BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM TELAAH JURNAL

PROGRAM STUDI PROFESI DOKTER SEPTEMBER 2021

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

“Approach To Cytomegalovirus Infections

In Patients With Ulcerative Colitis”

Disusun Oleh:
Firda Luthfiani Safna

111 2020 2017

Pembimbing :

dr. Andi Kartini Ekayanti, Sp.PD

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2021
 LEMBAR PENGESAHAN
Dengan ini yang bertanda tangan dibawah ini menyatakan bahwa:
Nama : Firda Luthfiani Safna
Stambuk : 111 2020 2017
Telaah Jurnal : Approach to cytomegalovirus infections in patients with
ulcerative colitis
Telah menyelesaikan tugas telaah jurnal berjudul “Approach to cytomegalovirus

infections in patients with ulcerative colitis” dan telah disetujui serta dibacakan

dihadapan dokter pendidik klinik dalam rangka tugas kepaniteraan klinik pada

bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Muslim Indonesia.

Makassar, September 2021

Dokter Pendidik Klinik Penulis

dr. Andi Kartini Ekayanti, Sp.PD Firda Luthfiani Safna

EN

KATA PENGANTAR

Segala puji dan rasa syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT karena

berkat limpahan rahmat, hidayah dan inayah-Nya maka telaah jurnal ini dapat

diselesaikan dengan baik. Salam dan salawat semoga selalu tercurah pada baginda

Rasulullah Muhammad SAW beserta para keluarga, sahabat-sahabatnya dan

orang-orang yang mengikuti ajaran beliau hingga akhir zaman.

Telaah Jurnal yang berjudul “Approach to cytomegalovirus infections in

patients with ulcerative colitis” ini di susun sebagai persyaratan untuk memenuhi

kelengkapan bagian. Penulis mengucapkan rasa terimakasih sebesar- besarnya

atas semua bantuan yang telah diberikan, baik secara langsung maupun tidak

langsung selama penyusunan telaah jurnal ini hingga selesai. Secara khusus rasa

terimakasih tersebut penulis sampaikan kepada dr. Pratiwi Nasir Hamzah,

Sp.PD sebagai pembimbing yang sangat baik, sabar dan mau meluangkan

waktunya dalam penulisan telaah jurnal ini.

Terakhir saya sebagai penulis berharap, semoga telaah jurnal ini dapat

memberikan hal yang bermanfaat dan menambah wawasan bagi pembaca dan

khususnya bagi penulis juga.

Makassar, September 2021

Penulis

iii
1
DESKRIPSI JUDUL

1. Judul

Approach to cytomegalovirus infections in patients with ulcerative colitis

2. Penulis

Sung Chul Park , Yoon Mi Jeen , and Yoon Tae Jeen

3. Publikasi

The Korean Association of Internal Medicine

4. Tahun

2017

2
 ABSTRAK

Reaktivasi sitomegalovirus (CMV) sering terjadi pada pasien dengan kolitis ulserativa

(UC), dan dapat mencerminkan eksaserbasi inflamasi mukosa dan/atau pemberian

imunosupresan. Pertanyaan apakah CMV adalah patogen aktif atau 'pengamat yang

tidak bersalah' dalam eksaserbasi UC masih kontroversial. Pasien dengan UC yang

diperburuk oleh reaktivasi CMV mengalami prognosis yang lebih buruk daripada

mereka yang tidak memiliki reaktivasi CMV dan terapi antivirus secara signifikan

mengurangi kebutuhan untuk kolektomi pada pasien dengan UC parah dan infeksi CMV

tingkat tinggi, menunjukkan bahwa CMV berperan dalam prognosis UC. Oleh karena

itu, status CMV pasien yang menggunakan imunosupresan, terutama mereka dengan

UC yang refrakter atau tergantung steroid, harus diuji. Ketika CMV terdeteksi, dilakukan

berdasarkan pengobatan yang memadai, tingkat viral load dan adanya gambaran klinis

tertentu termasuk ulkus besar. Agen faktor nekrosis anti tumor mungkin berguna untuk

mengobati kolitis CMV dengan komplikasi UC.

Kata Kunci : Sitomegalovirus; Kolitis, ulseratif

3
1. PENGANTAR

Human cytomegalovirus (CMV), adalah anggota dari keluarga virus herpes

manusia termasuk virus seperti virus Epstein-Barr, virus herpes simpleks, dan varicella

zoster. Manusia adalah satu-satunya inang alami CMV, dan infeksi sering terjadi;

seroprevalensi berkisar dari 45% sampai 100%. Infeksi cytomegalovirus manusia

diperoleh melalui beberapa cara. CMV menyebar melalui kontak dengan cairan tubuh

yang terinfeksi pada manusia, sedangkan itu terjadi pada wanita hamil melalui kontak

dekat dengan anak kecil atau melalui penularan seksual. Manifestasi klinis terdiri dari

gejala non-spesifik atau temuan klinis. Namun, pasien dengan infeksi CMV akut

umumnya tidak menunjukkan gejala. CMV lebih sering terjadi di Asia, Amerika Selatan,

dan Afrika daripada di Eropa Barat atau Amerika Serikat.

Lesi CMV dapat disebabkan oleh infeksi primer atau reaktivasi virus laten, atau

dapat berkembang ketika pasien seropositif terinfeksi ulang melalui transplantasi atau

transfusi darah. Sebagian besar infeksi primer tidak menunjukkan gejala pada pasien

imunokompeten. Banyak subjek terpapar CMV melalui infeksi yang tidak terlihat selama

masa kanak-kanak. Setelah infeksi awal, CMV berada secara laten di monosit,

fibroblas, sel myeloid, dan sel endotel; lesi berkembang setelah reaktivasi oleh sitokin

proinflamasi seperti tumor necrosis factor -α (TNF-α) dan katekolamin. Reaktivasi CMV

pada pasien dengan status kekebalan yang terganggu (seperti penerima transplantasi

organ atau mereka yang menderita sindrom imunodefisiensi didapat [AIDS]), dapat

menyebabkan komplikasi parah, termasuk pneumonia, retinitis, dan kolitis. Lesi CMV

terlihat jelas di seluruh saluran pencernaan; dengan demikian, dari rongga mulut ke

rektum. Namun, keterlibatan usus besar paling sering dilaporkan. Kolitis CMV sangat

4
jarang terjadi pada pasien imunokompeten. Kasus pertama kolitis CMV terkait dengan

kolitis ulserativa (UC) dilaporkan 50 tahun yang lalu . Pada pasien UC, peradangan

mukosa sering menjadi eksaserbasi dan steroid imunomodulator biasanya diberikan

untuk mengobati hal tersebut. Pengobatan tersebut dapat menyebabkan kolitis CMV.

Namun, peran apa pun untuk CMV dalam eksaserbasi penyakit radang usus (IBD)

masih belum jelas. Selanjutnya, pengobatan pasien dengan infeksi CMV dan UC masih

sangat kontroversial. Sebaiknya pengobatan berusaha untuk menghilangkan infeksi

CMV atau mengobati UC, atau haruskah kedua kondisi tersebut diobati secara agresif?

Di sini, kami membahas diagnosis dan pengobatan infeksi CMV pada pasien UC.

2. PERAN INFEKSI CMV DI IBD

Prevalensi infeksi CMV pada pasien IBD tidak jelas; kebanyakan penelitian hanya

memeriksa pasien tertentu dan menggunakan metode yang berbeda untuk

mendiagnosis infeksi CMV; bias seleksi sedang dimainkan. Prevalensi infeksi CMV

pada pasien dengan UC sedang hingga berat berkisar antara 16% hingga 34% ketika

berbagai metode diagnostik (tes serologis dan histologis) digunakan. Tingkat infeksi

CMV pada mereka dengan UC refrakter steroid yang parah berkisar antara 20% hingga

40% ketika infeksi didiagnosis menggunakan kombinasi antigenemia dan evaluasi

histologis (pewarnaan H&E dan imunohistokimia [IHC]). Baru-baru ini, sebuah

penelitian prospektif multisenter Korea mendeteksi infeksi CMV pada 43% dan 67%

pasien dengan UC aktif sedang hingga berat dan refrakter steroid, masing-masing,

berdasarkan pengujian serologis (tingkat antibodi imunoglobulin M [IgM]) dan histologis.

kriteria termasuk pewarnaan IHC dan reaksi berantai polimerase (PCR).

5
 Pasien UC menjadi terinfeksi CMV pada tingkat yang jauh lebih tinggi daripada

pasien penyakit Crohn (CD). Kebanyakan pasien CD negatif untuk CMV pada

pewarnaan IHC, dan CMV sangat jarang terdeteksi (<5% pasien) melalui PCR biopsi

dan spesimen tinja. TNF-α memainkan peran penting dalam reaktivasi CMV dalam

monosit dan sel dendritik; interferon (IFN-γ) yang disekresi oleh sel T CD4+

menghambat reaktivasi CMV. CD adalah penyakit inflamasi yang melibatkan; Sel T

helper (Th) 1 dan Th17 dengan ekspresi sitokin antivirus IFN-γ yang tinggi. UC adalah

proses inflamasi tipe Th2 dengan downregulation dari sitokin ini. Reaktivasi CMV

dengan demikian jarang terjadi pada pasien CD, tetapi tidak jarang pada pasien UC.

Membawa CMV tidak selalu berarti bahwa penyakit yang dimediasi CMV hadir .

Infeksi CMV menyiratkan bahwa CMV dapat dideteksi dalam darah atau spesimen

biopsi baik secara serologis atau melalui analisis DNA virus; Penyakit CMV hanya

mencakup kondisi yang ditandai dengan gejala klinis dan kerusakan organ akhir yang

disebabkan oleh virus. Dengan kata lain, penyakit CMV dikaitkan dengan gambaran

klinis seperti demam, leukopenia, hemaphagocytosis, meningoencephalitis,

pneumonitis, kolitis, dan hepatitis. Penyakit CMV yang melibatkan usus disebut kolitis

CMV.

Pertanyaan apakah CMV adalah patogen aktif atau 'pengamat yang tidak

bersalah' pada pasien IBD masih kontroversial. Studi terbaru menunjukkan bahwa CMV

dapat memperburuk perjalanan UC. Infeksi CMV meningkatkan risiko rawat inap yang

disebabkan oleh eksaserbasi UC 8,2 kali lipat, dan pasien dengan riwayat kolitis CMV

dalam 3 bulan sebelum dimulainya terapi infliximab adalah 6,47 kali lipat lebih mungkin

untuk tidak menanggapi terapi tersebut. Kim et al. mempelajari kohort dari 72 pasien

6
dengan UC sedang hingga berat yang dinilai dalam hal reaktivasi CMV pada saat flare

UC awal; kelompok CMV-positif membutuhkan jumlah kolektomi kumulatif yang secara

signifikan lebih tinggi (peringkat log p = 0,025) dan menunjukkan tingkat peningkatan

penyakit yang lebih besar (peringkat log p = 0,048). Namun, penelitian lain menemukan

bahwa reaktivasi CMV pada pasien dengan UC sedang hingga berat tidak secara

signifikan mempengaruhi proporsi pasien yang memasuki remisi atau membutuhkan

kolektomi. Namun, dalam penelitian yang dikutip, kelompok reaktivasi CMV

mengandung proporsi pasien yang secara signifikan lebih tinggi yang menjalani terapi

penyelamatan dini menggunakan siklosporin A; ini mungkin telah mempengaruhi hasil.

Studi lain menggunakan PCR untuk mendeteksi DNA CMV pada mukosa kolon yang

meradang pada pasien dengan UC yang tahan terhadap imunosupresan menemukan

bahwa tingkat kolektomi lebih tinggi pada CMV DNA-positif (29,4%) daripada pasien

negatif (7,7%). Namun, perbedaannya tidak signifikan secara statistik karena ukuran

sampelnya kecil (n = 30). Oleh karena itu, infeksi CMV mungkin memiliki prognosis

yang buruk terhadap perjalanan UC.

3. DIAGNOSIS KOLITIS CMV

Kapan UC dengan komplikasi infeksi CMV harus dicurigai?

Meskipun pasien dengan UC mungkin memerlukan diagnosis dini dan pengobatan infeksi

CMV yang tepat, CMV dapat menjadi aktif kembali secara sporadis pada pasien tersebut dan

kemudian menghilang bahkan tanpa resep agen antivirus. Matsuoka dkk.

menguji kadar CMV pada interval 2 minggu selama 8 minggu pada 69 pasien dengan UC berat

untuk menilai reaktivasi CMV. Pengaktifan kembali seperti itu didiagnosis oleh antigenemia

7
CMV (satu atau lebih sel virus- positif) atau CMV PCR (≥ 20 salinan DNA CMV/100 L

plasma). Empat puluh delapan pasien (69,6%) positif untuk CMV IgG, dan setengahnya (25/48,

52,1%) menunjukkan bukti reaktivasi CMV. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat

remisi atau kolektomi antara reaktivasi CMV dan kelompok lain; reaktivasi diselesaikan tanpa

terapi antivirus pada kebanyakan pasien Carmo dkk, menemukan bahwa jarang (<5% kasus)

untuk pasien dengan IBD untuk mengembangkan infeksi CMV aktif (CMV IgM-positif atau

DNA CMV terdeteksi melalui PCR kualitatif atau kuantitatif dalam darah tepi atau spesimen

tinja). Oleh karena itu, tes darah untuk mengetahui status infeksi CMV tidak perlu dilakukan

pada semua pasien IBD. Faktor risiko yang baru-baru ini dilaporkan untuk penyakit CMV pada

pasien IBD termasuk usia> 30 tahun, pengobatan imunomodulator, dan refrakter terhadap obat-

obatan seperti kortikosteroid atau antagonis TNF. Studi lain menemukan bahwa jumlah leukosit

<11.000/mL dan durasi penyakit <60 bulan merupakan faktor risiko infeksi CMV, selain usia.≥

30 tahun dan penggunaan imunosupresan . Dengan demikian, status infeksi CMV harus

ditentukan pada pasien UC yang lebih tua yang refrakter terhadap imunomodulator seperti

steroid dosis tinggi, atau yang gejalanya menetap atau memburuk saat dosis steroid dikurangi.

Gejala dan tanda colitis CMV

Kolitis CMV harus dicurigai pada pasien UC dengan gejala klinis yang parah.

Namun, sulit untuk membedakan eksaserbasi UC dari kolitis CMV dengan mengacu

pada gejala saja. Kolitis CMV dapat disertai dengan diare, tinja berdarah, sakit perut

kram, urgensi dubur, dan tenesmus, serta kondisi sistemik seperti demam, kelelahan,

dan penurunan berat badan. Kadar protein C-reaktif meningkat secara tiba-tiba pada

beberapa pasien dengan kolitis CMV. Lebih lanjut, kolitis tersebut dapat menyebabkan

komplikasi seperti perdarahan hebat, megakolon, kolitis fulminan, dan perforasi usus

8
besar. Temuan endoskopi pada pasien dengan kolitis CMV termasuk ulkus berlubang,

geografis, longitudinal, dan tidak teratur; eritema; eksudat; erosi; edema mukosa difus;

dan lesi pseudotumoral (Gbr. 1). Satu studi menemukan bahwa ulserasi yang tidak

teratur dan defek mukosa yang luas lebih sering terjadi pada pasien dengan UC dengan

komplikasi infeksi CMV dibandingkan dengan UC saja. Namun, CMV dapat dideteksi

bahkan jika tidak ada ulkus; sulit untuk membedakan kolitis CMV dari eksaserbasi akut

UC berat hanya berdasarkan temuan endoskopi. Oleh karena itu, untuk memastikan

diagnosis dini, kolitis CMV harus dicurigai pada semua pasien yang tidak membaik

dengan terapi steroid atau imunomodulator.

A B

Gambar 1. (A, B) Temuan endoskopi pada pasien dengan kolitis sitomegalovirus.

Tes diagnostik untuk colitis CMV

Tes darah diagnostik untuk CMV meliputi pengukuran antibodi serum, uji

antigenemia CMV, dan PCR DNA CMV (Tabel 1). Tes darah bersifat non-invasif dan

9
sederhana. Tes antibodi IgG CMV positif mengkonfirmasi paparan CMV di masa lalu

dan mengidentifikasi pasien yang berisiko kolitis CMV; tes ini sangat sensitif dan

spesifik bila digunakan untuk mendeteksi infeksi laten. Meskipun tes antibodi IgM CMV

sangat sensitif dan spesifik ketika digunakan untuk mendeteksi infeksi akut atau

reaktivasi CMV yang disertai dengan viremia, hasilnya tidak berkorelasi baik dengan

kolitis CMV . Uji antigenemia CMV secara semi- kuantitatif mendeteksi antigen pp65

dalam leukosit polimorfonuklear (PMN) darah tepi. PMN antigen-positif CMV

berkembang ketika antigen yang diproduksi oleh sel yang terinfeksi CMV diserap oleh

inti PMN, menunjukkan reaktivasi CMV sistemik. Kepositifan uji antigenemia CMV

didefinisikan sebagai setidaknya satu sel pp65-positif per 2 × 105 PMN. Namun, hasil

uji antigenemia mungkin bergantung pada tingkat keparahan penyakit dan dosis

imunosupresan (seperti steroid) yang diresepkan; tidak ada nilai batas untuk diagnosis

kolitis CMV belum ditetapkan. PCR DNA CMV serum mungkin diagnostik, tetapi tidak

ada nilai batas yang memisahkan laten dari infeksi aktif yang belum ditentukan. PCR

serum lebih banyak berguna untuk deteksi viremia CMV daripada deteksi antibodi anti-

CMV; tes terakhir tidak memiliki utilitas klinis. Baik uji antigenemia CMV dan PCR DNA

darah memiliki nilai terbatas pada pasien UC karena pasien tersebut memiliki tingkat

CMV yang lebih rendah daripada penerima transplantasi. Dalam sebuah penelitian

baru-baru ini yang mendiagnosis dugaan kolitis CMV pada pasien dengan UC sedang

hingga berat, serum DNA PCR-positif didefinisikan sebagai > 250 kopi/mL. Sensitivitas

tes antigenemia CMV dan tes PCR DNA CMV serum relatif rendah (masing-masing

47,0% dan 44,3%); namun, spesifisitasnya tinggi (81,7% dan 87,9%) [28]. Khususnya,

baik antigenemia CMV dan tes PCR DNA CMV darah berguna secara diagnostik pada

10
pasien UC dengan ulkus yang signifikan secara endoskopi; tes tersebut memprediksi

kolitis CMV dengan sensitivitas 67,3% dan spesifisitas 75,7% pada pasien tersebut.

Selanjutnya, antigenemia- positif CMV secara signifikan terkait dengan kebutuhan untuk

kolektomi berikutnya pada pasien dengan kolitis UC dan CMV, menunjukkan bahwa tes

ini berguna untuk memprediksi perjalanan klinis penyakit. Demikian pula, Chun et al.

[29] menemukan bahwa, pada pasien dengan penyakit sedang hingga menemukan

bahwa, pada pasien dengan UC sedang hingga berat, uji antigenemia CMV menunjukkan

sensitivitas yang relatif rendah (66,7%) tetapi spesifisitas tinggi (87,1%) bila digunakan untuk

mendiagnosis kolitis CMV; antigenemia- positif secara signifikan terkait dengan refrakter

terhadap terapi kortikosteroid. Kurva karakteristik pengoperasian receiver menunjukkan bahwa

nilai cut-off optimal adalah dua sel pp65-positif, memberikan sensitivitas 66,7% dan spesifisitas

90,3%. Temuan ini menunjukkan bahwa meskipun sensitivitas rendah dari uji antigenemia CMV

membuat sulit untuk menggantikan biopsi endoskopi dengan uji ketika dicari untuk

mendiagnosis kolitis CMV pada pasien dengan UC, spesifisitas diagnostik yang tinggi dapat

membantu dalam diagnosis awal kolitis CMV pada pasien dengan kolitis CMV yang parah.

pasien sakit yang membutuhkan perawatan segera sebelum pewarnaan IHC yang memakan

waktu. Lebih- lebih lagi, karena infeksi CMV dikaitkan dengan respons yang buruk terhadap

steroid dan infliximab, penggunaan uji antigenemia CMV sebelum pemberian obat tersebut

pada fase eksaserbasi akut UC mungkin berguna untuk memprediksi respons obat. Terapi

penyelamatan dini mungkin sesuai untuk pasien UC yang positif pada uji antigenemia CMV.

11
 Kolitis CMV aktif biasanya didiagnosis dengan deteksi CMV endoskopi pada jaringan

kolon, tes histologis termasuk pewarnaan H&E dan IHC, dan/atau PCR jaringan. Pewarnaan

H&E mengungkapkan fitur "mata burung hantu" klasik; inti sel sitomegalik yang mengandung

badan inklusi CMV dikelilingi oleh sitoplasma yang jernih. Metode diagnostik ini memberikan

spesifisitas tinggi (92% hingga 100%), tetapi sensitivitasnya rendah dan bervariasi (10% hingga

87%); kombinasi pewarnaan H&E dan IHC meningkatkan sensitivitas hingga 78% hingga 93% .

PCR DNA CMV dalam jaringan kolon menunjukkan sensitivitas tinggi (92% hingga 96,7%)

dan spesifisitas (93% hingga 98,7%) ketika digunakan untuk mendiagnosis infeksi CMV. Oleh

karena itu, PCR dari spesimen mukosa kolon dapat membantu dalam kasus IHC-negatif dari

dugaan infeksi CMV. Namun, signifikansi klinis dari hasil PCR positif tidak jelas tanpa adanya

tanda-tanda histologis kolitis CMV; kehadiran DNA CMV saja tidak membedakan infeksi laten

dari infeksi aktif. PCR kuantitatif juga bermasalah; belum ada kriteria yang jelas yang

membedakan antara infeksi CMV sederhana dan penyakit CMV. Satu studi menemukan

bahwa≥ 250 salinan DNA CMV/mg jaringan kolon, dihitung melalui PCR kuantitatif,

memprediksi resistensi pasien dengan aktif UC untuk steroid intravena (IV) terus menerus,

infliximab, dan siklosporin [35]. Dengan demikian, pasien tersebut mungkin memerlukan terapi

antivirus dini. Baru-baru ini, Ciccocioppo et al. menilai status infeksi CMV pasien IBD

12
menggunakan IHC dan kuantitatif real-time (RT)-PCR. Potongan 103 salinan DNA/105 sel-sel

mukosa yang sakit dibedakan antara kolitis CMV dan infeksi mukosa.

Spesimen yang dikumpulkan dari dasar dan tepi ulkus, dan dari mukosa yang tidak

terlibat, digunakan untuk membandingkan perbedaan diagnostik antara RT-PCR kuantitatif dan

pewarnaan IHC pada pasien UC yang menjalani reseksi usus. Tidak ada perbedaan mencolok

antara dasar dan tepi ulkus yang terlihat dalam hal kepadatan tertinggi sel CMV-positif. Namun,

mukosa yang tidak terlibat adalah IHC-negatif untuk CMV dan PCR-negatif untuk CMV, atau

sangat rendah (0 hingga 3 salinan virus/mg), menunjukkan bahwa dasar dan tepi ulkus adalah

tempat biopsi yang tepat. Baik IHC dan RT-PCR kuantitatif berguna untuk deteksi CMV. Dalam

hal jumlah spesimen yang memadai, satu penelitian merekomendasikan bahwa 11 biopsi

sigmoidoskopi diambil untuk diagnosis UC, dan 16 biopsi kolonoskopi untuk diagnosis CD.

Namun, jumlah yang tinggi tersebut dikaitkan dengan risiko perdarahan dan perforasi. Oleh

karena itu, jaringan untuk pemeriksaan histologis harus dikumpulkan secara endoskopi pada

dasar dan tepi ulkus untuk diagnosis kolitis CMV; lokasi dan jumlah biopsi lebih penting

daripada pilihan metode diagnostik (IHC vs. PCR).

Meskipun sensitivitas relatif tinggi (45% hingga 75%) dan spesifisitas (89% hingga 100%)

kultur ketika dicari untuk mengidentifikasi virus, metode ini memiliki utilitas klinis yang rendah;

tidak ada hasil yang tersedia selama 2 sampai 4 minggu. Pedoman American College of

Gastroenterology menunjukkan bahwa superinfeksi CMV dapat berkembang menjadi kolitis

parah, refrakter terhadap terapi imunosupresif maksimal, dan diagnosis tersebut memerlukan

analisis histologis menggunakan sigmoidoskopi dan kultur virus [41]. Pedoman Organisasi

Crohn dan Kolitis Eropa merekomendasikan penggunaan terapi antivirus untuk kolitis resisten

steroid akut ketika CMV terdeteksi di jaringan kolon melalui PCR atau IHC [15]. Asosiasi Korea

untuk Studi Penyakit Usus merekomendasikan terapi antivirus untuk UC berat ketika pasien

tidak responsif terhadap 1 sampai 2 minggu terapi steroid IV dan positif untuk CMV dengan

endoskopi dan biopsi.

13
4. PENGOBATAN KOLITIS CMV PADA PASIEN ULCERATIVE COLITIS.

Indikasi terapi antivurus

Terapi antivirus tidak selalu diperlukan oleh semua pasien dengan infeksi UC dan CMV.

Maconi dkk, menemukan bahwa pengobatan antivirus tidak sangat mempengaruhi hasil jangka

panjang pasien dengan IBD dan kolitis CMV aktif. Namun, pada pasien UC yang terutama

ketergantungan steroid atau refrakter, mereka yang menerima pengobatan antivirus mengalami

tingkat remisi klinis yang jauh lebih tinggi (77,8%) pada 12 bulan dibandingkan mereka yang

tidak menerima pengobatan tersebut (19,4%,P = 0,038). Sebuah meta-analisis baru-baru ini

menemukan bahwa agen antivirus tidak mengurangi risiko kolektomi pada pasien UC yang tidak

dipilih dengan CMV (rasio odds, 0,92; interval kepercayaan 95%, 0,31 hingga 2,76). Namun,

terapi antivirus secara signifikan mengurangi risiko tersebut pada pasien terinfeksi CMV yang

refrakter terhadap kortikosteroid (rasio odds, 0,20; interval kepercayaan 95%, 0,08 hingga 0,49).

Kim dkk. mempelajari 31 pasien dengan infeksi UC dan CMV, dan menemukan bahwa 17

pasien yang gejalanya membaik saat menggunakan steroid tidak memerlukan terapi antivirus.

Namun, 14 pasien yang tersisa (yang tidak menanggapi terapi steroid) memerlukan gansiklovir.

Dengan demikian, terapi antivirus hanya diperlukan oleh sebagian pasien IBD.

Masih belum jelas apakah reaktivasi CMV memperburuk perjalanan IBD. Namun, sangat

mungkin bahwa CMV adalah 'penonton yang tidak bersalah' pada pasien dengan beban CMV

rendah tetapi patogen aktif pada mereka dengan beban CMV tinggi. Satu penelitian baru-baru ini

mengklasifikasikan pasien IBD ke dalam kelompok kepadatan CMV tingkat tinggi (lima atau

lebih inklusi virus terbukti pada IHC di setiap spesimen biopsi); kelompok kepadatan CMV

tingkat rendah (kurang dari lima inklusi); dan kelompok kontrol (CMV- negatif). Tingkat

14
kolektomi untuk pasien dalam kelompok kepadatan CMV tingkat rendah tidak berbeda jauh,

terlepas dari apakah terapi antivirus diresepkan (masing-masing 31% dan 29%). Namun, tingkat

kolektomi pada kelompok kepadatan CMV derajat tinggi berbeda secara signifikan berdasarkan

status terapi antivirus (44% pada mereka yang menjalani terapi dan 83% pada mereka yang tidak

menggunakan terapi).

Karenanya belum ada standar yang memungkinkan klasifikasi penyakit CMV

sebagai derajat tinggi atau rendah, dan standar tersebut dapat bervariasi tergantung

pada teknik deteksi CMV yang digunakan. Juga, belum ada nilai batas untuk tingkat

DNA CMV yang seharusnya memerlukan terapi antivirus. Sebuah penelitian baru-baru

ini menyarankan bahwa CMV harus diobati ketika viral load mencapai > 250 salinan/mg

jaringan; hasil yang menguntungkan dalam mencapai dan mempertahankan remisi

klinis dicatat. Namun, RT-PCR kuantitatif seringkali tidak tersedia dalam pengaturan

klinis; seringkali, dokter menilai DNA-positif CMV hanya secara kualitatif. Omiya dkk.

memeriksa 20 pasien dengan UC sedang hingga berat, yang mukosa kolonnya tidak

memiliki badan inklusi CMV, dan yang negatif pada pengujian antigenemia CMV tetapi

positif pada uji PCR mukosa. Para pasien dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan

ada atau tidak adanya ulkus besar yang terlihat secara endoskopi (> 5 mm). Kombinasi

terapi antivirus dan UC konvensional diresepkan untuk mereka yang menderita tukak

seperti itu; pasien lain menerima terapi UC konvensional saja. Semua 10 pasien tanpa

ulkus besar menanggapi terapi konvensional. Namun, pasien dengan ulkus besar

merespon dengan buruk bahkan ketika mereka diberi terapi kombinasi; tiga colectomies

yang diperlukan dan empat dari tujuh sisanya mengembangkan UC flare-up setelah

remisi awal. Disarankan bahwa, pada pasien dengan UC aktif, yang DNA-nya CMV

15
positif pada uji PCR mukosa, tetapi yang tidak memiliki ulkus besar yang terbukti secara

endoskopi, diagnosis infeksi CMV laten bersifat spekulatif dan terapi antivirus tidak

diperlukan. Karena itu, terapi antivirus dapat diindikasikan untuk kasus UC yang

refrakter/bergantung steroid dengan infeksi CMV derajat tinggi seperti yang ditunjukkan

oleh beberapa inklusi CMV yang terbukti pada IHC, dan untuk mereka yang memiliki

>250 salinan DNA CMV/mg jaringan atau infeksi CMV derajat rendah (dibuktikan

dengan sedikit inklusi atau 10 sampai 250 salinan DNA/mg jaringan) dengan ulkus

besar secara endoskopi (Gbr. 2). Namun, studi skala besar diperlukan untuk

mendukung saran ini.

Terapi Antivirus

Tingkat remisi pasien UC setelah terapi antivirus untuk kolitis CMV tinggi (67% sampai

100%). Gansiklovir adalah pengobatan pilihan; obat ini biasanya diinfuskan secara intravena

karena bioavailabilitas oral yang rendah. Dosis yang dianjurkan adalah 5 sampai 7,5 mg/kg dua

kali sehari selama 2 sampai 3 minggu. Sebagai obat diekskresikan melalui ginjal, baik dosis dan

16
frekuensi harus disesuaikan pada pasien dengan disfungsi ginjal. Terapi antivirus IV selama 2

sampai 3 minggu biasanya memerlukan rawat inap; namun, gansiklovir dapat diganti

(walaupun kemanjuran masih harus dikonfirmasi) dengan valgansiklovir oral (1 g tiga

kali sehari) pada mereka yang dirawat sebagai pasien rawat jalan karena periode terapi

antivirus yang berkepanjangan. Gansiklovir dapat menyebabkan komplikasi parah,

termasuk myelosupresi, neutropenia, dan trombositopenia, di samping reaksi abnormal

lainnya, seperti sakit kepala, mual, muntah, flare, dan hipotensi. Oleh karena itu, jumlah

sel darah harus dipantau secara teratur pada pasien yang menggunakan gansiklovir.

Foscarnet dapat berfungsi sebagai pengobatan sekunder untuk pasien yang tidak

toleran atau resisten terhadap gansiklovir. Foscarnet diberikan secara intravena (90

mg/kg) dua kali sehari selama 2 sampai 3 minggu; efek samping utama adalah

nefrotoksisitas . Tindak lanjut dan standar pemantauan setelah pengobatan kolitis CMV

masih harus ditetapkan. Dalam uji klinis sebelumnya, PCR darah setelah penghentian

terapi antivirus lebih akurat memprediksi kemanjuran terapi tersebut daripada kultur

virus atau penilaian klinis. Namun, masih belum jelas apakah endoskopi kedua

diperlukan untuk mengkonfirmasi pembersihan antigen CMV setelah pengobatan kolitis

CMV.

Imunomodulator dalam pengobatan kolitis CMV

Penggunaan imunomodulator yang berkelanjutan, termasuk kortikosteroid, tiopurin, dan biologik,

selama terapi antivirus untuk CMV masih kontroversial. Pedoman Eropa merekomendasikan bahwa

penghentian semua terapi imunomodulator, termasuk steroid, harus dipertimbangkan sampai gejala kolitis

CMV terkontrol, dan tidak ada imunomodulator yang harus diresepkan untuk pasien dengan penyakit

CMV sistemik. Namun, tingkat bukti untuk rekomendasi ini adalah 5 (opini ahli). Ciccocioppo

menyarankan bahwa steroid harus segera diturunkan dan dihentikan, tetapi imunosupresan dan agen

17
biologis dengan efek jangka panjang harus dipertahankan pada pasien dengan kolitis virus (mucosal viral

load≥ 103/105 sel) dan mereka yang menunjukkan reaktivasi infeksi laten (viral load 102 ke 103

salinan/105 sel). Di sisi lain, telah disarankan bahwa pengobatan IBD yang sudah dimulai harus

dilanjutkan selama terapi antivirus untuk kolitis CMV. Sager dkk. mengusulkan bahwa terapi

kortikosteroid konvensional harus dikombinasikan dengan terapi antivirus, dan terapi penyelamatan

medis menggunakan imunosupresan harus diresepkan bila diperlukan. Oleh karena itu, studi tambahan

diperlukan untuk mengeksplorasi efek imunomodulator yang digunakan untuk mengobati UC yang

diperumit oleh kolitis CMV.

Saat ini, efek biologis, seperti agen anti-TNF, pada infeksi CMV masih belum jelas. Namun,

mungkin terapi anti-TNF aman pada pasien kolitis CMV dan dosis tidak memperburuk penyakit.

D'Ovidio dkk. menemukan bahwa, setelah pemberian infliximab ke 15 pasien IBD, sembilan adalah

CMV-seropositif, dan DNA CMV terdeteksi pada tiga spesimen usus besar, tetapi tidak ada subjek yang

mengembangkan penyakit CMV. Lavagna dkk. menemukan bahwa 42 dari 60 pasien (70%) dengan CD

refrakter adalah CMVseropositif; namun, tidak ada pasien yang positif pada PCR CMV darah yang

dilakukan selama tiga sesi terapi infliximab, menunjukkan bahwa infliximab tidak mengaktifkan kembali

CMV. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, peningkatan pada pasien UC pada terapi pemeliharaan

dengan azathioprine, atau terapi antiTNF seperti infliximab dan adalimumab, dievaluasi. anti-TNF (35%)

dan kelompok azathioprine (38%), dan beban DNA CMV tidak meningkat selama terapi anti-TNF.

Selanjutnya, ketika dosis infliximab ditingkatkan dari 5 menjadi 10 mg/kg setelah flare-up pada pasien

dengan terapi anti-TNF, respon klinis tidak berbeda dalam hal reaktivasi CMV. Agen anti-TNF

menghambat reaktivasi CMV dan mengurangi kejadian kolitis CMV dengan menurunkan kadar TNF-α

dalam jaringan usus besar. Oleh karena itu, terapi antiTNF mungkin lebih disukai daripada terapi

imunosupresan lain yang digunakan untuk mengobati flare-up terkait reaktivasi CMV pada pasien UC.

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa gansiklovir sangat penting untuk pasien dengan UC yang

refrakter atau ketergantungan steroid dan infeksi CMV derajat tinggi secara histologis. Terapi anti-TNF

bersamaan untuk mengobati UC juga mungkin tepat (Gbr. 2).

18
5. KESIMPULAN

Reaktivasi CMV lebih sering terjadi pada pasien dengan UC parah daripada CD berat, dan di Asia

daripada di Barat. Karena reaktivasi dipicu oleh rangsangan klinis, termasuk penggunaan imunosupresan

dan eksaserbasi peradangan mukosa, skrining CMV diperlukan hanya untuk sebagian pasien dengan

kolitis UC CMV yang dapat didiagnosis dengan pewarnaan IHC histologis dan PCR jaringan; tes darah

seperti uji antigenemia CMV dapat membantu dalam diagnosis dini dan memprediksi perjalanan klinis.

Resep terapi antivirus mungkin didasarkan pada viral load usus besar. Namun, ketika penilaian tersebut

secara praktis sulit, ulkus yang besar secara endoskopi dapat mengindikasikan bahwa terapi diperlukan.

Terapi anti-TNF sebagai terapi step-up dapat dipertimbangkan untuk mengobati flare-up terkait reaktivasi

CMV pada pasien UC, dalam kombinasi dengan pengobatan antivirus. Namun, studi skala besar

diperlukan untuk mengeksplorasi kegunaan imunomodulator sebagai pengobatan untuk kolitis CMV yang

memperumit UC.

19