BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA JURNAL

FAKULTAS KEDOKTERAN DESEMBER 2020

UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

Associations of Occupational Styrene Exposure

With Risk of Encephalopathy and Unspecified
Dementia: A Long-Term Follow-up Study of
Workers in The Reinforced Plastics Industry

Oleh:
Firda Luthfiani Safna
111 2020 2017

Pembimbing :
dr. Nur Isra, Sp.KJ

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2020
 LEMBAR PENGESAHAN

Yang bertandatangan dibawah ini menyatakan bahwa :

Nama : Firda Luthfiani Safna
NIM : 111 2020 2017
Judul : Associations of Occupational Styrene Exposure With Risk
of Encephalopathy and Unspecified Dementia: A Long-Term Follow-up
Study of Workers in The Reinforced Plastics Industry

Telah menyelesaikan Telaah Jurnal yang berjudul ”Associations of

Occupational Styrene Exposure With Risk of Encephalopathy and
Unspecified Dementia: A Long-Term Follow-up Study of Workers in
The Reinforced Plastics Industry” dan telah disetujui serta telah
dibacakan dihadapan supervisor pembimbing dalam rangka kepaniteraan
klinik pada bagian Ilmu Kedokteran Jiwa Fakultas Kedokteran Universitas
Muslim Indonesia.

Menyetujui, Makassar, Desember 2020

Supervisor Pembimbing, Penulis,

dr. Nur Isra, Sp.KJ Firda Luthfiani Safna

 ABSTRAK

Paparan pelarut industri telah dikaitkan dengan ensefalopati. Styrene

adalah pelarut industri neurotoksik, dan kami menyelidiki risiko jangka
panjang dari ensefalopati dan demensia yang tidak ditentukan setelah
paparan styrene. Kami mengikuti 72.465 pekerja di industri plastik di
Denmark (1977-2011) dan mengidentifikasi kasus insiden ensefalopati (n=
228) dan demensia tidak spesifik (n = 565) dalam register nasional.
Tingkat keterpaparan styrene individu dimodelkan dari informasi tentang
pekerjaan, pengukuran tingkat styrene tempat kerja, produk, proses, dan
tahun kerja. Analisis yang disesuaikan dilakukan dengan menggunakan
fungsi kelangsungan hidup diskrit. Trend positif untuk ensefalopati (P
<0,01) dan trend negatif untuk demensia tidak spesifik (P = 0,03) terlihat
dengan paparan styrene kumulatif yang terjadi selama periode terakhir
hingga 15 tahun. Untuk demensia tidak spesifik dan kombinasi demensia
tidak spesifik dan ensefalopati, trend positif diindikasikan saat
menerapkan jeda paparan selama 30 tahun (P = 0,13 dan P = 0,07). Pola
risiko yang terlihat setelah paparan baru-baru ini mungkin mengacu pada
kriteria diagnostik untuk ensefalopati yang membutuhkan paparan pelarut
industri baru-baru ini dan bias rujukan daripada hubungan dengan
paparan styrene, sementara peningkatan risiko yang diamati untuk
demensia tidak spesifik dan kombinasi ensefalopati dan demensia tidak
spesifik setelah paparan jauh menunjukkan peningkatan risiko demensia
setelah terpapar styrene dengan periode laten yang lama.

Kata kunci : demensia; studi lanjutan; penyakit akibat kerja; paparan pekerjaan;
tugas beresiko; pelarut.
 PENDAHULUAN

Pelaporan pola konsisten gejala yang termasuk dalam domain

suasana hati, memori, dan perhatian yang menyerupai demensia ringan
hingga sedang oleh pekerja dengan paparan pelarut industri jangka
panjang mengarah pada definisi ensefalopati yang diinduksi pelarut,
dalam istilah awam yang dikenal sebagai painter’s syndrome. Paparan
pelarut terverifikasi merupakan persyaratan untuk diagnosis. Pendapat
umum adalah bahwa ada sedikit jeda antara paparan dan gejala pertama
dan gejala yang tidak berkembang setelah penghentian paparan.
Di Denmark, kasus ensefalopati yang diinduksi pelarut dilaporkan
pada tahun 1976, dan entitas diagnostik dengan cepat dikenali sebagai
penyakit akibat kerja. Sebanyak 19 kasus dikenali sebagai penyakit akibat
kerja pada 1979, meningkat menjadi 696 pada 1984 dalam populasi 5,1
juta dan setelah itu menurun.
Styrene adalah pelarut industri yang digunakan di seluruh dunia
dalam pembuatan karet dan plastik sintetis. Styrene terkenal sebagai
neurotoxin yang memengaruhi waktu reaksi, penglihatan warna, dan
ambang pendengaran di antara pekerja dengan paparan jangka panjang.
Ada juga beberapa bukti hubungan dengan memori, perhatian, dan
kecepatan konduksi saraf. Kami tidak mengetahui adanya studi yang telah
meneliti hubungan dengan sindrom yang konsisten dengan ensefalopati
yang diinduksi pelarut.
Dalam penelitian ini, peneliti memeriksa risiko ensefalopati dan
demensia yang tidak spesifik dalam kaitannya dengan paparan styrene
kumulatif dalam studi kohort besar pekerja yang terpajan styrene di
industri plastik yang di Denmark. Kami memasukkan demensia tidak
spesifik karena gejala dan temuan klinis dapat tumpang tindih dengan
ensefalopati.
METODE
Studi Populasi
Studi kohort dari 77.491 pekerja dari 456 perusahaan Denmark yang
memproduksi plastik (1964–2007) diidentifikasi melalui Daftar Dana
Pensiun Tambahan Denmark. Daftar tersebut memberikan informasi
tahunan tentang pekerjaan di perusahaan-perusahaan ini dan perusahaan
lain mana pun sejak 1964. Untuk mendapatkan riwayat pekerjaan yang
lengkap, kami mengeksklusi mereka yang memiliki pendaftaran pada
tahun 1964 (3.496 orang), tahun daftar pensiun dibuat, menghasilkan
populasi penelitian dengan riwayat pekerjaan mulai antara tahun 1965 dan
2007. Eksklusi lebih lanjut karena kematian, menghilang, atau emigrasi
sebelum dimulainya tindak lanjut (1.439 orang), status vital hilang (25
orang), dan diagnosis ensefalopati atau demensia yang tidak spesifik
sebelum dimulainya tindak lanjut (66 orang), menghasilkan populasi
penelitian akhir sebanyak 72.465 pekerja. Informasi tentang pekerjaan
selama 1970-2007 diperoleh dari Statistik Denmark.

Outcome
Kami mengidentifikasi kasus di National Patient Register (1977-
2011) dan Psychiatric Central Research Register (1977-2011). Diagnosis
diberi kode menurut revisi ke-8 (1977–1993) dan ke-10 (1994–2011) dari
the International Classification of Diseases (ICD-8 dan ICD-10). Kami
mendefinisikan ensefalopati dengan kode ICD-8 347.91, 347.99, dan
781.79, seperti yang direkomendasikan untuk kasus encephalopathy yang
diinduksi pelarut oleh Danish Association of Occupational and
Environmental Medicine, dan kode ICD-10 G92 dan G934, dan kami
mengidentifikasi demensia tidak spesifik oleh ICD -8 kode 290.00 dan
290.19 serta kode ICD-10 F03. Dari National Patient Register, kami juga
memperoleh diagnosis penyakit paru obstruktif kronik (kode ICD-8: 490–
492; kode ICD-10: J43–44) dan penyakit terkait alkohol (kode ICD-8: 291,
303, 571.0 , dan 571.10; kode ICD-10: F10, G31.2, G62.1, G72.1, I42.6,
K29.2, K70, K85.2, dan K86.0).

Penilaian Paparan
Kami memodelkan intensitas paparan styrene dari 1.122 pengukuran
styrene pribadi dan karakteristik perusahaan (proses produksi, produk,
dan tahun kalender) yang diperoleh dari 133 perusahaan 1970-2011.
Kami memodelkan probabilitas paparan styrene dari informasi survey
paparan yang dikumpulkan pada tahun 2013 dari 11.264 karyawan
sekarang dan mantan karyawan semua perusahaan terkait dengan
informasi tentang pekerjaan, jenis kelamin, produk, proses produksi,
ukuran perusahaan, dan tahun kalender yang tersedia untuk seluruh
populasi. Untuk setiap tahun kerja di sebuah perusahaan studi sejak 1965,
kami menghitung tingkat paparan styrene untuk setiap pekerja sebagai
produk dari intensitas paparan yang diprediksi dan probabilitas paparan
yang diprediksi. Perkiraan paparan ini ditambahkan di semua tahun kerja
selama produksi styrene untuk mendapatkan metrik paparan styrene
kumulatif (dinyatakan sebagai mg/m3- tahun). Informasi rinci tentang
populasi penelitian dan penilaian keterpaparan dijelaskan di bagian lain.
Badan Perlindungan Data Denmark menyetujui penelitian ini (j.no: 1–
16–02-01-07). Peserta dalam survei diberi tahu bahwa mereka dapat
menarik persetujuan mereka untuk berpartisipasi kapan saja.

Analisis Statistik
Kami mulai menindaklanjuti pada 1 Januari 1977, atau 1 Januari
tahun setelah tahun pertama pekerjaan yang terbuka di sebuah studi
perusahaan, mana saja yang terbaru. Kami mengikuti pekerja sampai
tahun diagnosis pertama ensefalopati atau demensia tidak spesifik,
kematian, emigrasi, atau akhir follow up pada 31 Desember 2011, mana
saja yang lebih dulu.
 Kami menganalisis data dengan model waktu-diskrit hazard dengan
orang-tahun sebagai unit analisis, menghasilkan rasio tingkat insiden dan
interval kepercayaan 95%. Metrik keterpaparan styrene dikategorikan ke
dalam tertiles dalam analisis awal berdasarkan distribusi keterpaparan
orang-tahun. Umur disertakan di semua model. Karena perbedaan dalam
distribusi usia, kami menggunakan kategorisasi usia yang sedikit berbeda
untuk ensefalopati (tahun: <40, 40–44, 45–49, 50–54, 55–59, 60–64, 65–
69, ≥70) dan demensia tidak spesifik (tahun: <50, 50–59, 60–69, 70–74,
75–79, 80–84, 85–89, ≥90).
Untuk analisis gabungan ensefalopati dan demensia tidak spesifik,
kombinasi dari kategorisasi usia ini digunakan (tahun: <40, 40–44, 45–49,
50–54, 55–59, 60–64, 65–69, 70–74 , 75–79, 80–84, 85–89, ≥90). Model
lebih lanjut termasuk tahun kalender (1977–1989, 1990–1999, 2000–
2011), jenis kelamin, tingkat pendidikan, diagnosis rumah sakit penyakit
paru obstruktif kronik dan penyakit terkait alkohol sebagai proksi dari
merokok dan asupan alkohol, dan status pekerjaan.
Paparan styrene kumulatif adalah metrik paparan utama. Kami juga
menganalisis paparan terpisah yang digabungkan dalam paparan
kumulatif: durasi kerja selama produksi styrene, rata-rata intensitas
paparan styrene, dan rata-rata probabilitas paparan styrene. Selanjutnya,
kami menganalisis hubungan dengan keterpaparan kumulatif styrene yang
diperoleh dalam <15, 15-29, dan ≥30 tahun sebelumnya. Dalam analisis
ini, paparan styrene kumulatif di dalam jendela dikotomi oleh median
sementara paparan styrene di luar jendela diklasifikasikan sebagai nol.
Kami juga menganalisis pola risiko ensefalopati dan demensia tidak
spesifik yang digabungkan serta korelasi antara paparan styrene kumulatif
dan usia.
Sebagai suplemen, kami menyelidiki kejadian penyakit Alzheimer
dan penyakit Parkinson setelah diagnosis ensefalopati atau demensia
tidak spesifik. Dalam pengujian untuk trend linier kami memasukkan
paparan styrene kumulatif sebagai variabel yang dikategorikan dengan 3
level. Uji signifikansi dilakukan dalam 2 sisi. Semua analisis statistik
dilakukan dengan menggunakan Stata, versi 13 (StataCorp LP, College
Station, Texas).
HASIL
Populasi penelitian mengumpulkan 1.496.594 orang-tahun selama
follow up, dan kami mengidentifikasi 228 kasus insiden ensefalopati dan
565 kasus insiden demensia yang tidak spesifik.
Untuk ensefalopati, kami mengamati peningkatan rasio tingkat
dengan peningkatan paparan styrene kumulatif (P untuk trend <0,01)
dalam model yang hanya menyesuaikan untuk usia (Tabel 1). Model yang
sepenuhnya menyesuaikan juga menunjukkan trend positif (P <0,01) dan
tingkat rasio 1,90 untuk yang tertinggi dibandingkan dengan tertile
paparan terendah (interval kepercayaan 95% (CI): 1,31, 2,77). Durasi
kerja menunjukkan rasio tingkat ensefalopati yang sebanding dengan
perkiraan untuk keterpaparan kumulatif sementara perkiraan positif yang
lebih rendah terlihat untuk probabilitas dan intensitas paparan styrene.
Tidak ada hubungan yang diamati untuk demensia yang tidak spesifik
pada kedua model. Ketika kami mengumpulkan kasus ensefalopati dan
demensia yang tidak spesifik, kami mengamati trend peningkatan dengan
paparan styrene kumulatif yang diperoleh selama riwayat kerja total (P =
0,11) dengan tingkat rasio 1,17 untuk yang tertinggi dibandingkan dengan
tertile paparan terendah (95% CI: 0,96, 1,42).
Tabel 1. Rasio Tingkat Encephalopathy, Unspecified Dementia, and Combined
Encephalopathy and Unspecified Dementia setelah Paparan Styrene di antara
72.465 Pekerja di Industri Plastik Denmark, 1977-2011.
 Dalam analisis jendela waktu, kami mengamati trend peningkatan
ensefalopati dengan paparan styrene kumulatif yang diperoleh selama 1-
14 tahun sebelumnya (P <0,01, Tabel 2). Rasio tingkat 1,67 di relatif
tertinggi untuk kategori paparan nol (95% CI: 1,17, 2,37). Trend ini kurang
menonjol untuk jendela paparan 15-29 tahun, dan tidak ada tren yang
diamati untuk jendela ≥30 tahun (untuk kategori paparan tertinggi vs. nol,
tingkat rasio = 0,80; 95% CI: 0,45, 1,44 ). Untuk demensia tidak spesifik,
trend penurunan diamati untuk jangka waktu 1-14 tahun (untuk kategori
paparan tertinggi vs. nol, tingkat rasio = 0,65; 95% CI: 0,45, 0,94). Di sisi
lain, trend peningkatan (P = 0,13) terlihat untuk jendela paparan ≥30-tahun
(untuk kategori paparan tertinggi vs. nol, tingkat rasio = 1,19; 95% CI:
0,95, 1,48). Untuk ensefalopati gabungan dan demensia tidak spesifik,
analisis jendela waktu tidak menunjukkan trend yang jelas untuk jendela
paparan 1-14 dan 15-29 tahun, tetapi untuk jendela ≥30 tahun trend
peningkatan disarankan (P = 0,07) dengan tingkat rasio 1,21 untuk
kategori paparan tertinggi versus nol (95% CI: 0,98, 1,49).
Koefisien korelasi antara usia dan keterpaparan styrene kumulatif,
diperiksa untuk kombinasi yang berbeda dari variabel kontinu dan
kategorikal untuk usia dan keterpaparan, bervariasi antara 0,13 dan 0,16
dan serupa di semua pekerjaan dan tingkat pendidikan. Sebanyak 91
peserta (16%) awalnya didiagnosis dengan demensia tidak spesifik
kemudian didiagnosis dengan penyakit Alzheimer dan 21 (4%) dengan
penyakit Parkinson. Hanya <5 peserta (<2%) yang awalnya didiagnosis
dengan ensefalopati kemudian didiagnosis dengan penyakit Alzheimer,
dan kasus yang sama untuk penyakit Parkinson.

Tabel 2. Rasio Tingkat Encephalopathy, Unspecified Dementia, and Combined

Encephalopathy and Unspecified Dementia Menurut Paparan Styrene Kumulatif
yang Diperoleh Selama Periode Waktu Paparan Berbeda di antara 72.465 Pekerja
Industri Plastik Denmark, 1977-2011.

DISKUSI
Kami mengamati peningkatan risiko ensefalopati dan ensefalopati
gabungan dan demensia tidak spesifik dengan paparan styrene kumulatif
yang timbul selama riwayat kerja lengkap. Dalam analisis yang
mempertimbangkan waktu pajanan, kami mengamati peningkatan risiko
ensefalopati dan penurunan risiko demensia tidak spesifik dengan
pajanan kumulatif yang terjadi selama beberapa tahun terakhir. Risiko
demensia tidak spesifik dan ensefalopati gabungan dan demensia tidak
spesifik meningkat dengan pajanan kumulatif yang terjadi 30 tahun atau
lebih sebelumnya.
 Peningkatan risiko penyakit sistem saraf pusat dengan peningkatan
paparan styrene telah dilaporkan dalam kelompok pekerja yang terpapar
styrene dari industri plastik Eropa yang sebagian tumpang tindih dengan
populasi penelitian saat ini. Sebuah studi baru-baru ini terhadap pekerja
yang terpajan styrene di industri plastik AS melaporkan tidak ada angka
kematian yang berlebihan dalam kategori "gangguan sistem saraf selain
multiple sclerosis". Penyakit ensefalopati atau demensia, bagaimanapun,
tidak dievaluasi secara khusus dalam kedua penelitian.
Pengamatan kami tentang peningkatan risiko ensefalopati sesuai
dengan sejumlah studi cross-sectional yang menunjukkan hubungan
antara paparan pelarut industri, penurunan fungsi neuropsikologis, dan
pensiun cacat akibat penyakit neuropsikiatri. Namun, inkonsistensi di
antara temuan telah dicatat. Hal ini mungkin sebagian disebabkan oleh
perbedaan dalam kriteria diagnostik, mengingat hanya sedikit penelitian
yang mengikuti 2 set kriteria diagnostik yang ditentukan pada tahun 1980-
an (klasifikasi World Health Organization dan Raleigh Classifications).
Sebuah penelitian di Belanda baru-baru ini tentang demensia nonvaskular
mengamati hubungan respons pemaparan positif dengan pemaparan
kumulatif terhadap pelarut terklorinasi pada pria tetapi tidak mengamati
hubungan pada wanita.
Kami mendefinisikan ensefalopati menggunakan diagnosis ICD-8
yang ditentukan oleh Danish Association of Occupational and
Environmental Medicine yang akan digunakan untuk kasus ensefalopati
yang diinduksi pelarut. Versi Denmark dari kode ICD-10 G934, berlaku
sejak 1994, diberi label "painter's syndrome". Kecuali untuk ini, diagnosis
ensefalopati lain diharapkan mencakup beberapa kasus yang tidak
dikaitkan dengan paparan pelarut industri oleh dokter yang mendiagnosis.
Namun, tingkat yang sangat tinggi dari pekerja yang menerima
kompensasi pada awal 1980-an menunjukkan ensefalopati yang diinduksi
pelarut dominan dalam kategori kasus ensefalopati kami.
 Kami mengidentifikasi informasi kasus dari daftar kesehatan
Denmark dengan cakupan yang tinggi. Sistem perawatan kesehatan
publik di Denmark bersifat universal, tanpa pembayaran pengguna, tetapi
hanya pasien yang dirawat di rumah sakit yang terdaftar. Riwayat
bersamaan dari paparan pelarut industri dan gejala demensia baru-baru
ini dapat meningkatkan kemungkinan rujukan (misalnya, ke departemen
kedokteran kerja rumah sakit).
Gejala dan temuan psikometri ensefalopati dan tahap awal
demensia yang tidak spesifik dapat dipertukarkan. Namun, kejadian
diagnosis penyakit Alzheimer atau Parkinson yang lebih tinggi pada
peserta yang didiagnosis dengan demensia tidak spesifik dibandingkan
dengan mereka yang didiagnosis dengan ensefalopati menunjukkan
bahwa pertukaran ini tidak lengkap dalam populasi penelitian kami.
Namun demikian, pasien yang baru-baru ini terpapar pelarut mungkin
lebih mungkin didiagnosis dengan ensefalopati daripada demensia yang
tidak dijelaskan tanpa penyebab yang dicurigai, yang mengakibatkan
hubungan palsu dengan paparan styrene. Ini adalah masalah diagnosis
yang melekat yang memerlukan penyebab yang didalilkan dan pada
akhirnya menghalangi penyelidikan yang bermakna tentang hubungan
antara penyakit dan penyebab yang didalilkan. Kami menafsirkan
peningkatan risiko ensefalopati dan penurunan risiko demensia tidak
spesifik yang terlihat setelah paparan styrene baru-baru ini sebagai hasil
parsial dari pengungkapan tersebut. Kesalahan klasifikasi diagnostik dan
bias rujukan, di sisi lain, interpretasi yang lebih kecil kemungkinannya dari
peningkatan risiko yang terlihat untuk ensefalopati gabungan dan
demensia tidak spesifik setelah paparan styrene yang terjadi lebih dari 30
tahun sebelumnya.
Populasi penelitian kami termasuk karyawan umum yang mulai
bekerja di industri plastik yang diperkuat pada tahun 1965-1976, dan
hasilnya mungkin bias ke nol karena bias pemotongan kiri. Kami juga
menentukan populasi awal, tetapi ini mengurangi jumlah kasus
ensefalopati dan demensia tidak spesifik masing-masing menjadi 29 dan
27, yang terlalu sedikit untuk analisis yang bermakna.
Metrik papaan utama kami adalah paparan styrene kumulatif, yang
merupakan kombinasi dari intensitas papapran styrene, probabilitas, dan
durasi. Setiap komponen diperkirakan dengan ketidakpastian yang cukup
besar, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko terabaikan dan
hubungan eksposur-respons menjadi dilemahkan. Di sisi lain,
pengelompokan paparan harus mengarah pada kesalahan tipe Berkson,
menyebabkan sedikit atau tidak ada bias pada perkiraan risiko.
Risiko penyakit demensia meningkat seiring bertambahnya usia,
tetapi kami tidak menemukan hubungan yang kuat antara usia dan
paparan styrene kumulatif. Selanjutnya, kami menyesuaikan semua
analisis untuk usia. Kami memasukkan tingkat pendidikan dalam analisis
yang disesuaikan, karena hubungan terbalik antara tingkat pendidikan dan
penyakit demensia telah disarankan. Merokok juga dikaitkan dengan risiko
demensia, sementara bukti konsumsi alkohol bertentangan. Kami
menyesuaikan rawat inap untuk penyakit paru obstruktif kronik dan
penyakit terkait alkohol sebagai proksi dari merokok dan konsumsi
alkohol, tetapi ini hanya menangkap penyalahgunaan yang parah. Namun,
sebelumnya telah menunjukkan penurunan prevalensi merokok dengan
meningkatkan durasi kerja (dan dengan demikian dengan meningkatkan
paparan styrene kumulatif) pada populasi ini, yang tidak menunjukkan
bahwa hasil kami meningkat karena merokok. Kami tidak dapat
menjelaskan kemungkinan faktor genetik atau gaya hidup, medan
elektromagnetik, atau faktor pekerjaan lain yang diduga terlibat dalam
penyebab penyakit demensia.
 KESIMPULAN

Kami mengamati peningkatan risiko ensefalopati, penurunan risiko

demensia tidak spesifik, dan tidak ada risiko dari 2 penyakit yang
dikombinasikan dengan peningkatan paparan styrene kumulatif selama
beberapa tahun terakhir. Pola risiko ini mungkin mencerminkan kriteria
diagnostik yang membutuhkan paparan pelarut industri baru-baru ini dan
bias rujukan dan bukan hubungan sebab akibat. Peningkatan risiko yang
diamati untuk ensefalopati gabungan dan demensia tidak spesifik setelah
paparan styrene ≥30 tahun sebelumnya cenderung tidak dipengaruhi oleh
bias tersebut dan menunjukkan hubungan nyata dengan periode latensi
yang lama.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Inge Brosbøl Iversen, et al. 2020. Associations of Occupational

Styrene Exposure With Risk of Encephalopathy and Unspecified
Dementia: A Long-Term Follow-up Study of Workers in The
Reinforced Plastics Industry. American Journal of Epidemiology Vol.
00 No. 00. Page1-7.