Bab 1.en - Id

Kimia Obat:
Pendekatan Molekuler
dan Biokimia, Edisi
Ketiga
Thomas Nogrady
Donald F.
Weaver
PERS UNIVERSITAS OXFORD
Kimia Obat
Halaman ini sengaja dikosongkan
Kimia Obat
Pendekatan Molekuler dan Biokimia
EDISI KETIGA
Thomas Nogrady
Donald F.
Weaver
2005
Oxford University Press, Inc., menerbitkan karya-karya yang
memajukan tujuan keunggulan Universitas Oxford
dalam penelitian, beasiswa, dan pendidikan.
Oxford New York

Auckland Cape Town Dar es Salaam Hong Kong Karachi
Kuala Lumpur Madrid Melbourne Mexico City Nairobi New
Delhi Shanghai Taipei Toronto
Dengan kantor di
Argentina Austria Brasil Chili Republik Ceko Prancis Yunani
Guatemala Hongaria Italia Jepang Polandia Portugal Singapura Korea
Selatan Swiss Thailand Turki Ukraina Vietnam
Hak Cipta © 1988, 2005 oleh Oxford University Press, Inc.

Diterbitkan oleh Oxford University Press, Inc.
198 Madison Avenue, New York, New York
10016www.oup.com
Oxford adalah merek dagang terdaftar dari Oxford University Press
Seluruh hak cipta. Tidak ada bagian dari publikasi ini yang boleh
direproduksi, disimpan dalam sistem pengambilan, atau ditransmisikan,
dalam bentuk apa pun atau dengan cara apa pun, elektronik, mekanis,
fotokopi, rekaman, atau lainnya,
tanpa izin sebelumnya dari Oxford University Press.
Library of Congress Katalogisasi-dalam-Data Publikasi

Nogrady, Th. Kimia medis: pendekatan molekuler dan biokimia /
Thomas Nogrady, Donald F. Weaver — edisi ke-3.
p. cm
Termasuk referensi bibliografi dan indeks
ISBN 13 978-0-19510455-4; 978-0-19-510456-1 (pbk.)
ISBN 0-19-510455-2; 0-19-510456-0 (pbk.)
1. Kimia farmasi. I. Weaver, Donald F., 1957-II. Judul. [DNLM: 1.
Kimia, Farmasi. 2. Desain Obat. 3. Reseptor, Obat. QV 744 N777m
2005]
RS403.N57 2005
615.7 — dc22 2004058105
987654321
Dicetak di Amerika Serikat di atas kertas
bebas asam
Untuk Heather dan Cheryl
Inspirasi, Kritikus, Rezeki
Kata
pengan
Telah terjadi banyak perubahan dalam kimia obat dan farmakologi molekuler sejak
edisi kedua buku ini diterbitkan pada tahun 1988. Oleh karena itu, diperlukan
pembaharuan yang ekstensif. Proses ini dimulai di Departemen Kimia Universitas
Queen, Kingston, Kanada di mana Dr. Nico van Gelder, seorang Adjunct Emeritus
Professor, memperkenalkan Thomas Nogrady yang sekarang sudah pensiun kepada
Donald Weaver, seorang ahli kimia obat dan ahli saraf klinis. Bersama-sama, Weaver
dan Nogrady melakukan tantangan untuk memperbarui buku ini. Dengan cara ini edisi
ketiga Kimia Obat dimulai dan kedua penulis telah bekerja sama untuk memastikan
kesinambungan dalam gaya dan isi yang membuat buku ini populer di kalangan
pelajar dan peneliti.
Area perubahan dalam edisi baru ini banyak dan beragam. Karena pemodelan
molekuler semakin berperan penting dalam penemuan obat, kami telah memperluas
diskusi tentang teknik pemodelan. Deskripsi teknik baru lainnya seperti skrining
throughput tinggi dan aplikasi genomik dalam desain obat juga telah ditambahkan.
Dalam hal aplikasi kimia obat, neurofarmakologi telah menikmati banyak kemajuan
dalam dekade terakhir; banyak informasi baru dari bidang ini telah dimasukkan.
Sejalan dengan kemajuan ini, terapi baru telah diperkenalkan untuk penyakit
Alzheimer, penyakit Parkinson, multiple sclerosis dan epilepsi - terapi baru ini secara
eksplisit dibahas di edisi ketiga. Gangguan yang muncul seperti lipatan protein
(misalnya penyakit Creutzfeldt-Jakob dan gangguan prion lainnya) juga
dipertimbangkan. Bab 5 tentang terapi hormonal telah diperbarui dan diatur ulang
secara menyeluruh. Sebuah bab baru tentang sistem kekebalan telah ditambahkan (Bab
6), mencerminkan peningkatan minat dalam manipulasi molekuler terapi imunitas.
Target enzim yang muncul dalam desain obat (misalnya kinase, kaspase) dibahas
dalam edisi ini. Informasi terbaru tentang saluran ion dengan gerbang tegangan dan
gerbang ligan juga telah dimasukkan. Bagian tentang agen antihipertensi, antivirus,
antibakteri, anti-inflamasi, antiaritmia, dan anti-kanker, serta pengobatan untuk
hiperlipidemia dan tukak lambung, telah dikembangkan secara substansial.
mencerminkan peningkatan minat dalam manipulasi molekul terapi imunitas. Target
enzim yang muncul dalam desain obat (misalnya kinase, kaspase) dibahas dalam edisi
ini. Informasi terbaru tentang saluran ion dengan gerbang tegangan dan gerbang ligan
juga telah dimasukkan. Bagian tentang agen antihipertensi, antivirus, antibakteri, anti-
inflamasi, antiaritmia, dan anti-kanker, serta pengobatan untuk hiperlipidemia dan
tukak lambung, telah dikembangkan secara substansial. mencerminkan peningkatan
minat dalam manipulasi molekul terapi imunitas. Target enzim yang muncul dalam
viii KIMIA OBAT
desain obat (misalnya kinase, kaspase) dibahas dalam edisi ini. Informasi terbaru
tentang saluran ion dengan gerbang tegangan dan gerbang ligan juga telah
dimasukkan. Bagian tentang agen antihipertensi, antivirus, antibakteri, anti-inflamasi,
antiaritmia, dan anti-kanker, serta pengobatan untuk hiperlipidemia dan tukak
lambung, telah dikembangkan secara substansial.
Meskipun banyak perubahan ini, struktur dan filosofi buku secara keseluruhan tetap
tidak berubah. Agen terapeutik diatur sesuai dengan targetnya - konseptual
vii
inti dari dua edisi pertama. Sembilan bab dari edisi ketiga dikelompokkan dalam dua
bagian: prinsip dasar kimia obat (bab 1-3), dan aplikasi kimia obat dari sudut pandang
target-centered (bab 4–9). Mengingat struktur organisasi ini, buku tersebut bukanlah
katalog obat. Ini tidak menyajikan kimia obat dalam cara "buku petunjuk telepon".
Sebaliknya, ini menekankan pemahaman tentang mekanisme kerja obat, yang
mencakup struktur obat dan reseptor. Filsafat berpusat pada target buku ini
memfasilitasi pemahaman yang jelas dan mekanis tentang bagaimana dan mengapa
obat bekerja. Ini harus memberi siswa kerangka kerja konseptual yang akan
memungkinkan mereka untuk terus belajar tentang narkoba dan tindakan narkoba lama
setelah mereka meninggalkan sekolah.
Seperti pada edisi pertama dan kedua, teks ini ditujukan terutama untuk mahasiswa
farmasi,farmakologi dan kimia yang tertarik pada desain dan pengembangan obat. Ini
memberikan inti pemikiran tingkat biokimia dan molekuler tentang obat-obatan yang
dibutuhkan untuk kursus kimia pengobatan dasar. Fitur baru lainnya dari edisi ini
dirancang untuk meningkatkan daya tarik buku bagi semua pembaca: berbagai bagian
di "Antarmuka Klinis-Molekuler". Bagian ini memperkuat relevansi klinis buku
dengan membuatnya lebih mudah untuk memahami pengobatan penyakit manusia
pada tingkat molekuler.
Banyak rekan kerja, kolega, dan pengulas telah memberikan waktu, keahlian, dan
wawasan mereka untuk membantu pengembangan edisi ketiga ini. Chris Barden
(Departemen Kimia, Universitas Dalhousie) memberikan penjelasan rinci tentang
keseluruhan buku. Joshua Tracey memeriksa keakuratan struktur molekul,
memberikan bantuan ekstensif dengan rumus molekul; Vanessa Stephenson
memeriksa referensi dan kutipan bacaan yang disarankan; dan Dawnelda Wight
memberikan bantuan klerikal dengan tabel. Cheryl Weaver, Felix Meier, Vanessa
Stephenson, Valerie Compagna-Slater, Michael Carter, Buhendwa Musole, Kathryn
Tiedje, dan Colin Weaver memberikan bantuan tambahan dengan gambar dan
diagram. Kepada mereka semua kami ucapkan terima kasih.
Selain itu, salah satu dari kami (DFW) ingin mengucapkan terima kasih kepada Dr.
RA Purdy, Kepala Divisi Neurologi Klinis, Universitas Dalhousie, atas "perlindungan
waktu" yang murah hati untuk menyediakan banyak jam yang diperlukan untuk revisi
buku ini. . Kami juga berterima kasih kepada staf editorial Oxford University Press,
Jeffrey House pada khususnya, dan Edith Barry, yang telah mengerjakan edisi kedua
dan ketiga, dan atas kesabaran mereka yang tiada henti. Seperti edisi sebelumnya,
kami berharap dapat terus berdialog dengan pembaca kami agar edisi selanjutnya
dapat lebih ditingkatkan.
TN
Kingston,Ontario
DFWH
alifax, Nova Scotia
April 2005
x KIMIA OBAT
I PRINSIP UMUM MOLEKULER DESAIN OBAT
Pengantar Bagian I 5
Desain Obat: Pendekatan Konseptual 5
Desain Obat: Pendekatan Praktis 7
Desain Obat: Pendekatan Kemanusiaan 8
1. Prinsip Dasar Desain Obat I — Molekul Obat:

Struktur dan Sifat 9
1.1 Definisi dan Sifat Molekul Obat 9
1.2 Sifat Fisikokimia Molekul Obat 24
1.3 Sifat Bentuk (Geometris, Konformasional, Topologi, dan
Sterik) dari Molekul Obat 32
1.4 Sifat Stereokimia Molekul Obat 36
1.5 Sifat Elektronik Molekul Obat 40
1.6 Memprediksi Sifat Molekul Obat: Mekanika
Kuantum dan Mekanika Molekuler 43
Referensi Pilihan 63
2. Prinsip Dasar Desain Obat II — Reseptor:

Struktur dan Sifat 67
2.1 Konsep Penerima dan Sejarahnya67
2.2 Sifat Reseptor dan Kriteria Identitas
Reseptor 68
2.3 Definisi Interaksi Pengikatan Reseptor-Obat 69
2.4 Definisi Istilah Pengikatan Klasik untuk
Interaksi Obat-Reseptor 75
ix
2.5 Teori Klasik Interaksi Pengikatan Reseptor-Obat 78
2.6 Kuantifikasi Eksperimen Interaksi Obat-
Pengikatan Reseptor 81
2.7 Konsep Molekuler Umum Aksi Reseptor Obat 84
2.8 Tindakan Reseptor: Regulasi,
Metabolisme, dan Dinamika90
2.9 Jenis Reseptor yang Ditentukan oleh Modus
Aksi Molekuler 92
2.10 Tindakan Reseptor: Mekanisme dalam
Transduksi Sinyal Reseptor 93
2.11 Memilih Reseptor yang Sesuai untuk Desain Obat 96
2.12 Antarmuka Klinis-Molekuler: Konsep
Polifarmasi Rasional 101
Referensi yang Dipilih 103
3. Prinsip Dasar Desain Obat III — Merancang

Molekul Obat agar Sesuai dengan Reseptor
106
3.1 Strategi Keseluruhan: Metode Rancangan
Obat Multiphore 106
3.2 Identifikasi Senyawa Timbal 108
3.3 Sintesis Senyawa Timbal 128
3.4 Mengoptimalkan Senyawa Timbal:
Fase Farmakodinamik 134
3.5 Mengoptimalkan Senyawa Timbal: Fase
Farmakokinetik dan Farmasi 146
3.6 Dari Penemuan Timbal ke Uji Klinis:
Konsep "Obat yang Berguna" 159
Lampiran 3.1: Reaksi Dasar untuk Sintesis Molekul Obat 166
II PERTIMBANGAN BIOKIMIA DALAM DESAIN OBAT: DARI

SASARAN OBAT SAMPAI PENYAKIT
Pengantar Bagian II 185

Pendekatan Sistem Fisiologis 186
Pendekatan Proses Patologis 186
Sistem Sasaran Kurir Molekuler dan Bukan Penumpang 188
4. Messenger Target untuk Tindakan Obat I:

Neurotransmiter dan Reseptornya 193
4.1 Tinjauan tentang Neuroanatomi dan Neurofisiologi yang Relevan 193
4.2 Asetilkolin dan Reseptor Kolinergik 204
4.3 Norepinefrin dan Reseptor Adrenergik 218
4.4 Dopamin dan Reseptor Dopaminergik 238
4.5 Serotonin dan Reseptor Serotonergik 249
4.6 Histamin dan Reseptor Histamin 260
4.7 Neurotransmitter Asam Amino Penghambat:
-Aminobutyric Acid (GABA) 270
4.8 Neurotransmitter Asam Amino Penghambat: Glisin 281
4.9 Neurotransmiter Asam Amino Perangsang: Glutamat 283
4.10 Neurotransmiter Molekul Besar: Peptida 288
4.11 Neurotransmitter Molekul Kecil: Gas
(Nitric Oxide, Carbon Monoxide) 291
4.12 Neuromodulator: Taurin dan -Alanine 296
4.13 Neuromodulasi Purinergik dan
Reseptor Adenosin 297
5. Target Messenger untuk Tindakan Narkoba II:

Hormon dan Reseptornya 310
5.1 Tinjauan tentang Anatomi dan Fisiologi
Hormon 310
5.2 Hormon Steroid: Pendahuluan 312
5.3 Hormon Steroid: Biokimia Reseptor 312
5.4 Hormon Steroid: Struktur dan Konformasi Agonis
dan Antagonis 314
5.5 Hormon Steroid: Steroid Biosintesis 315
5.6 Hormon Steroid: Kolesterol
sebagai Prekursor Biosintetik 316
5.7 Hormon Steroid: Hormon Seks — Pendahuluan 320
5.8 Hormon Steroid: Hormon Seks — Estrogen 321
5.9 Hormon Steroid: Hormon Seks — Progestin
(Gestagen) 325
5.10 Hormon Steroid: Hormon Seks — Androgen 328
5.11 Hormon Steroid: Adrenokortikoid
(Steroid Adrenal) — Tinjauan 332
5.12 Hormon Steroid: Adrenokortikoid — Glukokortikoid 332
5.13 Hormon Steroid: Adrenokortikoid — Mineralokortikoid 337
5.14 Hormon Peptida: Pendahuluan 338
5.15 Hormon Peptida Otak 338
5.16 Hormon Peptida dari Hipofisis Anterior 346
5.17 Hormon Peptida dari Hipofisis Posterior 348
5.18 Hormon Peptida dari Sistem Opiat 350
5.19 Hormon Peptida dari Kelenjar Tiroid
dan Paratiroid 359
5.20 Hormon Peptida Pankreas: Insulin dan Glukagon 364
5.21 Hormon Peptida Ginjal (Sistem Renin-Angiotensin)
371
5.22 Hormon Peptida Jantung (Faktor Natriuretik) 376
xii KIMIA OBAT
5.23 Hormon Peptida dan Desain Obat untuk Hipertensi 378

5.24 Hormon Peptida dan Steroid sebagai Titik Awal
dalam Perancangan Obat 381
6. Target Messenger untuk Tindakan Obat III:

Imunomodulator dan Reseptornya 386
6.1 Gambaran Umum Sistem Kekebalan Tubuh sebagai Sumber Sasaran Obat 386
6.2 Desain Obat Penekan Imunosupresif 392
6.3 Desain Obat Imunomodulasi 398
6.4 Antarmuka Klinis-Molekuler: Penyakit Kolagen 403
Referensi Terpilih 405
7. Target Bukan Pengirim untuk Tindakan

Narkoba I: Struktur Seluler Endogen
406
7.1Struktur Seluler: Anatomi dan Fisiologi yang Relevan 406
7.2Struktur Membran Sel Target: Komponen Lipid 409
7.3Menargetkan Struktur Membran Sel: Komponen Protein 412
7.4Membran Sel PenargetanProtein: Saluran Ion
dengan Gerbang Tegangan 413
7.5 Menargetkan Protein Membran Sel: Saluran Ion dengan Gerbang Ligan
432
7.6 Menargetkan Protein Membran Sel: Protein
Transporter Transmembran 433
7.7 Menargetkan Struktur Sitoplasma Seluler 439
7.8 Menargetkan Struktur Inti Sel 441

Obat II: Makromolekul Endogen 465
8.1 Makromolekul Endogen: Biokimia yang Relevan 465
8.2 Protein sebagai Obat dan Sasaran Desain Obat: Enzim 483
8.3 Protein sebagai Obat dan Sasaran Desain Obat: Non-Enzim 513
8.4 Asam Nukleat sebagai Obat dan Sasaran Desain Obat 517
8.5 Lipid sebagai Obat dan Sasaran Desain Obat 519
8.6 Karbohidrat sebagai Obat dan Sasaran Desain Obat 528
8.7 Heterosiklus sebagai Narkoba dan Sasaran Desain Narkoba 529
8.8 Zat Anorganik sebagai Obat dan Sasaran Desain Obat 532
Referensi Terpilih 538

Narkoba III: Patogen dan Racun Eksogen
543
9.1 Patogen Eksogen sebagai
Sasaran Desain Obat 543
9.2 Desain Obat yang Menargetkan Prion 546
9.3 Desain Obat yang Menargetkan Virus 547
9.4 Bakteri Penargetan Desain Obat 559
9.5 Desain Obat yang Menargetkan Jamur 581
9.6 Parasit Penargetan Desain Obat 584
9.7 Antarmuka Klinis-Molekuler: Pneumonia 591
9.8 Antarmuka Klinis-Molekuler: Meningitis dan Ensefalitis 592
9.9 Desain Obat Terapi dan Penangkal Racun 593
Lampiran: Obat yang Diatur Berdasarkan Aktivitas

Farmakologis Indeks 601 Indeks 629
Kimia Obat
saya
PRINSIP UMUM MOLEKULER
DESAIN OBAT
Pengantar Bagian I
Merancang molekul obat untuk meringankan penyakit dan penderitaan manusia adalah
tugas yang menakutkan sekaligus menggembirakan. Bagaimana cara melakukannya?
Bagaimana seorang peneliti duduk, dengan kertas di tangan (atau, lebih baik lagi, layar
komputer kosong), dan memulai proses pembuatan molekul sebagai obat potensial
yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit manusia? Apa proses berpikirnya?
Apa langkah-langkahnya? Bagaimana seseorang memilih target yang akan digunakan
untuk merancang molekul obat? Ketika seorang peneliti benar-benar merancang
sebuah molekul, bagaimana dia tahu jika molekul itu memiliki apa yang diperlukan
untuk menjadi obat?
Ini adalah pertanyaan penting. Abad sebelumnya berakhir dengan ledakan aktivitas
dalam studi terkait gen dan penelitian sel induk; yang baru muncul sebagai "Abad
Penelitian Biomedis". Kita sekarang telah menyaksikan momok global SARS (Severe
Acute Respiratory Syndrome) dan flu burung, yang telah menekankan pentingnya
penyakit menular bagi kesehatan global. Kekhawatiran tentang kapasitas penyakit
"Sapi Gila" untuk menginfeksi manusia telah memusatkan perhatian pada keamanan
pasokan makanan kita. AIDS dan gangguan terkait obesitas belum hilang, melainkan
meningkat dalam insiden dan prevalensinya. Penyakit yang sudah lama dikenal,
seperti stroke dan demensia Alzheimer, menjadi lebih umum karena sebagian besar
populasi manusia mencapai usia tua. Tidak mengherankan,
Penemuan obat tidak hanya penting bagi kesehatan medis umat manusia, tetapi juga
merupakan komponen penting dari kesehatan ekonomi kita. Entitas kimia baru (NCE)
sebagai terapi untuk penyakit manusia mungkin menjadi "minyak dan gas" abad ke-
21. Ketika populasi dunia meningkat dan masalah kesehatan berkembang sesuai,
kebutuhan untuk menemukan terapi baru akan menjadi lebih mendesak. Dalam efek
ini, desain molekul obat menawarkan beberapa harapan terbesar untuk sukses.
OBATDESAIN: PENDEKATAN KONSEPTUAL

Desain obat yang berhasil adalah multi-langkah, multidisiplin dan multi-tahun.
Penemuan obat adalahbukan konsekuensi tak terelakkan dari ilmu dasar fundamental;
Rancangan obat bukan hanya sebuah teknologi yang menghasilkan obat untuk
manusia berdasarkan kemajuan biologis — jika itu terjadi
5
6 KIMIA OBAT
jika sesederhana itu, obat yang lebih banyak dan lebih baik sudah tersedia. Kimia
obatadalah ilmu tersendiri, ilmu pusat diposisikan untuk menyediakan jembatan
molekuler antara ilmu dasar biologi dan ilmu klinis kedokteran (analog dengan kimia
menjadi ilmu pusat antara disiplin tradisional biologi dan fisika). Dari perspektif yang
sangat luas, desain obat dapat dibagi menjadi dua fase:
1. Konsep dasar tentang obat, reseptor, dan interaksi obat-reseptor (bab1–3).

2. Konsep dasar tentang interaksi obat-reseptor yang diterapkan pada penyakit
manusia (bab 4-9).
Fase pertama terdiri dari blok bangunan penting dari desain obat dan dapat dibagi
menjadi tiga langkah logis:
1. Ketahui sifat apa yang mengubah molekul menjadi obat (bab 1).
2. Ketahui sifat apa yang mengubah makromolekul menjadi reseptor obat (Bab 2).
3. Ketahui cara merancang dan mensintesis obat agar sesuai dengan reseptor (Bab 3).
Pengetahuan tentang tiga langkah ini memberikan latar belakang yang diperlukan bagi
seorang peneliti untuk duduk, menulis di tangan, dan memulai proses pembuatan
molekul sebagai obat potensial untuk mengobati penyakit manusia.
Langkah 1 melibatkan mengetahui sifat apa yang mengubah molekul menjadi obat.
Semua obat dapat berupa molekul, tetapi semua molekul tentu saja bukan obat.
Molekul obat adalah molekul organik "kecil" (berat molekul biasanya di bawah 800 g /
mol, seringkali di bawah 500). Penisilin, asam asetilsalisilat, dan morfin adalah
molekul organik kecil. Sifat-sifat tertentu (geometris, konformasi, stereokimia,
elektronik) harus dikontrol jika sebuah molekul akan memiliki apa yang diperlukan
bahkan untuk muncul sebagai molekul serupa obat (DLM). Saat merancang molekul
menjadi molekul seperti obat dan, mudah-mudahan, menjadi obat, perancang harus
memiliki kemampuan untuk menggunakan alat desain yang beragam. Sekarang, desain
molekuler berbantuan komputer (CAMD) adalah salah satu alat desain terpenting yang
tersedia. CAMD menggabungkan berbagai teknik matematika yang ketat, termasuk
mekanika molekuler dan mekanika kuantum. Saat menggunakan CAMD untuk
mendesain obat, orang harus ingat bahwa molekul obat itu kompleks dan memiliki
bagian sub-unit. Beberapa bagian ini memungkinkan obat untuk berinteraksi dengan
reseptornya, sementara bagian lain memungkinkan tubuh menyerap, mendistribusikan,
memetabolisme, dan mengeluarkan molekul obat. Setelah molekul mirip obat berhasil
menjadi kandidat untuk pengobatan suatu penyakit, statusnya adalah molekul obat.
Langkah 2 melibatkan mengetahui sifat apa yang mengubah makromolekul menjadi
reseptor. Semua reseptor bisa berupa makromolekul, tetapi semua makromolekul jelas
bukan reseptor. Makromolekul reseptor seringkali berupa protein atau glikoprotein.
Properti tertentu harus ada jika makromolekul akan memiliki apa yang diperlukan
untuk menjadi target druggable. Makromolekul reseptor harus berhubungan erat
dengan penyakit yang dimaksud, tetapi tidak integral dengan biokimia normal dari
berbagai proses.
Langkah 3 melibatkan perancangan molekul mirip obat tertentu agar sesuai dengan
target obat tertentu. Selama tugas ini banyak molekul akan dipertimbangkan, tetapi
hanya satu (atau dua) yang akan muncul sebagai titik awal yang menjanjikan untuk
menguraikan proses desain lebih lanjut. Senyawa prototipe ini disebut sebagai
senyawa timbal. Ada variasi
PRINSIP UMUM MOLEKULER DESAIN OBAT 7
cara mengidentifikasi senyawa timbal potensial, termasuk desain obat rasional,
acakpenyaringan throughput tinggi, dan penyaringan perpustakaan terfokus. Setelah
senyawa timbal berhasil diidentifikasi, itu harus dioptimalkan. Optimasi dapat dicapai
dengan menggunakan studi hubungan struktur-aktivitas (QSAR) kuantitatif. Kimia
organik sintetik adalah komponen penting dari langkah pengembangan obat ini. Proses
desain obat harus divalidasi dengan benar-benar membuat dan menguji molekul obat.
Sintesis yang ideal harus sederhana, efisien, dan menghasilkan obat dengan hasil
tinggi dan kemurnian tinggi.
Setelah dasar-dasar desain obat ditetapkan, perancang obat selanjutnya berfokus
pada tugas menghubungkan interaksi reseptor obat dengan penyakit manusia — ini
adalah tujuan dari fase kedua. Misalnya, bagaimana seseorang merancang obat untuk
pengobatan kanker atau penyakit Alzheimer? Fase desain obat ini membutuhkan
pemahaman tentang biokimia dan patologi molekuler dari penyakit yang diobati.
Tubuh manusia biasanya bergerak melalui waktu dengan berbagai proses molekuler
yang berfungsi dalam keadaan yang seimbang dan harmonis, yang disebut
homeostasis. Saat penyakit terjadi, keseimbangan ini terganggu oleh proses patologis.
Untuk molekul obat, tujuannya adalah untuk memperbaiki gangguan ini (melalui aksi
terapi molekuler) dan mengembalikan tubuh ke keadaan homeostasis yang sehat.
Secara logis, ada banyak pendekatan untuk mencapai tujuan terapeutik ini. Pertama,
orang mungkin bertanya apa sistem kontrol normal dalam (endogen) tubuh untuk
mempertahankan homeostasis melalui penyesuaian hari ke hari atau menit ke menit?
Sistem kontrol ini (misalnya, neurotransmitter, hormon, imunomodulator) adalah garis
pertahanan pertama melawan gangguan homeostasis. Apakah mungkin bagi perancang
obat untuk mengeksploitasi sistem kendali yang ada ini untuk menangani beberapa
proses patologis? Jika tidak ada sistem kontrol endogen, bagaimana dengan
mengidentifikasi target lain pada struktur seluler atau makromolekul endogen yang
akan memungkinkan kontrol di mana kontrol endogen sebelumnya tidak ada? Sebagai
alternatif, alih-alih melakukan pendekatan endogen ini, terkadang lebih mudah untuk
menyerang penyebab patologi. Jika ada mikroorganisme atau toksin berbahaya di
lingkungan (eksogen), maka ancaman eksogen ini dapat langsung menyerang
kesehatan dan menonaktifkannya. Dengan demikian, fase pengembangan obat ini,
yang menghubungkan interaksi reseptor obat dengan penyakit manusia, dapat dibagi
menjadi tiga pendekatan logis: Bagaimana dengan mengidentifikasi target lain pada
struktur seluler atau makromolekul endogen yang akan memungkinkan kontrol di
mana kontrol endogen sebelumnya tidak ada? Sebagai alternatif, alih-alih melakukan
pendekatan endogen ini, terkadang lebih mudah untuk menyerang penyebab patologi.
Jika ada mikroorganisme atau toksin berbahaya di lingkungan (eksogen), maka
ancaman eksogen ini dapat langsung menyerang kesehatan dan menonaktifkannya.
Dengan demikian, fase pengembangan obat ini, yang menghubungkan interaksi
reseptor obat dengan penyakit manusia, dapat dibagi menjadi tiga pendekatan logis:
Bagaimana dengan mengidentifikasi target lain pada struktur seluler atau
makromolekul endogen yang akan memungkinkan kontrol di mana kontrol endogen
sebelumnya tidak ada? Sebagai alternatif, alih-alih melakukan pendekatan endogen
ini, terkadang lebih mudah untuk menyerang penyebab patologi. Jika ada
mikroorganisme atau toksin berbahaya di lingkungan (eksogen), maka ancaman
eksogen ini dapat langsung menyerang kesehatan dan menonaktifkannya. Dengan
demikian, fase pengembangan obat ini, yang menghubungkan interaksi reseptor obat
dengan penyakit manusia, dapat dibagi menjadi tiga pendekatan logis: terkadang lebih
mudah hanya untuk menyerang penyebab patologi. Jika ada mikroorganisme atau
toksin berbahaya di lingkungan (eksogen), maka ancaman eksogen ini dapat langsung
menyerang kesehatan dan menonaktifkannya. Dengan demikian, fase pengembangan
obat ini, yang menghubungkan interaksi reseptor obat dengan penyakit manusia, dapat
dibagi menjadi tiga pendekatan logis: terkadang lebih mudah hanya untuk menyerang
penyebab patologi. Jika ada mikroorganisme atau toksin berbahaya di lingkungan
(eksogen), maka ancaman eksogen ini dapat langsung menyerang kesehatan dan
menonaktifkannya. Dengan demikian, fase pengembangan obat ini, yang
menghubungkan interaksi reseptor obat dengan penyakit manusia, dapat dibagi
menjadi tiga pendekatan logis:
1. Ketahui cara memanipulasi sistem kendali endogen tubuh (bab 4-6).

2. Ketahui cara memanipulasi makromolekul endogen tubuh(bab 7 dan 8).
3. Ketahui cara menonaktifkan zat eksogen berbahaya (bab 9).
Pemahaman penuh tentang tiga langkah fase 1 dan tiga pendekatan fase 2 akan
memungkinkan peneliti merancang obat.
DESAIN OBAT: PENDEKATAN PRAKTIS

Buku ini bertujuan untuk mengedepankan strategi untuk memfasilitasi desain
berwawasan dari entitas kimia baru sebagai terapi untuk penyakit manusia — sebuah
strategi yang akan menumbuhkan kemampuan untuk duduk di depan layar komputer
yang kosong dan menggambar molekul yang dapat membantu menyembuhkan
berbagai penyakit yang menimpa umat manusia. Strategi ini menggunakan
pemahaman tingkat molekuler
8 KIMIA OBAT
biokimia dan patologi manusia untuk mendorong desain molekul mirip obat yang
direkayasa agar sesuai dengan target aksi narkoba (target yang dapat dibius).
Obat sebagai Komposit Fragmen Molekuler

Untuk implementasi praktis dari strategi idealis ini, molekul obat dikonseptualisasikan
sebagai dirakit dari blok bangunan aktif secara biologis (biofor) yang secara kovalen
“digabungkan” untuk membentuk molekul secara keseluruhan. Jadi, molekul obat
adalah multiphore, terdiri dari fragmen yang memungkinkannya untuk mengikat
reseptor (farmakofor), fragmen yang mempengaruhi metabolisme dalam tubuh
(metabofor), dan satu atau lebih fragmen yang dapat menyebabkan toksisitas.
(toksikofor). Perancang obat harus memiliki kemampuan untuk mengoptimalkan
farmakofor sekaligus meminimalkan jumlah toksikofor. Untuk mencapai strategi
desain ini, fragmen atau blok penyusun ini dapat diganti atau dipertukarkan untuk
memodifikasi struktur obat. Blok bangunan tertentu (disebut bioisosteres),
OBATDESAIN: PENDEKATAN KEMANUSIAAN

Dalam pengobatan tradisional ada dua pendekatan terapeutik utama untuk pengobatan
penyakit manusia: bedah dan medis. Prosedur bedah membutuhkan banyak tenaga dan
waktu; mereka membantu sejumlah individu, satu per satu, kebanyakan di negara kaya
atau maju. Sebaliknya, terapi medis didasarkan pada molekul obat dan dengan
demikian memiliki kapasitas untuk secara positif mempengaruhi kehidupan lebih
banyak orang, seringkali dalam jangka waktu yang lebih singkat. Terapi medis
menawarkan harapan baik di negara maju maupun berkembang — mudah-mudahan
baik kaya maupun miskin.
Setelah tindakan kesehatan masyarakat (misalnya, air minum yang aman,
pembuangan air limbah yang higienis), penemuan obat-obatan memiliki salah satu
efek menguntungkan terbesar pada kesehatan manusia. Penisilin telah menyelamatkan
banyak nyawa melalui pengobatan efektif penyakit menular yang menghancurkan.
Sebelum penisilin, diagnosis meningitis meningokokus selalu berupa hukuman mati.
Penisilin mengurangi meningitis bakterial menjadi gangguan yang bisa diobati.
Demikian pula, obat untuk pengobatan tekanan darah tinggi telah secara substansial
mengurangi dampak dari “silent killer” yang mengarah pada infark miokard (serangan
jantung) atau infark serebral (stroke).
Sungguh menakjubkan menyaksikan efek dari jumlah obat yang tampaknya sepele.
Anak yang panik dan tidak bisa bernapas karena serangan asma mendapat kelegaan
dengan menghirup hanya 100 mikrogram salbutamol sulfat. Kejang yang tidak
terkontrol dan berpotensi mengancam jiwa (status epileptikus) pada orang dewasa
muda dengan cepat dapat dikendalikan dengan pemberian lorazepam 2 mg intravena.
Orang dewasa yang lebih tua yang ketakutan dengan nyeri dada yang hebat akibat
infark miokard memperoleh bantuan cepat dari 8 menjadi 10 mg morfin. Narkoba
adalah molekul yang benar-benar menakjubkan. Seorang ahli kimia obat dapat
membantu ribuan atau bahkan jutaan orang dengan molekul obat baru yang dirancang
dengan cermat. Praktik sains adalah aktivitas yang sangat manusiawi; obat
kimia adalah ilmu kemanusiaan.
1
Prinsip Dasar Desain Obat I
Molekul obat: struktur dan sifat
Kebanyakan obat adalah molekul, tetapi kebanyakan molekul bukanlah obat. Setiap
tahun, jutaan molekul baru disiapkan, tetapi hanya sebagian kecil dari molekul ini
yang pernah dianggap sebagai kandidat obat yang memungkinkan. Senyawa kimia
harus memiliki karakteristik tertentu jika ingin melewati rintangan dari molekul
organik menjadi molekul obat. Kimia obat adalah ilmu terapan yang difokuskan pada
desain (atau penemuan) entitas kimia baru (NCE) dan optimalisasi serta
pengembangannya sebagai molekul obat yang berguna untuk pengobatan proses
penyakit. Dalam mencapai mandat ini, ahli kimia medis harus merancang dan
mensintesis molekul baru, memastikan bagaimana mereka berinteraksi dengan
makromolekul biologis (seperti protein atau asam nukleat), menjelaskan hubungan
antara struktur dan aktivitas biologisnya, menentukan penyerapan dan distribusinya ke
seluruh tubuh, dan mengevaluasi transformasi metaboliknya. Tidak mengherankan,
kimia obat bersifat multidisiplin, mengacu pada kimia teori, kimia organik, kimia
analitik, biologi molekuler, farmakologi, dan biokimia. Terlepas dari kerumitan ini,
kimia obat memiliki "garis bawah" yang jelas - desain dan penemuan molekul obat.
1.1 DEFINISI DAN SIFAT MOLEKUL OBAT

1.1.1 Apa Itu Molekul Narkoba? Apa Itu Molekul Mirip Narkoba?
Molekul adalah partikel terkecil dari suatu zat yang mempertahankan identitas
kimiawi zat tersebut; ia terdiri dari dua atau lebih atom yang disatukan oleh ikatan
kimia (yaitu, pasangan elektron bersama). Meskipun molekul sangat bervariasi dalam
hal struktur, mereka dapat diatur ke dalam keluarga berdasarkan pengelompokan atom
tertentu yang disebut gugus fungsi. Gugus fungsi adalah kumpulan atau gugus atom
yang umumnya bereaksi dengan cara yang sama, terlepas dari molekul tempatnya
berada; sebagai contoh, gugus fungsi asam karboksilat (-COOH) umumnya
memberikan sifat keasaman pada setiap molekul tempat ia dimasukkan. Kehadiran
gugus fungsi yang menentukan sifat kimia dan fisik dari keluarga molekul tertentu.
Kelompok fungsional adalah pusat reaktivitas dalam sebuah molekul.
9
10 KIMIA OBAT
Molekul obat memiliki satu atau lebih gugus fungsi yang ditempatkan dalam ruang
tiga dimensi pada kerangka struktural yang menahan gugus fungsi dalam susunan
geometris tertentu yang memungkinkan molekul untuk mengikat secara khusus ke
makromolekul biologis yang ditargetkan, reseptor. Dengan demikian, struktur molekul
obat memungkinkan respons biologis yang diinginkan, yang seharusnya bermanfaat
(dengan menghambat proses patologis) dan yang idealnya menghalangi pengikatan ke
reseptor tak tertarget lainnya, sehingga meminimalkan kemungkinan toksisitas.
Kerangka tempat gugus fungsi ditampilkan biasanya berupa struktur hidrokarbon
(misalnya cincin aromatik, rantai alkil) dan biasanya bersifat inert secara kimiawi
sehingga tidak berpartisipasi dalam proses pengikatan. Kerangka struktural juga harus
relatif kaku ("dibatasi secara konformasi") untuk memastikan bahwa susunan gugus
fungsi tidak fleksibel dalam geomemiknya, sehingga mencegah obat dari berinteraksi
dengan reseptor yang tidak ditargetkan dengan mengubah bentuk molekulnya. Agar
berhasil dalam melawan proses penyakit, bagaimanapun, molekul obat harus memiliki
sifat tambahan di luar kapasitas untuk mengikat ke situs reseptor yang ditentukan. Ia
harus mampu menahan perjalanan dari titik administrasi (yaitu, mulut untuk obat yang
diberikan secara oral) sampai akhirnya mencapai situs reseptor jauh di dalam
organisme (yaitu, otak untuk obat aktif secara neurologis). sehingga mencegah obat
berinteraksi dengan reseptor yang tidak ditargetkan dengan mengubah bentuk
molekulnya. Agar berhasil dalam melawan proses penyakit, bagaimanapun, molekul
obat harus memiliki sifat tambahan di luar kapasitas untuk mengikat ke situs reseptor
yang ditentukan. Ia harus mampu menahan perjalanan dari titik administrasi (yaitu,
mulut untuk obat yang diberikan secara oral) sampai akhirnya mencapai situs reseptor
jauh di dalam organisme (yaitu, otak untuk obat aktif secara neurologis). sehingga
mencegah obat berinteraksi dengan reseptor yang tidak ditargetkan dengan mengubah
bentuk molekulnya. Agar berhasil dalam melawan proses penyakit, bagaimanapun,
molekul obat harus memiliki sifat tambahan di luar kapasitas untuk mengikat ke situs
reseptor yang ditentukan. Ia harus mampu menahan perjalanan dari titik administrasi
(yaitu, mulut untuk obat yang diberikan secara oral) sampai akhirnya mencapai situs
reseptor jauh di dalam organisme (yaitu, otak untuk obat aktif secara neurologis).
Molekul mirip obat (DLM) memiliki sifat kimia dan fisik yang memungkinkannya
menjadi molekul obat jika reseptor yang sesuai diidentifikasi (lihat gambar 1.1). Apa
sajakah sifat yang memungkinkan molekul menjadi molekul mirip obat? Secara
umum, molekul harus cukup kecil untuk diangkut ke seluruh tubuh, cukup hidrofilik
untuk larut dalam aliran darah, dan cukup lipofilik untuk melewati penghalang lemak
di dalam tubuh. Ini juga harus mengandung cukup kelompok kutub untuk
memungkinkannya mengikat reseptor, tetapi tidak terlalu banyak sehingga akan
dikeluarkan terlalu cepat dari tubuh melalui urin untuk memberikan efek terapeutik.
Aturan Lima Lipinski melakukan tugasnya dengan baik dalam mengukur sifat-sifat
ini. Menurut aturan ini, molekul mirip obat harus memiliki berat molekul kurang dari
500,
1.1.2 Integritas Struktural Molekul Obat: Fase Farmasi,

Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Meskipun molekul obat dapat diberikan dalam berbagai formulasi, pemberian oral
sebagai tablet adalah bentuk yang paling umum. Setelah pemberian oral, perjalanan
molekul obat dari saluran pencernaan ke seluruh tubuh sampai mencapai reseptor obat.
Selama perjalanan ini "dari gusi ke reseptor," molekul obat melintasi banyak fase
(farmasi, farmakokinetik, dan farmakodinamik) dan mengalami berbagai serangan
terhadap integritas struktural dan kimianya (lihat gambar 1.2).
MOLEKUL OBAT: STRUKTUR DAN SIFAT 11
1.1.2.1 Fase Farmasi

Fase farmasi adalah waktu dari titik pemberian molekul obat sampai diserap ke dalam
sirkulasi tubuh. Untuk obat yang diberikan secara oral, fase farmasi dimulai di mulut
dan berakhir saat obat diserap ke seluruh dinding usus. Obat dapat diberikan baik
"secara sistemik", yang melibatkan
Gambar 1.1Molekul mirip obat dan target yang bisa dibius. Sifat-sifat tertentu memungkinkan
molekul menjadi molekul seperti obat dan properti tertentu mengizinkan makromolekul menjadi
target obat. Ketika molekul obat-obatan berinteraksi dengan target obat untuk memberikan
respons biologis, itu menjadi molekul obat dan target obat menjadi reseptor. Ketika sebuah
molekul obat berhasil dan secara menguntungkan didistribusikan kepada penderita suatu
penyakit, ia menjadi molekul obat yang berguna.
obat memasuki aliran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, atau "secara lokal",
yang melibatkan administrasi spesifik lokasi langsung ke wilayah patologi. Pemberian
sistemik dapat dicapai dengan cara berikut: (1) melalui saluran pencernaan (biasanya
secara oral, kadang-kadang secara rektal); (2) secara parenteral, menggunakan injeksi
intra-vena, subkutan, intramuskular, atau (jarang); (3) topikal, di mana obat dioleskan
ke kulit dan diserap secara transdermal ke dalam tubuh untuk didistribusikan secara
luas melalui aliran darah; atau (4) dengan menghirup langsung ke paru-paru.
Rute pemberian yang paling sering adalah oral. Dari perspektif perancang obat yang
berusaha merekayasa molekul obat, banyak faktor yang harus dipertimbangkan saat
merancang obat untuk pemberian oral. Dalam perjalanannya dari mulut (titik
pemberian pertama) ke reseptor obat jauh di dalam sistem organ tubuh, molekul obat
mengalami berbagai serangan potensial terhadap integritas struktur kimianya.
Serangan ini dimulai di mulut tempat air liur mengandung enzim pencernaan seperti
ptyalin atau -amilase saliva. Molekul obat selanjutnya masuk
Gambar 1.2Tiga fase pengolahan obat. Perjalanan dari titik pemberian ke lingkungan mikro
reseptor adalah perjalanan yang kompleks dan sulit bagi molekul obat. (Diadaptasi dari DG
Grahame-Smith, JK Aronson (2002). Farmakologi Klinis dan Terapi Obat, Edisi ke-3. New
York: Oxford University Press. Dengan izin.)
lambung pada titik itu mengalami pH 1,8-2,2, serta berbagai enzim pepsin. Di bawah
kondisi asam seperti itu, gugus fungsi tertentu, seperti ester, rentan terhadap hidrolisis
— poin pertimbangan penting selama perancangan obat. Dari perut, molekul obat
secara berurutan memasuki tiga bagian usus kecil: duodenum, jejunum, dan ileum. Di
dalam usus halus pH dialkalisasi menjadi 7,8-8,4, dan molekul obat menjadi sasaran
serangkaian kompleks enzim usus dan pankreas termasuk peptidase, elastase, lipase,
amilase, laktase, sukrase,
Tabel 1.1Nilai pH untuk Cairan Jaringan
Cairan pH
Aqueous humor (mata) 7.2

Darah, arteri 7.4
Darah, vena 7.4
Darah, pusar ibu 7.3
Cairan serebrospinal 7.4
Usus duabelas jari 4.5–7.8
Usus 6.0–8.3
Cairan Lacrimal (air mata) 7.4
Susu, payudara 7.0
Sekresi hidung 6.0
Cairan prostat 6.5
Air liur 6.4
Air mani 7.2
Perut 1.8
Keringat 5.4
Air seni 5.6–7.0
Sekresi vagina, premenopause 4.5
Sekresi vagina, pascamenopause 7.0
fosfolipase, ribonuklease, dan deoksiribonuklease. Perancang obat harus

mempertimbangkan lingkungan dengan pH yang bervariasi ini dikombinasikan dengan
enzim pencernaan saat memilih gugus fungsi yang akan dimasukkan ke dalam
molekul obat. Tabel 1.1 menyajikan nilai pH untuk berbagai cairan jaringan.
Fase farmasi juga mencakup proses absorpsi obat dari saluran gastrointestinal ke
dalam cairan tubuh. Secara umum, sedikit penyerapan molekul obat terjadi di lambung
karena luas permukaannya relatif kecil. Penyerapan terjadi terutama dari usus di mana
luas permukaan sangat meluas dengan adanya banyak vili, lipatan kecil di permukaan
usus. Absorpsi obat di sepanjang lapisan gastrointestinal (yang dapat dianggap secara
fungsional sebagai penghalang lipid) terjadi terutama melalui difusi pasif. Karenanya,
molekul obat harus sebagian besar tidak terionisasi pada pH usus untuk mencapai sifat
difusi / absorpsi yang optimal. Absorpsi yang paling signifikan terjadi pada obat-obat
yang basa lemah, karena obat-obatan tersebut netral pada pH usus. Sebaliknya, obat
asam lemah lebih sulit diserap karena cenderung tidak terionisasi di perut daripada di
usus. Akibatnya, obat dengan basa lemah memiliki kemungkinan terbesar diserap
melalui difusi pasif dari saluran gastrointestinal. Tabel 1.2 memberikan konstanta
ionisasi untuk berbagai obat basa lemah dan asam lemah.
Pertimbangan terakhir (pada fase farmasi) ketika merancang obat untuk pemberian
oral berkaitan dengan formulasi produk. Pil bukan sekadar massa molekul obat yang
terkompresi. Sebaliknya, ini adalah campuran rumit dari pengisi, pengikat, pelumas,
disintegran, zat pewarna, dan zat penyedap. Jika molekul obat secara biologis
Tabel 1.2Konstanta Ionisasi Obat Umum
Asam lemah pKSebuah Basis lemah pKSebuah
Parasetamol 9.5 Alprenolol 9.6

Acetazolamide 7.2 Amilorida 8.7
Ampisilin 2.5 Amiodarone 6.5
Aspirin 3.5 Amfetamin 9.8
Klorpropamid 5.0 Atropin 9.7
Cromolyn 2.0 Bupivacaine 8.1
Asam etakrilat 2.5 Chlordiazepoxide 4.6
Furosemide 3.9 Klorfeniramin 9.2
Levodopa 2.3 Klorpromzain 9.3
Metotreksat 4.8 Clonidine 8.3
Penisilamin 1.8 Kodein 8.2
Pentobarbital 8.1 Desipramine 10.2
Fenobarbital 7.4 Diazepam 3.0
Fenitoin 8.3 Diphenhydramine 8.8
Propylthiouracil 8.3 Diphenoxylate 7.1
Asam salisilat 3.0 Efedrin 9.6
Sulfadiazine 6.5 Epinefrin 8.7
Sulfapyridine 8.4 Ergotamine 6.3
Teofilin 8.8 Hydralazine 7.1
Tolbutamide 5.3 Imipramine 9.5
Warfarin 5.0 Isoproterenol 8.6
Kanamycin 7.2
Lidokain 7.9
Metadon 8.4
Metamfetamin 10.0
Methyldopa 10.6
Metoprolol 9.8
Morfin 7.9
Norepinefrin 8.6
Pentazocine 7.9
Fenilefrin 9.8
Pindolol 8.6
Procainamide 9.2
Procaine 9.0
Promazine 9.4
Promethazine 9.1
Propranolol 9.4
Pseudoefedrin 9.8
Pirimetamin 7.0
Skopolamin 8.1
Terbutalin 10.1
Thioridazine 9.5
14
aktif dengan dosis oral 0,1 mg, maka pengisi diperlukan untuk memastikan bahwa pil
cukup besar untuk dilihat dan ditangani. Aditif eksipien tambahan diperlukan untuk
memungkinkan pil dimampatkan menjadi tablet (pengikat), melewati saluran
pencernaan tanpa lengket (pelumas), dan meledak terbuka sehingga dapat diserap di
usus kecil (disintegran). Pengisi termasuk dekstrosa, laktosa, kalsium trifosfat, natrium
klorida, dan selulosa mikrokristalin; bahan pengikat termasuk akasia, etil selulosa,
gelatin, lendir pati, sirup glukosa, natrium alginat, dan polivinil pirolidon; pelumas
termasuk magnesium stearat, asam stearat, bedak, silika koloid, dan polietilen glikol;
disintegran termasuk pati, asam alginat, dan natrium lauril sulfat. Pentingnya
pertimbangan desain ini mengikuti wabah racun obat fenitoin di Australasia tahun
1968 yang disebabkan oleh penggantian eksipien dalam formulasi obat antikejang
yang dipasarkan yang disebut fenitoin; eksipien baru secara kimiawi berinteraksi
dengan molekul obat fenitoin, yang pada akhirnya menghasilkan toksisitas.
1.1.2.2 Fase Farmakokinetik

Setelah molekul obat dilepaskan dari formulasinya, ia memasuki fase farmokokinetik.
Fase ini mencakup durasi waktu dari titik penyerapan obat ke dalam tubuh hingga
mencapai lingkungan mikro situs reseptor. Selama fase farmakokinetik, obat diangkut
ke organ targetnya dan ke setiap organ lain di dalam tubuh. Faktanya, setelah diserap
ke dalam aliran darah, obat tersebut dengan cepat diangkut ke seluruh tubuh dan akan
mencapai setiap organ dalam tubuh dalam waktu empat menit. Karena obat
didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, hanya sebagian kecil dari senyawa yang
diberikan yang akhirnya mencapai organ target yang diinginkan — masalah yang
signifikan bagi perancang obat. Besarnya masalah ini dapat diketahui dengan
perhitungan sederhana berikut. Obat tipikal memiliki berat molekul kira-kira 200 dan
diberikan dengan dosis kira-kira 1 mg; dengan demikian, 1018 molekul diberikan.
Tubuh manusia mengandung hampir 1014 sel, dengan setiap sel mengandung
setidaknya 1010 molekul. Oleh karena itu, setiap molekul obat eksogen yang diberikan
menghadapi sekitar 106 molekul endogen sebagai lokasi reseptor potensial yang
tersedia — pepatah “satu peluang dalam sejuta”.
Selain ketidakseimbangan statistik ini, molekul obat juga mengalami berbagai
serangan tambahan selama fase farmakokinetik. Saat diangkut dalam darah, molekul
obat mungkin terikat pada protein darah. Tingkat pengikatan protein sangat bervariasi.
Obat-obatan yang sangat lipofilik tidak larut dengan baik dalam serum berair dan
dengan demikian akan sangat terikat dengan protein untuk keperluan transportasi. Jika
seseorang memakai lebih dari satu obat, berbagai obat dapat bersaing satu sama lain
untuk mendapatkan situs pada protein serum. Albumin serum manusia (HSA) adalah
salah satu protein yang biasa terlibat dalam transportasi obat. Tabel 1.3 menyajikan
persentase pengikatan protein untuk keragaman obat-obatan biasa. Selama proses
pengangkutan ini, obat terkena transformasi metabolik yang secara kimiawi dapat
mengubah integritas struktur kimianya. Serangan metabolik ini kemungkinan besar
terjadi selama perjalanan melalui hati. Faktanya, beberapa molekul obat sepenuhnya
diubah menjadi metabolit yang tidak aktif secara biologis pada saat pertama kali
melewati hati; inilah yang disebut efek lintasan pertama. Efek lulus pertama yang
lengkap membuat molekul obat tidak berguna karena secara metabolik diubah menjadi
bentuk tidak aktif sebelum mencapai
16 KIMIA OBAT
Tabel 1.3Persentase Pengikatan Protein untuk Obat Biasa
99% 95–99% 90–95% 50–90% 50%
Levothyroxine Amitriptyline Diazoksida Aspirin Alkohol

Fenilbutazon Klorpromazin Disopiramida Karbamazepin Aminoglikosida
Triiodothyronine Clofibrate Fenitoin Kloramfenikol Digoxin
Warfarin Diazepam Propranolol Klorokuin Parasetamol
Furosemide Tolbutamide Lidokain Procainamide
Garam emas Valproate Quinidine
Heparin Simvastatin
Imipramine Sulfonamida
(Diadaptasi dari DG Grahame-Smith, JK Aronson (2002). Farmakologi Klinis dan Terapi Obat, Edisi ke-3.
New York: Oxford University Press. Dengan izin.)
situs reseptor apa pun yang mungkin. Karena susunan anatomi pembuluh darah di
perut, semua obat yang diberikan secara oral harus segera melewati hati setelah
penyerapan dari usus kecil. Oleh karena itu, molekul obat yang rentan terhadap efek
lewat pertama harus secara teori dirancang dan diformulasikan dengan cara yang
meminimalkan penyerapan usus halus. Salah satu metode untuk mengurangi efek
lintasan pertama adalah dengan memberikan obat secara sublingual sehingga diserap
di bawah lidah dan memiliki kesempatan untuk menghindari lintasan awal melalui
hati. Lihat gambar 1.3 untuk rincian anatomi dari tiga fase yang harus dialami obat
dalam perjalanan ke tempat kerjanya.
Seperti hati, ginjal adalah hal lainnyasistem organ yang dapat mempengaruhi
keefektifan molekul obat selama fase farmakokinetik. Molekul kecil, hidrofilik, dan
sangat polar (misalnya sulfonat, fosfonat) memiliki peluang signifikan untuk
diekskresikan dengan cepat melalui sistem ginjal. Molekul semacam itu memiliki
waktu paruh yang pendek (periode waktu di mana setengah dari molekul obat
diekskresikan). Waktu paruh yang pendek mengurangi keefektifan molekul obat
karena mempersingkat durasi waktu yang tersedia untuk obat untuk distribusi dan
mengikat reseptornya. Selain itu, sebagai aturan umum, obat diberikan setidaknya
sekali setiap paruh; obat dengan waktu paruh 24 jam dapat diberikan sekali sehari
sedangkan obat dengan waktu paruh 12 jam harus diberikan setidaknya dua kali
sehari. Jika obat memiliki waktu paruh 20 menit, tidak praktis untuk memberikannya
tiga kali per jam. Tabel 1.4 menyajikan waktu paruh untuk berbagai molekul obat.
Hambatan terakhir untuk efektivitas molekul obat selama fase farmakokinetik
adalah adanya hambatan. Untuk mencapai organ targetnya, molekul obat harus
melewati berbagai membran dan penghalang. Ini terutama benar jika obat tersebut
ditujukan untuk masuk ke otak, yang dijaga oleh sawar darah-otak. Ini adalah
penghalang lipid yang terdiri dari persimpangan ketat endotel dan proses astrositik.
Penghalang darah-otak dapat dimanfaatkan untuk tujuan desain obat. Molekul dapat
dirancang untuk tidak melewati penghalang ini. Fitur desain ini sangat diinginkan jika
seseorang ingin mengembangkan molekul obat untuk indikasi non-neurologis yang
tidak memiliki efek samping neurologis. Di sisi lain, keberadaan sawar darah-otak
harus dipertimbangkan secara eksplisit saat merancang obat untuk indikasi neurologis.
Penghalang lain yang sangat relevan adalah penghalang ibu-plasenta. Ini harus
dipertimbangkan saat merancang obat untuk wanita usia subur. Penghalang maternal-
plasenta mirip dengan penghalang lipid
Gambar 1.3Tiga fase pengolahan obat. Sistem organ yang berbeda menimbulkan berbagai
tingkat serangan terhadap integritas molekul obat selama perjalanannya menuju reseptor. Asam
lambung memulai serangan. Enzim hati dapat menghancurkan obat pada efek lintasan pertama.
Jika obat tersebut terlalu polar, ginjal akan mengeluarkannya dengan cepat.
sawar darah-otak dan sebagian besar obat yang dirancang untuk masuk ke otak juga
akan melintasi sawar maternal-plasenta.
1.1.2.3 Fase Farmakodinamik

Setelah molekul obat mengatasi hambatan fase farmakokinetik dan telah
didistribusikan ke seluruh tubuh, akhirnya mencapai lingkungan mikro reseptor di
mana efek biologisnya akan diberikan. Setelah molekul obat memasuki wilayah
reseptornya, ia berada dalam fase farmakodinamik. Selama fase ini, molekul berikatan
dengan reseptornya melalui komplementaritas geometri molekulernya. Kelompok
fungsional dari molekul obat berinteraksi dengan kelompok fungsional yang sesuai
dari makromolekul reseptor melalui berbagai interaksi, termasuk ion-ion, ion-dipol,
dipol-dipol, aromatik-aromatik, dan interaksi ikatan hidrogen. Pengikatan molekul
obat ke reseptornya memungkinkan terjadinya respons biologis yang diinginkan.
Tabel 1.4Setengah Hidup dari Obat Pilihan pada Pasien (dengan Fungsi Ginjal Normal)
1 jam 1–4 jam 4–12 jam 12–24 jam 1–2 hari 2 hari
Adenosine Aminoglikosida Acetazolamide Bromokriptin Amlodipine Amiodarone

Kokain Atropin Asiklovir Klorpromazin Karbamazepin Bifosfonat
Dobutamine Azathioprine Amilorida Clonidine Klorpropamid Klorokuin
Dopamin Kaptopril Kafein Doksisiklin Clonazepam Fenobarbital
Iloprost Sefalosporin Kloramfenikol Fluvoxamine Diazoksida Tiroksin
Nalokson Simetidin Klometiazol Haloperidol Digoxin
Nitroprusside Ciprofloxacin Clozapine Minocycline Triiodothyronine
Penisilin Colchicine Diltiazem Ouabain Warfarin
Suksinilkolin Diklofenak Gabapentin
Eritromisin Hydralazine
Etambutol Ketoconazole
18 Furosemide Metronidazol
Ibuprofen Quinidine
Isoniazid Teofilin
Isosorbida Tolbutamide
mononitrate Trimethoprim
Levodopa Valproate
Lidokain Vigabatrin
Morfin
Ondansetron
Pravastatin
Procainamide
Ranitidine
Sumatriptan
(Diadaptasi dari DG Grahame-Smith, JK Aronson (2002).Farmakologi Klinik dan Terapi Obat, Edisi ke-3. New York: Oxford University Press. Dengan izin.)
1.1.3 Fragmen Struktural dari Molekul Obat: Farmakofor,
Toksikofor, Metabofor
Seperti yang didefinisikan sebelumnya, molekul obat terdiri dari gugus fungsi yang
ditampilkan dalam susunan geometris tertentu yang memungkinkan interaksi
pengikatan dengan reseptor selama fase farmakodinamik kerja obat. Susunan tiga
dimensi atom dalam molekul obat yang memungkinkan interaksi pengikatan spesifik
dengan reseptor yang diinginkan disebut farmakofor. Atom yang menyusun
farmakofor adalah bagian dari semua atom di dalam molekul obat. Farmakofor adalah
wajah bioaktif dari molekul dan merupakan bagian dari molekul yang membentuk
interaksi antarmolekul dengan situs reseptor. (Pada prinsipnya, istilah farmakofor
adalah konsep abstrak. Farmakofor adalah kumpulan fitur geometris dan elektronik
yang diperlukan oleh molekul obat untuk memastikan interaksi supramolekul yang
optimal dengan reseptor targetnya dan memunculkan respons biologis. Istilah
farmakofor tidak mewakili satu molekul nyata tetapi sebagian dari sebuah molekul.
Tidaklah benar untuk menyebut kerangka struktural, seperti fenotiazin atau
prostaglandin, sebagai farmasi. Benar, bagaimanapun, untuk menganggap farmakofor
sebagai penyebut struktural umum yang dimiliki oleh satu set molekul bioaktif; akun
farmakofor untuk kemampuan interaksi molekuler bersama dari sekelompok molekul
obat yang beragam secara struktural menuju reseptor target umum.) Istilah farmakofor
tidak mewakili satu molekul nyata tetapi sebagian dari sebuah molekul. Tidaklah
benar untuk menyebut kerangka struktural, seperti fenotiazin atau prostaglandin,
sebagai farmasi. Benar, bagaimanapun, untuk menganggap farmakofor sebagai
penyebut struktural umum yang dimiliki oleh satu set molekul bioaktif; akun
obat yang beragam secara struktural menuju reseptor target umum.) Istilah farmakofor
tidak mewakili satu molekul nyata tetapi sebagian dari sebuah molekul. Tidaklah
benar untuk menyebut kerangka struktural, seperti fenotiazin atau prostaglandin,
sebagai farmasi. Benar, bagaimanapun, untuk menganggap farmakofor sebagai
penyebut struktural umum yang dimiliki oleh satu set molekul bioaktif; akun
obat yang beragam secara struktural menuju reseptor target umum.)
Bergantung pada wajah yang dikemukakannya, satu molekul obat dapat berinteraksi
dengan lebih dari satu reseptor dan dengan demikian dapat memiliki lebih dari satu
pola farmakoforik. Misalnya, satu permukaan bioaktif asetilkolin memungkinkan
interaksi dengan reseptor muskarinik, sedangkan permukaan asetilkolin bioaktif
lainnya memungkinkan interaksi dengan reseptor nikotinik (bagian 4.2). Demikian
pula, neurotransmitter glutamat rangsang dapat mengikat berbagai reseptor yang
berbeda, seperti reseptor NMDA dan AMPA (bagian 4.7), tergantung pada pola
farmakoforik yang ditampilkan oleh molekul glutamat menuju reseptor yang
berinteraksi.
Bagian lain dari molekul obat yang bukan merupakan bagian dari farmakofor
merupakan bagasi molekuler. Peran bagasi molekuler ini adalah untuk menahan atom
kelompok fungsional dari farmakofor dalam pengaturan geometris tetap (dengan
fleksibilitas konformasi minimal) untuk memungkinkan interaksi reseptor spesifik
sambil meminimalkan kedua interaksi dengan reseptor perantara toksisitas dan
metabolik (melalui hati ) dan masalah ekskresi cepat (melalui ginjal) yang
berhubungan dengan fase farmakokinetik.
Dua fragmen lain yang jarang dibahas dari molekul obat adalah toksikofor dan
metabofor. Secara konseptual, kedua jenis fragmen ini dapat dianalogikan dengan
farmoteknologi. (Secara kolektif, farmakofor, toksikofor, dan metabofor dapat dirujukto as
biophores.) Toksikofor adalah susunan tiga dimensi atom dalam molekul obat yang
bertanggung jawab untuk interaksi yang menimbulkan toksisitas. Jika molekul obat
memiliki beberapa toksisitas yang timbul dari beberapa interaksi yang tidak
diinginkan, maka obat tersebut mungkin memiliki lebih dari satu toksikofor. Dari
perspektif desain obat, jika toksikofor tidak tumpang tindih dengan farmakofor dalam
molekul obat tertentu, maka dimungkinkan untuk mendesain ulang molekul untuk
menghilangkan toksisitas. Namun, jika farmakofor dan toksikofor merupakan fragmen
molekuler kongruen, maka toksisitas tidak dapat dipisahkan dari sifat farmakologis
yang diinginkan. Metabofor adalah tiga dimensi
20 KIMIA OBAT
Gambar 1.4Molekul obat mengandung banyak bagian. Wajah bioaktif adalah bagian dari
molekul obat yang berinteraksi dengan reseptor; sisa molekul, yang disebut bagasi molekul,
menahan permukaan bioaktif dalam geometri yang diinginkan. Farmakofor adalah susunan
molekul yang memungkinkan wajah bioaktif berinteraksi dengan reseptor. Toksikofor adalah
fragmen yang bertanggung jawab atas toksisitas; metabofor adalah fragmen yang bertanggung
jawab untuk metabolisme. Jika berbagai fragmen ini terpisah (seperti pada B), maka toksisitas
dapat “dirancang keluar dari molekul obat”; jika mereka tumpang tindih (seperti dalam C), maka
mungkin tidak mungkin untuk memisahkan toksikofor dari farmakofor. Kadang-kadang
dimungkinkan untuk mengganti semua atau sebagian farmakofor dengan fragmen yang setara
secara biologis yang disebut bioisostere.
susunan atom dalam molekul obat yang bertanggung jawab atas sifat metabolisme.
Karena gugus fungsi bertanggung jawab tidak hanya untuk interaksi obat-reseptor
tetapi juga untuk sifat metabolik, metabofor dan farmakofor cenderung saling tumpang
tindih. Namun demikian, dari sudut pandang desain obat, kadang-kadang mungkin
untuk memanipulasi struktur farmakofor atau bagian bagasi molekul dari molekul obat
untuk mencapai metabofor yang mengatasi masalah dengan efek lintasan pertama
yang dimediasi hati atau yang mempercepat atau memperlambat ekskresi ginjal (lihat
gambar 1.4).
1.1.4 Fragmen Struktural Molekul Obat:
Bioisoster yang Dapat Dipertukarkan
Molekul obat mungkindikonseptualisasikan sebagai kumpulan fragmen molekuler atau
blok pembangun. Fragmen yang paling penting adalah farmakofor, dengan gugus
fungsi dari farmakofor yang ditampilkan pada kerangka molekul yang terdiri dari unit
struktural yang inert secara metabolik dan dibatasi secara konformasi. Unit struktural
ini dapat berupa rantai alkil, cincin aromatik, atau bagian dari tulang punggung rantai
peptida. Saat merancang atau membangun molekul obat, seseorang dapat mengejar
pendekatan blok penyusun fragmen demi fragmen. Dalam konsep pendekatan ini,
orang melihat bahwa fragmen molekuler tertentu, meskipun secara struktural berbeda
satu sama lain, dapat berperilaku identik dalam lingkungan biologis lingkungan mikro
reseptor. Fragmen molekul yang secara struktural berbeda namun setara secara
biofungsional ini disebut sebagai bioisoster.
Ada banyak contoh substitusi bioisosterik. Misalnya, obat yang mengandung gugus
fungsi sulfonat (SO -) dalam farmakofornya
3 dapat berinteraksi dengan reseptor
melalui interaksi elektrostatis, di mana gugus sulfonat bermuatan negatif berinteraksi
dengan amonium bermuatan positif di dalam reseptor. Dalam merancang analog obat
ini, akan memungkinkan untuk mengganti sulfonat dengan gugus karboksilat yang
ekuivalen secara bioisosterik. Gugus karboksilat akan dapat berinteraksi secara
elektrostatis dengan gugus fungsi amonium dengan cara yang mirip dengan gugus
sulfonat. Substitusi bioisosterik ini akan membawa keuntungan tambahan seperti
waktu paruh yang lebih lama untuk molekul obat karena karboksilat kurang polar
daripada sulfonat dan dengan demikian kurang rentan terhadap ekskresi ginjal yang
cepat. Ada banyak contoh substitusi bioisosterik lainnya. Misalnya, H- dapat diganti
dengan F-; gugus karbonil (C = O) dapat digantikan oleh gugus tiokarbonil (C = S);
sulfonat dapat diganti dengan fosfonat.
Substitusi bioisosterik dapat dikategorikan sebagai klasik atau non-klasik.
Bioisoster klasik adalah gugus fungsi yang memiliki konfigurasi elektron valensi yang
serupa. Misalnya, oksigen dan belerang keduanya ada di kolom VI dari tabel periodik;
dengan demikian, tio-eter (-CSC-) adalah substitusi bioisosterik klasik untuk
kelompok fungsional eter (-COC-). Bioisostere non klasik adalah gugus fungsi dengan
konfigurasi elektron valensi yang berbeda; misalnya, bagian tetrazol dapat digunakan
untuk menggantikan karboksilat karena banyak sistem biologis tidak dapat
membedakan antara dua gugus fungsi yang sangat berbeda secara struktural (lihat
gambar 1.5).
Pertimbangan bioisosterisme penting dalam desain obat. Eksploitasi sistematis
bioisostere ketika membangun molekul obat sebagai kumpulan fragmen molekul
memungkinkan pertimbangan struktural yang ketat dari berbagai farmakofor dan
propertinya selama fase aksi obat farmasi, farmakokinetik, dan farmakodinamik.
1.1.5 Sifat Struktural Molekul Obat

Molekul obat adalah kumpulan fragmen molekul yang diatur dalam susunan tiga
dimensi yang menentukan dan mendefinisikan semua sifat molekul obat.
Bioisostere klasik
1. Atom atau kelompok monovalen:
OH NH2 CH3 CI F H
SH PH2
Br
saya-Pr
saya
2. Atom atau kelompok bivalen:
CH2 NH HAI S
COCH2R CONHR BER COSR
3. Trivalentatom: SAM
CH N A2R
P Sebag
ai
4. Atom tetravalen:
C Si N+ P.+
Bioisostere nonclassical
1. Penggantian kelompok fungsional:

a. Halogen:
X CF.3 CN N (CN) 2 C (CN)3
b. Kelompok hidroksil:
OH CH2OH CH (CN)
NHCOR NHSO2R 2 NHCN NHCONHR
c. Kelompok karbonil:
HAI HAI HAI HAI NC CN NOH
C HAI
S S
S C C
NH
d. Kelompok asam
karboksilat:
(Lanjutan)
22
Angka 1.5 Bioisosteres. Ini adalah fragmen molekuler ekuivalen biologis yang dapat
digunakanmengganti bagian dari molekul obat.
Sifat-sifat ini menentukan karakteristik terapeutik, toksik, dan metabolik dari

keseluruhan molekul obat. Sifat-sifat ini juga sepenuhnya mengontrol kemampuan
obat untuk menahan perjalanan yang sulit dari titik pemberian ke situs reseptor yang
terkubur jauh di dalam tubuh. Sifat fisik molekul obat ini dapat dikategorikan ke
dalam kelompok utama berikut:
1. Sifat fisikokimia
2. Sifat bentuk (geometris, sterik, konformasi, topologi)
3. Sifat stereokimia
4. Properti elektronik
Sifat fisikokimia sangat penting untuk fase kerja obat dan farmakokinetik; tiga sifat
lainnya merupakan dasar interaksi farmakodinamik obat dengan reseptornya. Sifat
fisikokimia (bagian 1.2) mencerminkan karakteristik kelarutan dan absorpsi obat dan
kemampuannya untuk melewati penghalang, seperti sawar darah-otak, dalam
perjalanan menuju reseptor. Sifat geometris, sterik, dan topologi (bagian 1.3) dan sifat
stereokimia (bagian 1.4) menjelaskan susunan struktural atom dalam molekul obat dan
mempengaruhi geometri pendekatan saat molekul obat memasuki alam reseptor.
Properti elektronik (bagian 1. 5) mencerminkan distribusi elektron dalam molekul obat
dan menentukan sifat interaksi pengikatan yang tepat antara obat dan reseptornya
(dengan ikatan hidrogen dan berbagai bentuk interaksi elektrostatis lainnya). Dari
perspektif perancang obat, properti elektronik termasuk yang paling banyak
Gambar 1.6Sifat molekul obat. Obat memiliki banyak sifat (ukuran, bentuk, topologi, polaritas,
chirality) yang mempengaruhi kemampuannya untuk berinteraksi dengan reseptor. Masing-
masing sifat ini diperlukan untuk aktivitas farmakologis unik dari molekul obat.
sulit untuk memprediksi dan merekayasa dengan wawasan ke dalam molekul.

Karenanya, mekanika kuantum dan kalkulasi medan gaya mekanika klasik kini
digunakan secara ekstensif (bagian 1.6) untuk menentukan sifat elektronik dan struktur
molekul obat (sebelum molekul disintesis). Gambar 1.6 merangkum karakteristik
struktural molekul obat.
1.2 SIFAT FISIKOKIMIA MOLEKUL OBAT

Semua molekul obat berinteraksi dengan struktur biologis (misalnya, biomembran, inti
sel),biomolekul (misalnya, lipoprotein, enzim, asam nukleat) dan molekul kecil
lainnya dalam perjalanannya "dari gusi ke reseptor". Hanya dengan pertama-tama
mengungkap interaksi primer yang relatif sederhana antara molekul obat dan berbagai
struktur molekul yang ditemuinya selama perjalanannya menuju reseptor, kita dapat
memahami aktivitas obat di tingkat seluler dan molekuler. Karena semua reaksi
biologis berlangsung dalam media berair atau pada antarmuka air dan lipid, sifat air
dan lapisan batas ini harus dipelajari sebagai bagian dari pemahaman yang
komprehensif tentang interaksi molekul obat dengan reseptornya.
1.2.1 Peran dan Struktur Air: Pengaruh pada Struktur Obat
Kehidupan didasarkan pada air, unsur utama organisme hidup dan sel-selnya. Obat-
obatan diangkut dalam aliran darah encer dan sebagian besar situs reseptor
bermandikan molekul air. Molekul air dengan demikian merupakan pusat dari struktur
dan fungsi sebagian besar obat dan reseptor yang terkait dengannya. Selain sebagai
pelarut universal, air berperan serta dalam banyak reaksi, dan karena itu perannya
lebih dari sekadar sebagai media inert. Air adalah senyawa kimia yang sangat reaktif
dan tidak biasa. Kelarutan, aktivitas permukaan, ikatan hidrogen, ikatan hidrofobik,
ionisasi, keasaman, dan efek solvasi pada konformasi makromolekul semuanya
melibatkan air.
Struktur air adalah konsekuensi dari sifat fisik molekul H2O yang unik dan tidak
biasa. Air memiliki titik leleh, titik didih, dan panas penguapan yang lebih tinggi
daripada hidrida elemen terkait, seperti H2S, H2Se, dan H2Te, atau senyawa iso-
elektronik terkait seperti HF, CH4, atau NH4. Sifat-sifat ini semua adalah ukuran gaya
antarmolekul kuat yang bekerja di antara molekul air individu. Gaya kuat ini tidak
memungkinkan kristal es runtuh atau molekul air meninggalkan permukaan fase cair
dengan mudah saat dipanaskan. Gaya-gaya tersebut dihasilkan dari tingginya polaritas
air yang disebabkan oleh orientasi sudut ikatan HOH, yaitu 104,5 °. Oksigen yang
lebih elektronegatif menarik sebagian besar elektron dari ikatan OH, meninggalkan
atom H dengan muatan positif parsial ( ), sedangkan atom O memperoleh muatan
negatif parsial ( ). Karena molekulnya tidak linier, H2O memiliki momen dipol.
Muatan parsial positif dan negatif dari satu molekul air akan secara elektrostatis
menarik lawannya di molekul air lain, menghasilkan pembentukan ikatan hidrogen.
Ikatan nonkovalen tersebut juga dapat dibentuk antara air dan gugus hidroksil,
karbonil, atau NH.
Dalam es, setiap atom oksigen terikat pada empat atom hidrogen oleh dua ikatan
kovalen dan dua ikatan hidrogen. Ketika es mencair, sekitar 20% dari ikatan hidrogen
ini putus, tetapi ada daya tarik yang kuat antara molekul air bahkan dalam uap air.
Oleh karena itu, air cair sangat diatur berdasarkan lokasi: ikatan hidrogen putus dan
terbentuk kembali secara spontan, menciptakan dan menghancurkan domain struktural
sementara, yang disebut "kelompok yang berkedip-kedip". Waktu paruh ikatan
hidrogen antara dua molekul air hanya sekitar 0,1 nanodetik.
Air dapat berinteraksi dengan zat ionik atau polar dan dapat merusak sambungan
kristalnya. Karena ion terhidrasi yang dihasilkan lebih stabil daripada kisi kristal, hasil
pelarutan. Air memiliki konstanta dielektrik yang sangat tinggi (80 unit Debye [D]
versus 21 D untuk aseton), yang melawan daya tarik elektrostatis ion, sehingga
mendukung hidrasi lebih lanjut. Konstanta dielektrik suatu media dapat didefinisikan
sebagai rasio gaya tak berdimensi: gaya yang bekerja antara dua muatan dalam ruang
hampa dan gaya antara dua muatan yang sama dalam media atau pelarut. Menurut
hukum Coulomb,
F=q1q2/ Dr2 (1.1)
dimana F adalah gaya, q1 dan q2 adalah muatannya, dan r adalah jarak yang
memisahkan mereka. D, konstanta dielektrik, adalah sifat karakteristik medium.
Karena D muncul di penyebut, semakin tinggi konstanta dielektrik, semakin lemah
interaksi antara kedua muatan.
Gugus fungsi kutub seperti aldehida, keton, dan amina, yang memiliki pasangan
elektron bebas, mudah membentuk ikatan hidrogen dengan air. Senyawa yang
mengandung gugus fungsi seperti itu larut ke tingkat yang lebih besar atau lebih kecil,
tergantung pada proporsi bagian polar ke apolar dalam molekul. Bahan terlarut
menyebabkan perubahan sifat air karena "selubung" hidrat (yang terbentuk di sekitar
ion terlarut) lebih teratur dan karena itu lebih stabil daripada kelompok air bebas yang
berkedip-kedip. Akibatnya, ion adalah pemecah struktur air. Sifat larutan, yang
bergantung pada konsentrasi zat terlarut, berbeda dengan air murni; perbedaannya
dapat dilihat pada fenomena seperti penurunan titik beku, elevasi titik didih, dan
peningkatan tekanan osmotik larutan.
Molekul air tidak dapat menggunakan keempat kemungkinan ikatan hidrogen saat
bersentuhan dengan molekul hidrofobik (secara harfiah, "pembenci air"). Pembatasan
ini mengakibatkan hilangnya entropi, peningkatan kepadatan, dan peningkatan
organisasi. Apa yang disebut “gunung es” —bidang air yang lebih stabil daripada
gugusan yang berkedip-kedip dalam air cair — terbentuk. Gunung es seperti itu dapat
terbentuk di sekitar molekul apolar tunggal, menghasilkan senyawa inklusi yang
disebut klatrat. Molekul apolar dengan demikian adalah pembentuk struktur air.
Interaksi antara zat terlarut dan fase padat — misalnya, obat dengan reseptor
lipoproteinnya — juga dipengaruhi oleh air. Selubung hidrat atau gunung es yang
terkait dengan satu atau fase lainnya akan dihancurkan atau dibuat dalam interaksi ini
dan mungkin sering berkontribusi pada perubahan konformasi pada reseptor obat
makromolekul dan, pada akhirnya, untuk acara fisiologis. Molekul hidrofilik
("menyukai air") juga relevan dengan proses perancangan obat.
1.2.1.1 Air: Molekul Desain Obat yang Terlupakan

Meskipun kurang dihargai dan kurang dipelajari, air memainkan peran mendasar dan
penting dalam menentukan sifat molekul obat. Air adalah salah satu pemain terpenting
dalam menentukan sifat farmakokinetik dari molekul obat. Ini secara langsung
mempengaruhi konformasi makromolekul reseptor. Air merendam setiap molekul
obat, ikatan hidrogen dengan gugus fungsi penting dari molekul tersebut (lihat gambar
1.7). Air sangat mempengaruhi interaksi reseptor obat.
Terlepas dari fakta-fakta yang jelas ini, air sering dilupakan selama proses
perancangan obat. Di masa lalu (dan masih sampai hari ini), banyak studi berbantuan
komputer tentang obat-obatan menghitung sifat obat dalam vakum, sepenuhnya
mengabaikan pengaruh air. Di masa depan, studi komprehensif tentang struktur obat
harus mencakup evaluasi yang sama komprehensifnya tentang peran air.
1.2.2 Sifat Kelarutan Molekul Obat

Karena sebagian besar dari semua struktur kehidupan terdiri dari air, semua reaksi
biokimia didasarkan pada molekul kecil yang terlarut dalam fase air (seperti
sitoplasma seluler) atau pada makromolekul yang tersebar dalam fase ini — biasanya
keduanya. Namun, struktur sel tak berair yang sama pentingnya, seperti membran
plasma atau membran organel, bersifat lipid, dan lebih suka melarutkan molekul
hidrofobik nonpolar (lipofilik). Dengan demikian, sifat fisik yang sangat signifikan
dari semua molekul obat yang penting secara fisiologis dan farmakologis adalah
kelarutannya (baik dalam lingkungan berair maupun non-air), karena hanya dalam
larutan dapat berinteraksi dengan struktur seluler dan subseluler yang membawa
reseptor obat, sehingga memicu
Gambar 1.7Efek hidrasi pada molekul obat: Molekul obat tidak ada dalam ruang hampa; itu
terhidrasi. Untuk berinteraksi dengan reseptornya, ia harus mengalami dehidrasi. Molekul air
berikatan hidrogen dengan gugus fungsi molekul obat. Molekul air tambahan kemudian ikatan
hidrogen ke molekul air bagian dalam ini. Hasil keseluruhan terdiri dari banyak lapisan hidrasi.
farmakologisreaksi. Secara teoritis, tidak ada senyawa yang benar-benar tidak larut;
setiap molekul larut baik dalam "kompartemen" lipid berair dan tidak berair dari
sebuah sel. Namun, tingkat kelarutan berbeda di antara setiap kompartemen. Proporsi
konsentrasi ini pada kesetimbangan — atau rasio kelarutan — disebut koefisien
partisi; koefisien partisi sangat penting ketika memahami sifat-sifat molekul obat.
Obat yang paling sukses menunjukkan kelarutan sampai batas tertentu di lingkungan
air dan lipid.
Kelarutan adalah fungsi dari banyak parameter molekuler. Ionisasi, struktur dan
ukuran molekul, stereokimia, dan struktur elektronik semuanya mempengaruhi
interaksi dasar antara pelarut dan zat terlarut. Seperti dibahas di bagian sebelumnya,
air membentuk ikatan hidrogen dengan ion atau dengan senyawa nonionik polar
melalui gugus -OH, -NH, -SH, dan -C = O, atau dengan pasangan elektron non-ikatan
atom oksigen atau nitrogen. Ion atau molekul dengan demikian akan memperoleh
selubung hidrat dan terpisah dari padatan curah; yaitu larut. Interaksi senyawa
nonpolar dengan lipid didasarkan pada fenomena yang berbeda, interaksi hidrofobik,
tetapi hasil akhirnya sama: pembentukan dispersi molekul zat terlarut dalam pelarut.
Meskipun obat yang berhasil cenderung menunjukkan kelarutan di lingkungan air
dan lipid, ada beberapa contoh di mana kelarutan hanya dalam salah satu fase ini
berhubungan dengan aktivitas farmakologis. Salah satu contohnya adalah aktivitas
anestesi lokal ester asam p-aminobenzoat, yang sebagian sebanding dengan kelarutan
lemaknya. Contoh lain yang diselidiki secara menyeluruh adalah aktivitas bakterisidal
dari alkohol alifatik. Dalam deret homolog yang diawali dengan n-butanol dan diakhiri
dengan n-oktanol, aktivitas bakterisidalnya berubah dengan bertambahnya berat
molekul. Sementara n-butanol dan n-pentanol aktif melawan Staphylococcus aureus,
anggota seri yang lebih tinggi gagal membunuh bakteri karena konsentrasi yang
diperlukan tidak dapat dicapai, yang timbul dari pertimbangan kelarutan.
Efek kelarutan pada kerja obat, bagaimanapun, biasanya merupakan pertanyaan
tentang kesetimbangan obat antara fase air dan fase lipid dari membran sel. Ini
membawa kita ke diskusi tentang koefisien partisi.
1.2.3 Koefisien Partisi Molekul Obat

Koefisien partisi obat didefinisikan sebagai konstanta kesetimbangan
P.= [obat] lipid/[obat] air (1.2)
konsentrasi obat (dilambangkan dengan tanda kurung siku) dalam dua fase. Karena
koefisien partisi sulit diukur dalam sistem kehidupan, mereka biasanya ditentukan
secara in vitro, menggunakan n-oktanol sebagai model fasa lipid dan buffer fosfat
encer pada pH 7,4 sebagai model fasa air. Ini memungkinkan pengukuran standar
koefisien partisi. Karena merupakan rasio, P tidak berdimensi. P juga merupakan sifat
aditif molekul, karena setiap gugus fungsi membantu menentukan polaritas dan oleh
karena itu sifat lipofilik atau hidrofilik molekul tersebut. Kontribusi substituen ini
digunakan secara luas dalam studi aktivitas struktur kuantitatif, seperti yang dibahas
dalam bab 3, bagian 3.3.2.
Koefisien partisi secara menyeluruh mempengaruhi karakteristik transpor obat
selama fase farmakokinetik; Artinya, koefisien partisi mempengaruhi cara obat
mencapai tempat kerja dari tempat pemberian (misalnya, tempat suntikan, saluran
gastrointestinal). Obat biasanya didistribusikan oleh darah, tetapi juga harus
menembus dan melewati banyak penghalang sebelum mencapai tempat kerja. Oleh
karena itu, koefisien partisi (yang mencerminkan kemampuan obat untuk larut dalam
fasa air dan lipid) akan menentukan jaringan apa yang dapat dicapai oleh senyawa
tertentu. Di satu sisi, obat yang sangat larut dalam air mungkin tidak dapat melewati
penghalang lipid (misalnya, penghalang darah-otak) dan mendapatkan akses ke organ
yang kaya lipid, seperti otak dan jaringan saraf lainnya. Di samping itu, senyawa yang
sangat lipofilik akan terperangkap di lingkungan lipid pertama yang mereka temui,
seperti jaringan lemak, dan tidak akan dapat meninggalkan situs ini dengan cepat
untuk mencapai targetnya. Secara alami, koefisien partisi hanyalah salah satu dari
beberapa parameter fisikokimia yang mempengaruhi transportasi dan difusi obat, yang
mana itu sendiri hanya merupakan salah satu aspek dari aktivitas obat. (Sawar darah-
otak dan perannya akan dibahas secara rinci di bagian 3.4.2.1.)
Koefisien partisi dan konsep yang diturunkan darinya sangat penting dalam
menjelaskan cara kerja obat neurologis, seperti antikonvulsan (bab 8, bagian 8.1.5)
dan anestesi umum, yang harus menembus sawar darah-otak sebelum menggunakan
biologisnya. efek.
1.2.3.1 Hipotesis Overton Aktivitas Anestesi

Anestesi mengacu pada kurangnya sensasi somatik; ini melibatkan penghentian
sementara kesadaran, baik lingkungan sekitar maupun lingkungan batin ("diri").
Overton, pada pergantian abad terakhir, mencoba menjelaskan anestesi yang diinduksi
obat melalui hipotesis berikut:
1. Semua zat netral yang larut dalam lemak memiliki sifat depresan (anestesi).
2. Aktivitas ini paling menonjol di sel kaya lipid, seperti neuron.
3. Efeknya meningkat dengan meningkatnya koefisien partisi, terlepas dari struktur
substansinya.
Banyak molekul memiliki sifat seperti itu dan dengan demikian menunjukkan efek
anestesi. Meskipun konsentrasi obat absolut yang diperlukan untuk mencapai anestesi
sangat bervariasi, konsentrasi obat dalam fase lipid — yaitu, di dalam membran sel —
berada dalam satu urutan besarnya, atau 20-50 mM, untuk semua agen anestesi.
Pada tahun 1954, Mullins, dalam modifikasi hipotesis Overton, mengusulkan bahwa
selain konsentrasi membran anestesi, volumenya, yang dinyatakan sebagai fraksi
volumenya (fraksi mol  volume molal parsial), adalah penting. Alasan ini
menyiratkan bahwa anestesi, karena sifat kelarutannya, memperluas membran sel, dan
anestesi terjadi ketika nilai ekspansi kritis tercapai, sekitar 0,3-0,5% dari volume
aslinya.
Gagasan bahwa anestesi umum semata-mata merupakan sifat kelarutan molekul
lipid bertahan hingga tahun 1990-an. Sampai saat itu, dirasakan bahwa nilai logP yang
tinggi (logaritma koefisien partisi oktanol-air) akan memungkinkan molekul entah
bagaimana mempengaruhi struktur membran saraf ("mempengaruhi fluiditas dan
fungsi membran"), sehingga memicu anestesi. Namun, pada pertengahan 1990-an
disadari bahwa gagasan yang dihormati saat ini tentang bagaimana anestesi umum
bekerja mungkin salah. Sekarang diketahui bahwa mereka bekerja dengan mengikat
reseptor GABA-A di otak (lihat bagian 4.7.1). Koefisien partisi yang tinggi hanya
diperlukan untuk memastikan bahwa obat tersebut dapat melewati sawar darah-otak
dan mengakses reseptor GABA-A di dalam otak.
1.2.3.2 Efek Hansch dan Perhitungan Koefisien Partisi

Seperti yang terlihat, koefisien partisi (diukur dengan nilai logP) adalah pertimbangan
penting dalam desain obat. Agar berhasil selama fase farmakokinetik kerja obat,
molekul obat harus menunjukkan kombinasi yang tepat antara kelarutan lemak dan
kelarutan air. Properti ini paling baik diwakili oleh nilai logP. Jika nilai logP terlalu
rendah, senyawa tersebut terlalu larut dalam air sehingga tidak dapat menembus
penghalang lipid dan akan diekskresikan terlalu cepat; jika nilai logP terlalu tinggi,
senyawa tersebut terlalu larut dalam lemak dan akan terserap dalam lapisan lemak
yang tidak diinginkan. Mampu memprediksi sifat kelarutan ini penting untuk proses
desain obat. Oleh karena itu, kemampuan untuk menentukan, menghitung, atau
memprediksi nilai logP sangat diinginkan oleh perancang obat.
Pentingnya nilai logP dalam desain obat dan dalam menentukan sifat
farmakokinetik obat dipelajari secara ekstensif oleh Hansch pada 1960-an. Hansch
memelopori pentingnya nilai logP dalam studi hubungan struktur-aktivitas (lihat
bagian 3.3.2.1). Hansch secara eksperimental menentukan nilai logP dari banyak obat
dan menunjukkan pentingnya nilai-nilai ini dalam menentukan kemampuan obat untuk
menembus ke dalam otak. Selama 35 tahun terakhir, banyak metode untuk
menghitung nilai logP secara teoritis telah dirancang. Konstanta fragmen hidrofobik
(dilambangkan dengan f) diperkenalkan oleh Rekker (1977) untuk memfasilitasi
penentuan teoritis dari
koefisien partisi, dan untuk menyederhanakan penentuan nilai P untuk molekul kecil.
Konstanta fragmental ditentukan secara statistik dengan analisis regresi; mereka aditif,
dan jumlahnya memberikan nilai yang masuk akal untuk logP. Tabel rinci nilai f untuk
berbagai kelompok fungsional telah diterbitkan oleh Rekker (1977) dan kadang-
kadang digunakan dalam algoritma program komputer yang menghitung nilai logP.
Yang agak analog dengan konstanta fragmental adalah konstanta atom yang
dikemukakan oleh Ghose dan Crippen (1986); ini menetapkan nilai logP untuk setiap
atom dalam sebuah molekul dan kemudian menentukan logP untuk keseluruhan
molekul dengan menjumlahkan nilai-nilai ini. Saat ini, ada sejumlah program
komputer yang tersedia (misalnya, cLogP) untuk menghitung nilai logP. Selain
metode teoritis untuk menghitung logP,
1.2.4 Efek Aktivitas Permukaan Molekul Obat

Meskipun kapasitas untuk melintasi membran dan penghalang biologis penting bagi
sebagian besar obat, ada juga agen farmasi yang menunjukkan mekanisme kerja yang
lebih bergantung pada aktivitas di permukaan. Reaksi farmakologis dapat terjadi pada
permukaan dan antarmuka biologis. Situasi energi di permukaan sangat berbeda dari
yang ada di larutan karena gaya antarmolekul khusus sedang bekerja; oleh karena itu,
reaksi permukaan memerlukan pertimbangan khusus. Pada organisme hidup, membran
merupakan permukaan terbesar, menutupi semua sel (membran plasma) dan banyak
organel sel (nukleus, mitokondria, dan sebagainya). Makromolekul terlarut seperti
protein juga memiliki luas permukaan yang sangat besar (misalnya, 1 ml serum darah
manusia memiliki luas permukaan protein 100 m2). Membran biologis juga (i)
berfungsi sebagai perancah yang menahan berbagai macam enzim dalam orientasi
yang tepat, (ii) menyediakan dan mempertahankan urutan enzim yang berurutan yang
memungkinkan efisiensi besar dalam reaksi multistep, dan (iii) berfungsi sebagai batas
sel dan banyak kompartemen jaringan. Selain itu, banyak reseptor obat terikat pada
membran.
Oleh karena itu jelas mengapa kimia fisik permukaan dan struktur serta aktivitas zat
aktif permukaan juga menarik bagi ahli kimia obat. Deterjen antimikroba dan banyak
disinfektan melakukan aktivitasnya dengan berinteraksi dengan permukaan biologis
dan merupakan contoh penting dari efek obat aktif permukaan.
1.2.4.1 Interaksi Permukaan dan Deterjen

Semua molekul dalam fase cair berinteraksi satu sama lain dan memberikan gaya pada
molekul tetangga. Kita telah membahas interaksi ikatan hidrogen dari molekul air
yang menciptakan kelompok. Molekul air pada antarmuka gas-cair, bagaimanapun,
terkena gaya yang tidak sama, dan tertarik ke air massal dari fase cair karena tidak ada
tarikan yang diberikan padanya dari arah fase gas. Ini menjelaskan tegangan
permukaan cairan.
Karena pelarutan zat padat merupakan hasil interaksi molekuler antara pelarut dan
zat padat (yang setelah terlarut menjadi zat terlarut), senyawa polar yang mampu
membentuk ikatan hidrogen dapat larut dalam air, sedangkan senyawa nonpolar hanya
larut dalam pelarut organik sebagai pelarut organik. hasil ikatan van der Waals dan
hidrofobik. Senyawa
Gambar 1.8Struktur misel molekul sabun pada antarmuka minyak-air. Rantai alkil nonpolar
berada dalam fase nonpolar; kelompok kepala karboksilat polar berada dalam fase air.
yang amfifilik (yaitu, mengandung gugus hidrofobik serta hidrofilik) akan

terkonsentrasi pada permukaan dan dengan demikian mempengaruhi sifat permukaan
dari antarmuka ini. Hanya dengan cara ini deterjen amfifilik, melalui ikatan
hidrogennya dengan air dan interaksi nonpolar dengan fasa nonpolar (organik) atau
dengan udara, dapat mempertahankan orientasi yang memastikan energi potensial
terendah pada suatu antarmuka. Contoh klasik dari perilaku tersebut diberikan oleh
sabun, campuran garam logam alkali dari asam lemak rantai panjang. Gambar 1.8
menunjukkan interaksi molekul sabun pada batas minyak-air; lingkaran
melambangkan karboksilat anionik atau "kelompok kepala" kutub, dan garis zigzag
mewakili rantai alkil hidrofobik.
Sabun seperti deterjen membentuk larutan koloid. Pada konsentrasi yang sangat rendah,
molekul sabun akan larut satu per satu. Pada konsentrasi yang lebih tinggi, molekul merasa
lebih hemat energi untuk "menghilangkan" ekor hidrofobiknya dari fase air dan
membiarkannyaberinteraksi satu sama lain, sehingga membentuk miniatur "tetesan
minyak" atau fase nonpolar, dengan kepala kutub molekul sabun di air curah. Pada
konsentrasi yang khas untuk deterjen individu tertentu, agregat molekul, yang dikenal
sebagai misel, terbentuk. Mereka seringkali merupakan partikel koloid berbentuk bola,
tetapi bisa juga berbentuk silinder. Konsentrasi di mana misel terbentuk disebut
konsentrasi misel kritis, dan dapat ditentukan dengan mengukur difraksi cahaya
larutan sebagai fungsi konsentrasi deterjen. Difraksi akan menunjukkan peningkatan
yang tiba-tiba saat misel mulai terbentuk.
Saat sabun dibubarkandalam fase nonpolar, misel terbalik terbentuk di mana ekor
nonpolar dari molekul sabun berinteraksi dengan pelarut massal sementara kepala
hidrofilik berinteraksi satu sama lain. Perilaku molekul amfifilik ini menjelaskan
bagaimana mereka dapat menyebarkan partikel nonpolar dalam air: ekor hidrokarbon
amfifil berinteraksi dengan partikel, seperti tetesan minyak, kotoran, atau fragmen
membran lipoprotein, menutupi partikel, dan kemudian menampilkan kepala
hidrofiliknya. kelompok ke fase air.
1.2.5 Antarmuka Klinis-Molekuler: Ketersediaan

Hayati dan Hidrasi Obat
Salah satu penulis baru-baru ini menemui seorang pria berusia 21 tahun yang datang
ke ruang gawat darurat dengan status epileptikus (kejang yang berkepanjangan dan
tidak terkontrol). Pasien ini memiliki riwayat epilepsi tujuh tahun, terkontrol dengan
baik dengan obat fenitoin dengan dosis 300 mg / hari. Memang, dia tidak pernah
mengalami kejang selama lebih dari setahun. Dalam keadaan darurat
kamar tingkat fenitoin serumnya "tidak terdeteksi"; enam bulan sebelumnya,
pengukuran rutin telah mengungkapkan tingkat fenitoin serum 68 mol / L. Dia
diberi diazepam 5 mg secara intravena (IV) dan fenitoin 1.000 mg IV. Kejangnya
segera mereda. Ketika ditanya mengapa dia berhenti menggunakan fenitoinnya, dia
menyatakan bahwa dia tidak melakukannya, tetapi telah menggunakan dosis yang
sama selama bertahun-tahun. Ibunya membenarkan cerita ini. Dia menyatakan bahwa
dia mengambil dosis fenitoin hariannya setiap pagi saat sarapan dan bahwa dia telah
menyaksikannya melakukannya, setiap hari selama enam tahun terakhir.
Setelah ditanyai, diketahui bahwa orang ini membeli fenitoinnya dalam botol berisi
1.000 kapsul, untuk menghemat uang. Dia secara rutin menyimpan fenitoin ini di
ruang bawah tanah rumahnya — lokasi yang relatif lembab dan sejuk — selama
berbulan-bulan; satu minggu sebelumnya dia mulai menggunakan kapsul dari salah
satu botol bekas yang disimpan ini. Ketika tiga puluh kapsul "tua" dari botol 1000
kapsul yang baru dibuka ini ditimbang, semuanya memiliki massa lebih dari 295 mg.
Ketika tiga puluh kapsul dari persediaan fenitoin "baru" yang baru dibeli ditimbang,
semuanya memiliki massa kurang dari 280 mg. Pemeriksaan kapsul tua menunjukkan
bahwa isinya mengeras dan sedikit berubah warna. Analisis selanjutnya
mengungkapkan bahwa fenitoin di dalam kapsul lama telah terhidrasi secara
berlebihan dari kondisi kelembaban lingkungan penyimpanannya.
Banyak faktor yang dapat mempengaruhi ketersediaan hayati molekul obat setelah
penyerapan secara oral. Kondisi penyimpanan obat yang lembab dapat menyebabkan
peningkatan hidrasi molekuler dengan kelarutan yang berubah secara bersamaan.
Ketika molekul obat dikristalisasi menggunakan pelarut yang berbeda atau kondisi
yang berbeda, perubahan morfologi kristal yang dihasilkan dapat mempengaruhi
ketersediaan hayati dan dengan demikian mengubah hasil biologis.
1.3 BENTUK (GEOMETRIK, KONFORMASI, TOPOLOGI, DAN

STERIK) SIFAT MOLEKUL OBAT
Sifat fisikokimia penting dalam menentukan kemampuan molekul obat untuk bertahan
dalam fase farmakokinetik dan untuk mencapai daerah reseptor. Interaksi farmakofor
molekul obat dengan reseptor komplementernya selama fase farmakodinamik kerja
obat bergantung pada perpaduan dua fragmen molekul yang tepat secara geometris
dan akurat. Kontrol yang ketat atas geometri dan bentuk molekul sangat penting untuk
proses desain obat. Pengetahuan tentang geometri molekul juga memainkan peran
penting dalam memahami hubungan struktur-aktivitas kuantitatif selama
pengoptimalan obat (lihat bagian 3.3.2).
1.3.1 Isomerisme Konformasional dan Tindakan Obat

Konsep isomer konformasi merupakan pusat dari segala pertimbangan bentuk
molekul. Molekul yang fleksibel mungkin ada dalam berbagai bentuk atau konformer.
Isomerisme konformasional adalah proses di mana satu molekul mengalami transisi
dari satu bentuk ke bentuk lainnya; sifat fisik molekul tidak berubah, hanya bentuknya.
Isomerisme konformasional ditunjukkan oleh senyawa di mana rotasi bebas atom di
sekitar ikatan kimia tidak terhalang secara signifikan. Penghalang energi untuk transisi
antara konformasi yang berbeda biasanya sangat rendah
Gambar 1.9Proyeksi asetilkolin Newman. Rotasi di sekitar sudut torsi memungkinkan banyak
konformer (bentuk) molekul yang berbeda.
(diurutan 4–8 kJ / mol), dan mudah diatasi dengan gerakan termal kecuali jika molekul
dibuat kaku atau karena interaksi non-ikatan antara gugus fungsi molekul mendukung
satu konformer di atas jumlah yang tak terhingga lainnya. Konsep dan realitas biofisik
konformasi obat yang "disukai" dan peran potensial mereka dalam pengikatan reseptor
saat ini menjadi isu penting di kalangan perancang obat.
Untuk senyawa alifatik, proyeksi Newman yang terkenal digunakan untuk
menunjukkan posisi relatif substituen pada dua atom yang terhubung satu sama lain
(seperti pada turunan etana). Misalnya, Gambar 1.9 menunjukkan beberapa
kemungkinan konformer asetilkolin. Ketika gugus fungsi trimetilamonium-ion dan
asetoksi dihapus sejauh mungkin, kita berbicara tentang konformasi terhuyung-huyung
penuh (secara keliru dan membingungkan juga disebut konformasi trans). Ketika dua
kelompok tumpang tindih, mereka dikalahkan. Di antara dua ekstrem ini ada sejumlah
konformer tak terbatas yang disebut konformer gauche (atau skew) atau rotamers
(isomer rotasi). Energi interaksi potensial dari gugus trimetilamonium-ion dan asetoksi
paling rendah pada konformasi terhuyung-huyung dan tertinggi ketika kedua gugus
gerhana. Stabilitas rotamers ini biasanya berlawanan.
Karena transisi antara rotamer terjadi sangat cepat, keberadaan salah satu konformer
hanya dapat didiskusikan dalam istilah statistik. Sebagai contoh, dalam molekul
hidrokarbon asiklik, diasumsikan bahwa rantai hidrokarbon panjang ada pada
konformasi zigzag terhuyung-huyung, memanjang penuh. Namun, ada kemungkinan
yang cukup besar dari mereka juga ada dalam konformasi kemiringan, yang secara
efektif mengurangi panjang statistik rantai karbon. Pertimbangan seperti itu menjadi
penting jika seseorang ingin menghitung jarak antarkelompok yang efektif dalam obat,
yang berperan dalam kesesuaian geometris dan mengikat reseptor. Misalnya, dalam
agen antikolinergik heksametonium (1.1) dan dekametonium (1.2), dua gugus
trimetilamonium kuaterner masing-masing dihubungkan oleh enam dan sepuluh gugus
metilen (-CH2-).
Pengamatan menekankan perlunya kehati-hatian yang ekstrim dalam mengajukan
hipotesis berbasis geometri ketika berhadapan dengan konformasi obat dan
korelasinya dengan struktur reseptor, terutama ketika obat tersebut mengandung
segmen hidrokarbon asiklik fleksibel dan
tidak dibatasi secara konformasi. Banyak publikasi telah mengusulkan pemetaan
reseptorteknik yang didasarkan pada jarak antara atom kunci yang diasumsikan
(biasanya heteroatom) atau gugus fungsi dalam obat, ditentukan oleh kalkulasi kimia
kuantum berkepanjangan dari konformer yang "disukai". Demikian pula, desain
sejumlah obat telah didasarkan pada asumsi yang dipertanyakan tentang pengikatan
reseptor obat, semua didasarkan pada analisis konformasi. Penyederhanaan yang
berlebihan ini bisa dikritik. Peringatan semacam itu, bagaimanapun, tidak mengurangi
kegunaan analisis konformasi obat, dari pentingnya menghitung jarak geometris
antarkelompok, atau dari nilai potensial metode ini dalam desain obat dan farmakologi
molekuler.
Molekul fleksibel yang tidak memiliki batasan konformasi dapat mengasumsikan
berbagai konformasi yang berbeda, sehingga meningkatkan kemungkinan toksisitas
obat dengan memungkinkan interaksi dengan situs reseptor yang tidak diinginkan.
Perancang obat dapat mengatasi masalah ini dengan menggunakan berbagai metode
untuk menurunkan derajat kebebasan konformasi. Misalnya, di dalam kerangka
hidrokarbon obat, bagian alkana dapat diganti dengan alkena atau alkuna; peningkatan
penghalang untuk rotasi di sekitar ikatan ganda atau rangkap tiga (dibandingkan
dengan ikatan tunggal) menambahkan ukuran kendala konformasi yang cukup besar.
Namun, salah satu teknik yang paling populer untuk mengurangi kebebasan
konformasi adalah dengan mengganti fragmen hidrokarbon asiklik dengan fragmen
siklik, seperti cincin sikloheksana atau cincin aromatik.
Analisis konformasi sikloheksana dan turunannya telah dieksplorasi dengan baik.
Cincin sikloheksana itu sendiri dapat mengasumsikan beberapa konformasi. Konformasi
kursi lebih stabil daripada bentuk perahu atau bentuk puntiran karena hal itu
memungkinkan secara maksimaljumlah substituen yang ada dalam konformasi
terhuyung-huyung relatif terhadap tetangganya. Substituen dapat mengasumsikan dua
konformasi relatif terhadap bidang cincin (ditentukan oleh atom karbon 2, 3, 5, dan 6):
aksial (a), di mana mereka mengarah ke atas atau ke bawah; dan ekuator (e), yang
menunjuk ke arah keliling cincin. Karena cincin sikloheksana terus bolak-balik di
antara banyak bentuk kursi, substituen pada cincin berubah antara konformasi aksial
dan ekuator kecuali distabilkan (lihat gambar 1.10).
Meskipun sikloheksana lebih kaku secara konformasi daripada hidrokarbon asiklik, ada
beberapa cara untuk menstabilkan atau "membekukan" konformasi cincin sikloheksil.
1. Dengan tolakan elektrostatis dari dua substituen yang berdampingan (misalnya, dalam
1,2-diklorosikloheksana,konformasi diaxial dipaksa).
2. Dengan tolakan sterik.
3. Dengan menggunakan substituen besar seperti gugus tert-butil, yang selalu
mempertahankan posisi ekuator.
4. Dengan menggunakan beberapa cincin sikloheksil yang disatukan satu sama lain.
Penggunaan beberapa cincin yang berdampingan merupakan cara yang efektif untuk
mengunci konformasi. Struktur polisiklik, seperti dekalin atau steroid, bersifat kaku
dan mempertahankan konformasi yang stabil. Dalam sistem yang kaku seperti itu,
substituen aksial dan ekuator dapat ditampilkan
Gambar 1.10Cincin sikloheksana beranggota enam dapat mengadopsi serangkaian konformasi
yang berbeda. Konformasi kursi lebih stabil daripada perahu atau puntiran karena hal itu
memungkinkan sejumlah maksimal substituen yang ada dalam konformasi terhuyung-huyung
relatif terhadap tetangganya.
cis / transisomerisme tanpa adanya ikatan rangkap; pembatasan rotasi merekadipastikan

oleh sistem cincin itu sendiri. Diastereomerisme juga dapat terjadi pada molekul-
molekul ini. Dalam sikloheksana tersubstitusi, atau analog heterosikliknya, 1,2-diaxial
atau pasangan substituen diequatorial ekuivalen dianggap trans, sedangkan pasangan
aksial-ekuator dianggap sebagai cis. 1,3-substituen diequatorial, bagaimanapun, cis.
Sifat aksial atau ekuator substituen memiliki pengaruh pada reaktivitasnya, atau
kemampuannya untuk berinteraksi dengan lingkungannya. Substituen ekuator lebih
stabil dan kurang reaktif dibandingkan dengan substituen aksial. Misalnya, gugus
karboksil ekuator adalah asam yang lebih kuat daripada yang aksial karena stabilitas
ion karboksilat yang lebih tinggi, sedangkan ester ekuator dihidrolisis lebih lambat
daripada yang aksial karena kurang dapat diakses oleh proton atau ion hidroksil
selama hidrolisis yang dikatalisasi asam atau basa. .
Bahkan lebih baik daripada hidrokarbon jenuh asiklik seperti sikloheksana adalah
penggunaan cincin aromatik, terutama sistem poliaromatik. Struktur tak jenuh dari
cincin aromatik memberikan planaritas dan kekakuan. Obat dengan gugus fungsi yang
ditambahkan ke cincin aromatik memiliki kekakuan konformasi yang ditandai. Dalam
bidang desain obat neurologis, penggunaan struktur trisiklik yang mengandung cincin
aromatik sangat umum pada antipsikotik utama (misalnya klorpromazin (1.3)),
antidepresan (misalnya, amitriptilin (1.4)), dan antikonvulsan (misalnya karbamazepin
( 1.5)).
Meskipun sangat bagus untuk mencapai planaritas dan kekakuan, sistem
polyaromatik mungkin datang disertai dengan risiko efek samping — karsinogenisitas.
Kaku seperti itu,
Cl
NS
N
N N
HAI NH2
Klorpromazin Amitriptyline (1.4) Karbamazepin
(1.3) (1,5)
senyawa planar terkadang memiliki kapasitas untuk memasukkan dirinya sendiri ke
dalam asam nukleat, berpotensi menyebabkan perubahan penyebab kanker.
Ketika merenungkan efek konformasi obat pada interaksi reseptor obat, orang tidak
boleh lupa bahwa makromolekul reseptor juga mengalami perubahan dalam geometri
molekulernya, seperti yang didalilkan oleh hipotesis induced-fit Koshland (lihat bab
2). Karena sifat struktur makromolekul yang sangat kompleks, sedikit yang diketahui
tentang perubahan tersebut. Banyak contoh perubahan konformasi enzim selama
reaksinya dengan substrat telah dipelajari dan dijelaskan dengan baik dalam literatur,
termasuk karboksipeptidase, dihidrofolat reduktase, dan asetilkolinesterase (lihat
bagian 7.1.2).
1.3.2 Efek Sterik pada Interaksi Obat-Reseptor

Selama interaksi geometris antara obat dan reseptornya, faktor sterik sering muncul
sebagai pertimbangan yang sangat penting. Kadang-kadang, substitusi besar dan besar
yang ditambahkan ke fragmen di dalam molekul obat dapat secara fisik menghalangi
geometri interaksi antara obat dan reseptornya. Secara historis, upaya pertama untuk
memasukkan efek sterik dalam studi hubungan antara struktur dan aktivitas
farmakologis molekul adalah parameter sterik Taft (ES). Parameter ini didefinisikan
sebagai perbedaan antara logaritma laju relatif hidrolisis yang dikatalisis asam dari
senyawa tersubstitusi karboksimetil, dan logaritma laju hidrolisis metil asetat sebagai
standar:
ESX = logKXCOOCH3 - logKCH3COOCH3 (1.3)
di mana X adalah molekul atau fragmen molekul yang bersangkutan yang telah
diikatkan gugus karboksi-metil. Dengan beberapa koreksi yang disarankan oleh
penulis lain, ES telah terbukti berguna dalam beberapa korelasi struktur-aktivitas.
Ukuran klasik lain dari geometri molekul substituen adalah parameter sterik
Verloop. Ini dihitung dari sudut ikatan dan dimensi atom — terutama panjang gugus
substituen dan beberapa ukuran lebarnya. Meski kedengarannya sepele, pertimbangan
"bulk" molekuler merupakan faktor penting dan sering diabaikan dalam membuat
beberapa korelasi kuantitatif struktur dan aktivitas farmakologis. Balaban dkk. (1980)
menemukan beberapa metode terkait yang masih digunakan sampai sekarang.
1.4 SIFAT STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT

Karena obat berinteraksi dengan makromolekul biologis asimetris yang aktif secara
optik sepertiprotein, polinukleotida, atau glikolipid yang bertindak sebagai reseptor,
banyak di antaranya menunjukkan spesifisitas stereo-kimia. Ini berarti ada perbedaan
kerja antara stereoisomer dari senyawa yang sama, dengan satu isomer menunjukkan
aktivitas farmakologis sedangkan isomer lainnya kurang lebih tidak aktif. Pada tahun
1860, Louis Pasteur adalah orang pertama yang mendemonstrasikan bahwa kapang
dan ragi dapat membedakan antara () - dan () -tartarate, dengan hanya
menggunakan salah satu dari dua isomer. Oleh karena itu, komplementaritas antara
obat asimetris dan reseptor asimetrisnya sering menjadi kriteria aktivitas obat. Efek
obat yang sangat aktif atau sangat spesifik lebih bergantung pada komplementaritas
tersebut daripada efek obat yang aktif lemah. Kadang-kadang, stereoselektivitas obat
didasarkan pada metabolisme spesifik dan preferensial dari satu isomer di atas isomer
lainnya, atau pada biotransformasi yang secara selektif menghilangkan satu isomer.
Seperti itu
OH
HAI HAI
N N
N N
Cl Cl
Diazepam (1.6) (S) -N-Methyloxazepam

(1.7)
biotransformasi stereoselektif mungkin memiliki konsekuensi yang luas.

Contohnya,hidroksilasi mikrosomal dari obat penenang diazepam (1.6) terjadi secara
stereoselektif, menghasilkan (S) -N-methyloxazepam (1.7). Karena metabolit
terhidroksilasi ini aktif secara farmakologis, keadaan stereokimia dari proses aktivasi
sangat penting, tidak hanya untuk sejauh mana aktivasi tetapi juga untuk laju eliminasi
metabolit.
1.4.1 Isomer Optik Obat

Isomerisme optik adalah hasil dari ketidaksimetrisan dalam substitusi molekul. Aspek
dasar isomerisme optik dibahas dalam berbagai buku teks kimia organik. Isomer optik
(enansiomer) mungkin memiliki aktivitas fisiologis yang berbeda satu sama lain
asalkan interaksinya dengan reseptor atau beberapa struktur efektor lainnya
melibatkan atom karbon asimetris dari molekul enansiomer dan tiga substituen
berbeda pada atom karbon ini berinteraksi dengan reseptor. . Hipotesis Easson-
Stedman mengasumsikan bahwa interaksi tiga titik memastikan stereospesifikitas,
karena hanya satu enansiomer yang sesuai; yang lain hanya mampu melampirkan dua
titik, seperti yang ditunjukkan pada gambar 1.13 untuk reaksi dengan reseptor planar
hipotetis. Namun,
Perbedaan tindakan farmakologis antara enansiomer bisa sangat besar. ()
-Levorphanol (1.8), analgesik sintetis, memiliki konstanta kesetimbangan pengikatan
(KD) 10–9 M. (KD) adalah konstanta disosiasi, menunjukkan bahwa obat ini akan
menempati setengah dari semua reseptor morfin yang dapat diakses pada nanomolar
konsentrasi. () -Dextrorphan (1.9), antipode optik () -levorphanol, memiliki KD
10–2 M, yang mencerminkan konsentrasi tinggi dan nonfisikologi. Secara kualitatif,
dextrorphan sama sekali bukan analgesik, tetapi antitusif yang sangat efektif (penekan
batuk), tindakan yang sama sekali berbeda dari analgesia. () -Muscarine (1.10)
sekitar tiga kali lipat lebih efektif sebagai neurotransmitter kolinergik daripada ()
-muscarine (1.11). Sejumlah besar data tersedia tentang selektivitas obat enansiomer.
Harus ditekankan bahwa hanya tanda ( atau ) dari rotasi optik yang dihasilkan
oleh enansiomer tidak secara biokimia menentukan aksi molekul semacam itu.
Konfigurasi absolut dari senyawa tersebut harus dipertimbangkan; dalam kimia
organik modern, aturan urutan Cahn – Ingold – Prelog diikuti, dan semakin
menggantikan sebutan D dan L yang ambigu dan usang untuk konfigurasi relatif.
Sekali lagi, pembaca dirujuk ke teks kimia organik standar untuk detailnya. Gambar
1.11 menunjukkan dua jenis stereoisomerisme yang relevan dengan kerja obat.
Gambar 1.11Stereoisomer: atom karbon yang terikat pada empat substituen berbeda dalam
karbon kiral atau pusat stereogenik. Molekul semacam itu tidak dapat ditumpangkan pada
bayangan cerminnya. Penerima akan mengenali satu stereoisomer tetapi tidak yang lain.
Stereoisomer tersebut ditetapkan sebagai R atau S. Stereoisomerisme juga dapat terjadi di
sekitar ikatan rangkap, menghasilkan orientasi cis atau trans dari substituen di kedua sisi ikatan
rangkap.
Meskipun pasangan obat enansiomerik cukup sering menunjukkan potensi yang

berbeda, mereka jarang merupakan antagonis satu sama lain, karena perbedaan
aksinya disebabkan oleh perbedaan sifat pengikatannya; antagonis (lihat bagian 2.4)
biasanya mengikat lebih kuat daripada agonis, dan enansiomer yang kurang aktif dari
pasangan biasanya tidak mampu menggantikan yang lebih aktif dari reseptor.
Obat diastereomerik—Mereka yang memiliki dua atau lebih pusat asimetris —
biasanya aktif hanya dalam satu konfigurasi. Tidak seperti enansiomer, yang memiliki
sifat fisikokimia identik, absorpsi, distribusi, ikatan reseptor, metabolisme, dan setiap
aspek lain yang mempengaruhi aktivitas farmakologis obat berbeda untuk setiap
diastereomer.
1.4.2 Enantiomer dan Aktivitas Farmakologis

Lehman dkk. (1986) menyatakan definisi stereoselektivitas sebagai berikut:
enansiomer yang lebih pas (yang memiliki afinitas lebih tinggi untuk reseptor) disebut
eutomer, sedangkan yang dengan afinitas lebih rendah disebut distomer. Rasio
aktivitas eutomer dan distomer disebut rasio eudismik; ekspresi dari
indeks eudismikaku s
EI= log affinityEu - log affinityDist (1.4)
Dalam serangkaian agonis dan antagonis (untuk definisi, lihat bagian 2.4), hasil bagi
afinitas eudismik juga dapat didefinisikan sebagai ukuran stereoselektivitas. Karena
kesalahpahaman yang tersebar luas, distomer rasemat sering dianggap "tidak aktif"
dan tidak berdampak pada aktivitas farmakologis, sebuah gagasan yang diperkuat oleh
fakta bahwa resolusi (yaitu, pemisahan) rasemat secara ekonomi tidak
menguntungkan. Pada 1980-an, Ariëns dan rekan-rekannya (Ariëns et al., 1983;
Ariëns, 1984, 1986) menerbitkan serangkaian buku dan makalah berpengaruh yang
menunjukkan kekeliruan konsep ini dan menunjukkan perlunya menggunakan
enansiomer murni dalam terapi dan penelitian. ; untungnya, pesan ini sekarang telah
dipelajari.
Kemungkinan efek distomer yang tidak diinginkan adalah sebagai berikut:
1. Ini berkontribusi pada efek samping.

2. Ini melawan tindakan farmakologis eutomer.
3. Ini dimetabolisme menjadi senyawa dengan aktivitas yang tidak menguntungkan.
4. Ini dimetabolisme menjadi produk beracun.
Namun demikian, ada beberapa contoh di mana penggunaan rasemat memiliki

keuntungan; kadang-kadang lebih kuat daripada salah satu enansiomer yang
digunakan secara terpisah (misalnya, antihistamin isothipendyl), atau distomer diubah
menjadi eutomer in vivo (obat anti-inflamasi ibuprofen).
Memang, pemisahan enansiomer seringkali sulit dan mahal. Namun, sekarang kita
berada di abad ke-21, kebutuhan akan obat aktif secara optik yang mampu berinteraksi
secara stereotipis dengan reseptor obat merupakan prasyarat yang diakui dalam desain
obat.
1.4.3 Isomer Geometris Obat

Cis / transisomer adalah hasil dari rotasi terbatas sepanjang ikatan kimia karena ikatan
rangkap atau sistem cincin kaku dalam molekul isomer. Isomer ini bukan bayangan
cermin dan memiliki sifat fisikokimia yang sangat berbeda, seperti yang tercermin
dalam aktivitas farmakologisnya. Karena gugus fungsi dalam molekul ini dipisahkan
oleh jarak yang berbeda dalam isomer yang berbeda, mereka tidak dapat terikat pada
reseptor yang sama. Oleh karena itu, isomer geometris seperti itu mungkin menarik
bagi ahli kimia obat. Dalam sistem biologi, terdapat beberapa contoh pentingnya
isomerisasi cis / trans. Mata manusia berisi salah satu contoh terpenting. Sel batang
dan sel kerucut adalah dua jenis sel reseptor peka cahaya di retina manusia. Tiga juta
sel batang memungkinkan penglihatan dalam cahaya redup; 100 juta sel kerucut
memungkinkan persepsi dan penglihatan warna dalam cahaya terang. Di dalam sel
batang, 11-cis-retinal (1,12) diubah menjadi rhodopsin, molekul yang peka cahaya.
Ketika sel batang terkena cahaya, isomerisasi ikatan rangkap C11-C12 terjadi, yang
mengarah ke produksi trans-rhodopsin, yang disebut metarhodopsin, yang
mengandung semua-trans-retinal (1,13). Isomerisasi cis / trans dari rhodopsin ini
menyebabkan perubahan dalam geometri molekul, yaitu
(1,12)
(1.13)
giliran menghasilkan impuls saraf yang dianggap otak sebagai penglihatan. Tanpa
cahaya, ini
cis / transisomerisasi akan memakan waktu 1.100 tahun; dengan cahaya, itu terjadi
dalam 10–11 detik.
Menggunakan aturan urutan Cahn – Ingold – Prelog, Blackwood dkk. (1968)
merancang sistem untuk memungkinkan penetapan "absolut" yang jelas dari
isomerisme cis / trans (atau syn / anti dalam kasus ikatan C N). Misalnya,
senyawa CHClCBrI tidak dapat dinamai dengan jelas oleh aturan klasik. Namun,
setelah prioritas substituen pada setiap atom karbon ditentukan (menggunakan aturan
urutan), konfigurasi di mana dua substituen dengan prioritas lebih tinggi terletak pada
sisi yang sama disebut isomer Z (untuk zusammen, yang berarti "bersama" dalam
bahasa Jerman ). Konfigurasi di mana substituen ini terletak pada sisi berlawanan
ditetapkan sebagai isomer E (untuk entgegen, yang berarti “berlawanan”).
1.5 SIFAT ELEKTRONIK MOLEKUL OBAT

Geometri, konformasi, dan stereokimia yang benar dari suatu molekul
memungkinkannya memperoleh akses ke lingkungan mikro reseptor. Namun, itu
adalah struktur elektronik dari molekul yang memungkinkan elektrostatik, ikatan
hidrogen, dan interaksi pengikatan reseptor obat lain untuk benar-benar terjadi.
Struktur kimia molekul obat, reaktivitas kimianya, dan kemampuannya untuk
berinteraksi dengan reseptor pada akhirnya bergantung pada struktur elektroniknya —
pengaturan, sifat, dan interaksi elektron dalam molekul. Secara umum, pengaruh
distribusi elektron dalam senyawa organik dapat bersifat langsung (jarak pendek) atau
tidak langsung (jarak jauh).
Efek elektronik langsung terutama menyangkut ikatan kovalen, yang melibatkan
tumpang tindih orbital elektron. Kekuatan ikatan kovalen, jarak interatomik yang
direntang oleh ikatan ini, dan konstanta disosiasi adalah konsekuensi langsung dari
sifat elektron kovalen. Pasangan elektron non-ikatan dari heteroatom seperti O, N, S,
dan P juga memainkan peran penting dalam karakteristik obat. Mereka adalah dasar
dari interaksi nonkovalen seperti ikatan hidrogen (yang, seperti yang telah
didiskusikan, memiliki efek yang besar pada karakteristik hidrofilik atau lipofilik dari
suatu molekul), pembentukan kompleks transfer muatan, dan pembentukan ikatan
ionik. Dalam semua fenomena ini, pasangan elektron non-ikatan berpartisipasi dalam
interaksi donor-akseptor.
Efek elektronik tidak langsung terjadi pada jarak yang lebih jauh dari efek langsung,
tidak memerlukan tumpang tindih orbital. Interaksi ionik elektrostatis sebagian
termasuk dalam kategori ini, karena
efek gaya antar-ion berkurang dengan kuadrat jarak mereka bekerja. Gaya induktif
seperti ikatan van der Waals dan momen dipol adalah hasil polarisasi atau polarisasi
— distorsi permanen atau induksi distribusi elektron dalam molekul. Kekuatan ini
sangat penting dalam studi struktur kuantitatif-hubungan aktivitas (QSAR) karena efek
elektronik dari substituen dapat, dengan resonansi atau efek induktif atau medan,
mengubah sifat stereoelektronik molekul dan dengan demikian mempengaruhi
aktivitas biologisnya.
1.5.1 Mengukur Properti Elektronik Molekul Obat:

Korelasi Hammet
Ada banyak upaya untuk mengukur sifat elektronik molekul obat. Korelasi hammet
termasuk yang pertama digunakan dan mewakili cara klasik mengukur properti
elektronik. Korelasi Hammet (Hammet, 1970) menyatakan secara kuantitatif
hubungan antara reaktivitas kimia dan sifat substituen yang mendonor elektron atau
menerima elektron. Secara historis, mereka mungkin merupakan indeks elektronik
yang paling banyak digunakan dalam studi obat-obatan QSAR. Konstanta substituen
Hammet () awalnya didefinisikan untuk tujuan mengukur efek substituen pada
konstanta disosiasi asam benzoat:
log KX / KH = σ (1,5)
dengan KX adalah konstanta disosiasi substituen pembawa asam benzoat X; KH

adalah konstanta disosiasi asam benzoat tak tersubstitusi. Substituen penarik elektron
memiliki nilai  positif, sedangkan substituen penyumbang elektron (—OH, —
OCH3, —NH2, —CH3) memiliki  negatif. Nilai  juga bervariasi sesuai dengan
apakah substituen berada pada posisi meta atau para. Substituen orto tunduk pada
terlalu banyak interferensi dan tidak digunakan dalam penghitungan . Tabel rinci
nilai  dapat ditemukan dalam karya Chu (1980) dan Albert (1985).
Konstanta substituen Hammet mencakup efek induktif dan resonansi (yaitu,
pengaruh elektronik yang dimediasi melalui ruang dan melalui ikatan terkonjugasi).
Dalam kasus asam benzoat, konjugasi langsung tidak dimungkinkan, tetapi dalam satu
hibrida resonansi, seperti yang ditunjukkan pada gambar 1.14, gugus nitro penarik
elektron menempatkan muatan positif pada karbon C-1, sehingga menstabilkan ion
karboksilat dan menurunkan pKa dari asam tersubstitusi. Sebaliknya, gugus hidroksil
fenolik penyumbang elektron, mendestabilisasi anion karboksilat dengan tolakan
muatan, membuat asam tersubstitusi menjadi lebih lemah.
1.5.2 Ionisasi Molekul Obat

Ionisasi adalah sifat penting lainnya dari struktur elektronik molekul obat. PKa suatu
obat penting untuk aktivitas farmakologisnya karena memengaruhi absorpsi dan
perjalanan obat melalui membran sel. Dalam beberapa kasus, hanya obat dalam bentuk
ionik yang aktif dalam kondisi biologis.
Transpor obat selama fase farmakokinetik merupakan kompromi antara peningkatan
kelarutan bentuk terionisasi obat dan peningkatan kemampuan bentuk tak terionisasi
untuk menembus lapisan ganda lipid dari membran sel. Suatu obat harus melewati
banyak penghalang lipid saat berjalan ke reseptor yang merupakan tempat kerjanya.
Namun membran sel
mengandung banyak spesies ionik (fosfolipid, protein) yang dapat mengusir atau mengikat
obat ionik; dan saluran ion, biasanya dilapisi dengan gugus fungsi polar, dapat bekerja
dalam sebuahcara yang analog. Obat ionik juga lebih terhidrasi; Oleh karena itu, obat-
obatan tersebut mungkin "lebih besar" daripada obat nonionik. Sebagai aturan praktis,
obat melewati membran dalam bentuk tak terdisosiasi, tetapi bertindak sebagai ion
(jika mungkin terjadi ionisasi). Oleh karena itu, pKa dalam kisaran 6–8 tampaknya
paling menguntungkan, karena spesies tak terionisasi yang melewati membran lipid
memiliki kemungkinan yang baik untuk menjadi terionisasi dan aktif dalam rentang
pKa ini. Pertimbangan ini tidak berhubungan dengan senyawa yang secara aktif
diangkut melalui membran tersebut. Tingkat ionisasi yang tinggi dapat mencegah obat
diserap dari saluran gastrointestinal dan dengan demikian menurunkan toksisitas
sistemiknya. Ini adalah keuntungan dalam kasus disinfektan yang diterapkan secara
eksternal atau sulfanilamida antibakteri, yang dimaksudkan untuk tetap berada di
saluran usus untuk melawan infeksi. Juga, beberapa turunan aminoacridine antibakteri
hanya aktif jika terionisasi penuh. Agen bakteriostatik yang sekarang sudah usang ini
berselang (memposisikan atau menjalin sendiri) di antara pasangan basa DNA. Kation
obat ini, diperoleh dengan protonasi gugus amino, kemudian membentuk garam
dengan ion fosfat DNA, mengikat obat dengan kuat pada posisinya. Ionisasi juga dapat
berperan dalam interaksi elektrostatis antara obat ionik dan rantai samping protein
terionisasi dari reseptor obat. Oleh karena itu, saat melakukan percobaan pengikatan
reseptor obat, disarankan untuk mengatur disosiasi protein dengan menggunakan
buffer. Derajat ionisasi apapun Agen bakteriostatik yang sekarang sudah usang ini
buffer. Derajat ionisasi apapun Agen bakteriostatik yang sekarang sudah usang ini
buffer. Derajat ionisasi apapun Ionisasi juga dapat berperan dalam interaksi
elektrostatis antara obat ionik dan rantai samping protein terionisasi dari reseptor obat.
Oleh karena itu, saat melakukan percobaan pengikatan reseptor obat, disarankan untuk
mengatur disosiasi protein dengan menggunakan buffer. Derajat ionisasi apapun
Ionisasi juga dapat berperan dalam interaksi elektrostatis antara obat ionik dan rantai
samping protein terionisasi dari reseptor obat. Oleh karena itu, saat melakukan
percobaan pengikatan reseptor obat, disarankan untuk mengatur disosiasi protein
dengan menggunakan buffer. Derajat ionisasi apapun
senyawa dapat dengan mudah dihitung dari persamaan Henderson – Hasselbach:
% terionisasi = 100 / (1 + antilog [pH - pKa]) (1.6)
1.5.3 Distribusi Elektron dalam Molekul Obat

Baru-baru ini, berbagai metode lain telah dikembangkan untuk menggambarkan sifat
distribusi elektronik dari molekul obat. Distribusi elektron dalam molekul dapat
diperkirakan atau ditentukan dengan metode eksperimental seperti pengukuran momen
dipol, metode NMR, atau difraksi sinar-X. Metode terakhir memberikan peta
kerapatan elektron yang sangat akurat, tetapi hanya untuk molekul dalam keadaan
padat; ia tidak dapat digunakan untuk menyediakan peta konformer nonequilibrium
dari sebuah molekul dalam larutan fisiologis. Untuk memberikan penilaian sifat
distribusi elektron yang mudah diperoleh namun teliti, sekarang digunakan kalkulasi
mekanika kuantum (lihat bagian 1.6). Perhitungan mekanika kuantum molekuler
menyediakan beberapa metode untuk menghitung energi orbital atom,
menggabungkan orbital atom individual menjadi orbital molekul, dan dari yang
terakhir ini kemungkinan menemukan elektron pada atom mana pun dalam molekul —
yang sama dengan menentukan kerapatan elektron pada atom mana pun. Ada beberapa
metode untuk melakukan ini, dengan berbagai tingkat kecanggihan, keakuratan, dan
keandalan. Perhitungan ini memungkinkan penghitungan densitas muatan pada atom
mana pun dalam molekul obat. Nilai kerapatan elektron atom seperti itu dapat
digunakan saat menghubungkan molekul
struktur lar dengan aktivitas biologis selama proses optimasi molekuler obat.
Selain memberikan nilai densitas muatan pada atom individu, kalkulasi mekanika
kuantum juga dapat digunakan untuk menentukan energi orbital yang terdelokalisasi;
nilai energi tersebut juga dapat digunakan saat menghubungkan struktur molekul
dengan aktivitas farmakologis. Energi orbital yang terdelokalisasi telah menarik
banyak perhatian sejak awal 1960-an, ketika Szent-Györgyi (1960), dalam buku
perintisnya yang brilian
pada biologi submolekuler, perhatian diarahkan pada kompleks transfer muatan (lihat
bagian 2.3.5).Energi orbital molekul terisi tertinggi (HOMO) dan orbital molekul tak
terisi terendah (LUMO) masing-masing adalah ukuran kapasitas donor elektron dan
akseptor elektron, dan akibatnya menentukan donor dan akseptor dalam reaksi transfer
muatan. HOMO dan LUMO juga merupakan perkiraan yang dapat diandalkan untuk
sifat reduksi atau oksidasi suatu molekul. Mereka diekspresikan dalam satuan 
(parameter energi kimia kuantum yang nilainya bervariasi dari 150 hingga 300 U /
mol). Semakin kecil nilai numerik HOMO (bilangan positif), semakin baik molekul
tersebut sebagai donor elektron, karena angka yang kecil menunjukkan bahwa lebih
sedikit energi yang dibutuhkan untuk melepaskan elektron darinya. Begitu pula,
semakin kecil besaran LUMO (bilangan negatif), semakin stabil orbital untuk elektron
yang masuk, yang mendukung karakteristik akseptor elektron. Jadi,
Selain memberikan wawasan tentang korelasi struktur molekul dengan bioaktivitas
farmakologis, perhitungan mekanika kuantum distribusi elektron juga dapat digunakan
untuk memahami dasar molekuler dari toksisitas obat. Misalnya, kerapatan elektron p
secara keseluruhan dari hidrokarbon polisiklik secara tradisional diasumsikan
berkorelasi dengan karsinogenisitas senyawa ini. Menurut hipotesis ini, daerah reaktif
yang ditentukan pada molekul menjalani metabolisme untuk membentuk zat antara
reaktif seperti epoksida, yang bereaksi dengan unsur sel seperti atom nitrogen dasar
dalam asam nukleat. Meskipun model ini telah banyak dikutip dalam literatur, adalah
tepat untuk memperingatkan pembaca bahwa, betapapun menariknya, itu
dipertanyakan secara serius. Namun,
1.6 MEMPREDIKSI SIFAT MOLEKUL OBAT:

MEKANIKA QUANTUM
DAN MEKANIKA MOLEKULER
Ketika dihadapkan dengan tugas merancang obat, alangkah baiknya memiliki metode
untuk memprediksi sifat-sifat molekul obat sebelum benar-benar mensintesis dan
memurnikannya. Persiapan sintetik molekul baru menantang, memakan waktu, dan
mahal. Kimia teori, dikombinasikan dengan metode komputasi modern, menawarkan
solusi yang ampuh untuk dilema prediksi ini.
Docking obat dengan situs reseptornya adalah interaksi yang tepat antara dua
molekul. Keberhasilan interaksi ini bergantung pada geometri, konformasi, dan sifat
elektronik dari dua molekul. Merancang obat membutuhkan teknik untuk menentukan
dan memprediksi geometri, konformasi, dan sifat elektronik dari kedua molekul kecil
(yaitu, obat dengan berat molekul kurang dari 800) dan makromolekul (yaitu, protein
reseptor.) Farmakologi kuantum dan kalkulasi pemodelan molekul adalah seperti itu
teknik. Pemodelan molekul adalah evaluasi sifat dan struktur molekul menggunakan
kimia komputasi dan grafik molekuler untuk memberikan visualisasi tiga dimensi dan
representasi molekul. Farmakologi kuantum adalah penerapan metode kimia
komputasi modern untuk memahami kerja obat pada tingkat molekul dan atom dalam
pemurnian struktural. CADD (desain obat dengan bantuan komputer) dan CAMD
(desain molekul dengan bantuan komputer) adalah penggunaan teknik dengan bantuan
komputer untuk merancang, menemukan, dan mengoptimalkan molekul bioaktif
sebagai obat yang diduga.
Pemodelan molekul dan perhitungan farmakologi kuantum telah muncul sebagai teknik
yang sangat penting dalam kimia obat modern. Sebuah tinjauan makalah desain obat di
Journal of Medicinal Chemistry dan makalah yang relevan secara farmasi di Journal of
American Chemical Society, mencakup tahun 2000, mengungkapkan bahwa 43% dari
makalah inimemasukkan teknik kimia komputasi dalam desain dan analisis aksi
molekul obat. Jelas awal abad ke-21 telah menekankan pentingnya pemodelan
molekuler dan farmakologi kuantum yang tumbuh secara eksponensial dalam desain
obat. Oleh karena itu, pemahaman dasar kimia obat di era modern memerlukan
apresiasi terhadap dasar-dasar mekanika kuantum, mekanika molekuler, dan teknik
kimia komputasi lainnya yang diterapkan pada desain obat. Ahli kimia obat yang
menggunakan program komputer yang tersedia secara komersial untuk merancang
obat tidak boleh memperlakukannya hanya sebagai "kotak hitam", dan harus memiliki
pemahaman tentang dasar konseptualnya.
1.6.1 Metode Farmakologi Kuantum untuk Optimasi Geometri

Molekuler: Mekanika Kuantum, Molekuler
Mekanika, Perhitungan QM / MM
Tujuan pertama dan terpenting dari farmakologi kuantum adalah untuk memprediksi
dan menentukan geometri optimal dari molekul obat dan reseptor obat. Ini paling baik
dicapai dengan menggunakan metode “mekanika” yang memungkinkan geometri
molekul diekspresikan sebagai fungsi energi. Dengan meminimalkan fungsi energi ini,
seseorang dapat memastikan geometri molekul yang optimal. Mekanika kuantum dan
mekanika molekuler adalah metode “mekanika” yang dominan dalam farmakologi
kuantum (lihat gambar 1.12).
1.6.1.1 Mekanika kuantum

Persamaan Schrödinger adalah inti dari mekanika kuantum dan merupakan inti dari
banyak sains modern. Dalam bentuknya yang paling sederhana, persamaan
Schrödinger dapat direpresentasikan sebagai
Hψ=Eψ (1.7)
di mana  adalah fungsi gelombang, E adalah energi sistem, dan H ("operator

Hamiltonian") adalah notasi singkatan untuk fungsi operator matematika yang
beroperasi pada fungsi matematika lainnya. Setelah fungsi gelombang diketahui untuk
sistem tertentu, maka setiap properti fisik pada prinsipnya dapat ditentukan untuk
sistem itu. Namun,  hanyalah fungsi matematika normal; ia tidak memiliki sifat
matematika khusus.
Jika sistem yang dipelajari adalah atom hidrogen sederhana dengan satu elektron di
luar inti bermuatan positif, persamaan Schrödinger dapat diselesaikan dengan tepat.
Fungsi gelombang yang memenuhi persamaan Schrödinger untuk atom hidrogen
sederhana ini disebut orbital; orbital atom hidrogen karena itu merupakan fungsi
matematika tiga dimensi yang darinya seseorang dapat menghitung energi dan sifat
lain dari sebuah elektron. Untuk atom tunggal yang mengandung banyak elektron
(sistem mono-atomik polielektrik), fungsi gelombang untuk atom () adalah produk
dari fungsi gelombang satu elektron (i), satu untuk setiap elektron. Untuk molekul
yang mengandung banyak atom (polielektrik, sistem molekuler poliatomik), fungsi
gelombang untuk molekul () adalah produk dari fungsi gelombang satu elektron
(i),
Gambar 1.12Menentukan sifat-sifat molekul obat. Molekul obat mungkin memiliki sifat yang
dipastikan dengan metode eksperimental atau teoritis. Meskipun metode eksperimental,
terutama kristalografi sinar-X, adalah metode "standar emas", pendekatan kalkulasi cenderung
lebih cepat dan memberikan informasi berkualitas tinggi. Teknik nonempiris, seperti
perhitungan mekanika kuantum ab initio, memberikan geometri akurat dan properti distribusi
elektron untuk molekul obat.
mewakili energi dan sifat elektron individu di dalamnyamolekul, dan di mana orbital
molekul yang tidak diketahui ini  dapat direpresentasikan sebagai kombinasi linier
dari fungsi orbital atom yang diketahui (i).
Dalam farmakologi kuantum, tujuannya adalah untuk menentukan fungsi gelombang
 untuk obat tersebut
molekul sehingga energi dan sifat obat dapat dihitung. Namun, persamaan Schrödinger
mungkin hanya diselesaikan dengan tepat untuk atom hidrogen. Tidak mungkin
memberikan solusi matematika yang tepat untuk fungsi gelombang dari seluruh
molekul. Karenanya, kalkulasi mekanika kuantum yang memberikan perkiraan, tetapi
tidak tepat, solusi untuk fungsi gelombang molekul obat digunakan; metode perkiraan
ini disebut kalkulasi orbital molekul.
Dalam perhitungan orbital molekul, orbital molekul  direpresentasikan sebagai
kombinasi linier dari fungsi orbital atom (i). Berbagai fungsi matematika yang
berbeda dapat digunakan untuk merepresentasikan fungsi orbital atom ini. Jika fungsi
matematika yang sangat canggih digunakan, maka jawaban yang dihasilkan lebih
berkualitas, memberikan energi dan geometri yang sangat akurat untuk molekul obat
yang sedang dipelajari; namun, kalkulasi semacam itu mungkin sangat mahal dalam
hal waktu komputer yang dibutuhkan. Jika sebuah
fungsi matematika yang lebih sederhana digunakan, ini dapat dihitung lebih cepat,
tetapi akan memberikan perkiraan yang lebih kasar dari sifat numerik dari fungsi
orbital atom yang diusahakan untuk diwakili. Secara klasik, tipe paling jelas dari
fungsi matematika yang digunakan untuk merepresentasikan orbital atom disebut
orbital tipe Slater. Jika seseorang menggunakan fungsi tipe Slater untuk setiap orbital
atom yang terisi (misalnya, untuk karbon yang menggunakan orbital atom 1s, 2s, dan
2p), maka himpunan fungsi yang dihasilkan disebut himpunan basis. Istilah himpunan
dasar berlaku untuk himpunan fungsi matematika yang digunakan untuk
mendeskripsikan bentuk orbital dalam sebuah atom.
Perhitungan orbital molekul secara garis besar dapat dibagi menjadi dua jenis: ab
initio dan semi-empiris. Istilah ab initio adalah pilihan kata yang tidak menguntungkan
karena memberikan gambaran yang salah tentang kualitas; meskipun demikian, ini
digunakan secara universal untuk kalkulasi fungsi gelombang orbital molekul yang
secara eksplisit mempertimbangkan semua elektron dalam molekul obat.
Penghitungan ab initio dapat dilakukan pada berbagai tingkat himpunan dasar.
Semakin tinggi level basis set, semakin besar kemungkinan kalkulasi mereproduksi
observasi eksperimental, seperti panjang ikatan yang ditentukan dari metode
kristalografi sinar-X. Tidak mengherankan, literatur kimia obat saat ini berisi banyak
contoh di mana perhitungan farmakologi kuantum menggunakan metode ab initio
telah digunakan untuk memahami sifat molekul obat.
Terlepas dari lamanya waktu yang dibutuhkan untuk penyelesaiannya, kalkulasi ab
initio sendiri tidak selalu berhasil mereproduksi pengamatan eksperimental dan
memang membutuhkan waktu kalkulasi yang berkepanjangan. Untuk mengatasi
masalah potensial ini, banyak upaya telah dilakukan untuk merancang apa yang
disebut kalkulasi orbital molekul semi empiris. Metode semi-empiris menggunakan
berbagai pendekatan dan asumsi untuk mengurangi kompleksitas matematika dan
dengan demikian waktu yang dibutuhkan untuk perhitungan. Biasanya, perhitungan
semi empiris hanya mempertimbangkan elektron kulit valensi. Elektron inti, seperti
elektron 1s, diabaikan dengan asumsi bahwa mereka tidak banyak berperan dalam
proses biologis dan biokimia. Untuk mengimbangi pengabaian elektron inti, parameter
yang diturunkan secara empiris dimasukkan ke dalam kalkulasi; "faktor fudge" ini
membantu kalkulasi semi-empiris untuk mereproduksi hasil eksperimental sambil
mengabaikan menghitung sejumlah persamaan integral sulit yang akan hadir dalam
formulasi matematika ab initio. Tidak jarang kalkulasi semi empiris berjalan 2 hingga
3 kali lebih cepat daripada kalkulasi ab initio. Ada beberapa jenis perhitungan semi
empiris. Secara historis, parameterisasi CNDO (pengabaian total tumpang tindih
diferensial) dan INDO (pengabaian antara tumpang tindih diferensial) digunakan.
Metode pertama ini agak kasar dan terbukti tidak banyak berguna dalam kimia obat
dan farmakologi kuantum. Baru-baru ini, parameterisasi seperti AM1 dan PM3
menghasilkan hasil yang mengesankan jika dibandingkan dengan serangkaian
observasi eksperimental.
1.6.1.2 Mekanika Molekuler

Mekanika molekuler didasarkan pada prinsip-prinsip mekanika klasik, bukan prinsip
mekanika kuantum. Mekanika kuantum didasarkan pada pertimbangan eksplisit
elektron dan sifat elektron. Mekanika molekul, sebaliknya, tidak mempertimbangkan
elektron secara eksplisit. Dalam mekanika molekuler, atom dianggap sebagai bola
distensible, bearing charge, dan dihubungkan ke bola distensible lainnya melalui
pegas. Matematika mekanika molekuler dengan demikian cepat dan sepele, yang
membuat teknik ini ideal untuk pengobatan makromolekul yang relevan secara
farmasi.
Istilah mekanika molekuler mengacu pada metode kalkulasi yang sangat
berparameter yang mengarah ke geometri yang akurat dan energi relatif yang akurat
untuk berbagai konformasi molekul. Prosedur mekanika molekuler menggunakan
persamaan fundamental dari spektroskopi getaran, dan merepresentasikan evolusi
alami dari pengertian bahwa atom diikat oleh ikatan dan interaksi tambahan terjadi
antara atom tidak terikat. Ide penting dari mekanika molekuler adalah bahwa molekul
adalah kumpulan partikel yang diikat oleh gaya elastis atau harmonik, yang dapat
didefinisikan secara individual dalam istilah fungsi energi potensial. Jumlah dari
berbagai persamaan energi potensial ini terdiri dari fungsi energi multidimensi yang
disebut medan gaya, yang menggambarkan gaya pemulihan yang bekerja pada
molekul ketika energi potensial minimal terganggu. Pendekatan medan gaya
mengandaikan bahwa ikatan memiliki panjang dan sudut alami, dan molekul
mengendurkan geometrinya untuk mengasumsikan nilai-nilai ini. Penggabungan
fungsi potensial van der Waals dan istilah elektrostatis memungkinkan dimasukkannya
interaksi sterik dan efek elektrostatis. Dalam sistem tegang, molekul akan berubah
bentuk dengan cara yang dapat diprediksi, dengan energi regangan yang dapat
dihitung dengan mudah. Jadi, mekanika molekuler menggunakan sekumpulan
persamaan mekanis klasik sederhana yang diturunkan secara empiris, dan pada
prinsipnya sangat cocok untuk memberikan struktur dan energi apriori yang akurat
untuk obat, peptida, atau molekul lain yang menarik secara farmakologis. Pendekatan
medan gaya mengandaikan bahwa ikatan memiliki panjang dan sudut alami, dan
molekul mengendurkan geometrinya untuk mengasumsikan nilai-nilai ini.
Penggabungan fungsi potensial van der Waals dan istilah elektrostatis memungkinkan
dimasukkannya interaksi sterik dan efek elektrostatis. Dalam sistem tegang, molekul
akan berubah bentuk dengan cara yang dapat diprediksi, dengan energi regangan yang
dapat dihitung dengan mudah. Jadi, mekanika molekuler menggunakan sekumpulan
prinsipnya cocok untuk memberikan struktur dan energi apriori yang akurat untuk
obat, peptida, atau molekul lain yang menarik secara farmakologis. Pendekatan medan
gaya mengandaikan bahwa ikatan memiliki panjang dan sudut alami, dan molekul
mengendurkan geometrinya untuk mengasumsikan nilai-nilai ini. Penggabungan
obat, peptida, atau molekul lain yang menarik secara farmakologis. Penggabungan
obat, peptida, atau molekul lain yang menarik secara farmakologis. Penggabungan
prinsipnya sangat cocok untuk memberikan struktur dan energi apriori yang akurat
untuk obat, peptida, atau molekul lain yang menarik secara farmakologis.
Mekanika molekuler secara konseptual terletak di antara mekanika kuantum dan
mekanika klasik, di mana data yang diperoleh dari kalkulasi mekanika kuantum
dimasukkan ke dalam kerangka teoretis yang ditetapkan oleh persamaan gerak klasik.
Perkiraan Born-Oppenheimer, yang digunakan dalam mekanika kuantum, menyatakan
bahwa persamaan Schrödinger dapat dipisahkan menjadi bagian yang
mendeskripsikan gerakan elektron dan bagian yang mendeskripsikan gerakan inti, dan
bahwa persamaan tersebut dapat diperlakukan secara independen. Mekanika kuantum
berkaitan dengan sifat-sifat elektron; Mekanika molekuler berkaitan dengan inti,
sedangkan elektron diperlakukan dengan cara elektrostatis klasik.
Inti dari mekanika kuantum adalah persamaan Schrödinger; Inti dari mekanika
molekuler adalah persamaan medan gaya. Bidang gaya mekanika molekuler yang khas
ditunjukkan di bawah ini:
Bentuk umum dari persamaan medan gaya:
V.=Vr+Vθ+Vω+Vinv+Vnb+Vhb+V.menyeberang (1,8)
Persamaan medan gaya spesifik (AMBER):
Vr= kr (r-r0)2 (1.9)
Vθ= kθ (θ-θ0)2 (1,10)

V.n (1.11)
V.ω = (1 + cos (nφ - γ))
2
i
<j
SEBUAHaku j Baku j qsayaqj

V.nb= 12 - + (1,12)
ra6
rak εri
u k j
Caku j Daku j
Vhb= -12 10 (1.13)
rak rak
u u
Atau
V.n
V. = k (r-r )2 + k (θ-θ )2 + (1 + cos (nφ - γ))
r 0 θ 0
2
Ba qiqj Daku (1,14)
+ SEBUA - ku + +C - +V.men
εri aku j 12 10j
r12 r6 j j r r yeberang
Haku j a
k
i
<j
a
k
di mana Vr melambangkan energi panjang ikatan, V melambangkan energi sudut ikatan,

V melambangkanenergi sudut dihedral, dan Vnb melambangkan energi interaksi tak
terikat (van der Waals dan elektrostatis), dan Vhb melambangkan interaksi ikatan
hidrogen. Biasanya, fungsi peregangan dan tekukan ikatan diturunkan dari potensi
harmonik hukum Hooke; pendekatan deret Fourier terpotong ke energi torsi
memungkinkan reproduksi akurat dari preferensi konformasi.
Metode mekanika molekuler sangat bergantung pada parameter. Persamaan medan
gaya yang telah diparameterisasi secara empiris untuk menghitung peptida harus
digunakan untuk peptida; itu tidak dapat diterapkan pada asam nukleat tanpa
parameter ulang untuk kelas molekul tertentu. Untungnya, sebagian besar molekul
organik kecil, dengan berat molekul kurang dari 800, memiliki sifat yang serupa. Oleh
karena itu, medan gaya yang telah diparameterisasi untuk satu kelas molekul obat
biasanya dapat ditransfer ke kelas molekul obat lainnya. Dalam kimia obat dan
farmakologi kuantum, sejumlah medan gaya saat ini digunakan secara luas. Medan
gaya MM2 / MM3 / MMX saat ini banyak digunakan untuk molekul kecil, sedangkan
AMBER dan CHARMM digunakan untuk makromolekul seperti peptida dan asam
nukleat.
1.6.1.3 Perhitungan QM / MM
Baik mekanika kuantum maupun mekanika molekuler memungkinkan pengoptimalan
geometri molekul. Namun, setiap metode memiliki kelebihan dan kekurangannya
masing-masing. Perhitungan mekanika molekuler sangat cepat dan efisien dalam
memberikan informasi tentang geometri suatu molekul (khususnya makromolekul);
sayangnya, mekanika molekuler tidak memberikan informasi yang berguna tentang
sifat elektronik dari molekul obat. Mekanika kuantum, di sisi lain, memberikan
informasi elektronik yang terperinci, tetapi sangat lambat dan tidak efisien dalam
menangani molekul yang lebih besar. Untuk kalkulasi rinci pada molekul kecil,
kalkulasi mekanika kuantum orbital molekul ab initio tingkat tinggi lebih disukai.
Untuk perhitungan pada molekul yang lebih besar, termasuk peptida
obat atau reseptor obat, mekanika molekuler lebih disukai. Untuk molekul kecil yang
sangat fleksibel, seseorang mungkin ingin menghitung banyak konformasi berbeda
dari molekul yang sama. Untuk masalah seperti itu, rangkaian awal perhitungan
mekanika molekuler untuk mengidentifikasi sejumlah kecil konformer energi rendah,
sebelum melakukan perhitungan mekanika kuantum, dapat diindikasikan.
Di lain waktu, mekanika kuantum dan mekanika molekuler dapat digunakan
bersama secara harmonis. Inilah yang disebut perhitungan QM / MM yang telah
menjadi populer selama beberapa tahun terakhir. Jika seseorang ingin menggunakan
kalkulasi farmakologi kuantum untuk mensimulasikan obat yang berinteraksi dengan
situs pada protein reseptor, kalkulasi tersebut memiliki komponen molekul kecil dan
molekul besar. Untuk mendekati masalah ini, seseorang menggunakan perhitungan
QM "bersarang" dalam perhitungan MM. Protein keseluruhan dipelajari dengan
menggunakan kalkulasi mekanika molekuler; namun, wilayah kecil di sekitar situs
reseptor (dan obat yang berinteraksi dengan reseptor tersebut melalui interaksi
elektrostatis) dipelajari dengan menggunakan kalkulasi mekanika kuantum ab initio.
1.6.1.4 Algoritma Minimasi Energi

Apakah seseorang menggunakan persamaan mekanika kuantum Schrödinger atau
persamaan medan gaya dari mekanika molekul, kedua pendekatan tersebut harus
digunakan bersama dengan algoritma minimisasi energi. Kedua pendekatan mekanika
ini memberikan energi tunggal untuk satu geometri molekul; artinya, geometri
menyatakan geometri sebagai fungsi energi — fungsi ini mendefinisikan permukaan
energi sehingga semua geometri molekul yang mungkin ditentukan oleh titik pada
permukaan energi. Untuk mendapatkan geometri yang optimal, seseorang harus
meminimalkan fungsi energi (seperti yang didefinisikan oleh persamaan Schrodinger
atau medan gaya); artinya, seseorang harus menemukan titik terendah atau sumur
terdalam di permukaan energi. Ini adalah masalah multidimensi yang diperumit
dengan adanya banyak palung energi lokal pada permukaan energi yang secara
matematis adalah minimum, tetapi energinya lebih tinggi daripada energi minimum
global tunggal. Banyak dari algoritma minimisasi yang digunakan saat ini didasarkan
pada metode penurunan paling curam atau metode Newton-Raphson, yang masing-
masing memerlukan informasi turunan pertama dan kedua tentang permukaan energi.
Metode penurunan paling curam lebih baik jika geometri awal molekul obat yang
dipertimbangkan jauh dari minimum global pada permukaan energi. Metode Newton-
Raphson, di sisi lain, lebih unggul ketika menyempurnakan geometri molekul obat
dalam sumur permukaan energi. Kedua metode tersebut sering digunakan secara
berurutan,
1.6.2 Metode Farmakologi Kuantum untuk Analisis Konformasional:

Metode Monte Carlo, Dinamika Molekuler, Algoritma Genetika
Kemampuan molekul obat untuk berinteraksi dengan reseptornya tidak hanya
bergantung pada geometri molekul obat (sebagaimana ditentukan oleh panjang ikatan,
sudut ikatan, dan
jarak interatomik), tetapi juga pada konformasi molekul (seperti yang didefinisikan
oleh rotasi di sekitar sudut torsi). Jika molekul obat yang diteliti adalah "besar dan
terkulai" (yaitu, ia labil secara konformasi dan ada dalam keluarga konformer energi
rendah), sulit untuk mengidentifikasi konformer energi terendah menggunakan
perhitungan farmakologi kuantum. Misalnya, jika obat yang diduga sedang dipelajari
adalah heksapeptida, obat itu akan ada dalam berbagai bentuk energi rendah;
permukaan energi potensial heksapeptida akan memiliki banyak, banyak sumur energi
rendah, dan mencoba untuk mengidentifikasi energi minimum global (sumur energi
terendah) adalah tugas yang menantang. Permukaan energi seperti itu mungkin
memiliki milyaran sumur berenergi rendah, dan mencoba mengidentifikasi sumur
berenergi paling rendah adalah masalah yang menuntut komputasi. Masalah ini
kadang-kadang disebut sebagai masalah minimal ganda. Masalah multiple minima
juga menjelaskan ketidakmampuan kita untuk memprediksi pelipatan protein ketika
satu-satunya informasi awal kita adalah urutan asam amino primer dari sebuah protein.
Terdapat sejumlah teknik untuk mengatasi masalah multipel minimal ketika
mencoba mengidentifikasi konformer energi terendah untuk obat fleksibel atau untuk
protein penerima. Teknik-teknik ini adalah metode kimia komputasi yang
memungkinkan seseorang untuk “mencari ruang konformasi” dari molekul obat atau
protein yang diteliti. Metode Monte Carlo adalah salah satu metode pertama yang
digunakan untuk mencari ruang konformasi, yang diadaptasi dari mekanika statistik
klasik. Dengan menggunakan metode ini, gerakan acak dilakukan pada ikatan yang
dapat diputar dari molekul yang diisolasi. Kemudian, dengan menggunakan prosedur
pengambilan sampel Metropolis, dimungkinkan untuk menghasilkan sejumlah besar
konformasi yang sesuai. Spektrum konformasi yang dapat diterima kemudian
diminimalkan energi (menggunakan pendekatan mekanika kuantum atau mekanika
molekuler, seperti dibahas di atas), dan diberi peringkat berdasarkan energi.
Metode kedua yang banyak digunakan untuk mencari ruang konformasi adalah
melalui kalkulasi dinamika molekuler. Definisi sederhana dari dinamika molekuler
adalah ia menyimulasikan gerakan sistem atom sehubungan dengan gaya yang ada dan
bekerja pada molekul. Kumpulan gaya ini menyebabkan sistem berubah, tetapi dengan
gerakan kolektif atom dari waktu ke waktu, dengan cara yang dijelaskan dengan
mengintegrasikan hukum gerak kedua Newton (F  ma, di mana F adalah gaya yang
bekerja pada atom, m adalah gaya massa, dan a adalah percepatannya). Jika seseorang
dapat menghitung konfigurasi kumpulan atom berikutnya, adalah mungkin untuk
mengikuti evolusi gerakan atom dalam molekul dari waktu ke waktu. Ini berbeda
dengan metode Monte Carlo, yang membutuhkan intervensi dari luar untuk
menghasilkan perubahan dengan gerakan acak; dalam dinamika molekuler, semua
perubahan terjadi tanpa intervensi eksternal dan muncul dari dalam sistem itu sendiri.
Dalam kalkulasi dinamika molekul, molekul tersebut "dipanaskan" dengan
menetapkan kecepatan secara acak ke atom untuk suhu tertentu. Setelah kecepatan
pertama ditetapkan, simulasi dinamika molekuler terus berlanjut. Saat simulasi
gerakan atom berlangsung, posisi atom baru dihitung. Dengan "memanaskan" molekul
dan membiarkannya mendingin, dimungkinkan untuk menjelajahi ruang konformasi
molekul, dengan demikian mengidentifikasi bentuk energi rendah. simulasi dinamika
molekuler terus berlangsung. Saat simulasi gerakan atom berlangsung, posisi atom
baru dihitung. Dengan "memanaskan" molekul dan membiarkannya mendingin,
dimungkinkan untuk menjelajahi ruang konformasi molekul, dengan demikian
mengidentifikasi bentuk energi rendah. simulasi dinamika molekuler terus
berlangsung. Saat simulasi gerakan atom berlangsung, posisi atom baru dihitung.
Dengan "memanaskan" molekul dan membiarkannya mendingin, dimungkinkan untuk
menjelajahi ruang konformasi molekul, dengan demikian mengidentifikasi bentuk
energi rendah.
Metode algoritma genetika adalah teknik yang baru-baru ini mendapat perhatian
untuk mencari ruang konformasi. Algoritma genetika dapat diterapkan pada beberapa
masalah minimal dari analisis konformasi molekuler melalui berbagai metode. Dalam
salah satu metode tersebut, sudut torsi dalam molekul tertentu ditetapkan sebagai
"gen".
Kemudian, dua konformasi awal yang dipilih secara acak untuk molekul ini
dihasilkan; satu konformasi disebut "ibu", yang lainnya adalah "ayah". Setengah dari
gen (sudut torsi) dipilih dari masing-masing orang tua dan digabungkan untuk
menghasilkan konfirmasi keturunan. Jika keturunan ini memiliki energi yang lebih
rendah dari induknya (sebagaimana ditentukan baik menggunakan mekanika
molekuler atau kalkulasi mekanika kuantum), konformasi dikatakan memiliki
“kesesuaian” dan diizinkan untuk bertahan. Konformasi "paling cocok" diizinkan
untuk berkembang biak dengan menukar gen mereka dengan konformer saudara
kandung mereka. Prosedur matematis, yang disebut "operator mutasi," digunakan
untuk memasukkan keragaman yang lebih besar di antara gen saat generasi berikutnya
diciptakan. Perhitungan algoritma genetika memungkinkan kelompok konformer
energi rendah untuk diidentifikasi.
Metode Monte Carlo, perhitungan dinamika molekuler, dan metode algoritma
genetika adalah semua teknik untuk mencari ruang konformasi; masing-masing
memiliki kekuatan dan kelemahan. Teknik-teknik tersebut bersifat komplementer
daripada kompetitif, dan dapat digunakan bersama dalam upaya bersama untuk
mengidentifikasi konformer molekul obat berenergi rendah. Karena metode ini
hanyalah teknik untuk melompati ruang konformasi molekul, metode ini harus
digunakan bersama dengan metode mekanika (misalnya, mekanika kuantum atau
mekanika molekuler) untuk memberikan nilai energi untuk berbagai konformasi yang
mereka hasilkan.
Satu masalah terakhir, yang mengacaukan penggunaan metode ini untuk
mengidentifikasi energi minimum global yang sulit dipahami, menyangkut relevansi
biologis dari formasi energi terendah ini setelah diidentifikasi. Hanya karena
perhitungan mekanika kuantum rinci telah mengidentifikasi konformasi tertentu
sebagai bentuk energi terendah untuk molekul obat, ini tidak berarti bahwa ini adalah
konformasi bioaktif. Interaksi obat dengan reseptornya merupakan proses dinamis di
mana setiap molekul melenturkan agar sesuai dengan yang lain. Sangat mungkin
bahwa molekul obat dapat mengasumsikan pembentukan energi yang lebih tinggi
(beberapa kkal / mol) untuk mencapai kesesuaian ini, sehingga membuat pencarian
energi global minimum menjadi tidak relevan.
Bagi seseorang yang belum pernah mengambil kursus mekanika kuantum, diskusi
tentang farmakologi kuantum ini mungkin agak membingungkan. Namun, memahami
prinsip-prinsip dasar ini penting karena peran pemodelan molekuler yang penting dan
terus meningkat dalam desain dan penemuan obat. Konsep beragam dari bagian 1.6
yang disajikan sejauh ini dapat diringkas sebagai berikut. Metode “mekanika”
(mekanika kuantum [bagian 1.6.1.1], mekanika molekuler [bagian 1.6.1.2])
memberikan nilai energi tunggal untuk satu bentuk atau konformasi molekul obat.
Karena molekul mungkin memiliki variasi bentuk yang hampir tak terbatas, nilai
energi tunggal yang jumlahnya tak hingga yang sesuai dengan bentuk-bentuk ini
menentukan permukaan (disebut permukaan hiper energi potensial). Titik terendah di
permukaan ini (minimum global) diasumsikan mewakili bentuk molekul yang paling
mungkin. Namun, sulit untuk menemukan titik terendah di permukaan. Metode seperti
Monte Carlo, dinamika molekuler, dan algoritme genetika (bagian 1.6.2)
memungkinkan seseorang untuk "melompat dan melewati" melintasi permukaan hiper
energi potensial untuk mengambil sampelnya secara titik demi titik yang dapat
mengidentifikasi suatu titik (yaitu, konformasi tunggal molekul) yang terletak di
wilayah permukaan berenergi rendah. Setelah daerah berenergi rendah dari permukaan
telah diidentifikasi, maka algoritma minimisasi energi (misalnya, Newton-Raphson,
bagian 1.6.1.4) dapat digunakan untuk "menyempurnakan" geometri dan konformasi
molekul untuk memastikan bahwa struktur energi terendah telah diidentifikasi.
Konsep-konsep ini diilustrasikan secara diagram pada gambar 1.13.
SEBUAH Metode
mekanik
• Mekanika molekuler
• Mekanika kuantum
Algoritma Algoritma
pencarian minimisasi
konformasiona energi
l
• Turunan paling curam
• Dinamika molekuler • Newton-Raphson
• Monte Carlo
B
Energi
Minimum lokal
Banyak
minimum
Minimum global
Konformasi molekuler
Gambar 1.13 Metode mekanik menetapkan nilai energi untuk semua kemungkinan bentuk dan
geometri dari molekul obat atau makromolekul reseptor. Himpunan dari semua bentuk yang
mungkin dari sebuah molekul menentukan permukaan hiper energi potensial untuk molekul
tersebut, yang ditunjukkan dalam dua dimensi di Bagian B. Ketika mencoba untuk
mengidentifikasi bentuk yang paling mungkin dari sebuah molekul, perlu untuk mencari
permukaan hiper untuk bentuk energi yang paling rendah. (minimum global). Karena jutaan
lembah di permukaan seperti itu (beberapa minimum), sulit untuk menemukan minimum global
yang sebenarnya dan bukan hanya satu minimum lokal tertentu. Algoritme pencarian
konformasional memungkinkan pendekatan untuk "melompat" melintasi permukaan hiper
dalam upaya untuk mengambil sampelnya dan, mudah-mudahan, menemukan wilayah
minimum global. Setelah wilayah minimum telah diidentifikasi,
1.6.3 Aplikasi Perhitungan Farmakologi Kuantum untuk

Studi Obat "Molekul Kecil"
Sebagian besar molekul obat digolongkan sebagai "molekul kecil", yaitu molekul
dengan berat molekul kurang dari 800. Molekul semacam itu secara ideal disesuaikan
agar strukturnya diperiksa dan dipahami menggunakan kalkulasi farmakologi kuantum
(lihat gambar 1.14). Lebih
Gambar 1.14Perhitungan mekanika kuantum Ab initio dapat digunakan untuk memberikan
geometri secara ketat (panjang ikatan, sudut ikatan, sudut torsi) untuk molekul obat. Gambar ini
menunjukkan nilai fenitoin obat antikonvulsan.
daripada hanya menyediakan informasi struktural tentang geometri dan konformasi,

kalkulasi farmakologi kuantum dapat digunakan untuk menyediakan data yang
berguna sebagai pusat proses desain obat.
Aplikasi penting dari kalkulasi farmakologi kuantum untuk molekul kecil ada di
bidang hubungan aktivitas-struktur kuantitatif (QSAR). QSAR akan dibahas panjang
lebar di bab 3. Selama 30 tahun terakhir, QSAR telah berkembang dari persamaan
regresi Hansch, melalui 2D QSAR, ke metode QSAR 3D modern. Aplikasi
perhitungan farmakologi kuantum dicontohkan dengan baik dalam studi 2D QSAR.
Biasanya, studi ini dimulai dengan 10-20 analog dari molekul bioaktif. Analog ini
berkisar dari aktif secara biologis hingga tidak aktif. Setiap analog, terlepas dari
bioaktivitasnya, menjalani kalkulasi ekstensif dan dijelaskan oleh serangkaian
deskriptor. Deskriptor geometris mencerminkan sifat-sifat seperti panjang ikatan,
sudut ikatan, dan jarak antar atom dalam deret analog. Deskriptor elektronik mewakili
sifat-sifat seperti kerapatan muatan atom, dipol molekul, dan energi orbital molekul
yang ditempati tertinggi. Deskriptor topologi menyandikan aspek bentuk molekul dan
percabangan dan sering diwakili oleh indeks teori grafik, seperti indeks Randic.
Deskriptor fisikokimia mencerminkan sifat yang berkaitan dengan kemampuan
molekul untuk melintasi penghalang biologis seperti sawar darah-otak, dan
memasukkan nilai-nilai seperti koefisien partisi oktanol-air. Deskriptor ini, terutama
deskriptor geometri dan elektronik, dapat dipastikan menggunakan kalkulasi mekanika
kuantum. Setelah deskriptor ditentukan, larik data dibuat dengan deskriptor di
sepanjang satu sumbu larik dan aktivitas biologis di sepanjang sumbu lainnya. Metode
statistik kemudian digunakan untuk mencari larik dan untuk mengidentifikasi set
deskriptor minimal yang mampu membedakan antara aktivitas biologis dan
ketidakaktifan. Sebagai akibat wajar dari ini, adalah mungkin untuk menyimpulkan
muka bioaktif dari molekul, dengan demikian mengidentifikasi farmakofor tersebut.
Aplikasi kedua dari farmakologi kuantum dalam proses pemetaan pseudoreseptor.
Jika, farmakofor untuk keluarga molekul obat telah ditentukan dengan menggunakan
perhitungan QSAR, maka dimungkinkan untuk menyimpulkan seperti apa reseptor
yang sesuai. Misalnya, jika farmakofor memiliki amonium bermuatan positif yang
terletak 6 Å dari akseptor ikatan hidrogen, maka situs reseptor yang sesuai mungkin
memiliki karboksilat bermuatan negatif dan donor ikatan hidrogen terletak pada
orientasi geometris yang sesuai. Menetapkan geometri reseptor model (atau peta
pseudoreceptor) dapat dicapai dengan menggunakan mekanika kuantum atau kalkulasi
mekanika molekuler. Oleh karena itu, meskipun struktur reseptor sebenarnya tidak
diketahui, sifat-sifat molekul yang harus dimiliki dapat dipastikan.
Aplikasi penting ketiga dari farmakologi kuantum / pemodelan molekuler adalah
penggunaannya dalam desain obat de novo dari bentuk molekul baru yang akan sesuai
dengan situs penerima yang diketahui. Jika struktur molekul protein reseptor telah
diselesaikan dengan metode eksperimen seperti kristalografi sinar-X, dan jika lokasi
situs reseptor potensial dalam protein ini telah disimpulkan, maka dimungkinkan
untuk merancang molekul kecil agar sesuai. ke situs reseptor ini. Dengan
mengidentifikasi donor atau akseptor ikatan hidrogen dan titik-titik lain untuk interaksi
antarmolekul di situs reseptor, dimungkinkan untuk merancang molekul pelengkap
agar sesuai dengan situs ini. Pendeknya, ini adalah proses mendesain farmakofor dan
kemudian mendesain bagasi molekuler di sekitar farmakofor untuk memastikan bahwa
gugus fungsi ditahan dalam pengaturan tiga dimensi yang sesuai. Mekanika molekuler
dan mekanika kuantum sangat cocok untuk tugas merancang molekul baru sebagai
obat yang diduga.
1.6.4 Aplikasi Farmakologi Kuantum untuk Studi Molekul Besar

Meskipun kalkulasi farmakologi kuantum lebih ketat dan kuat bila diterapkan pada
molekul kecil, kalkulasi semacam itu juga dapat diterapkan pada makromolekul. Ada
beberapa molekul obat yang merupakan makromolekul; peptida, seperti insulin, adalah
pengecualian. Biasanya, itu adalah reseptor yang merupakan makromolekul. Meskipun
reseptor dibahas secara rinci di Bab 2, peran farmakologi kuantum dalam
mengoptimalkan struktur makromolekul akan disajikan di sini.
Aplikasi potensial yang paling penting dari farmakologi kuantum untuk pemodelan
makromolekul adalah di bidang prediksi struktur protein. Struktur protein dapat
dipertimbangkan pada berbagai tingkat perbaikan: struktur primer mengacu pada
urutan asam amino; struktur sekunder ditentukan oleh konformasi lokal yang diinduksi
oleh ikatan hidrogen di sepanjang tulang punggung peptida (misalnya, -helix, -
sheet, -turn); struktur tersier menyangkut struktur tiga dimensi protein yang timbul
dari ikatan hidrogen, interaksi elektrostatis, dan interaksi intramolekul lainnya yang
melibatkan gugus fungsi rantai samping atau tulang punggung; Struktur kuaterner
mengacu pada struktur tiga dimensi protein yang terdiri dari lebih dari satu rantai
peptida.
hanya pengetahuan tentang struktur primer? Sampai saat ini, masalah pelipatan protein
masih belum terpecahkan — kita tidak dapat memprediksi struktur tiga dimensi
protein secara keseluruhan.
Ada banyak upaya untuk memecahkan masalah pelipatan protein. Upaya pertama
memulai proses dengan berfokus pada prediksi struktur sekunder, dimulai dari urutan
asam amino. Metode pertama yang umum digunakan adalah metode Chou dan Fasman.
Dari analisis struktur yang diketahui, Chou dan Fasman menyusun tabel kecenderungan,
yang memberiprobabilitas struktur sekunder yang diberikan untuk setiap asam amino
individu. Metode Garnier, Osguthorpe dan Robson (GOR) merupakan perluasan dari
pendekatan statistik ini. Namun, melampaui prediksi struktur sekunder terbukti sulit.
Salah satu metode untuk mencoba memprediksi struktur tiga dimensi adalah melalui
sequence alignment dan pemodelan homologi. Dalam proses ini, kalkulasi dimulai
dengan struktur kristal dari protein yang diketahui. Kemudian, protein dengan struktur
tiga dimensi yang tidak diketahui "disejajarkan" dengan struktur protein yang
diketahui. Asam amino serupa disejajarkan satu sama lain; misalnya, glutamat dalam
satu protein dapat disejajarkan dengan aspartat di protein lainnya. Daerah dari dua
protein dengan asam amino yang mirip disejajarkan satu sama lain dan dikatakan
memiliki homologi urutan. Struktur tiga dimensi dari protein yang tidak diketahui
kemudian diset menjadi analog dengan struktur tiga dimensi dari protein yang
diketahui. Meskipun berguna, prosedur ini masih tidak menyelesaikan masalah
pelipatan protein dan memerlukan protein serupa dengan struktur yang diselesaikan
secara eksperimental.
Aplikasi penting lainnya dari kalkulasi farmakologi kuantum skala besar untuk
desain molekul obat adalah proses simulasi docking. Perhitungan mekanika molekuler
dalam isolasi atau perhitungan QM / MM dapat digunakan untuk mensimulasikan
molekul obat yang berinteraksi dengan situs reseptor yang diusulkan dalam
makromolekul seperti protein. Simulasi semacam itu mungkin berguna untuk
memahami mekanisme kerja obat pada tingkat penyempurnaan molekul atau atom dan
mungkin juga berguna dalam merancang analog yang lebih baik dari molekul obat.
Simulasi ini (terkadang disebut sebagai in silico [lebih disukai] atau percobaan
komputer untuk membedakannya dari percobaan in vitro dan in vivo) dapat dibuat
lebih fisiologis dengan memasukkan efek pelarutan. Terkadang, adalah mungkin untuk
menambahkan ratusan bahkan ribuan molekul air eksplisit di sekitar simulasi docking
tentang obat dan reseptornya. Kehadiran air solvating mempengaruhi confor- mation
dan sifat reaktif obat dan reseptornya. Tugas menambahkan banyak molekul air secara
dramatis meningkatkan intensitas komputasi pekerjaan ini.
Melalui pertimbangan molekul besar, farmakologi kuantum suatu hari nanti dapat
melakukan lompatan ke pengobatan kuantum. Lebih dari sekadar mengizinkan
penjelasan geometri optimal untuk tujuan desain obat, kedokteran kuantum akan
memungkinkan pemahaman molekuler dan submolekuler terperinci tentang penyakit
manusia pada tingkat perbaikan konseptual yang ketat dan kuantitatif.
1.6.5 Antarmuka Klinis-Molekuler: “Sudut Kupu-Kupu”

dalam Obat Trisiklik
Molekul trisiklik sering digunakan dalam desain obat dan sebagai obat untuk
mengobati berbagai gangguan. Obat trisiklik mengandung tiga cincin yang menyatu.
Molekul yang termasuk dalam golongan struktural ini secara rutin digunakan untuk
pengobatan psikosis, skizofrenia, depresi, epilepsi, sakit kepala, insomnia, dan nyeri
kronis. Dalam mengobati banyak gangguan ini, obat trisiklik menunjukkan
kemampuan untuk mengikat sejumlah besar reseptor yang berbeda (dan secara
struktural sangat berbeda), termasuk banyak jenis reseptor dopamin, reseptor
serotonin,
reseptor asetilkolin, dan bahkan protein saluran natrium dengan gerbang tegangan.
Selain itu, molekul trisiklik telah disarankan sebagai pengobatan untuk demensia
berbasis prion seperti penyakit Creutzfeldt – Jakob atau varian manusia "penyakit sapi
gila". Tinjauan literatur paten juga mengungkapkan saran bahwa trisiklik mungkin
berguna dalam pengobatan penyakit Alzheimer. Akibatnya, bagian trisiklik dianggap
sebagai platform yang disukai — struktur kimiawi yang dapat dieksploitasi dengan
sukses untuk menghasilkan berbagai macam obat untuk indikasi klinis yang sangat
beragam.
Kasus 1.1.Seorang wanita berusia 19 tahun mencoba “bunuh diri dengan trisiklik”
dengan menelan 13,2 g karbamazepin (obat antikonvulsan). Dia kemudian mengalami
beberapa kejang dan dibawa ke ruang gawat darurat dalam keadaan koma (akibat
interaksi obat dengan saluran Na yang diberi gerbang tegangan). Pada 18 jam pasca
overdosis dia bangun, tetapi mengalami gerakan menggeliat di lengannya (mungkin
akibat interaksi obat dengan reseptor dopamin). Antara 20 dan 40 jam pasca overdosis
dia tidak memiliki "bising usus" (yaitu, tidak ada peristaltik gastrointestinal, sekunder
dari obat yang berinteraksi dengan reseptor asetilkolin di usus). Dengan perawatan
suportif, dia akhirnya membuat pemulihan yang lancar (lihat Weaver et al., 1988).
Kasus yang tidak biasa ini mencontohkan kisaran reseptor yang tersedia untuk
mengikat molekul obat trisiklik.
Hubungan yang secara klinis relevan antara struktur trisiklik dan bioaktivitas dapat
dinilai dengan menggunakan perhitungan farmakologi kuantum. Dimungkinkan untuk
mengukur hubungan spasial (sudut kupu-kupu) antara bidang yang ditentukan oleh
"sayap aromatik" dari molekul trisiklik. Serangkaian deskriptor sudut (gambar 1.15)
dapat digunakan sebagai ukuran hubungan spasial ini; deskriptor ini dapat dihitung
secara akurat, menggunakan kalkulasi orbital molekul. Efek antikonvulsan terutama
dimediasi melalui saluran Na yang diberi gerbang tegangan; efek antipsikotik
terutama dimediasi melalui reseptor dopamin.
1.6.6 Alternatif Eksperimental untuk Kalkulasi

Farmakologi Kuantum untuk Molekul Kecil:
Kristalografi Sinar-X dan Spektroskopi NMR
Selama dekade terakhir, perhitungan farmakologi kuantum telah terbukti menjadi alat
yang sangat kuat dalam desain obat dan kimia obat. Namun, beberapa teknik
eksperimental menawarkan informasi yang sama.
Gambar 1.15 The "Butterfly Angle". Obat trisiklik terdiri dari antikonvulsan (karbamazepin),
antidepresan (amitriptilin), dan antipsikotik (klorpromazin). Meskipun ketiga keluarga terdiri
dari tiga sistem cincin yang saling berhubungan, orientasi antara cincin bervariasi, memberikan
spektrum bioaktivitas yang berbeda.
1.6.6.1 Kristalografi Sinar-X
Dalam hal menentukan geometri molekul obat, kristalografi sinar-X tetap menjadi
"standar emas". Ini digunakan secara ekstensif untuk mempelajari struktur molekul
dan merupakan metode paling kuat yang tersedia untuk penentuan struktur molekul.
Untuk menerapkan kristalografi sinar-X pada molekul obat, senyawa tersebut harus
terlebih dahulu dikristalisasi menjadi bentuk padat; di dalam padatan kristal ini,
banyak molekul obat bertumpuk bersama. Sinar-X memiliki panjang gelombang kira-
kira 1 nm, suatu skala dimensi atom. Ketika sinar-X mengenai padatan kristal, sinar-X
berinteraksi dengan elektron dalam atom dan tersebar ke berbagai arah, dengan
intensitas yang bervariasi karena efek interferensi. Jika gangguan ini konstruktif,
Gelombang dalam fase bergabung untuk menghasilkan gelombang dengan amplitudo
yang lebih besar yang dapat dideteksi secara tidak langsung dengan memaparkan suatu
titik pada film fotografi. Ketika interferensi merusak, gelombang saling meniadakan
sedemikian rupa sehingga intensitas sinar-X yang berkurang terekam. Efek interferensi
ini muncul karena atom yang berbeda dalam molekul padatan kristal menyebarkan
sinar-X ke arah yang berbeda. Radiasi yang tersebar ini menghasilkan maksimum dan
minimum dalam berbagai arah, menghasilkan pola difraksi. Aspek kuantitatif dari pola
difraksi bergantung pada jarak antara bidang atom di dalam kristal dan pada panjang
gelombang sinar-X; hubungan ini dapat dianalisis secara matematis dengan
menggunakan persamaan Bragg gelombang saling meniadakan sedemikian rupa
sehingga intensitas sinar-X yang berkurang terekam. Efek interferensi ini muncul
karena atom yang berbeda dalam molekul padatan kristal menyebarkan sinar-X ke
arah yang berbeda. Radiasi yang tersebar ini menghasilkan maksimum dan minimum
dalam berbagai arah, menghasilkan pola difraksi. Aspek kuantitatif dari pola difraksi
bergantung pada jarak antara bidang atom di dalam kristal dan pada panjang
menggunakan persamaan Bragg gelombang saling meniadakan sedemikian rupa
sehingga intensitas sinar-X yang berkurang terekam. Efek interferensi ini muncul
karena atom yang berbeda dalam molekul padatan kristal menyebarkan sinar-X ke
arah yang berbeda. Radiasi yang tersebar ini menghasilkan maksimum dan minimum
dalam berbagai arah, menghasilkan pola difraksi. Aspek kuantitatif dari pola difraksi
bergantung pada jarak antara bidang atom di dalam kristal dan pada panjang
menggunakan persamaan Bragg menghasilkan pola difraksi. Aspek kuantitatif dari
pola difraksi bergantung pada jarak antara bidang atom di dalam kristal dan pada
panjang gelombang sinar-X; hubungan ini dapat dianalisis secara matematis dengan
menggunakan persamaan Bragg menghasilkan pola difraksi. Aspek kuantitatif dari
pola difraksi bergantung pada jarak antara bidang atom di dalam kristal dan pada
panjang gelombang sinar-X; hubungan ini dapat dianalisis secara matematis dengan
menggunakan persamaan Bragg
nλ= 2ddosa θ (1,15)
di mana n adalah bilangan bulat,  adalah panjang gelombang sinar-X, d adalah jarak
antar lapisan atom, dan  adalah sudut hamburan. Dengan menganalisis sudut refleksi
dan intensitas berkas sinar-X terdifraksi, maka dimungkinkan untuk menentukan
lokasi atom di dalam molekul. Jadi, menentukan struktur molekul padatan kristal sama
dengan menentukan struktur satu molekul. Ini pada gilirannya memberikan informasi
rinci tentang struktur molekul obat (yaitu, panjang ikatan, sudut ikatan, jarak antar
atom, dimensi molekul).
Kristalografi sinar-X memiliki sejarah panjang dalam kontribusinya dalam kimia
obat. Mungkin yang pertama dan terpenting adalah karya Dorothy Hodgkin yang
mengubah kristalografi sinar-X menjadi metode ilmiah yang sangat diperlukan.
Prestasi besar pertamanya adalah penentuan kristalografi struktur penisilin pada tahun
1945; pada tahun 1964 ia menerima Hadiah Nobel Kimia untuk menentukan struktur
Vitamin B12. Mioglobin dan hemoglobin adalah protein pertama (pada 1957 dan
1959) yang berhasil dianalisis dengan sinar-X. Ini dicapai oleh JC Kendrew dan Max
Perutz di Universitas Cambridge; mereka menerima Hadiah Nobel 1962. Dalam
aplikasi yang mungkin paling terkenal dari kristalografi sinar-X, James Watson dan
Francis Crick pada tahun 1953 menggunakan data sinar-X dari Rosalind Franklin dan
Maurice Wilkins untuk menyimpulkan struktur heliks ganda DNA. Watson, Crick, dan
Wilkins menerima Penghargaan Nobel 1962 di bidang Kedokteran untuk pekerjaan
ini; Franklin sudah meninggal.
Jelas, dalam masa pertumbuhan kristalografi sinar-X penentuan struktur molekul
merupakan tugas yang menantang. Saat ini, tidak lagi demikian. Difraktometer sinar-X
otomatis, metode langsung untuk penentuan struktur, dan komputer yang semakin
canggih dan perangkat lunak yang lebih efisien telah memungkinkan kristalografi
sinar-X dari molekul obat kecil menjadi hampir rutin. Daripada memecahkan struktur
molekul tunggal,
sekarang dimungkinkan untuk mempelajari keluarga senyawa. Studi sinar-X tersebut
memberikan informasi eksperimental yang berharga tentang dimensi yang tepat dari
molekul obat. Selain memberikan wawasan struktural ke dalam molekul obat kecil,
kristalografi sinar-X juga dapat memberikan data mengenai interaksi obat-
makromolekul ketika obat dan reseptornya dikristalisasi.
1.6.6.2 Spektroskopi Resonansi Magnetik Nuklir

Meskipun, secara historis, kristalografi sinar-X adalah satu-satunya teknik
eksperimental praktis untuk elusidasi struktural molekul, spektroskopi resonansi
magnetik nuklir (NMR) telah membuat terobosan signifikan selama bertahun-tahun.
NMR adalah teknik spektroskopi yang memungkinkan "visualisasi" inti atom dalam
molekul obat. Namun, tidak semua inti atom dapat menimbulkan sinyal NMR; hanya
inti dengan nilai I (spin quantum number) selain nol yang “NMR aktif”. Jumlah spin
inti dikendalikan oleh jumlah proton dan neutron di dalam inti; spin nuklir bervariasi
dari satu unsur ke unsur lainnya dan juga bervariasi di antara isotop unsur tertentu.
Sebuah inti dengan bilangan kuantum spin I dapat mengambil tingkat energi 2I  1
ketika ditempatkan dalam medan magnet yang diterapkan dengan kekuatan H. Jumlah
energi yang memisahkan level-level ini meningkat dengan meningkatnya H; Namun,
jumlah energi yang memisahkan tingkat yang berdekatan adalah konstan untuk nilai
H.Jumlah spesifik energi yang memisahkan tingkat yang berdekatan, E, diberikan
oleh
∆E=(Hγ h) / (2π) (1,16)
di mana  adalah rasio magnetogi untuk isotop tertentu, H adalah kekuatan medan
magnet yang diterapkan, dan h adalah konstanta Planck. Pembentukan spektrum NMR
untuk molekul obat terkait dengan perbedaan energi (E) antara tingkat energi yang
berdekatan. Dalam percobaan NMR, sebuah nukleus tereksitasi secara energetik dari
satu tingkat energi ke tingkat yang lebih tinggi. Karena nilai pasti E terkait dengan
lingkungan molekul inti yang sedang dieksitasi, kini terdapat cara untuk
menghubungkan nilai E dengan struktur molekul; ini memungkinkan struktur
molekul ditentukan.
Resonansi magnetik nuklir (NMR) didasarkan pada fakta bahwa sejumlah inti
penting (misalnya, 1H, 2H, 13C, 19F, 23Na, 31P, 35Cl) menunjukkan sifat atom yang
disebut momentum magnet; nomor kuantum spin nuklirnya I lebih besar dari nol
(untuk 1H, 13C, 19F, dan 31P, I  1/2). Ketika inti seperti itu (atau elektron yang
tidak berpasangan) dimasukkan ke dalam medan magnet yang kuat, sumbu atom yang
berputar akan menggambarkan gerakan presesi, seperti gerakan puncak. Frekuensi
presesi 0 sebanding dengan medan magnet yang diterapkan H0: 0  H0, di
mana  adalah rasio magnetogi, yang berbeda untuk setiap nukleus atau isotop.
Karena bilangan kuantum spin inti dapat berupa  1/2 atau 1 / 2, ada dua populasi
inti dalam sampel tertentu, satu dengan energi lebih tinggi daripada yang lain. Populasi
ini tidak sama: populasi berenergi rendah sedikit lebih berlimpah. Sampel kemudian
diiradiasi dengan frekuensi radio yang sesuai. Pada frekuensi tertentu, populasi atom
dengan energi yang lebih rendah akan menyerap energi frekuensi radio dan
dipromosikan ke tingkat energi yang lebih tinggi, dan akan beresonansi dengan
frekuensi penyinaran. Penyerapan energi dapat diukur dengan penerima radio (seperti
dalam kasus radiasi elektromagnetik lainnya seperti ultraviolet atau
inframerah, menggunakan detektor yang sesuai) dan dapat ditampilkan dalam bentuk
spektrum serapan versus frekuensi penyinaran. Kandungan informasi yang bagus dari
spektrum ini berasal dari fakta bahwa setiap inti molekul (misalnya, setiap proton)
akan memiliki frekuensi resonansi yang sedikit berbeda, tergantung pada "lingkungan"
-nya (atom dan elektron yang mengelilinginya). Dengan kata lain, momentum
magnetnya akan "terlindung" secara berbeda dalam kelompok fungsional yang
berbeda. Hal ini memudahkan untuk membedakan, misalnya, proton pada gugus C-CH
dari gugus O-CH3 atau gugus N-CH3, proton alifatik atau aromatik, proton asam
karboksilat atau aldehida, dan seterusnya, karena mereka menyerap pada frekuensi
yang berbeda. Dengan cara yang sama, setiap atom karbon dalam molekul dapat
dibedakan dengan spektroskopi resonansi magnetik 13C.
Satu-satunya kelemahan NMR adalah sensitivitasnya yang rendah. Konsentrasi
dalam kisaran milimolar terkadang diperlukan, meskipun dengan teknik peningkatan
komputer (seperti Transformasi Fourier) sinyal pada konsentrasi 10–6–10–5 M dapat
dideteksi. Ini terutama penting untuk inti yang memiliki kelimpahan alami rendah,
seperti 13C (1,1%) atau deuterium, 2H (0,015%).
Transformasi FourierTeknik NMR proton (berdenyut) memungkinkan penetapan
resonansi yang lebih canggih ke proton tertentu. Jika pulsa frekuensi tinggi tunggal
diganti dengan dua pulsa pemisahan pulsa variabel, pengenalan parameter waktu
kedua menghasilkan spektrum NMR dua dimensi, dengan dua sumbu frekuensi.
Resonansi diagonal adalah spektrum normal satu dimensi, tetapi resonansi off-
diagonal menunjukkan interaksi timbal balik proton melalui beberapa ikatan. Hal ini
memungkinkan penempatan semua proton bahkan dalam molekul yang sangat besar;
baru-baru ini, spektrum tiga dimensi dari protein kecil telah disimpulkan dengan
menggunakan metode tiga pulsa.
Resonansi magnetik nuklir memungkinkan penghitungan proton dalam sebuah
molekul. Area di bawah setiap puncak resonansi NMR proporsional dengan proton
yang terkandung dalam gugus fungsi tersebut. Salah satu kelompok yang mudah
diidentifikasi dalam spektrum digunakan sebagai standar relatif; Integrasi elektronik
dari area puncak akan memberikan jumlah proton di setiap kelompok sinyal,
memperjelas penempatan resonansi ke fitur struktural tertentu.
Deteksilaju relaksasi adalah aplikasi lebih lanjut dari spektroskopi NMR. Ketika inti
tertentu, seperti metil proton, diiradiasi oleh frekuensi radio yang kuat dan
menyerapnya, populasi proton dalam keadaan spin tinggi dan rendah disamakan dan
sinyalnya menghilang setelah beberapa saat. Perlu diingat bahwa sinyal NMR
didasarkan pada penyerapan energi; jika semua inti dari tipe tertentu berada dalam
keadaan putaran tinggi, absorpsi tidak mungkin dan "saturasi" terjadi. Setelah
penghapusan frekuensi penyinaran yang kuat, populasi putaran tinggi dan rendah akan
sekali lagi menjadi tidak seimbang dengan mentransfer energi baik ke pelarut
(relaksasi spin-kisi, T1) atau ke putaran lain dalam molekul (relaksasi spin-spin , T2),
dan garis spektrum yang sesuai akan mengasumsikan amplitudo aslinya. Waktu yang
diperlukan untuk pemulihan ini disebut waktu relaksasi, sedangkan kebalikannya
adalah kecepatan relaksasi. Kita akan melihat dalam beberapa contoh selanjutnya
bagaimana laju relaksasi dapat digunakan dalam menjelaskan interaksi molekuler.
Alat lain dalam analisis spektral NMRadalah pengamatan sedikit pergeseran dari
berbagai puncak. Ikatan hidrogen dan pembentukan kompleks transfer muatan masing-
masing akan menggeser resonansi ke medan bawah (ke frekuensi yang lebih rendah)
dan medan ke atas. Di sisi lain, konstanta penggandengan, atau jarak pemisah antara
sub-garis ganda atau triplet, adalah hasil pemisahan garis oleh proton yang
bertetangga. Dengan demikian, multiplisitas garis (selain posisi garis) digunakan
dalam menentukan sifat proton dan tetangganya. Sebuah kelompok etil, untuk
Misalnya, memberikan triplet (—CH3 dipisahkan oleh grup —CH2 yang berdekatan
menjadi tiga puncak) dan kuartet (—CH2— dibagi menjadi empat puncak oleh —
CH3). Besarnya konstanta penggandengan untuk dua proton juga dipengaruhi oleh
sudut dihedral ikatan X-Y dalam struktur H-X-Y-H, dan dapat digunakan dalam
analisis konformasi.
Dalam peptida, konstanta kopling proton —CH— dan —NH— menunjukkan
korelasi dengan sudut dihedral. Ini, bagaimanapun, bisa ambigu, karena beberapa
konstanta kopling dapat ditetapkan ke empat sudut dihedral yang berbeda. Informasi
struktural tambahan dapat diperoleh dari konstanta penggandengan struktur H — 13C
— N — H atau susunan H — C — C — 15N, memberikan korelasi yang tidak
tumpang tindih dengan kurva H — X— Y — H.
Banyak pekerjaan NMR telah dilakukan pada interaksi molekul kecil dengan
molekul makro, yang jelas sangat menarik dalam studi pengikatan reseptor obat serta
dalam enzim. Pada prinsipnya, resonansi molekul kecil mudah diikuti, asalkan tidak
tumpang tindih oleh spektrum makromolekul yang sangat kompleks dan luas dalam
larutan yang sama. Teknik ini digunakan untuk mendapatkan informasi tentang
pengikatan obat ke albumin serum, dan dalam beberapa kasus bagian pengikatan dari
molekul kecil dapat dikenali dengan peningkatan tingkat relaksasi dari beberapa
proton. Jauh lebih sulit untuk mendapatkan data tentang dinamika pengikatan
makromolekul, seperti enzim.
Munculnya spektrometer medan magnet tinggi dan teknik spektroskopi dua dimensi
telah memfasilitasi penggunaan spektroskopi NMR dalam menentukan struktur
molekul. Dalam eksperimen tipikal, kunci untuk menggunakan spektroskopi NMR
dalam menentukan struktur molekul terletak pada informasi yang diperoleh dari
interaksi antar proton dalam molekul obat. Sebagai bagian dari proses ini, adalah wajib
untuk menetapkan semua resonansi individu dalam spektrum NMR ke proton spesifik
dalam molekul obat. Penetapan resonansi sangat disederhanakan dengan eksperimen
NMR dua dimensi: COZY (spektroskopi berkorelasi), yang memberikan informasi
tentang interaksi melalui ikatan antara proton; dan NOESY (spektroskopi peningkatan
Overhauser nuklir), yang memberikan informasi tentang interaksi melalui ruang.
1.6.6.3 Perbandingan Teknik Eksperimental

Dalam membandingkan penggunaan teknik eksperimental seperti NMR dan
kristalografi sinar-X dengan teknik teoretis seperti mekanika kuantum dan mekanika
molekuler, sejumlah kekuatan dan kelemahan harus dipertimbangkan. Secara umum,
teknik eksperimental memiliki kekuatan untuk diterapkan pada "molekul nyata" dan
menjadi "kurang abstrak". Kristalografi sinar-X adalah "standar emas" dan "metode
pilihan" untuk menentukan struktur molekul obat. Namun, sebelum kristalografi sinar-
X dapat digunakan, senyawa tersebut harus disintesis, dimurnikan, dan dikristalkan.
Juga, kristalografi sinar-X memberikan informasi struktural tentang bentuk padat dari
molekul obat. Geometri dan konformasi solid-state ini mungkin tidak memiliki
kemiripan apapun dengan struktur fase larutan obat.
terbang dengan mempelajari satu angsa beku yang ditumpuk di antara angsa beku
lainnya di lemari es toko kelontong.) Spektroskopi NMR setidaknya mengizinkan
studi struktural fase-solusi, tetapi masih tidak menyediakan data terperinci yang
disediakan oleh studi X-ray atau farmakologi kuantum . Perhitungan farmakologi
kuantum tidak mahal, cepat, dan tidak mengharuskan senyawa tersebut telah
disintesis. Dengan demikian, kalkulasi farmakologi kuantum dapat digunakan secara
prediktif untuk menentukan molekul mana yang selanjutnya harus disintesis. Lebih
lanjut, banyak ahli kimia teoretis akan berpendapat bahwa perhitungan mekanika
kuantum saat ini memberikan data struktural pada molekul obat kecil yang setara
dengan struktur sinar-X; orang lain mungkin membantah pernyataan ini.
1.6.7 Bioinformatika dan Kimiawi

Bioinformatika dan kimiawi adalah teknik penting, baru, dan berkembang pesat yang
berfokus pada pengelolaan informasi. Mereka memberikan pengaruh penting pada
masa depan kimia obat, desain obat, dan kalkulasi farmakologi kuantum.
Bioinformatika mengacu pada alat dan teknik (biasanya komputasi) untuk menyimpan,
menangani, dan mengkomunikasikan data biologis dalam jumlah besar dan tampaknya
meningkat secara eksponensial yang muncul terutama dari penelitian genomik tetapi
juga dari bidang penelitian biologi lainnya. Bioinformatika memiliki tujuan untuk
memungkinkan dan mempercepat penelitian biologi dan farmakologis. Ini mencakup
beragam aktivitas termasuk pengambilan data, perekaman data otomatis, penyimpanan
data, akses data, analisis data, visualisasi data, dan penggunaan mesin telusur serta alat
kueri untuk menyelidiki beberapa basis data. Bioinformatika juga berusaha untuk
menggambarkan korelasi antara data biologis dari berbagai sumber dalam upaya untuk
mengidentifikasi informasi baru yang mungkin berguna dalam desain obat;
penggunaan bioinformatika dalam desain obat sekarang ada di mana-mana dan
menyebar luas.
Bioinformatika mencoba menggabungkan data dari tiga jenis studi utama berikut:
1. Studi penemuan gen

 Pengurutan genetik throughput tinggi
 Studi keterkaitan genetik
 Peta genetik
 Studi polimorfisme
2. Studi fungsi gen
 Chip gen dan mikroarray
 Profil ekspresi gen
 Genomik fungsional
 Proteomik
 Jalur metabolisme
3. Studi uji klinis
 Data khasiat uji klinis
 Studi farmakokinetik
 Farmakogenetika
 Farmakogenomik
 Studi toksikologi
 Data pasien
Baru-baru ini, bioinformatika digunakan untuk memahami organisasi dan fungsi
genom manusia. Namun, penggunaan bioinformatika untuk mengkarakterisasi genom
yang lebih kecil dan kurang kompleks, terutama bakteri dan ragi, telah mendahului
studi tentang genom manusia. Misalnya, proyek genom Saccharomyces cerevisiae,
yang menghasilkan genom eukariotik lengkap pertama dengan 16 kromosom dan 6200
gen, memberikan model cara informasi urutan DNA dapat digunakan dalam studi
sistematis proses biokimia dan fungsional.
Bioinformatika terbukti sangat berharga dalam memanfaatkan kekuatan untuk
mempelajari genom bakteri dalam pencarian antibiotik baru. Selama empat dekade
terakhir, pencarian antibiotik baru pada dasarnya terbatas pada sejumlah kecil kelas
senyawa terkenal. Meskipun pendekatan ini menghasilkan banyak senyawa yang
efektif, resistensi klinis (yaitu, “bakteri super” yang resisten terhadap antibiotik) pada
akhirnya muncul karena variabilitas kimiawi yang tidak mencukupi. Eksplorasi genom
bakteri dengan bantuan bioinformatika memberikan peluang untuk memperluas
jangkauan target obat potensial dan memfasilitasi pergeseran dari program skrining
antimikroba langsung ke strategi berbasis target yang rasional. Dengan
membandingkan gen dari jenis bakteri tertentu dengan genom manusia, dimungkinkan
untuk mengidentifikasi gen unik pada bakteri yang mungkin ditargetkan sedemikian
rupa untuk mengurangi potensi toksisitas pada manusia. Selain itu, dengan
menentukan fungsi gen-gen spesifik bakteri ini, dapat dipastikan kegunaannya sebagai
target dalam merancang obat yang akan mematikan bakteri tersebut. Jadi,
bioinformatika adalah alat yang sangat ampuh untuk masa depan desain obat teoritis.
Kimiawiadalah kimiawi yang setara dengan bioinformatika dan melibatkan alat dan
teknik (biasanya komputasi) untuk menyimpan, menangani, dan mengkomunikasikan
data yang masif dan terus meningkat mengenai struktur molekul. Seperti
bioinformatika, kimiawi mencoba menggabungkan data dari berbagai sumber:
1. Studi pemodelan molekuler

2. Hasil penyaringan throughput tinggi untuk molekul
3. Studi desain obat berbasis struktur
4. Perpustakaan senyawa molekul kecil
5. Perpustakaan kimia virtual
Ada banyak contoh penerapan kimiawi pada desain obat. Misalnya, jika farmakofor
untuk kelas senyawa tertentu telah diidentifikasi melalui studi QSAR, maka
dimungkinkan untuk mencari keluarga molekul lain untuk memastikan apakah
farmakofor ini ada di kelas molekul lain. Berbagai algoritma matematika ditempatkan
untuk memungkinkan tumpang tindih molekul yang berbeda secara struktural untuk
melihat apakah ada farmakofor umum. Singkatnya, ini menggunakan kimiawi untuk
menemukan molekul lain dengan farmakofor yang sama tetapi dengan porsi "bagasi
molekul" yang berbeda. Sebuah teknik yang agak analog dengan aplikasi pencarian
farmakofor kimiawi ini adalah dengan menggunakan algoritma docking untuk secara
sistematis memasukkan semua molekul dalam perpustakaan senyawa ke dalam situs
reseptor yang diketahui. Dengan strategi ini, struktur tiga dimensi dari sebuah reseptor
telah ditentukan dengan kristalografi sinar-X. Selanjutnya, setiap molekul dalam
perpustakaan molekul yang luas dihubungkan dengan reseptor ini melalui simulasi
komputer. Molekul yang sesuai dengan reseptor dapat diidentifikasi dan selanjutnya
dieksplorasi dalam pengaturan eksperimental.
Kimiawi juga digunakan secara luas dalam pendekatan "combichem" untuk penemuan
obat (lihat bab 3). Jika uji throughput tinggi tersedia untuk penyakit tertentu, maka
dimungkinkan untuk menyaring kumpulan besar senyawa molekul kecil melalui layar
ini untuk mengidentifikasi kandidat prospek potensial. Masalah utama dari pendekatan
ini adalah untuk memverifikasi bahwa perpustakaan molekul kecil memiliki
keragaman molekul yang sebenarnya dan bahwa molekul yang terkandung di dalam
perpustakaan berisi semua gugus fungsi yang mungkin ditampilkan secara sistematis
dalam ruang tiga dimensi. Perhitungan kimiawi berdasarkan pada pemodelan molekul
dan metode farmakologi kuantum dapat digunakan untuk memverifikasi bahwa
kumpulan senyawa benar-benar memiliki keragaman molekul yang komprehensif.
Jika digunakan secara harmonis, bioinformatika dan kimiawi adalah kombinasi
yang kuat dari teknik intensif komputer yang akan tumbuh dalam kekuatan selama
dekade mendatang seiring dengan kemajuan teknologi penanganan informasi yang
semakin canggih. Saat ini, kedua teknik informatika ini merupakan teknologi yang
berkembang paling pesat di masa depan desain obat.
Referensi yang Dipilih

Buku Teks Kimia Organik Umum
W. Brown, C. Foote (2002). Organic Chemistry, edisi ke-3. New York: Harcourt.
J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers (2001). Kimia organik. New York: Oxford.
MA Fox, JK Whitesell (2004). Organic Chemistry, edisi ke-3. Toronto: Jones dan Bartlett.
G. Solomons, C. Fryhle (2002). Organic Chemistry, edisi ke-7. New York:John Wiley.
Buku Teks Kimia Obat Umum

JN Delgado, WA Remers (1998). Wilson dan Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry, edisi ke-10. New York: Lippincott, Williams dan Wilkins.
DG Grahame-Smith, JK Aronson (2002). Buku Ajar Farmakologi Klinik dan Terapi Obat. Edisi
ke-3. New York: Oxford University Press.
RB Silverman (2004). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd ed. San
Diego: Academic Press.
DA Wilkins, T.L. Lemke (2002). Foye's Principles of Medicinal Chemistry, edisi ke-5. New
York: Lippincott, Williams dan Wilkins.
P.SIFAT MOLEKUL OBAT

A. Albert (1985). Selective Toxicity, edisi ke-7. London: Chapman dan Hall.
A. Albert, E. Serjeant (1984). The Determination of Ionization Constants, edisi ke-3. London:
Chapman dan Hall.
EJ Ariëns, W. Soudijn, P. Timmermans (Eds.) (1983). Stereokimia dan Aktivitas Biologis Obat.
Oxford: Blackwell.
EJ Ariëns (1984). Stereokimia, dasar dari omong kosong yang canggih dalam farmakokinetik
dan farmakologi klinis. Eur. J. Clin. Pharmacol. 26: 663–668.
EJ Ariëns (1986). Kiralitas dalam agen bioaktif dan perangkapnya. Tren Pharmacol. Sci. 7: 200–
205.
A. Balaban, A. Chiriac, J. Motoc, Z. Simon (1980). Kesesuaian Sterik dalam Struktur Kuantitatif
- Hubungan Aktivitas. Berlin: Springer.
E. Blackwood, CL Gladys, KL Leering, AE Petrarca, JK Rush (1968). Spesifikasi
stereoisomerisme yang jelas tentang ikatan rangkap. J. Amer. Chem. Soc. 90: 509–510.
M. Charton, J. Motoc (Eds.) (1983). Efek Sterik dalam Desain Obat. Berlin: Springer.
KC Chu (1980). Analisis kuantitatif hubungan struktur-aktivitas. Dalam: M. Wolff, ed. The
Basis of Medicinal Chemistry, edisi ke-4. Bagian 1. New York: Wiley-Interscience.
Hlm.393–418.
GM Crippen, TF Havel (1988). Jarak Geometri dan Konformasi Molekuler.New York: Wiley.
JM Daniels, ER Nestmann, A. Kerr (1997). Pengembangan obat stereoisomer: tinjauan singkat
pertimbangan ilmiah dan peraturan. Obat Inf. J.31: 639.
PM Dean (1990). Konsep dan Aplikasi Kemiripan Molekuler. New York: Wiley.
PM Dean (1995). Kesamaan Molekuler dalam Desain Obat.New York: Chapman dan Hall.
JN Delgado, WA Remers (Eds.) (1998). Buku Ajar Kimia Obat dan Farmasi Organik. New York:
Lippincott Williams dan Wilkins.
F. Franks (Ed.). (1972). Air. A Comprehensive Treatise, vol. 1. Fisika dan Kimia Fisik Air. New
York: Sidang Paripurna.
NP Franks, WR Lieb (1984). Apakah anestesi umum bekerja dengan ikatan kompetitif pada
reseptor tertentu? Alam 310: 599–601.
AK Ghose, GM Crippen (1986). Paramotor Fisikokimia Atom untuk Hubungan Struktur-
Aktivitas Kuantitatif 3-D. J. Comput. Chem. 7: 565–577.
M. Gumbleton, W. Sneader (1994). Pertimbangan farmakokinetik dalam desain obat rasional.
Farmakokinetik Klinik 26: 161.
LP Hammet (1970). Physical Organic Chemistry, edisi ke-2nd. New York: McGraw-Hill.
C. Hansch, A. Leo (1995). Menjelajahi QSAR: vol. 1, Dasar-dasar dan Aplikasi dalam Biologi
dan Kimia. Washington: American Chemical Society.
E. Hines (2000). Apa yang baru di eksipien? Pharm. Formul. dan Qual. 4: 24.
H. Kubinyi (1993). Analisis Hansch dan pendekatan terkait. Dalam: R. Mannhold (Ed.). Metode
dan Prinsip Kimia Obat, vol. 1. Weinheim: VCH.
ID Kuntz, E. Meng, B. Shoichet (1994). Desain molekuler berbasis struktur. Acc. Chem. Res.
27: 117.
PA Lehman (1986). Stereoisomerisme dan aksi obat. Tren Pharmacol. Sci. 7: 281–285.
A. Leo, C. Hansch, D. Hoekman (1995). Menjelajahi QSAR: Vol. 2, Konstanta Hidrofobik,
Elektronik dan Sterik. Washington: American Chemical Society.
CA Lipinski (1986). Bioisosterisme dalam desain obat. Ann. Rep. Med. Chem. 21: 283.
B. Longoni, RW Olsen (1992). Studi tentang mekanisme interaksi anestesi dengan reseptor
GABA-A. Masuk: G. Biggio, E. Costa (Eds.). Transmisi Sinaptik GABAergic. New York:
Gagak.
LR Low, N. Castagnoli (1978). Enansioselektivitas dalam metabolisme obat. Ann. Rep. Med.
Chem. 13: 304–315.
RF Rekker (1977). Konstanta Fragmental Hidrofobik. New York: Elsevier.
RF Rekker, R. Mannhold (1992). Perhitungan Lipofilisitas Obat. Weinheim: VCH.
RB Silverman (1992). Kimia Organik Desain Obat dan Tindakan Obat. New York: Pers
Akademik.
SC Stinson (2001). Obat kiral. Chem. Eng. Berita. 1 Oktober 79.
CR Symous (1981). Struktur dan reaktivitas air. Acc. Chem. Res. 14: 179–187.
A. Szent-Györgyi (1960). Pengantar SubmolekulerBiologi. New York: Pers Akademik.
J. Uppenbrink, J. Mervis (2000). Penemuan obat. Sains 287: 1951.
A. Verloop (1987). Pendekatan STERIMOL untuk Desain Obat. New York: Marcel Dekker.
CG Wermuth, CR Ganellin, P. Lindberg, LA Mitscher (1998). Istilah yang digunakan dalam
kimia obat: Rekomendasi IUPAC: 1997. Ann. Rep. Med. Chem. 33: 385.
ME Wolf (Ed.)(1995). Penemuan Obat dan Kimia Obat Burger. New York: Wiley Interscience.
Referensi Pilihan dalam Farmakologi Kuantum
Catatan: Selama lima tahun terakhir, peran model molekuler, bioinformatika, dan kimiawi
dalam desain obat telah tumbuh secara eksponensial. Secara tradisional, bidang-bidang ini
belum dibahas dalam kimia pengobatan, dan banyak mahasiswa kimia pengobatan tidak
mengambil kursus latar belakang di bidang-bidang ini. Oleh karena itu, kami telah memasukkan
daftar referensi yang lebih lengkap.
GBUKU TEKS MEKANIK KUANTUM ENERAL

PW Atkins, RS Friedman (1997). Mekanika Kuantum Molekuler. Oxford: Oxford.
JE House (1998). Dasar-dasar Mekanika Kuantum. San Diego: Academic Press.
J. Simons, J. Nichols (1997). Mekanika Kuantum dalam Kimia. Oxford: Oxford.
A. Szabo, N. Ostlund (1996). Kimia Kuantum Modern. New York:Dover.
GBUKU TEKS KIMIA KOMPUTASI ENERAL

T. Clark (1985). Buku Pegangan Kimia Komputasi. New York: John Wiley.
DB Cook (1998). Buku Pegangan Kimia Kuantum Komputasi. Oxford: Oxford.
F. Jensen (1999). Pengantar Kimia Komputasi. New York: John Wiley.
AR Leach (1996). Prinsip dan Aplikasi Pemodelan Molekuler. Essex: Longman.
DC Young (2001). Kimia Komputasi. New York: John Wiley.
REVIEWS PADA MEKANIK AB INITIO QUANTUM

J. Cioslowski (1993). Rev. Comput. Chem. 4: 1.
ER Davidson (1998). Ensikl. Comput. Chem. 3: 1811.
S. Shaik (1998). Ensikl. Comput. Chem. 5: 3143.
REVIEWS DI SEMI-MEKANIKA KUANTUM EMPIRIS

AJ Holder (1998). Ensikl. Comput. Chem. 1: 8 (Ulasan tentang AM1).
K. Jug, F. Neumann (1998). Ensikl. Comput. Chem. 1: 507.
JJP Stewart (1998). Ensikl. Comput. Chem. 3: 2080 (Ulasan tentang PM3).
JJP Stewart (1998). Ensikl. Comput. Chem. 3: 2000.
W. Thiel (1996). Adv. Chem. Phys. 93: 703.
MC Zerner (1991). Rev. Comput. Chem. 2: 313.
REVIEWS PADA MEKANIK MOLEKULER

NL Allinger (1998). Ensikl. Comput. Chem. 2: 1013.
U.Burkert, N. Allinger (1982). Mekanika Molekuler. Washington: American Chemical Society.
AG Csaszar (1998). Ensikl. Comput. Chem. 1:13.
P. Kollman (1987). Ann. Pdt. Phys. Chem. 38: 303.
B. Reindl (1998). Ensikl. Comput. Chem. 1: 196.
MDINAMIKA OLEKULER DAN METODE MONTE CARLO

P. Balbuena, J. Seminario (1999). Dinamika Molekuler. Amsterdam: Elsevier.
DL Beveridge (1998). Ensikl. Comput. Chem. 3: 1620.
RA Marcus (1997). Adv. Chem. Phys. 101: 391.
JJ de Pablo, FA Escobedo (1998). Ensikl. Comput. Chem. 3: 1763.
DC Rapaport (1997). Seni Simulasi Molekuler. Cambridge: Cambridge.
74 KIMIA OBAT
XRAY CRYSTALLOGRAPHY DANNMR

MR Jefson (1998). Aplikasi spektroskopi NMR untuk penentuan struktur. Ann. Pdt. Med. Chem.
23: 275.
JJ Stezowski, K. Chandrasekhar (1986). Kristalografi sinar-X sebagai bantuan untuk desain obat.
Ann. Pdt. Med. Chem. 21: 293.
CKIMIA BIOMOLIK OMPUTASI

PS Charifson (Ed.) (1997). Aplikasi Praktis Berbantuan KomputerDesain Obat.New York:
Marcel Dekker.
H. van de Waterbeemd (1995). Teknik Bantuan Komputer Tingkat Lanjut dalam Penemuan Obat.
New York: John Wiley.
BIOINFORMATIKA DAN KEMINFORMATIKA

FA Bisby (2000). Revolusi tenang: informatika keanekaragaman hayati. Sains 289: 2309.
A. Edwards, C. Arrowsmith, B. des Pallieres (2000). Proteomik: alat baru untuk era baru. Mod.
Penemuan Obat. 3:34.
B. R. Jasny, L. Roberts (2001). Membuka kunci genom. Sains 294: 81.
ES Lander, R. Weinberg (2000). Genomik: perjalananke pusat biologi. Sains 287: 1777.
K. Pal (2000). Kunci genomik kimia. Mod. Penemuan Obat. 3:46.
S. Pollock, H. Safer (2001). Bioinformatika dalam proses penemuan obat. Ann. Rep. Med. Chem.
36: 201.
M. Sanchez (2001). Bioinformatika: gelombang masa depan. Biotechnol. Fokus. Maret: 16.
A. Sugden, E. Pennisi (2000). Bioinformatika dan keanekaragaman hayati. Sains 289: 2305.
AM Thayer (2000). Bioinformatika. Chem. Eng. Berita. 7 Februari 19.
KJ Watkins (2001). Bioinformatika. Chem. dan Eng. Berita. 19: 29 Februari.
CLINIS-ANTARMUKA MOLEKULER
DF Weaver, P. Camfield, A. Fraser (1988). Overdosis karbamazepin masif: pengamatan klinis
dan farmakologis dalam lima episode. Neurologi 38: 755–759.

Bab 1.en - Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Bab 1.en - Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Kimia Obat:

Oxford New York

Hak Cipta © 1988, 2005 oleh Oxford University Press, Inc.

Oxford adalah merek dagang terdaftar dari Oxford University Press

Library of Congress Katalogisasi-dalam-Data Publikasi

I PRINSIP UMUM MOLEKULER DESAIN OBAT

1. Prinsip Dasar Desain Obat I — Molekul Obat:

2. Prinsip Dasar Desain Obat II — Reseptor:

3. Prinsip Dasar Desain Obat III — Merancang

II PERTIMBANGAN BIOKIMIA DALAM DESAIN OBAT: DARI

Pengantar Bagian II 185

4. Messenger Target untuk Tindakan Obat I:

5. Target Messenger untuk Tindakan Narkoba II:

5.23 Hormon Peptida dan Desain Obat untuk Hipertensi 378

6. Target Messenger untuk Tindakan Obat III:

7. Target Bukan Pengirim untuk Tindakan

8. Target Bukan Pengirim untuk Tindakan

9. Target Bukan Pengirim untuk Tindakan

Lampiran: Obat yang Diatur Berdasarkan Aktivitas

OBATDESAIN: PENDEKATAN KONSEPTUAL

1. Konsep dasar tentang obat, reseptor, dan interaksi obat-reseptor (bab1–3).

1. Ketahui cara memanipulasi sistem kendali endogen tubuh (bab 4-6).

DESAIN OBAT: PENDEKATAN PRAKTIS

Obat sebagai Komposit Fragmen Molekuler

OBATDESAIN: PENDEKATAN KEMANUSIAAN

1.1 DEFINISI DAN SIFAT MOLEKUL OBAT

1.1.2 Integritas Struktural Molekul Obat: Fase Farmasi,

1.1.2.1 Fase Farmasi

Aqueous humor (mata) 7.2

fosfolipase, ribonuklease, dan deoksiribonuklease. Perancang obat harus

Asam lemah pKSebuah Basis lemah pKSebuah

Parasetamol 9.5 Alprenolol 9.6

1.1.2.2 Fase Farmakokinetik

Tabel 1.3Persentase Pengikatan Protein untuk Obat Biasa

99% 95–99% 90–95% 50–90% 50%

Levothyroxine Amitriptyline Diazoksida Aspirin Alkohol

1.1.2.3 Fase Farmakodinamik

Adenosine Aminoglikosida Acetazolamide Bromokriptin Amlodipine Amiodarone

1.1.5 Sifat Struktural Molekul Obat

1. Penggantian kelompok fungsional:

Sifat-sifat ini menentukan karakteristik terapeutik, toksik, dan metabolik dari

sulit untuk memprediksi dan merekayasa dengan wawasan ke dalam molekul.

1.2 SIFAT FISIKOKIMIA MOLEKUL OBAT

F=q1q2/ Dr2 (1.1)

1.2.1.1 Air: Molekul Desain Obat yang Terlupakan

1.2.2 Sifat Kelarutan Molekul Obat

1.2.3 Koefisien Partisi Molekul Obat

P.= [obat] lipid/[obat] air (1.2)

1.2.3.1 Hipotesis Overton Aktivitas Anestesi

1.2.3.2 Efek Hansch dan Perhitungan Koefisien Partisi

1.2.4 Efek Aktivitas Permukaan Molekul Obat

1.2.4.1 Interaksi Permukaan dan Deterjen

yang amfifilik (yaitu, mengandung gugus hidrofobik serta hidrofilik) akan

1.2.5 Antarmuka Klinis-Molekuler: Ketersediaan

1.3 BENTUK (GEOMETRIK, KONFORMASI, TOPOLOGI, DAN

1.3.1 Isomerisme Konformasional dan Tindakan Obat

cis / transisomerisme tanpa adanya ikatan rangkap; pembatasan rotasi merekadipastikan

1.3.2 Efek Sterik pada Interaksi Obat-Reseptor

ESX = logKXCOOCH3 - logKCH3COOCH3 (1.3)

1.4 SIFAT STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT

Diazepam (1.6) (S) -N-Methyloxazepam

biotransformasi stereoselektif mungkin memiliki konsekuensi yang luas.

1.4.1 Isomer Optik Obat