB, Uy GB, Miller D, Koustova E, Hancock T, Inocencio R, Anderson D,
Llorente O, Rhee P. Comparative analysis of hemostatic agents in a swine model of lethal
groin injury. J Trauma. 2003;54:1077–1082. [PubMed] [Google Scholar]
108. Alam HB, Chen Z, Jaskille A, Querol RI, Koustova E, Inocencio R, Conran R, Seufert
A, Ariaban N, Toruno K, Rhee P. Application of a zeolite hemostatic agent achieves 100%
survival in a lethal model of complex groin injury in Swine. J Trauma. 2004;56:974–
983. [PubMed] [Google Scholar]
109. Arnaud F, Tomori T, Saito R, McKeague A, Prusaczyk WK, McCarron RM.
Comparative efficacy of granular and bagged formulations of the hemostatic agent
QuikClot. J Trauma. 2007;63:775–782. [PubMed] [Google Scholar]
110. Kozen BG, Kircher SJ, Henao J, Godinez FS, Johnson AS. An alternative hemostatic
dressing: Comparison of CELOX, HemCon, and QuikClot. Acad Emerg Med. 2008;15:74–
81. [PubMed] [Google Scholar]
111. Wright JK, Kalns J, Wolf EA, Traweek F, Schwarz S, Loeffler CK, Snyder W, Yantis
LD, Jr, Eggers J. Thermal injury resulting from application of a granular mineral hemostatic
agent. J Trauma. 2004;57:224–230. [PubMed] [Google Scholar]
112. McManus J, Hurtado T, Pusateri A, Knoop KJ. A case series describing thermal injury
resulting from zeolite use for hemorrhage control in combat operations. Prehosp Emerg
Care. 2007;11:67–71. [PubMed] [Google Scholar]
113. Ostomel TA, Shi Q, Stoimenov PK, Stucky GD. Metal oxide surface charge mediated
hemostasis. Langmuir. 2007;23:11233–11238. [PubMed] [Google Scholar]
114. Ostomel TA, Shi Q, Tsung CK, Liang H, Stucky GD. Spherical bioactive glass with
enhanced rates of hydroxyapatite deposition and hemostatic activity. Small (Weinheim an der
Bergstrasse, Germany) 2006;2:1261–1265. [PubMed] [Google Scholar]
115. Dai C, Yuan Y, Liu C, Wei J, Hong H, Li X, Pan X. Degradable, antibacterial silver
exchanged mesoporous silica spheres for hemorrhage control. Biomaterials. 2009;30:5364–
5375. [PubMed] [Google Scholar]
116. Baker SE, Sawvel AM, Fan J, Shi Q, Strandwitz N, Stucky GD. Blood clot initiation by
mesocellular foams: Dependence on nanopore size and enzyme
immobilization. Langmuir. 2008;24:14254–14260. [PubMed] [Google Scholar]
117. Dai CL, Liu CS, Wei J, Hong H, Zhao QH. Molecular imprinted macroporous chitosan
coated mesoporous silica xerogels for hemorrhage control. Biomaterials. 2010;31:7620–
7630. [PubMed] [Google Scholar]
118. Zhang Y, Xu C, He Y, Wang X, Xing F, Qiu H, Liu Y, Ma D, Lin T, Gao J.
Zeolite/polymer composite hollow microspheres containing antibiotics and the drug release. J
Biomater Sci Polym Ed. 2011;22:809–822. [PubMed] [Google Scholar]
119. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with
recombinant factor VIIa. Lancet. 1999;354:1879–1879. [PubMed] [Google Scholar]
120. Aldouri M. The use of recombinant factor VIIa in controlling surgical bleeding in non-
haemophiliac patients. Pathophysiol Haemost Thromb. 2002;32(Suppl 1):41–
46.[PubMed] [Google Scholar]
121. Lusher JM, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz RS. Recombinant factor VIII for the
treatment of previously untreated patients with hemophilia A. Safety, efficacy, and
development of inhibitors. Kogenate Previously Untreated Patient Study Group. N Engl J
Med. 1993;328:453–459. [PubMed] [Google Scholar]
122. Mohr AM, Holcomb JB, Dutton RP, Duranteau J. Recombinant activated factor VIIa
and hemostasis in critical care: A focus on trauma. Crit Care. 2005;9(Suppl 5):S37–42. [PMC
free article] [PubMed] [Google Scholar]
123. Roberts HR, Monroe DM, III, Hoffman M. Safety profile of recombinant factor
VIIa. Semin Hematol. 2004;41(1 Suppl 1):101–108. [PubMed] [Google Scholar]
124. Nakar C, Cooper DL, DiMichele D. Recombinant activated factor VII safety and
efficacy in the treatment of cranial haemorrhage in patients with congenital haemophilia with
inhibitors: An analysis of the Hemophilia and Thrombosis Research Society Registry (2004–
2008) Haemophilia. 2010;16:625–631. [PubMed] [Google Scholar]
125. Howes JL, Smith RS, Helmer SD, Taylor SM. Complications of recombinant activated
human coagulation factor VII. Am J Surg. 2009;198:895–899. [PubMed] [Google Scholar]
126. Royston D, Bidstrup BP, Taylor KM, Sapsford RN. Effect of aprotinin on need for
blood-transfusion after repeat open-heart-surgery. Lancet. 1987;2:1289–
1291. [PubMed] [Google Scholar]
127. Speekenbrink RG, Wildevuur CR, Sturk A, Eijsman L. Low-dose and high-dose
aprotinin improve hemostasis in coronary operations. J Thorac Cardiovasc
Surg. 1996;112:523–530. [PubMed] [Google Scholar]
128. Vassalli JD, Sappino AP, Belin D. The plasminogen activator/plasmin system. J Clin
Invest. 1991;88:1067–1072. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
129. Attar S, Katsaros D. Tranexamic acid reduces postbypass blood use: A double-blinded,
prospective, randomized study of 210 patients-Discussion. Ann Thorac Surg. 1996;61:1135–
1135. [PubMed] [Google Scholar]
130. Munoz JJ, Birkmeyer NJO, Birkmeyer JD, O’Connor GT, Dacey LJ. Is epsilon-
aminocaproic acid as effective as aprotinin in reducing bleeding with cardiac surgery? A
meta-analysis Circulation. 1999;99:81–89. [PubMed] [Google Scholar]
131. Longstaff C. Studies on the mechanisms of action of aprotinin and tranexamic acid as
plasmin inhibitors and antifibrinolytic agents. Blood Coagul Fibrinolysis. 1994;5:537–
542. [PubMed] [Google Scholar]
132. Hoylaerts M, Lijnen HR, Collen D. Studies on the mechanism of the anti-fibrinolytic
action of tranexamic acid. Biochim Biophys Acta. 1981;673:75–85.[PubMed] [Google
Scholar]
133. Brockway WJ, Castelli Fj. Mechanism of inhibition of plasmin activity by epsilon-
aminocaproic acid. J Biol Chem. 1971;246:4641. [Google Scholar]
134. Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O’Connell D, McClelland B, Henderson KM, Sly K,
Laupacis A, Fergusson D. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood
transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2001:CD00 1886. [PubMed] [Google Scholar]
135. Levy JH. Aprotinin is useful as a hemostatic agent in cardiopulmonary surgery: Yes. J
Thromb Haemost. 2006;4:1875–1878. [PubMed] [Google Scholar]
136. Alving BM, Reid TJ, Fratantoni JC, Finlayson JS. Frozen platelets and platelet
substitutes in transfusion medicine. Transfusion. 1997;37:866–876. [PubMed] [Google
Scholar]
137. Graham SS, Gonchoroff NJ, Miller JL. Infusible platelet membranes retain partial
functionality of the platelet GPIb/IX/V receptor complex. Am J Clin Pathol. 2001;115:144–
147. [PubMed] [Google Scholar]
138. Hawksworth JS, Elster EA, Fryer D, Sheppard F, Morthole V, Krishnamurthy G,
Tomori T, Brown TS, Tadaki DK. Evaluation of lyophilized platelets as an infusible
hemostatic agent in experimental non-compressible hemorrhage in swine. J Thromb
Haemost. 2009;7:1663–1671. [PubMed] [Google Scholar]
139. Bertolini F, Murphy S. A multicenter inspection of the swirling phenomenon in platelet
concentrates prepared in routine practice. Biomedical Excellence for Safer Transfusion
(BEST) Working Party of the International Society of Blood
Transfusion. Transfusion. 1996;36:128–132. [PubMed] [Google Scholar]
140. Barrett BB, Andersen JW, Anderson KC. Strategies for the avoidance of bacterial
contamination of blood components. Transfusion. 1993;33:228–233. [PubMed] [Google
Scholar]
141. Agam G, Livne AA. Erythrocytes with covalently bound fibrinogen as a cellular
replacement for the treatment of thrombocytopenia. Eur J Clin Invest. 1992;22:105–
112.[PubMed] [Google Scholar]
142. Coller BS, Springer KT, Beer JH, Mohandas N, Scudder LE, Norton KJ, West SM.
Thromboerythrocytes. In vitro studies of a potential autologous, semi-artificial alternative to
platelet transfusions. J Clin Invest. 1992;89:546–555. [PMC free article][PubMed] [Google
Scholar]
143. Beer JH, Springer KT, Coller BS. Immobilized Arg-Gly-Asp (RGD) peptides of varying
lengths as structural probes of the platelet glycoprotein IIb/IIIa
receptor. Blood. 1992;79:117–128. [PubMed] [Google Scholar]
144. Levi M, Friederich PW, Middleton S, de Groot PG, Wu YP, Harris R, Biemond BJ,
Heijnen HF, Levin J, ten Cate JW. Fibrinogen-coated albumin microcapsules reduce bleeding
in severely thrombocytopenic rabbits. Nat Med. 1999;5:107–111. [PubMed] [Google
Scholar]
145. Takeoka S, Teramura Y, Okamura Y, Handa M, Ikeda Y, Tsuchida E. Fibrinogen-
conjugated albumin polymers and their interaction with platelets under flow
conditions. Biomacromolecules. 2001;2:1192–1197. [PubMed] [Google Scholar]
146. Okamura Y, Takeoka S, Teramura Y, Maruyama H, Tsuchida E, Handa M, Ikeda Y.
Hemostatic effects of fibrinogen gamma-chain dodecapeptide-conjugated polymerized
albumin particles in vitro and in vivo. Transfusion. 2005;45:1221–1228. [PubMed] [Google
Scholar]
147. Rybak MEM, Renzulli LA. A liposome based platelet substitute, the plateletsome, with
hemostatic efficacy. Biomater Artif Cells Immobilization Biotechnol. 1993;21:101–
118. [PubMed] [Google Scholar]
148. Huang G, Zhou Z, Srinivasan R, Penn MS, Kottke-Marchant K, Marchant RE, Gupta
AS. Affinity manipulation of surface-conjugated RGD peptide to modulate binding of
liposomes to activated platelets. Biomaterials. 2008;29:1676–1685.[PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
149. Okamura Y, Takeoka S, Eto K, Maekawa I, Fujie T, Maruyama H, Ikeda Y, Handa M.
Development of fibrinogen gamma-chain peptide-coated, adenosine diphosphate-
encapsulated liposomes as a synthetic platelet substitute. J Thromb Haemost. 2009;7:470–
477. [PubMed] [Google Scholar]
150. Ravikumar M, Modery CL, Wong TL, Dzuricky M, Sen Gupta APD. Mimicking
Adhesive Functionalities of Blood Platelets using Ligand-Decorated Liposomes. Bioconjug
Chem. 2012;23:1266–1275. [PubMed] [Google Scholar]
151. Ravikumar M, Modery CL, Wong TL, Gupta AS. Peptide-decorated liposomes promote
arrest and aggregation of activated platelets under flow on vascular injury relevant protein
surfaces in vitro. Biomacromolecules. 2012;13:1495–1502. [PubMed] [Google Scholar]
152. Bertram JP, Williams CA, Robinson R, Segal SS, Flynn NT, Lavik EB. Intravenous
hemostat: nanotechnology to halt bleeding. Sci Transl Med. 2009;1:11ra22.[PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
153. Shoffstall AJ, Atkins KT, Groynom RE, Varley ME, Everhart LM, Lashof-Sullivan
MM, Martyn-Dow B, Butler RS, Ustin JS, Lavik EB. Intravenous hemostatic nanoparticles
increase survival following blunt trauma injury. Biomacromolecules. 2012;13:3850–
3857. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
154. Shoffstall AJ, Everhart LM, Varley ME, Soehnlen ES, Shick AM, Ustin JS, Lavik EB.
Tuning ligand density on intravenous hemostatic nanoparticles dramatically increases
survival following blunt trauma. Biomacromolecules. 2013;14:2790–2797.[PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
155. Okamura Y, Fukui Y, Kabata K, Suzuki H, Handa M, Ikeda Y, Takeoka S. Novel
platelet substitutes: disk-shaped biodegradable nanosheets and their enhanced effects on
platelet aggregation. Bioconjug Chem. 2009;20:1958–1965. [PubMed] [Go