Apa regimen terbaik untuk stimulasi ovarium pada

Responden yang Buruk dalam ART/IVF?

Zeev Blumenfeld

Reproductive Endocrinology, Rappaport Faculty of Medicine, Technion—Israel Institute of Technology,

Haifa, Israel

Pasien infertil dengan ovarium yang menua—kadang-kadang juga disebut sebagai

premature ovarian insufisiensi (POI), kegagalan ovarium prematur yang akan datang (POF), atau
ovarian responders (POR) yang buruk, merupakan pasien yang signifikan dan terus meningkat
yang menginginkan IVF/ART. Penyebab berbeda telah dikutip dalam literatur, di antara etiologi
yang teridentifikasi, termasuk etiologi kromosom dan genetik, penyebab metabolik, enzimatik,
iatrogenik, toksik, autoimun, dan infeksi. Meskipun pengobatan yang paling berhasil dan paling
akhir untuk pasien POI/POF/POR adalah donor sel telur (DE), banyak, jika tidak sebagian besar,
dari wanita tidak subur ini enggan untuk menyetujui DE setelah wawancara diagnostik awal,
meminta solusi alternatif meskipun kemungkinannya rendah. untuk sukses. Terlepas dari
laporan kasus anekdotal, tidak ada pengobatan tegas yang terbukti berhasil untuk pasien ini
dalam uji coba prospektif acak terkontrol. Namun demikian, penambahan hormon
pertumbuhan (GH) ke stimulasi ovarium pada POR dengan defisiensi GH dapat meningkatkan
hasil hiperstimulasi ovarium (COH) terkontrol dan keberhasilan IVF. Pada pasien dengan etiologi
autoimun untuk POR/POI, kombinasi glukokortikosteroid, supresi hipofisis-ovarium, dan COH
mungkin berhasil mencapai konsepsi yang diinginkan.

Kata Kunci : POF, POI, IVF/ART, Responden buruk

PENDAHULUAN

Pasien infertil dengan ovarium yang menua — terkadang juga disebut sebagai
insufisiensi ovarium primer (POI) yang akan datang, kegagalan ovarium prematur yang akan
datang (POF), atau penanggap ovarium yang buruk (POR), merupakan sebagian besar pasien
yang mengajukan permohonan IVF/ART.1-3 Prevalensi kelompok pasien ini tampaknya
meningkat, karena banyak pasien menunda konsepsi hingga akhir tiga puluhan atau bahkan
lebih dari empat puluh tahun. Pada lebih dari setengah pasien ini, tidak ada penyebab etiologi
yang dapat ditentukan.1-3 Sementara penipisan sebagian besar folikel ovarium karena usia yang
lebih tua telah didokumentasikan dengan baik, ada beberapa etiologi lain yang terkait dengan
cadangan ovarium yang buruk.1-3 Di antara etiologi yang teridentifikasi, penyebab yang berbeda
telah dikutip dalam literatur, termasuk etiologi kromosom dan genetik 1,4,8, dan metabolik4,9,10,
enzimatis4,9,10, iatrogenik4,11, beracun1-8, autoimun1-4, dan penyebab infeksi.1,2 ,4-6 ,9

Ini di luar ruang lingkup kami untuk menguraikan secara mendalam semua sindrom dan
gen yang dipublikasikan terkait dengan POI/POF/POR. Beberapa tinjauan komprehensif telah
merangkum etiologi genetik, dan daftar penyimpangan kromosom yang terkait dengan
POI/POF/POR telah meningkat dalam dekade terakhir karena kemajuan besar dalam teknologi
genetic.1,12-18

Meskipun pengobatan yang paling berhasil dan paling akhir untuk pasien POI/POF/POR
adalah donasi telur (DE), banyak, jika tidak sebagian besar, dari wanita infertil ini enggan untuk
menyetujui DE setelah wawancara diagnostik awal, meminta solusi alternatif meskipun peluang
rendah untuk sukses.1-3

Meskipun jauh dari "memecahkan kode" perawatan kesuburan yang berhasil pada
POI/POF/POR, banyak pasien merasa perlu diyakinkan bahwa tidak ada solusi lain, kecuali DE,
yang dapat diterapkan dalam kasus spesifik mereka. Hanya jika solusi alternatif terbukti tidak
berhasil, seperti yang terjadi pada sebagian besar upaya serupa, sebagian besar pasien POR
akan mempertimbangkan dan menerima solusi DE.

DEFINISI DAN ETIOLOGI

Meskipun tidak ada definisi tegas dari responden yang buruk yang diterima secara
universal, klasifikasi Bologna mendefinisikan responden yang buruk dengan dua karakteristik
berikut:
 • Usia ibu 40 tahun atau lebih, atau faktor risiko lain untuk respons ovarium yang buruk
(seperti eksisi endometrioma ovarium bilateral),
• Respon ovarium yang buruk pada siklus IVF sebelumnya (pengambilan tiga atau kurang
oosit dalam protokol stimulasi IVF konvensional), dan
• Jumlah folikel antral rendah (AFC) (kurang dari 5-7 folikel), atau hormon anti-Müllerian
rendah (AMH) di bawah 0,5–1,1 ng/ml (3,5–8 pmol/L). 19

Baru-baru ini, klasifikasi baru pasien cadangan ovarium yang buruk dalam IVF/ART telah
diajukan oleh kelompok POSEIDON (Patient Oriented Strategies Encompassing Individualized
Oocyte Number).20-22

Dalam klasifikasi ini, empat subkelompok telah diusulkan menurut parameter kualitatif
dan kuantitatif, seperti kriteria Bologna, yaitu:

• Usia dan tingkat aneuploidi yang diharapkan

• Biomarker ovarium (AFC dan AMH), dan
• Respon ovarium terhadap COS pada siklus ART/IVF sebelumnya.

Empat grup klasifikasi POSEIDON20 adalah:

I. POSEIDON grup 1: Pasien berusia di bawah 35 tahun, dengan penanda normal cadangan
ovarium (AMH> 1,2 ng/mL, AFC> 5), dan dengan respon ovarium buruk yang tidak terduga
(POR).
 Subkelompok 1a: <4 diambil oosit pada COS konvensional dalam siklus ART/IVF,
 Subkelompok 1b: 4–9 diambil oosit pada COS konvensional dalam siklus ART/IVF,
II. POSEIDON grup 2: Pasien yang berusia lebih dari 35 tahun, dengan penanda normal
cadangan ovarium: AMH > 1,2 ng/mL, AFC> 5, dan dengan respon ovarium buruk yang
tidak diharapkan (POR)
 Subkelompok 2a: <4 diambil oosit pada COS konvensional dalam siklus ART/IVF,
 Subkelompok 2b: 4–9 diambil oosit pada COS konvensional dalam siklus ART/IVF,
III. POSEIDON grup 3: Pasien berusia di bawah 35 tahun, dengan cadangan ovarium yang
buruk: AMH<1,2 ng/mL, AFC<5,
IV. POSEIDON grup 4: Pasien yang berusia lebih dari 35 tahun, dengan cadangan ovarium
buruk: AMH< 1,2 ng/mL, AFC<5,

Konsep klasifikasi POSEIDON menawarkan stratifikasi yang mungkin ditingkatkan untuk

pasien POR, yang berpotensi meningkatkan desain penelitian dan membantu menyempurnakan
prognostikasi. Ini menyajikan beberapa keuntungan yang mungkin dibandingkan model yang
dijelaskan sebelumnya, memfasilitasi evaluasi strategi yang dapat menghasilkan kesuksesan
ART/IVF yang lebih tinggi untuk subkelompok pasien tertentu. Selain itu, hal ini memungkinkan
spesialis kesuburan untuk memberi saran yang lebih akurat kepada pasien mengenai prognosis
pengobatan mereka. Memang, indikasi relevan pertama dan konfirmasi dari prognosis POR
yang rendah, yang dikelompokkan menurut kriteria POSEIDON, telah diterbitkan baru-baru ini. 23
Dalam penelitian multisenter Belanda terhadap 551 pasien dengan prognosis buruk, angka
kelahiran hidup kumulatif (CLBRs) selama 18 bulan dan beberapa siklus IVF/ICSI berkorelasi
dengan kelompok POSEIDON.23 Mereka telah menemukan sekitar 56% CLBR pada pasien
ART/IVF dengan prognosis buruk selama 18 bulan dengan variasi antara berbagai kelompok
POSEIDON, terutama disebabkan oleh pengaruh usia. Pasien muda yang diklasifikasikan,
menurut stratifikasi POSEDON, sebagai responden buruk yang tidak terduga (kelompok 1
mencapai CLBR sekitar 65%, sedangkan responden muda diharapkan buruk (kelompok 3) hanya
mencapai 59% CLBR.23 Sebagai perbandingan, responden buruk tak terduga yang lebih tua
(kelompok 2) mencapai CLBR hanya 42%, dan responden buruk yang diharapkan lebih tua
(kelompok 4) hanya 39%.23 Sebagai perbandingan, CLBR responden normal muda dengan
cadangan ovarium normal adalah 72% dan untuk responden normal yang lebih tua sebesar
58%. Temuan optimis dari penelitian ini menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa stratifikasi
POSEIDON berkorelasi dengan tingkat keberhasilan ART/IVF, ketika dianalisis bersama dengan
CLBR. 23

Juga, baru-baru ini, Alviggi et al.23 telah menyarankan dan memperkenalkan indeks baru,
yang disebut indeks folikel-ke-oosit (FOI) untuk responden yang buruk. Sedangkan POR ditandai
dengan berkurangnya jumlah follicles output rate (FORT), mereka menyarankan FOI sebagai
parameter baru untuk mengkarakterisasi POR. Mekanisme patofisiologis POR atau POI kurang
dipahami. Lebih lanjut, di lebih dari setengah kasus seperti itu tidak ada penjelasan. Mekanisme
patofisiologi yang dikemukakan untuk menjelaskan POR, menurut Alviggi et al., Berhubungan
dengan polimorfisme gonadotropin dan reseptornya. 23 Di antara mutasi genetik yang terkait
dengan POR adalah: LH- β varian subunit, pembawa alel G dari polimorfisme reseptor FSH
umum (FSHR) (p. N680SA> G, rs6166), dan mutasi lain dari FSHR. 5-7,18,24

Selain polimorfisme genotipe, para peneliti ini menyebutkan polutan lingkungan dan
stres oksidatif sebagai faktor patofisiologis yang mungkin menyebabkan POR. 24 Menurut Alviggi
et al.24 FOI mungkin lebih baik mencerminkan sifat dinamis pertumbuhan folikel sebagai
respons terhadap COH, dibandingkan dengan penanda tradisional cadangan ovarium.

Antibodi terhadap FSHR atau gonadotropin juga telah dikemukakan sebagai

kemungkinan penyebab patofisiologis POR dan POI, 1-4 serta penyebab metabolik, seperti
galaktosemia9,10 Banyak pasien POR bersikeras melakukan berbagai upaya untuk mencapai
kehamilan yang diinginkan, dengan menggunakan sel telur mereka sendiri. Banyak protokol dan
pengobatan telah diajukan untuk mencapai "peluru emas" yang akan memungkinkan
kesuksesan.

PENGOBATAN MUNGKIN

Jelas, “pengobatan” terbaik untuk responden yang buruk setelah beberapa kegagalan
IVF adalah donor sel telur. Sedangkan angka kelahiran hidup (LBR) pada penderita POI dan POR
berkisar antara kurang dari 1 sampai 10% per siklus, sedangkan LBR setelah donor sel telur
berkisar antara 50 sampai 70%. Namun, sebagian besar atau hampir semua pasien dengan POI
atau POR akan bertahan dalam berbagai upaya untuk mencapai kehamilan yang diinginkan,
dengan menggunakan sel telur mereka sendiri. Sayangnya, sebagian besar protokol yang
disarankan tidak lebih berhasil daripada protokol yang digunakan sebelumnya pada pasien ini.
Di antara protokol dan pengobatan yang disarankan ini adalah:

• Analog GnRH 3 ,25,26

• Androgen 25
• Perawatan GH25,27
• Siklus alam atau siklus alam yang dimodifikasi 25
• Gonadotropin dosis tinggi 25
• Glukokortikoid 3
• Koenzim Q1028
• Akupunktur29
• Pengobatan holistik25
• Plasma Kaya Trombosit Autologus
• In-vitro aktivasi folikel
• Kombinasi di atas ( 25 ).
Kami akan secara singkat dan kritis membahas beberapa protokol yang disarankan dan
obat terkait atau modalitas perawatan yang diajukan untuk meningkatkan hasil pasien POR
dalam ART/IVF.

ANALOG GnRH

Huang et al. baru-baru ini membandingkan efisiensi protokol antagonis GnRHa vs GnRH
pada 1.233 pasien POR.26 Mereka telah menemukan tingkat pembatalan yang lebih rendah (10
vs. 22%), tingkat implantasi yang lebih tinggi (25.3 vs. 10.7%), dan LBR yang lebih tinggi (27.6 vs.
13%) pada pasien POR muda (kelompok POSEIDON 3), tetapi tidak pada pasien pasien POR yang
lebih tua (POSEIDON grup 4), menjalani protokol GnRH agonis COS daripada mereka yang
menggunakan protokol antagonis ( 26 ). Mereka menyimpulkan bahwa protokol agonis lebih
efektif daripada protokol antagonis untuk pasien POR muda ( 26 ). Namun, penelitian terbaru
lainnya tidak menemukan perbedaan dalam LBR kumulatif pada pasien POR menurut kriteria
Bologna, terlepas dari jenis penekanan hipofisis oleh agonis atau antagonis GnRH ( 30 , 31 ). ( 25
, 32 - 34 ). Oleh karena itu, berbagai androgen, terutama testosteron dan DHEA, telah dicoba
secara klinis sebagai pengobatan sebelum dan selama COS pada pasien dengan POR tetapi
keberhasilannya sangat terbatas dan samar-samar. ( 25 , 32 - 34 ). Sedangkan androgen dapat
meningkatkan tahap awal folikulogenesis, namun dapat merugikan, dalam konsentrasi
suprafiologis, pada tahap selanjutnya dari folikulogenesis, yang menyebabkan henti folikel
dalam ukuran 2–9 mm, menghambat pembentukan Graa ffi folikel yang matang, sebagaimana
adanya. pada pasien PCOS ( 33 - 35 ).

Baru-baru ini, metaanalisis RCT menggunakan pengobatan testosteron pada pasien POR
menemukan bahwa menambahkan testosteron ke COS secara signifikan meningkatkan jumlah
oosit yang diambil, jumlah embrio yang dihasilkan, PR klinis, dan LBR dibandingkan dengan
kontrol ( 32 ).

Review terbaru ( 36 ) menunjukkan bahwa testosteron mungkin berperan a peran

menguntungkan dalam folikulogenesis dan mungkin bermanfaat dalam COH untuk POR.
Namun, bukti dari uji klinis yang dipublikasikan lemah dan tidak dapat menarik kesimpulan yang
kuat mengenai efek testosteron dalam POR, karena pemberian singkat atau dosis tinggi
testosteron tidak sesuai dengan peran fisiologis androgen dalam ovarium dan adanya reseptor
androgen selama folikulogenesis ( 36 , 37 ). Memang, penelitian yang diterbitkan telah
menggunakan dosis dan durasi testosteron yang tidak konsisten dalam COH. Uji coba T-
TRANSPORT yang sedang berlangsung, untuk pertama kalinya, bertujuan untuk memberikan
bukti yang kuat mengenai kemungkinan peran manfaat dari testosteron transdermal dalam
COH dalam ART ( 36 , 37 ).

Banyak penelitian yang meneliti efek suplementasi dehydroepiandrosterone (DHEA) pada COS
untuk ART/IVF pada pasien dengan POR, dengan hasil yang samar-samar ( 25 , 38 - 40 ).
Beberapa publikasi melaporkan tentang peningkatan kadar hormonal, jumlah sel telur yang
diambil lebih tinggi dan embrio yang dihasilkan, tingkat pembuahan yang lebih baik, kualitas
embrio yang lebih baik, tingkat pembatalan siklus yang lebih rendah, tingkat
keguguran/keguguran yang lebih sedikit, dan tingkat kehamilan klinis dan kumulatif yang lebih
tinggi ( 25 , 38 - 47 ).

Di sisi lain, penelitian lain tidak menemukan perbaikan pada hasil COS pada pasien POR
yang diobati dengan DHEA ( 25 , 48 - 52 ). Tidak ada perbedaan dalam tingkat pembuahan, tidak
ada peningkatan jumlah embrya yang dihasilkan, tidak ada penurunan angka
keguguran/keguguran, tidak ada PR klinis atau berkelanjutan, dan tidak ada perbaikan pada LBR
( 25 , 48 - 52 ). Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa penambahan androgen ke COS pada
pasien POR tidak selalu menghasilkan peningkatan yang sensasional, atau bahkan signifikan,
pada hasil ART/IVF.

PERAWATAN GH

Penambahan GH ke gonadotropin dalam COH dapat meningkatkan IGF-I intra-ovarium,

dan meningkatkan efek stimulasi FSH pada folikulogenesis ( 53 - 58 ). Memang, orang lain ( 25 ,
27 , 59 - 61 ), dan kita ( 54 - 57 ), telah ditemukan bahwa pengobatan GH dapat meningkatkan
efek folikulogenetik gonadotropin dan mungkin meningkatkan laju konsepsi. Baru-baru ini,
Kulvinder et al. ( 62 ) menyatakan bahwa penambahan tersebut GH menjadi COH POR
merupakan pilihan yang menarik untuk meningkatkan angka kehamilan pada ART/IVF.
Memang, pada beberapa pasien, perawatan mahal pada COH ini dapat meningkatkan PR dan
LBR.

Sayangnya, tidak semua pasien POR. Dakhly dkk. ( 63 ) memeriksa peran GH dalam uji
coba terkontrol secara acak prospektif (RCT) di 240 kriteria Bologna POR. Yang pertama
memiliki COH dengan protokol GnRHa yang panjang, dan yang kedua COH + GH ( 63 ).
Meskipun terjadi peningkatan jumlah oosit yang diambil, metafase II (MII) sel telur, oosit yang
dibuahi, dan embrio yang ditransfer, tidak ada perbedaan signifikan yang terdeteksi pada LBR
( 63 ). Pada RCT tersamar ganda lainnya pada pasien POR, pengobatan GH tidak memperbaiki
perekrutan folikel, maupun sekresi estradiol oleh folikel matang atau jumlah oosit yang diambil
( 64 ).

Hasil yang membingungkan dan samar-samar mengenai perawatan GH pada IVF dan
COH bahkan lebih besar. Beberapa penelitian telah melaporkan jumlah oosit keseluruhan dan
MII yang lebih banyak ( 25 , 65 - 67 ), tingkat pembuahan lebih tinggi ( 25 , 65 , 68 ), dan
peningkatan jumlah keseluruhan embrio yang dihasilkan ( 25 , 67 , 69 ) - embrio berkualitas
tinggi dan kriopreservasi - dalam siklus perawatan GH. Di sisi lain, penelitian lain melaporkan
tidak ada perbedaan dalam jumlah oosit keseluruhan dan metafase II (MII) ( 25 , 70 - 72 ), tidak
ada peningkatan kualitas embrio ( 25 , 70 , 71 ), tidak ada perbedaan dalam angka kehamilan
klinis ( 25 , 65 , 66 ) dan tidak ada perbedaan dalam hasil kelahiran hidup ( 25 , 63 - 65 , 72 ).

Albu dan Albu ( 73 ) telah melaporkan kasus berusia 29 tahun, Pasien defisiensi GH,
tidak subur, yang berhasil hamil dan melahirkan anak laki-laki yang sehat, pada siklus IVF kedua
setelah 3 bulan pengobatan GH, meskipun tidak ada perbedaan dalam jumlah sel telur yang
diambil, dibandingkan dengan siklus IVF kontrol sebelumnya yang tidak berhasil, tanpa GH.
Perawatan GH meningkatkan kualitas telur dan embrio yang dihasilkan ( 73 ). Demikian pula,
tiga dekade lalu, kami melaporkan pasien panhypopituitary yang gagal hamil pada beberapa
siklus hMG/hCG COH, dan setelah penambahan sejumlah kecil GH harian, bersama hMG/hCG,
dia berhasil hamil dan melahirkan ( 74 ). Penambahan hanya 4 unit GH/hari (16-24 GH
unit/siklus) ke hMG COH membawa penurunan yang signifikan dalam konsumsi hMG: 2.700
unit/siklus, bukan 5.700–7.200 unit/siklus ( 74 ). Pasien hamil pada siklus kedua pengobatan
kombinasi GH/hMG/hCG dan melahirkan, pada waktunya, neonatus yang sehat ( 74 ). Memang,
efek sinergis GH dan gonadotropin dalam mencapai konsepsi telah dibuktikan pada pasien
infertil dengan defisiensi GH, tetapi tidak pada pasien POR non-GH defisiensi GH ( 54 - 57 , 74 ,
75 ). Penambahan perawatan GH ke COH untuk pasien IVF cukup mahal, berkisar antara
11.400-15.000 $/siklus, dan 102.000 $ secara keseluruhan untuk mencapai persalinan yang
sukses ( 62 ). Oleh karena itu, secara logis dan ilmiah dibenarkan untuk menggunakan
perawatan yang berpotensi efektif tetapi mahal ini hanya pada pasien POR defisiensi GH yang
secara klinis dapat memperoleh manfaat darinya, dengan meningkatkan angka kehamilan dan
angka “bawa pulang bayi”54-57,73,74

Bagaimana kita dapat mengidentifikasi pasien yang kekurangan GH? Tes klonidin adalah
tes sederhana, mampu mengidentifikasi pasien yang kekurangan GH atau mereka yang memiliki
cadangan GH sangat rendah.54-57,74,76-78 Berdasarkan tes sederhana ini, adalah mungkin untuk
secara prospektif mengidentifikasi kandidat POR yang mungkin mendapat manfaat dari
pengobatan GH bersama COH untuk ART/IVF atau ( 54 - 57 ). Sedangkan 14 kehamilan berhasil
dibuat pada 24 pasien klonidin negatif (58,3%), baik pada siklus pengobatan GH/hMG/hCG atau
pada siklus berikutnya, namun pengobatan bersama GH tidak menghasilkan kehamilan apapun
pada delapan pasien positif klonidin ( 54 , 55 ).
 Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa GH mungkin bermanfaat dan meningkatkan
respons ovarium dan menghasilkan PR dan LBR pada pasien POR klonidin negatif tetapi tidak
pada pasien infertil positif klonidin ( 54 - 57 , 74 , 76 ).

JENIS COH: SIKLUS ALAM/MODIFIKASI ALAM ATAU COH DOSIS TINGGI

Komite praktik dari American Society for Reproductive Medicine (ASRM) baru-baru ini
merangkum dan membandingkan PR untuk pasien POR dalam ART/IVF dalam siklus alami atau
dengan COH ringan vs. IVF konvensional ( 79 ). Demikian pula, konsensus ESHRE telah
mendefinisikan kriteria "respon buruk" Bologna dari COH untuk IVF. ( 80 ). Kriteria Bologna dari
"respon buruk" terhadap COH untuk IVF, mengharuskan adanya dua, atau lebih, dari tiga
kriteria berikut: (1) usia ibu lanjut atau faktor risiko lain untuk POR; (2) POR COH sebelumnya
untuk ART/IVF; dan (3) tes cadangan ovarium abnormal ( 80 ). Dalam ulasan yang lebih baru,
Busnelli dan Somigliana menjelaskan kemungkinan kelemahan kriteria Bologna dan
menganalisis aspek ekonomi ART/IVF pada pasien POR ( 81 ). Meskipun kriteria Bologna
divalidasi oleh bukti yang tersedia, tinjauan ini mengkritik beberapa aspek definisi, terutama
homogenitas populasi yang teridentifikasi, nilai batas yang dipilih untuk tes cadangan ovarium,
dan faktor risiko selain usia ( 81 ). Demikian pula, data mengenai profil ekonomi dari responden
yang buruk dianggap sedikit dan satu studi menyatakan bahwa IVF dalam POR tidak efektif dari
segi biaya, menyarankan lebih banyak studi tentang aspek ini diperlukan ( 81 ).

Hasil dari dua RCT yang membandingkan stimulasi ovarium ringan vs stimulasi IVF dosis
tinggi standar pada pasien POR menunjukkan PR klinis yang sebanding ( 82 , 83 ). Di sisi lain,
pasien POR tidak mendapat manfaat dari gonadotrofin dosis awal yang tinggi dalam COH untuk
ART/IVF ( 83 ).

Berkkanoglu dan Ozgur membandingkan dosis tetap harian 300 IU rFSH, 450 IU, atau
600 IU, dalam studi acak ( 84 ). Mereka tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam
parameter hasil apapun, seperti kadar estradiol maksimal, jumlah hari stimulasi, jumlah oosit
metafase 2, jumlah embrio yang ditransfer, PR klinis, dan tingkat pembatalan antara tiga
kelompok ( 84 ). Oleh karena itu, meningkatkan dosis FSH harian melebihi 300 unit
meningkatkan beban biaya pada pasien tanpa manfaat tambahan ( 84 ).

Sebaliknya, Ezra et al. ( 85 ), melaporkan hasil yang berbeda. Para peneliti ini secara
retrospektif membandingkan peningkatan dosis harian gonadotropin dari 450 U/hari menjadi
300U dua kali sehari pada responden yang buruk ( 85 ). Mereka memasukkan 23 responden
buruk berturut-turut dalam IVF COH yang sebelumnya telah diobati dengan 450U
gonadotropin, diikuti dengan siklus IVF tambahan menggunakan 300U dua kali sehari,
dimasukkan ( 85 ). Studi ini melaporkan bahwa pasien yang menerima gonadotropin 300 IU
setiap hari dua kali sehari mencapai tingkat estradiol maksimal yang lebih tinggi ( P <0,03),
jumlah folikel yang lebih tinggi dengan diameter> 15mm pada hari pemberian hCG ( P<0,02)
dengan 5% angka kelahiran hidup ( 85 ). Namun, laporan awal ini masih menunggu validasi
calon RCT berkualitas tinggi.

Sebuah studi yang lebih tua dan tidak acak membandingkan stimulasi minimal dengan
COH dosis tinggi untuk pasien POR dalam siklus IVF ( 86 ). PR klinis dan LBR secara signifikan
lebih tinggi pada protokol stimulasi ringan dibandingkan dengan protokol COH tinggi, P = 0,007
dan P = 0,034, masing-masing ( 86 ).

Komite praktik ASRM menyimpulkan bahwa pada pasien POR, terdapat bukti yang
cukup untuk mendukung rekomendasi bahwa COH ringan adalah hemat biaya, meskipun LBR
sangat rendah dan sebanding dalam siklus alami atau yang dimodifikasi, ringan, atau COH IVF
konvensional ( 79 ).

Sementara stimulasi gonadotropin yang tinggi tidak dapat mengimbangi jumlah folikel
ovarium yang berkurang secara signifikan, strategi lain yang disarankan dalam POR adalah
mengeksploitasi beberapa gelombang folikel dalam siklus ovarium, dengan protokol stimulasi
ganda (folikel dan luteal) dalam siklus ovarium yang sama ( 81 ). Apakah pendekatan ini
memberikan hasil yang lebih baik untuk dua siklus COH konvensional masih belum ditentukan.
Publikasi lain baru-baru ini mengangkat pertanyaan tentang keamanan dan ditujukan pada
protokol stimulasi ganda sebagai "strategi paling menarik untuk mengobati" pasien POR di IVF
( 87 ).
GLUCOCORTICOIDS

Dalam beberapa kasus POF/POI, dan mungkin juga pada pasien POR, etiologi tampaknya
merupakan pengenalan imun yang salah dari antigen mandiri ovarium, seperti reseptor anti
FSH, terkait dengan fenomena autoimun lain, dan/atau antibodi terhadap antigen yang
berbeda. jaringan di samping ovarium ( 1 - 4 ). Hubungan antara penyakit autoimun, seperti
penyakit Addison dan tiroiditis, dan POF/POI dan antibodi reseptor anti FSH telah
didokumentasikan, dan POF/POI dapat menjadi bagian dari insufisiensi poliglandular autoimun
termasuk hipoadrenalisme, hipoparatiroidisme, dan kandidiasis mukokutan ( 1 , 4 , 7 ). Itu bisa
jadi effisiensi dari perawatan seperti itu sebagai glukokortikosteroid untuk imunosupresi,
GnRHa, gonadotropin dosis tinggi eksogen, dan penggantian estrogen tidak jelas, meskipun ada
saran dari banyak laporan kasus anekdot ( 1 - 4 ). Selain itu, efek menguntungkan dari
perawatan ini dan hubungan sebab-akibat belum dibuktikan dalam RCT prospektif ( 1 - 4 ).

Sedangkan prevalensi autoimunitas adrenal pada populasi umum sekitar 1: 10.000, hal
ini dapat ditemukan pada 2–10% pasien POF/POI ( 1 , 4 , 7 ). Telah didalilkan bahwa antibodi
terhadap reseptor gonadotropin dapat memainkan peran patofisiologis dalam mekanisme POR
dan POF/POI ( 1 , 4 , 88 ).

Oleh karena itu, beberapa peneliti menggunakan glukokortikosteroid dan GnRHa,

bersama dengan gonadotropin dosis tinggi, dalam upaya untuk menginduksi ovulasi dan
mencapai kehamilan pada pasien POR dan POF/POI ( 1 - 4 , 7 ).

Alasan penjelasan untuk upaya ini adalah bahwa kadar FSH endogen tinggi yang tidak
aktif tidak dapat menyebabkan ovulasi, karena kemungkinan antibodi reseptor anti-FSH
menghalangi aktivasi mereka ( 1 - 3 ).

Dalam upaya untuk melepaskan reseptor FSH yang mungkin menurun dari huniannya
dengan FSH tinggi endogen, atau sebagai alternatif, untuk mencegah penurunan regulasi
reseptor FSH oleh konsentrasi FSH yang sangat tinggi, kadar FSH yang tinggi harus ditekan
dengan pil GnRHa atau estrogen-progesteron. , selain glukokortikosteroid, sebagai
imunosupresor, juga pemberian gonadotropin eksogen untuk merangsang reseptor FSH yang
dilepaskan ( 1 - 3 ). Secara hipotetis, dalam ovarium yang resisten terhadap gonadotropin, atau
POR, di mana folikulogenesis dapat terhambat, menghilangkan blok yang diberikan oleh
downregulasi reseptor FSH oleh peningkatan kadar FSH secara kronis dapat memulihkan ovulasi
begitu reseptor dan folikel kembali menjadi responsif terhadap FSH ( 1 - 3 ). Dengan adanya
kemungkinan autoimunitas, seperti antibodi reseptor anti-ovarium atau anti-FSH, pemberian
glukokortikosteroid dosis rendah dapat mengurangi proses autoimun dan mungkin
menurunkan tingkat atau aktivitas antibodi ini ( 1 - 3 ).

Meskipun banyak laporan kasus telah menggambarkan kembalinya fungsi ovarium

setelah menggunakan terapi imunosupresif, kurangnya kriteria yang didefinisikan secara tepat
untuk diagnosis mekanisme autoimun dan tidak adanya bukti tingkat I untuk efektivitas upaya
ini membuat upaya tersebut samar-samar ( 1 - 3 , 88 - 96 ). Tidak ada studi terkontrol secara
acak dengan pemantauan imunologi telah dilakukan yang dapat menetapkan keberhasilan
terapi ini ( 1 - 4 , 88 ). Keberhasilan anekdot, sporadis dan bahkan beberapa kehamilan telah
dihasilkan oleh pengobatan glukokortikoid, tetapi tidak ada RCT prospektif yang dapat secara
tegas mendukung laporan kasus yang berhasil ini ( 1 - 3 , 88 - 96 ). Menariknya, semua
kehamilan yang dicapai oleh glukokortikoid/GnRHa/COH terjadi pada tiga percobaan pertama
( 1 - 3 ). Oleh karena itu, jika kehamilan tidak dapat dihasilkan dalam tiga upaya tersebut,
disarankan untuk mencegah pasien POR dari COH serupa lebih lanjut dan melanjutkan dengan
donor sel telur yang lebih berhasil (DE) ( 1 - 4 , 7 , 88 ).

Meskipun telah ditulis sebelumnya, dalam RCT prospektif, 58 pasien POF/POI POR
dengan kariotipe normal telah menjalani COH dengan GnRHa dan glukokortikosteroid atau
plasebo ( 97 ). Hampir 20,7% pasien dalam kelompok deksametason berhasil berovulasi vs
hanya 10,3% pada kelompok plasebo, dan dua kehamilan tunggal terjadi pada pasien POR yang
diobati dengan glukokortikosteroid ( 97 ).

COENZYME Q10

Sementara penyebab POR tidak diketahui pada kebanyakan kasus, dan karena stres
oksidatif dan disfungsi mitokondria telah dikemukakan sebagai salah satu mekanisme
patofisiologis yang mungkin, koenzim antioksidan Q10 (CoQ10) telah dicoba sebagai
pengobatan COH pada pasien muda tersebut ( 98 ). Antioksidan CoQ10 adalah struktur wajib
koenzim yang larut dalam lemak dari membran mitokondria bagian dalam ( 98 ). Koenzim ini
memungkinkan transpor elektron dalam respirasi mitokondria dan fosforilasi oksidatif yang
diperlukan untuk produksi adenosin trifosfat (ATP) ( 98 ). Meskipun terbukti bermanfaat dalam
mengobati oligo-astenospermia laki-laki dan kardiologi, penggunaan klinis dalam POR tidak
melimpah ( 98 - 101 ). Studi praklinis pada hewan telah menyarankan CoQ10 dapat melindungi
cadangan ovarium, mungkin menangkal penuaan ovarium fisiologis dengan memulihkan fungsi
mitokondria dan menambah pembelahan embrio dan pembentukan blastokista ( 102 - 104 ).
Pada infertilitas wanita, suplementasi CoQ10 untuk COH meningkatkan respons pasien
terhadap induksi ovulasi dan menurunkan aneuploidi janin pada pasien yang lebih tua, antara
usia 35 dan 43 ( 105 , 106 ).

Dalam RCT dari 186 pasien POR berturut-turut yang dikelompokkan menurut klasifikasi
kelompok 3 POSEIDON, para peserta diacak untuk menggunakan CoQ10 sebelum pengobatan
selama dua bulan sebelum COH untuk ART/IVF vs COH tanpa CoQ10 sebagai kontrol ( 98 ).
Lebih banyak oosit diambil pada kelompok CoQ10, laju pembuahan dan jumlah embrio
berkualitas tinggi lebih tinggi ( P= 0,012), dalam kelompok CoQ10 vs kontrol ( 98 ). Namun, PR
klinis dan LBR/ET tidak mencapai signifikansi statistik meskipun kecenderungan lebih tinggi
pada kelompok CoQ10 ( 98 ).

Apakah suplementasi CoQ10 akan merevolusi protokol COH untuk merawat pasien POR
masih terlalu dini untuk disimpulkan, dan prospektif RCT tambahan diperlukan untuk menjawab
pertanyaan ini.

AKUPUNKTUR

Efek akupunktur pada hasil ART/IVF masih samar ( 29 , 107 ). Kebanyakan pasien POR
merasa cemas dan frustrasi setelah menjalani beberapa siklus IVF yang tidak berhasil. Dalam
keputusasaan, mereka kembali pada apa pun yang mungkin dapat meningkatkan hasil ART/IVF (
29 ). Akupunktur telah mendapatkan popularitas di antara berbagai modalitas pelengkap dan
obat-obatan yang disarankan sebagai cotreatment dan yang dapat meningkatkan keberhasilan
IVF ( 29 ). Metaanalisis baru-baru ini dari 27 penelitian termasuk 6116 pasien telah menemukan
bahwa meskipun PR klinis dari pasien yang menjalani akupunktur selama IVF secara signifikan
lebih tinggi dibandingkan kontrol (RR 1,21, 95% CI: 1,07– 1.38), LBR tidak berbeda ( 107 ).
Menariknya, analisis subkelompok menunjukkan bahwa manfaat akupunktur lebih signifikan
untuk wanita yang telah menjalani siklus IVF berulang, mungkin termasuk pasien dengan POR
( 29 ). Namun, penulis sendiri menyatakan bahwa pelaporan studi yang ada buruk dan mereka
memiliki kelemahan metodologis ( 101 ). Oleh karena itu, studi yang lebih besar dengan
metodologi yang lebih baik diperlukan untuk memvalidasi temuan meta-analisis mereka ( 107 ).

OBAT HOLISTIK

Perasaan cemas dan frustrasi yang sama setelah POR dan siklus IVF yang berulang kali
tidak berhasil membuat pasangan mencoba pengobatan holistik seperti yang mereka alami
dengan akupunktur ( 25 ). Perawatan kesehatan holistik mempertimbangkan semua
pengalaman terapeutik. Disarankan bahwa layanan medis yang komprehensif diperlukan, selain
dukungan psikologis, konseling, dan pendidikan ( 108 ). Telah ditekankan bahwa semua
pertanyaan pasien harus ditangani dengan sabar dan menyeluruh, untuk meminimalkan
kecemasan dan ketakutan dan mengenali masalah psikologis yang mungkin memengaruhi
terapi ( 108 ). Sayangnya, terkadang, rekomendasi yang diberikan oleh praktisi pengobatan
alternatif dapat bertentangan atau mengganggu instruksi yang diberikan oleh dokter IVF
mereka ( 25 ). Menggunakan beberapa suplemen nutrisi telah dikutip untuk menginduksi efek
menguntungkan seperti pendekatan yang "lebih alami" atau holistik dan membantu pasien
merasa lebih "dalam kendali" ( 25 , 109 - 111 ). Penggunaan pengobatan holistik, alternatif, dan
komplementer, terutama oleh wanita telah menjadi populer di masyarakat Barat ( 111 ).
Sayangnya, belum ada informasi yang baik mengenai kemampuan pengobatan holistik,
alternatif, dan komplementer untuk meningkatkan kesuburan ( 111 ).

Tinjauan sistematis dari beberapa database termasuk delapan publikasi tentang

pengobatan holistik, alternatif, dan komplementer untuk mengobati infertilitas ( 111 ). Namun,
tinjauan ini menemukan kesenjangan yang signifikan dalam bukti mengenai penggunaan
pengobatan holistik, alternatif, dan komplementer oleh wanita untuk peningkatan kesuburan
atau keberhasilan pendekatan ini ( 111 ). Penulis tinjauan ini menyimpulkan bahwa studi
berbasis populasi yang komprehensif diperlukan untuk memperkuat bukti, prevalensi, dan
merekomendasikan kebijakan dan praktik klinis ( 111 ).

Sampai saat itu, tidak ada bukti kuat yang merekomendasikan pengobatan holistik,
alternatif, dan komplementer untuk meningkatkan kesuburan pada wanita dengan POR. Namun
demikian, konseling dan dukungan empatik, sebelum dan selama pengobatan ART/IVF,
mungkin bermanfaat untuk setiap pasangan infertil, dan terutama pada pasien dengan POR,
dengan memperbaiki pengobatan terkait kecemasan dan tekanan ( 25 ).

OTOLOGI PLASMA KAYA-PLATELET

Pada tahun lalu, "sekilas harapan baru" untuk pasien POR-IVF telah disarankan oleh dua
publikasi awal ( 112 , 113 ). Dalam laporan ini, plasma kaya trombosit autologus (PRP)
disuntikkan secara intraovarial dengan panduan sonografi transvaginal, sebelum IVF COH ( 112 ,
113 ). Hasil awal menunjukkan kecenderungan ke arah tingkat implantasi yang lebih baik dan
LBR pada pasien POR yang telah menerima suntikan PRP intraovarian ( 112 , 113 ). Menarik dan
menggembirakan, FSH autologus menurun dan AMH meningkat setelah pengobatan PRP
( 113 ). Namun, jumlah pasien yang digunakan dalam publikasi ini tidak cukup untuk menarik
kesimpulan yang kuat, dan penelitian tambahan, sebaiknya RCT, menunggu untuk memvalidasi
harapan awal dan optimis ini.

IN VITRO AKTIVASI IKUT OBAT HOLISTIK

Baru-baru ini, Kawamura et al. ( 114 ) dilaporkan bebas narkoba in-vitro aktivasi (IVA)
folikel untuk pengobatan infertilitas pada pasien POR dengan DOR. Metode IVA menyarankan
kemungkinan pengobatan infertilitas untuk pasien dengan POI ( 114 - 117 ). Pendekatan IVA
mendorong pertumbuhan folikel ovarium sisa setelah fragmentasi jaringan ovarium yang
menyebabkan gangguan pensinyalan Hippo, bersama dengan in-vitro inkubasi dengan
stimulator pengaktif folikel ( 114 - 117 ). Namun, metode IVA telah dianggap samar-samar
mengenai efektivitas dan keamanannya in vitro studi telah menyarankan bahwa aktivasi oleh
metode farmakologis dapat secara negatif mempengaruhi kualitas oosit ( 118 - 121 ). Memang,
telah disarankan bahwa IVA dikombinasikan dengan jalur pensinyalan PI3K/Akt dan Hippo
sebelum transplantasi otomatis irisan ovarium dapat menimbulkan konsekuensi negatif yang
besar pada kesehatan folikel ( 118 , 122 - 125 ).

Di sisi lain, IVA tanpa menggunakan aktivasi farmakologis folikel mungkin efektif dan
tidak merusak folikel ovarium ( 114 ). Sebagai ekstrapolasi dari pendekatan IVA, Kawamura et
al. ( 114 ) menguji apakah gangguan sinyal Hippo sendiri menggunakan in-vitro tanpa
fragmentasi kortikal ovarium in vitro stimulasi dengan stimulator Akt, diikuti dengan
pencangkokan autologus, cukup untuk meningkatkan pertumbuhan folikel. Hasil studi
pendahuluan ini menggembirakan. Peningkatan AFC diamati pada 9/11 pasien POR yang
dirawat ( 114 ). Selain itu, jumlah oosit metafase II meningkat dari 1 menjadi 2,6, 68,7% oosit
tersebut dibuahi, dan 56,9% menghasilkan embrio berkualitas tinggi ( 114 ). Selain itu, satu
pasien hamil secara alami, dan 16 ET dari 5 pasien menghasilkan empat kehamilan: satu
kelahiran hidup, dua berkelanjutan, dan satu keguguran ( 114 ). Selain itu, beberapa pasien
mengalami cryopreserved embrya ( 114 ). Hasil yang menggembirakan ini menunggu validasi
calon RCT.

KESIMPULAN

Meskipun membuat frustrasi pasien dan praktisi perawatan kesehatan, tidak ada data
solid yang merekomendasikan protokol "peluru ajaib" untuk pasien dengan POR. Satu-satunya
protokol yang ditawarkan tingkat keberhasilan yang tinggi adalah DE. Sayangnya, banyak, jika
tidak sebagian besar pasien POR akan menjalani banyak upaya IVF yang gagal sebelum kembali
ke DE yang direkomendasikan.

Terlepas dari kesimpulan di atas, dua pengecualian dapat membenarkan upaya

tambahan, sebelum ED:
1. Pada pasien POR dengan defisiensi GH ambang (pasien Clonidine negatif), penambahan GH
ke COH dapat meningkatkan hasil IVF.
2. Pada pasien POR dengan bukti autoimunitas terhadap berbagai kelenjar dan organ (tiroid,
adrenal ...), menunjukkan patofisiologi autoimun terhadap POR mereka, protokol yang
menggabungkan glukokortikoid, GnRHa panjang, dan gonadotropin dosis tinggi dapat
meningkatkan jumlah oosit yang diambil , dan mungkin juga hasil IVF. Bahkan dalam kasus
di mana ada peningkatan yang signifikan dalam hasil sel telur dan embri yang dihasilkan
oleh protokol ini, upaya maksimal yang disarankan adalah tiga — karena semua kehamilan
yang dicapai dengan menggunakan kombinasi ini berhasil dalam tiga upaya ( 1 - 3 ).

Selain itu, laporan optimis awal tentang injeksi intraovarian PRP autologus, dan IVA pada
pasien POR menunggu validasi oleh calon RCT di masa mendatang.

KONTRIBUSI PENULIS

Penulis menegaskan sebagai kontributor tunggal karya ini dan telah menyetujuinya untuk
publikasi.