Patofisiologi Fibrilasi Atrium

Implikasi untuk Manajemen

Iwasaki et al . Management Implications of AF Pathophysiology. Circulation November 15, 2011

Abstrak

Fibrilasi atrium (AF), aritmia jantung yang berkelanjutan paling umum, merupakan
kontributor penting morbiditas dan mortalitas populasi. Aritmia yang sangat umum terjadi pada
lansia, prevalensi AF meningkat seiring bertambahnya usia. Pemahaman kami tentang
mekanisme dasar yang mengatur kemunculan dan persistensi AF telah meningkat pesat. Artikel
ini mengulas patofisiologi dasar AF pada berbagai tingkatan, termasuk pada mekanisme jaringan
yang mempertahankan aritmia, hubungan antara presentasi klinis dan mekanisme dasar, saluran
ion dan kelainan transporter yang menyebabkan pembentukan impuls ektopik, model dasar dan
jaringan. penentu masuk kembali, penentu saluran ion masuk kembali, sifat dan peran pemodelan
ulang listrik dan struktural, komponen saraf otonom, faktor anatomi, interaksi antara konsekuensi
fungsional atrium dan ventrikel AF, dan penentu dasar tromboemboli atrium. Kami kemudian
meninjau implikasi potensial dari patofisiologi dasar aritmia untuk pengelolaannya. Kami
pertama kali membahas konsekuensi untuk farmakoterapi kontrol ritme yang lebih baik:
menargetkan kondisi yang mendasari, target obat selektif atrium baru, target baru untuk
penekanan sumber ektopik fokal, dan terapi hulu yang bertujuan untuk mencegah remodeling.
Kami kemudian meninjau implikasi dari pertimbangan mekanistik dasar untuk terapi kontrol
kecepatan, ablasi AF, dan pencegahan kejadian tromboemboli. Kami menyimpulkan dengan
beberapa pemikiran tentang masa depan penelitian translasi terkait dengan mekanisme AF.
(Sirkulasi. 2011; 124: 2264-2274.)

Kata kunci: agen antiaritmia, aritmia, kalsium, elektrofisiologi, reentry

Fibrilasi atrium, aritmia jantung berkelanjutan yang paling umum, menjadi semakin
umum dengan populasi tua.1 Kemajuan besar dalam pemahaman tentang patofisiologi AF telah
terjadi selama ini 20 tahun terakhir. 2,3 Artikel ini, bagian dari seri tematik sirkulasi pada AF,
memberikan gambaran umum patofisiologi AF yang luas dan implikasi potensial untuk
manajemen AF. Selain itu, ini memberikan informasi latar belakang tentang mekanisme dasar
yang relevan dengan artikel lain dalam seri ini menangani epidemiologi dan genetika AF,
pencegahan stroke, terapi kontrol kecepatan, farmakoterapi pemeliharaan ritme sinus,
manajemen penyakit jantung struktural, dan ablasi kateter. Untuk pengobatan spesifik yang lebih
komprehensif mekanisme, pembaca dirujuk ke tinjauan rinci artikel.2–5

Mekanisme Jaringan dan Presentasi Klinis

AF dapat dipertahankan dengan reentry dan / atau penembakan ektopik fokus cepat (Gambar
1).2 Mekanisme AF ini sering disebut dengan driver. Ciri khas pelepasan atrium tidak teratur dari
AF dapat diakibatkan oleh respons atrium yang tidak teratur terhadap penggerak penembakan
teratur yang cepat habis akibat penembakan ektopik lokal (Gambar 1A) atau sirkuit masuk
kembali yang terlokalisasi (Gambar 1B). Selain itu, aktivitas fibrilasi dapat disebabkan langsung
oleh beberapa sirkuit reentry fungsional yang bervariasi dalam waktu dan ruang (Gambar 1C).
Berbagai bentuk klinis AF dan dugaan hubungan mekanistiknya ditunjukkan pada Gambar 1D.
AF awalnya sering muncul dalam bentuk paroksismal, ditentukan oleh selfterminasi dalam 7
hari. AF persisten membutuhkan penghentian dengan farmakologis atau kardioversi listrik arus
searah. Pada AF permanen, pemulihan irama sinus tidak mungkin dilakukan atau dianggap tidak
disarankan. AF paroksismal biasanya melibatkan pengemudi di selubung otot jantung di sekitar 1
6
vena pulmonalis (PV) yang disebabkan oleh aktivitas fokal cepat atau masuk kembali lokal.
Diyakini bahwa dalam banyak kasus, riwayat alami AF melibatkan evolusi dari paroksismal ke
bentuk persisten hingga permanen melalui pengaruh atrial remodeling yang disebabkan oleh
7,8
aritmia itu sendiri dan / atau perkembangan penyakit jantung yang mendasari. Pemodelan
ulang listrik terkait AF, yang dihasilkan dari ekspresi dan / atau fungsi saluran ion jantung yang
7
berubah, mendukung pengembangan substrat reentry fungsional, yang dapat dibalik pada
penghentian AF (remodeling terbalik) dan berkontribusi pada AF yang persisten. Saat penyakit
7,9
atrium berkembang menjadi perubahan struktural yang ireversibel, AF menjadi permanen.
Sedangkan 90% AF paroksismal didorong oleh sumber PV dan merespons dengan baik prosedur
ablasi yang diarahkan oleh PV, seiring perkembangan AF, substrat atrium menjadi lebih rumit
dan membutuhkan prosedur ablasi yang lebih kompleks. 10 Perbedaan antara AF paroksismal
dan persisten bisa jadi sulit. Meskipun AF yang paling baru muncul secara spontan berhenti
dalam waktu 24 hingga 48 jam, dokter sering kali memutuskan untuk menghentikan AF lebih
awal dengan konversi farmakologis atau elektrik. Karena tidak diketahui dalam kasus seperti itu
apakah AF akan berubah secara spontan, klasifikasi yang akurat, tegasnya, tidak mungkin.
Ketidakpastian ini berpotensi mempengaruhi keandalan data uji klinis.

Gambar 1. Fibrilasi atrium utama (AF) - mekanisme pemeliharaan. SEBUAH, Cincin ektopik lokal. B,
Masuk kembali sirkuit tunggal. C, Masuk kembali beberapa sirkuit. D, Bentuk AF klinis dan
hubungannya dengan mekanisme. Bentuk parasit menunjukkan dominasi pemicu / pendorong lokal,
terutama dari pulmonary veins (PVs). Karena AF menjadi lebih gigih dan akhirnya permanen, substrat
masuk kembali (awalnya fungsional dan kemudian struktural) mendominasi. RA menunjukkan atrium
kanan; SVC, vena cava superior; LA, atrium kiri; dan IVC, vena kava inferior

Mekanisme Dasar Aritmia

Mekanisme Dasar yang Mendasari Penembakan ektopik

Potensi aksi sel atrium normal (APs) tetap pada potensial istirahat setelah repolarisasi
(Gambar 2). The Resting potensial dipertahankan dengan permeabilitas K+ istirahat yang tinggi
melalui penyearah ke dalam arus K+ (IK1). Meskipun sel atrium manusia normal
11
memanifestasikan arus alat pacu jantung (If), kewalahan oleh yang jauh lebih besar I , dan
K1

tidak ada otomatisitas nyata yang terjadi. Otomatisitas yang ditingkatkan disebabkan oleh
perubahan ini keseimbangan yang dihasilkan dari penurunan I K1 dan / atau If. Afterdepolariasasi
dini melibatkan sel sekunder yang abnormal depolarisasi membran selama fase repolarisasi.
Faktor utama yang menyebabkan afterdepolarisasi dini adalah durasi AP (APD) perpanjangan,
memungkinkan Ca2+ tipe-L saat ini (ICaL) untuk pulih dari inaktivasi, menyebabkan depolarisasi
ke dalam pergerakan ion Ca+2 ion. Setelah depolarisasi dini yang disebabkan oleh perpanjangan
APD atrium mendasari peningkatan prevalensi AF pada pasien sindrom long-QT kongenital. 12

Gambar 2. Mekanisme fibrilasi atrium (AF) -menginduksi cincin ektopik. Sebuah, Otomatisitas yang
ditingkatkan. B, EADs. C, DADs. EAD menunjukkan afterdepolarisasi awal; DADs, tertunda setelah
depolarisasi; RyR, reseptor ryano- dine; dan AP, potensi aksi.

Gambar 3. Model konseptual masuk kembali dan implikasi untuk fibrilasi atrium (AF). Sebuah Lingkaran
utama. B, Masuk kembali gelombang spiral. C melalui E, Peran panjang gelombang (WL) dalam
pemeliharaan AF berdasarkan model lingkaran terkemuka. C, Pada atrium normal, jumlah gelombang
masuk kembali yang dapat diakomodasi kecil, dan masuk kembali dengan mudah berakhir. D, Ketika
panjang gelombang berkurang, dengan mengurangi periode refraktori (RP) atau kecepatan konduksi
(CV), sirkuit masuk kembali lebih kecil dan lebih banyak dapat ditampung; AF menjadi tidak mungkin
berhenti sendiri. E, Obat yang meningkatkan panjang gelombang mengurangi jumlah sirkuit, mendukung
penghentian AF.
 Delayed afterdepolarizations (DADs) disebabkan oleh pelepasan Ca diastolik yang
abnormal dari retikulum sarkoplasma Ca+2. Retikulum sarkoplasma khusus channels Ca+2
(disebut reseptor ryanodine [RyRs]) melepaskan Ca+2 menanggapi masuknya transmembran
Ca+2. RyR biasanya tertutup selama diastol tetapi dapat terbuka jika rusak secara fungsional atau
jika retikulum sarkoplasma adalah Ca+2 kelebihan beban. Ketika 1 ion Ca+2 dilepaskan selama
diastol, itu ditukar dengan 3 ion Na ekstraseluler oleh Na+ -Ca+2 penukar, menyebabkan
depolarisasi bersih pergerakan ion positif ke dalam (disebut arus masuk transien [Iti]) yang
mendasari DADs. Gagal jantung kongestif, salah satu penyebab paling umum dari AF,
menghasilkan sel Ca+ atrium kelebihan beban dan DADs. 13 RyR mutasi, yang biasanya
menyebabkan takikardia ventrikel polimorfik katekolaminergik, juga meningkatkan AF terkait
DAD. 14

Mekanisme Dasar yang Mendasari reentry

Determinan Fungsional

Masuk kembali dapat mempertahankan AF dengan menghasilkan driver yang menembak

dengan cepat dengan propagasi fibrilasi (Gambar 1B) atau dengan menghasilkan beberapa sirkuit
masuk kembali tidak teratur (Gambar 1C). Reentry dapat dikonseptualisasikan sebagai lingkaran
terdepan (Gambar 3A) atau gelombang spiral (Gambar 3B). Pemeliharaan aktivitas berkelanjutan
di kedua model bergantung pada properti atrium (substrat), dengan keseimbangan yang tepat
antara penentu refraktori dan eksitabilitas. Ada perbedaan halus namun penting antara prediksi
model.15 Dalam model lingkaran utama, sirkuit masuk kembali secara spontan membentuk
dirinya sendiri dalam panjang sirkuit (panjang gelombang [WL]; Gambar 3C) yang diberikan
oleh jarak perjalanan impuls dalam 1 periode refraktori (RP), diberikan oleh persamaan berikut:
WL=RPxCV, di mana CV adalah kecepatan konduksi.4,15 Semakin pendek panjang
gelombangnya, semakin besar jumlah sirkuit masuk kembali simultan yang dapat diakomodasi
oleh atrium (Gambar 3D); meningkatkan panjang gelombang mengurangi jumlah sirkuit yang
mungkin (Gambar 3E). Akibatnya, RP yang diperpendek dan CV yang berkurang
mempromosikan AF reentrant, dan perpanjangan RP yang diinduksi obat menekan AF. RP yang
dikurangi juga mendorong penguatan gelombang spiral dengan mempercepat dan menstabilkan
rotor gelombang spiral.15 Salah satu model menjelaskan kejadian AF dengan pemendekan APD,
seperti AF familial yang disebabkan oleh mutasi saluran K gain-of-function dan efek antiaritmia
obat-obat yang memperpanjang APD.16 Kemanjuran penghambat saluran Na+ dalam AF
bertentangan dengan prediksi lingkaran terdepan tetapi dijelaskan dengan baik oleh model
15,16
gelombang spiral. Efek promosi AF dari CV melambat dengan kehilangan fungsi saluran
Na+ dan mutasi connexin3 lebih mudah dipahami dengan model lingkaran terdepan.

Penentu Saluran Ion

Sifat listrik jantung diatur oleh membran sel saluran ion. Penembakan sel bergantung pada
ketersediaan kanal Na+, yang membutuhkan potensial transmembran negatif hingga 60 mV. RP
secara kasar ditentukan oleh waktu antara penembakan sel awal dan repolarisasi kembali ke nilai
60 mV (Gambar 4A). Peningkatan arus ke dalam (Ca+2 dan Na+) memperpanjang APD,
sedangkan arus keluar yang ditingkatkan (dibawa oleh K+) merepolarisasi sel dan
memperpendek APD. Penentu CV termasuk arus ke dalam fase 0 (terutama Na+) yang
menyediakan energi untuk konduksi dan saluran sambungan gap junction, yang memungkinkan
aliran listrik antara kardiomiosit (Gambar 4B). Peningkatan arus K+ atau penurunan Ca+2
mempersingkat APD dan mempromosikan reentrant AF; Blokade K+ saat ini meningkatkan
APD dan menekan AF. Arus Na+ yang berkurang dan disfungsi koneksin meningkatkan AF
dengan memperlambat konduksi.

Atrial remodeling

Remodeling aritmogenic, merujuk setiap kejadian perubahan dalam struktur maupun fungsi yang
dapat menimbulkan aritmia. Remodeling merupakan pusat dari kejadian atrial fibrilasi yang
paling banyak dijumpai.

Remodeling electric

Remodeling electric merupakan perubahan yang terjadi dalam kanal ion dan/atau menimbulkan
atrial fibrilasi. Penyebab paling sering dari peristiwa remodeling elektrik disebabkan oleh atrial
firbilasi (AF). Disebabkan karena ion Ca2+ masuk dalam sel atrial bersamaan dengan terjadinya
potensial aksi, laju atrium yang cepat akan meningkatkan muatan Ca2+ dan memulai mekanisme
autoprotektif yang mengurangi masuknya Ca2+ : inaktivasi arus Ca2+ dan downregulation IcaL
(yang mengurangi aliran masuknya Ca2+ secara langsung) dan penyearah dalam peningkatan
arus K (baik IK1 dan konstitutif acetylcholine-dependent surrent) yang akan menurunkan
puamatn CA2+ dengan mengurangi durasi potensial aksi. Bersamaan dengan berkurangnya
durasi potensial aksi, akan terjadi perubahan stabilisasi rerentry pada atrium, meningkatkan
kerentanan kejadian atrial fibrilasi. Selain itu, perubahan Ca2+ terjadi pelepasan diastolic Ca2+
dan aktivitas ektopik. Remodeling elektrik berkontribusi dalam sejumlah fenomena penting
secara klinis, atrial fibrilasi jangka Panjang akibat resistensi obat progresif dan perkembangan
dari proses paroksisimal menjadi bentuk yang lebih persisten.

Gambar 4. Refraktori abnormal (A) dan kecepatan konduksi (B) merupakan faktor penting dalam
firbilasi atrium. Refractory period (RP) ditentukan oleh durasi potensial aksi. Kecepatan
konduksi ditentukan oleh arus masuk untuk menyediakan energi depolarisasi. Peningkatan
jumlah K+ ekstraseluler atau berkurangnya arus CA2+ dalam intraseluler RP akan
mempromosikan fibrilasi atrium

Remodeling struktur

Remodeling structural, terutama fibrosis, merupakan hal penting dalam berbagai bentuk fibrilasi
atrium. Fibrosis interstitial reaktif memisahkan muscle bundle, sedangkan fibrosis reparative
akan menggantikan kardiomiosit yang mati, mengganggu kontinuitas listrik dan memperlambat
konduksi. Fibroblbas bisa meningkatkan elektrisitas ke kardiomiosit hingga dua kali ipat, yang
akan memicu timbulnya re-entry atau aktivitas ektopik. Kanal ion fibroblast bisa
dipertimbangkan menjadi target terapi baru, baik dengan mensupresi aritmogensis yang timbul
akibat interaksi elektrik fibroblast—kardiomiosit dan inhibisi produksi kolagen. Fibrosis
menimbulkan progresifitas fibrilasi atrium menjadi bentuk permanen, sehingga, terbentuknya
fibrosis berpotensi baik sebagai terapi target maupun predictor respon terapi,. Fibrilasi atrium
sendiri memicu terjadinya remodeling structural dengan menciptakan umpan balik positif jangka
panjang yang berkontribusi dalam berkembangnya menjadi bentuk tetap.

Gambar 5. Tipe fibrilasi atrium. Remodeling elektrik memiliki akrakteristik firbilasi atrium yang
diinduksi oleh berkurangnya durasi potensial aksi dan peningkatan resiko DAD. Remodeling
structural melibatkan kematian sel, proliferasi fibroblast, ECM berlebih, menimbulkan fibrosis

Remodeling neural/ anatomis

Sistem saraf otonom merupakan faktor penting pada fibrilasi atrium. Respon vagal akan
meningkatkan acetylcholine-depenent K+, menurunkan durasi potensial aksi, dan stabilitas rotor.
Aktivasi β-adrenorseptor sehingga terjadi peningkatan kebocoran Ca2+ dan memicu delayed after
remodelization (DAD) ektopik dengan hiperfosforilasi RyR2s. hiperinervasi simpatis atrium
terjadi pada pasien fibrilasi atrium tetap dan takikardi pada hewan coba anjing. Remodeling
neural autono berkontribusi dalam umpan balik positif yangmemicu fibrilasi atrium tetap dan
berulang. Supresi pada signaling fibrilasi atrium akan berkontribusi dana efikasi ablasi langsung
vena pulmoner sebagai salah satu prosedur pada fibrilasi atrium, dalam beberapa percobaan
model firbilasi atrium, ablasi gangion otonom memliki efek dalam perubahan inervasi otonom.
Gambar 6. Faktr anatomis pemicu firbilasi atrium. Tanda putih menunjukkan lokasi anatomis
umum, tanda kuning, region target ablasi

Faktor anatomi

Peran struktur spesifik

Baik atrium kiri dan atrium kanan memiliki bentuk struktur yang berkontribusi dalam
pathogenesis fibrilasi atrium. Vena pulmonalis sangat penting dalam inisiasi dan pemeliharaan
fibrilasi atrium. Kedua mekanisme fokal dan re-entrant telah disarankan. Properti yang
mendukung mekanisme non re-entrant termasuk kecilnya Ik1 dalam sel vena pulmonalis dan sel
khusus dengan aktivitas spontan. Aktivitas re-entrant vena pulmonalis didukung oleh
berkurangnya potensial istirahat (yang menonaktifkan kanal Na dan konduksi labat), durasi
potensial aksi lebih pendek, dan terjadi perubahan dalam orientasi serat yang memicu blockade
langsung satu arah dan proses konduksi yang lambat.

Dinding posterior atrium kiri meiliki karakteristik untik dalam mekanisme re-entry. Orientasi
serat subendocardial yang kompleks, mendukung terjadinya blockade konduksi, re-entry dan
pemutusan arus. Fibrosis heterogen pada posterior atrium kiri membentuk konduksi terlamat,
pemutusan arus, dan fraksinasi sinyal.

Input otonom kardiak melewati pleksus ganglion epicardial. Pleksus ganglion terletak didekat
ostium vena pulmonalis, dan kerusakan pada pleksus akan berkontribusi pada efikasi prosedur
ablasi vena pulmonalis langsung. Baik simpatis maupun parasimpatis yang berperan penring
dalam inisiasi dan maintenan fibrilasi atrium. Terutama struktur atrium kiri yang serupa dengan
lgamen marshall (ganglia otonom) memberikan aktivitas ektopik profibrilasi.

Struktue atrium kanan seperti vena kava dan krista terminalis juga sanggup menimbulkan
rangsangan local. Muskulus pektinati juga berperan dalam aktivitas fibrilatori dan pemutusan
gelombang dan bertindak sebagai titik untuk reentry.

Perbedaan ion regional

Atrium kiri memiliki peran predominan dalam inisiasi fibrilasi atrium, terutama pada fibrilasi
atrium paroksisimal. Rotor re-entran lebih cepat pada atrium kiri dibanding kanan, karena
banyaknya K+ menurunkan durasi potensial aksi. Kardiomiosit pada vena pulmonalis memiliki
durasi potensial aksi lebih pendek karena tingginya keterlambatan penyearah K + dan IcaL yang
kecil

Gamabr 7. Interaksi dinamis antara atrium dan fungsi ventrikule selama fibrilasi atrium

Fibrilasi atrium dan fungsi ventrikel

kontraksi atrium menyumbang 20% dari volume sekuncup pada ventrikel kiri, kontriburi inilah
yang hilang pada fibrilasi atrium. Terutama, fibrilasi atrium akan menimbulkan disfungsi
ventrikel kiri sebagai hasil dari tidak wajarnya atau ritme ventricular yang irregular. Fibrilasi
atrium berkontribusi dalam dekompensasi ventricular, dan menekan fibrilasi atrium akan
meningkatkan luaran pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Meskipun observasi
retrospektif pada ablasi firbilasi atrium cukup menjanjikan, namun hasil randomized control trial
dengan terapi obat-obatan masih mengecewakan.

Fungsi ventrikel dan resiko fibrilasi atrium

Gagal jantung kongestif akan meningkatkan prevalensi fibrilasi atrium.

Interaksi kontraktil atrium-ventrikel

Efek fibrilasi ventrikel terhadap fungsi ventrikel dan konsekuensi disfungsi ventrikel kiri pada
atrium merupakan suatu lingkaran setan, fibrilasi atrium yang menimbulkan disfungsi ventrikel,
disfungsi yang menimbulkan perubahan atrium yang memicu timbulknya fibrilasi atrium, dan
fibrilasi atrium yang diinduksi oleh hipokontraktilitas dan menimbulkan dilatasi atrium alanjut,
peregangan, dan remodeling yang menyebabkan fibrilasi atrium resisten terhadap terapi.
Manajemen awal mungkin dapat menghilangkan lingkaran setan ini, dan memiliki fek benefit
baik pada ritme kordis dan fungsinya, penelitian prospektif diperlukan untuk menguji kebenaran
ide ini.

Gambar 8. Mekanisme fibrilasi atrium terkait tromboemboli

Determinan Tromboemboli

Tromboemboli adalah komplikasi yang paling penting dari AF, dan AF adalah faktor
55,56
paling umum stroke pada lansia. LA trombi terdiri dari sel darah merah dan fibrin, trombus
vena aliran rendah tipikal dan konsisten dengan hasil yang lebih baik dari antikoagulan oral
dibandingkan obat antiplatelet untuk pencegahan stroke pada pasien AF.55 Penentu dari trias
Virchow, termasuk stasis, kerusakan endotel, dan sifat koagulasi (Gambar 8), secara terpusat
terlibat dalam pembentukan trombus terkait AF.56 Stasis darah, terutama pada blind-pouch atrial
appendage, adalah determinan yang paling penting. 55 AF merusak fungsi kontraktil atrium
melalui berbagai mekanisme, termasuk mengurangi penyimpanan Ca2 karena APD menurun dan
ICaL berkurang, diubah Ca2 intraseluler, dan fosforilasi protein myofilamen abnormal. 57
Penundaan pengembalian fungsi kontraktil setelah kardioversi menyebabkan tromboemboli
lanjut.55 Terdapat juga bukti bahwa disfungsi endotel atrium terjadi akibat pengurangan produksi
nitrat oksida, meningkatkan regulasi prothrombotik inhibitor aktivator plasminogen-1,58 dan
menurunkan regulasi thrombomodulin dan inhibitor jalur faktor jaringan. 59 Biomarker
 menyarankan peran prothrombotik untuk
inflamasi lokal, bersama dengan perubahan
sistem koagulasi.56

Implikasi Manajemen

Mekanisme dasar yang mendasari

terjadinya AF memiliki implikasi penting
60
untuk pedoman manajemen AF, termasuk
kaitannya dengan kontrol ritme, kontrol
kecepatan, dan pencegahan tromboemboli.

Farmakologis Kontrol Ritme

Farmakoterapi kontrol ritme saat ini

dibatasi oleh efikasi yang tidak memadai dan
risiko efek samping yang serius. 16 Pemahaman
tentang mekanisme AF memungkinkan
pendekatan terapeutik yang lebih baik. Gambar 9A mencantumkan faktor-faktor yang mendasari
AF, yang bertindak melalui konsekuensi listrik yang disajikan di Gambar 9B. Implikasi praktis
untuk terapi AF disajikan dalam kotak abu-abu.

Gambar 9. Implikasi manajemen potensial (kotak abu-abu) dari mekanisme dasar. A,

Kondisi dasar yang mengatur substrat aritmogenik. B, Atrial fibrillation (AF) -mempromosikan
konsekuensi listrik. CHF menunjukkan kongestif gagal jantung; SNP, natrium nitroprusside;
EAD, segera setelah depolarisasi awal; DAD, setelah depolarisasi tertunda; PV, vena pulmonalis;
SR, retikulum sarkoplasma; RyR2, reseptor ryanodine 2; dan RP, periode refrakter.

Kondisi yang Mendasari

 Pengenalan dan pengelolaan lebih dini dari kondisi yang mendasari dapat mencegah
perkembangan AF lebih lanjut. Lebih dari 70% pasien dengan AF memiliki penyakit jantung
struktural seperti gagal jantung kongestif, penyakit jantung iskemik, miokarditis, perikarditis,
kardiomiopati, dan penyakit jantung hipertensi.61 Faktor ekstrinsik determinan seperti
hipertiroidisme, diabetes mellitus, sleep apnea, dan obesitas penting dan mungkin terabaikan.
Pensinyalan otonom dapat memberikan target terapi obat baru. Perbaikan vagina mungkin
merupakan mediator kunci dari efek promosi AF dari latihan daya tahan yang intens 62;
modifikasi gaya hidup dapat membantu mengelola aritmia. AF berbagi faktor risiko dengan
penyakit kardiovaskular lain seperti aterosklerosis, dan studi epidemiologi menunjukkan lebih
dari setengah kasus AF dapat dijelaskan berdasarkan faktor risiko seperti hipertensi, diabetes
mellitus, obesitas, dan merokok.63 Dengan demikian, pencegahan primer yang efektif dengan
modifikasi faktor risiko mungkin nyata (meskipun sampai sekarang belum terbukti), masih
kemungkinan. Peran faktor genetik dipahami dengan sangat pesat.3,64 Peningkatan apresiasi dari
patofisiologi yang terkait dengan latar belakang genetik tertentu menjanjikan peluang menarik
dalam terapi personal.

Terapi Selektif Atrium

Perhatian utama dengan obat pemelihara irama sinus adalah risiko proaritmia ventrikel
yang mengancam jiwa. Target obat selektif atrium menjanjikan untuk mengurangi risiko
proaritmia ventrikel. Obat yang menargetkan saluran ion terutama diekspresikan di atrium, IKur
dan IKACh (Gambar 4), berada di tahap awal perkembangan, sehingga nilai riilnya masih
65,66
belum pasti. Atrium-selektif67 atau AF-selektif68 saluran Na blokade juga sedang dipelajari.
Sifat pemblokiran saluran Na kemungkinan mendasari penekanan AF untuk 2 agen yang baru-
16
baru ini diperkenalkan, vernakalant dan ranolazine. Temuan genetik menunjukkan pentingnya
saluran K yang bergantung pada Ca2, ditargetkan dengan munculnya senyawa selektif atrium.69

Menggabungkan Target Aktivitas Fokal

Obat pemeliharaan irama sinus bekerja terutama pada mekanisme masuk kembali.
Pekerjaan terbaru menunjuk keterkaitan aktivitas yang dipicu DAD sebagai dasar utama untuk
pembentukan denyut ektopik pada AF.26 Pendekatan baru untuk menstabilkan RyR2 dan
mencegah kebocoran Ca2 diastolik sedang dieksplorasi.26,70 Ca2 -calmodulin kinase-II
hiperfosforilasi RyR menyebabkan kebocoran Ca2 diastolik dalam banyak paradigma yang
mendorong AF26; intervensi yang menargetkan Ca2 -calmodulin kinase-II berada di bawah
studi.71

Pencegahan Remodelling

Mencegah remodelling atrium (disebut terapi hulu) dapat menekan perkembangan dan
profgresivitas substrat AF. Obat yang tersedia secara klinis seperti statin, omega-3 asam lemak,
dan penghambat renin-angiotensin-aldosteron mencegah remodeling listrik dan / atau struktural
dalam percobaan model.72-77 Terapi dini dengan agen tersebut dapat mencegah terjadinya AF.
Meskipun analisis retrospektif dari database klinis telah menggembirakan, uji coba acak
prospektif sejauh ini tidak meyakinkan dan / atau mengecewakan.78 Hasil yang tidak
menguntungkan mungkin mencerminkan ketidaktahuan pasien yang mana populasi yang
menjadi sasaran dan / atau keterbatasan agen yang tersedia saat ini. Ketidakefektifan mungkin
juga mencerminkan sifat lanjutan tidak dapat diubah dari remodelling. Kami tidak cukup tahu
tentang proses yang mengarah ke AF pada tahap awal, yang mungkin berbeda dengan renovasi
di tingkat yang lebih tinggi. Berfokus hanya pada stadium AF dapat membuat terapi menjadi
kurang efektif. Menginterupsi loop umpan balik positif yang diinduksi AF yang meningkatkan
kerentanan dan persistensi aritmia dapat membantu mencegah perkembangan bentuk-bentuk
yang lebih maju dan sulit. Peningkatan pemahaman tentang proses molekuler yang mendasari
remodeling3 mungkin mengarah pada pendekatan antiremodeling yang lebih berhasil.

Kontrol Laju

Laju ventrikel dan keteraturan ritme menentukan konsekuensi fungsional AF (Gambar

7), dan kontrol laju efektif sebagai terapi kontrol ritme yang tersedia saat ini dan mencegah hasil
yang merugikan.77 Kriteria optimal untuk menilai kontrol kurang dipahami. Karya terbaru
menunjukkan kriteria kontrol tingkat yang lunak cukup untuk pasien dengan mempertahankan
fungsi ventrikel.78 Masih banyak lagi studi yang harus dilakukan mengenai pengoptimalan
respons ventrikel pada AF.60,77

Ablasi AF

Terapi paling efektif saat ini yang tersedia untuk aktivitas ektopik atrium fokal adalah
mengisolasi sumbernya dengan ablasi.79 Prosedur ekstensif lebih lanjut diperlukan untuk AF
79
persisten, dimana remodelling atrium menyebabkan substrat yang lebih kompleks (Gambar
1). Namun, studi terbaru yang menarik menunjukkan bahwa restorasi irama sinus sebelum ablasi
pada AF persisten dapat menyederhanakan jenis prosedur yang diperlukan dan meningkatkan
80,81
hasil. Remodelling juga dapat menyebabkan AF rekuren setelah prosedur awalnya berhasil
dan mungkin menjelaskan penurunan jangka panjang dalam tingkat keberhasilan dari 87% pada
1 tahun menjadi 63% pada 5 tahun. 82 Studi pencegahan remodeling setelah ablasi sejauh ini
sebagian besar negatif, 83 mungkin karena banyak rekurensi AF karena penyambungan kembali
sumber-sumber yang sebelumnya terisolasi84 daripada remodelling. Sebuah patokan paradigma
untuk prosedur ablasi untuk AF persisten adalah operasi labirin, yang bahkan sangat efektif pada
pasien dengan AF yang berlangsung lama.

Pendekatan modifikasi substrat untuk AF persisten termasuk lesi linier LA yang

menargetkan LA roof dan isthmus mitral (Gambar 6), penargetan elektrogram fraksionasi
kompleks, dan ablasi ganglion otonom.85 Pendekatan yang paling umum melibatkan lesi
sekuensial, dan peran komponen individu kurang dipahami.86 Terdapat minat yang besar pada
titik akhir prosedural tertentu dan menargetkan set lesi menurut kriteria mekanistik atau selektif
29,36,85
pasien. Ablasi ganglion otonom semakin dikenal. 87 Efikasi substrat selektif dari ablasi
ganglion29 menyarankan bahwa kriteria pasien dapat membantu dalam pemilihan kasus.
Pemahaman lebih lanjut tentang determinan anatomi dan fungsional AF pada setiap pasien
diperlukan. Penilaian noninvasive dari remodeling structural fibrotik dapat membantu
memprediksi hasil ablasi AF. 22

Pencegahan Tromboemboli

Antikoagulan oral yang bergantung pada vitamin K secara efektif mencegah

Tromboemboli terkait AF, konsisten dengan patofisiologi trombus merah yang mendasarinya. 55
Agen baru yang menargetkan faktor Xa atau trombin akan semakin menggantikan antikoagulan
oral yang bergantung pada vitamin K di masa depan.88 Patofisiologi pembentukan trombus
terkait AF (Gambar 8) menunjukkan pendekatan tambahan / tambahan yang menarik. Jika
remodelling terkait inflamasi dan perlindungan penekanan endotelial penting, terapi upstream
mungkin berharga. Perubahan dalam sistem koagulasi juga dapat memberikan target. Stasis
terkait AF jelas memainkan peran sentral dalam pembentukan trombus. terdapat banyak minat
dalam mencegah hipokontraktilitas atrium yang diinduksi AF, tetapi banyaknya mekanisme yang
mendasari menunjukkan bahwa setiap target tunggal memungkinkan penargetan yang terbatas
dan upstream mungkin lebih efektif.60 Peran utama LA appendage konsisten dengan prediksi
nilai LA trombus pada ekokardiografi dan dengan kegunaan prosedur eksklusi LA dalam
pencegahan tromboemboli.89

Pemahaman kami saat ini tentang tromboemboli atrium sangat mementingkan

konsekuensi dari disritmia atrium. Beberapa pengamatan klinis menimbulkan pertanyaan tentang
gagasan ini. Jika AF itu sendiri sentral, pemeliharaan ritme sinus harus mencegah tromboemboli,
tetapi data uji klinis yang saat ini tersedia tidak mendukung harapan ini. 77 Lebih lanjut, pasien
AF paroksismal mungkin memiliki kecenderungan tromboemboli yang sama dengan individu AF
persisten. Satu penjelasan mungkin terletak pada peningkatan risiko tromboemboli saat kontraksi
mekanis kembali setelah normalisasi ritme, mencabut trombus segar. Episode AF paroksismal
yang terakhir cukup lama untuk menyebabkan pembentukan trombus (misalnya, 24-48 jam)
dapat diikuti dengan periode peningkatan risiko tromboemboli beberapa hari. Jadi, terapi obat
yang tidak sepenuhnya efektif yang mengubah AF bertahan menjadi episode AF paroksismal
berulang secara paradoks dapat meningkatkan risiko tromboemboli.

Penelitian Translasional Masa Depan tentang Mekanisme AF

Banyak hal telah dipelajari tentang mekanisme AF pada 10 sampai 15 tahun terakhir.
Masuk akal untuk bertanya, mengingat adanya perluasan pengetahuan, dari mana ia
mendapatkan dan di mana penelitian masa depan mungkin mengarah. Orang bisa berargumen
bahwa dampak langsung dari wawasan mekanistik pada praktik klinis sejauh ini masih terbatas.
Dampak praktis yang terbatas ini mungkin berhubungan hingga penundaan dalam
menerjemahkan ide-ide baru ke dalam aplikasi praktis klinis. Obat yang telah dikembangkan
untuk melawan target saluran ion baru baik dalam praklinis atau klinis awal masih dalam fase
investigasi. Uji coba terapi hulu prospektif baru mulai dilaporkan, dan tampaknya cukup
menantang untuk mengidentifikasi populasi yang tepat / intervensi obat yang tepat. Area baru
90
yang menarik termasuk microRNA dan peran mereka dalam remodelling atrium, terapi gen dan
91
sel, dan pendekatan obat personal.64 Memanfaatkan patofisiologi spesifik AF pada pasien
individu untuk meresepkan terapi yang dioptimalkan tetap menjadi hal utama, tujuan, tapi layak
dikejar.