BAB 2.en - Id

2
Prinsip Dasar Desain Obat II

Reseptor: struktur dan sifat
2.1 KONSEP PENERIMA DAN SEJARAHNYA

Bersama metode yang lebih baik untuk memahami dan merancang obat molekul, tema
sentral lain dari kimia obat selama 40 tahun terakhir adalah penjelasan struktur dan fungsi
reseptor obat, sebuah upaya yang terus berlanjut di abad ke-21. Ini tidak mengherankan,
mengingat pentingnya reseptor untuk fase farmakodinamik kerja obat. Obat-obatan khusus
(yaitu, obat-obatan yang bekerja pada konsentrasi yang sangat rendah) memberikan
efeknya dengan berinteraksi dengan struktur makromolekul tertentu (reseptor) dalam sel
hidup. Hal ini menghasilkan pembentukan singkat kompleks reseptor obat yang dapat
dibalik. Ini, pada gilirannya, memicu mekanisme sekunder seperti pembukaan saluran ion,
atau mengkatalisis pembentukan pembawa pesan kedua, seringkali AMP siklik (cAMP).
Partisipan molekul lain dalam reaksi berantai ini, seperti kinase, kemudian diaktifkan.
Rangkaian peristiwa ini akhirnya menghasilkan perubahan fisiologis (dan mudah-mudahan
terapeutik) yang dikaitkan dengan obat tersebut. Mekanisme yang sama juga bekerja
dengan agen endogen seperti hormon dan neurotransmiter.
Secara umum diterima bahwa agen endogen atau eksogen berinteraksi secara
khusus dengan situs reseptor pada molekul reseptor khusus. Interaksi obat dengan
situs pengikatan ini, yang memiliki sifat pengenalan kimia, mungkin atau mungkin
tidak memicu rangkaian peristiwa biokimia yang dibahas di atas; Oleh karena itu, kita
harus membedakan dengan hati-hati antara situs aksi (reseptor sejati) dan situs
pengikatan (reseptor diam atau, kadang-kadang, situs pengikatan antagonis alosterik
terpisah).
Konsep reseptor dimulai pada tahun 1878. Gagasan ini awalnya dirumuskan oleh John
Langley, seorang ahli fisiologi Inggris yang bekerja pada sifat biologis atropin (2.1) dan
pilocarpine (2.2) (lihat bagian 4.2). Namun, istilah reseptor pertama kali diperkenalkan
pada tahun 1907 oleh Paul Ehrlich, pelopor kemoterapi dan imunokimia yang terkenal.
Konsep pengikatan reseptornya (corpora non agunt nisi fixata— “senyawa tidak bekerja
kecuali terikat”), bioaktivasi, indeks terapeutik, dan resistensi obat pada prinsipnya masih
berlaku, meskipun telah mengalami perluasan dan penyempurnaan yang cukup besar.
Sejarah awal konsep reseptor diceritakan oleh Parascandola (1980).
67
68 KIMIA OBAT
2.2 SIFAT PENERIMA DAN KRITERIA

UNTUK IDENTITAS PENERIMA
Dari Perspektif kimia obat, reseptor adalah biologis makromolekul yang menghasilkan
respons biologis pada interaksi dengan molekul obat. Reseptor sejati, yaitu, yang
memulai rangkaian peristiwa fisikokimia yang mengarah ke respons farmakologis,
memiliki sifat molekuler yang beragam. Di antara reseptor yang dijelaskan dengan
baik, beberapa kelas molekul reseptor dapat dibedakan:
1. Lipoprotein atau glikoprotein adalah makromolekul yang paling sering membentuk

reseptor. Mereka sering tertanam kuat dalam membran plasma atau membran sel-
organel sebagai protein intrinsik (lihat bagian 7.1). Kadang-kadang, hal ini membuat
isolasi dan rekonstitusi fungsionalnya menjadi sulit, karena strukturnya mungkin
bergantung pada membran di sekitarnya. Isolasi molekul reseptor semacam itu dapat
menyebabkan keruntuhan strukturalnya, bahkan sejauh sifat pengikatan spesifiknya
hilang.
2. Protein murni adalah reseptor obat yang sering, seperti dalam kasus enzim. Banyak
obat mengerahkan efeknya dengan secara khusus mempengaruhi enzim yang
terlibat dalam reaksi biokimia penting (lihat bagian 8.2).
3. Asam nukleat terdiri dari kategori penting reseptor obat. Sejumlah agen antibiotik
dan antitumor mengganggu secara langsung replikasi atau transkripsi DNA, atau
menghambat terjemahan pesan genetik pada tingkat ribosom. Hormon steroid
tertentu mungkin juga memiliki DNA sebagai tempat akseptornya (lihat bab 8).
4. Lemak kadang-kadang dapat dianggap sebagai reseptor. Membran sel mengandung
"gunung es protein yang mengapung di lautan lipid", dan banyak molekul obat
yang berinteraksi dengan membran sel. Lipid menyelimuti protein dengan erat dan
karenanya dapat sangat memengaruhi struktur dan fungsinya. Pada satu titik
diyakini bahwa interaksi non-spesifik dengan lipid adalah mekanisme utama kerja
anestesi umum melalui gangguan fluiditas membran; namun, hipotesis mekanistik
ini sekarang telah digantikan oleh identifikasi interaksi spesifik dari anestesi umum
dengan reseptor GABAergic (lihat bagian 8.4).
Ketika seseorang mulai bekerja dengan kelas molekul baru atau jaringan baru, penting
untuk menggunakan serangkaian kriteria yang luas untuk identifikasi reseptor baik
dalam penelitian in vitro maupun in vivo. Kriteria tersebut adalah sebagai berikut:
PENERIMA: STRUKTUR DAN SIFAT 69
1. Reseptor harus ada di jaringan dalam jumlah yang sesuai dengan konsentrasi
reseptor yang ditetapkan (10-100 pmol / g).
2. Pengikatan obat ke reseptornya harus jenuh, dengan konstanta kesetimbangan
pengikatan dalam kisaran nanomolar. Namun, harus diingat bahwa kejenuhan tidak
identik dengan spesifisitas.
3. Kinetika pengikatan harus proporsional dengan laju respons in vivo dan harus
menghasilkan konstanta kesetimbangan yang sama dengan konstanta laju disosiasi
dibagi dengan konstanta laju asosiasi.
4. Jika memungkinkan, pengikatan harus bersifat stereospesifik; Namun pemenuhan
kriteria ini bukanlah bukti mutlak bahwa situs yang sedang diselidiki adalah
reseptor. Opiat, misalnya, dapat mengikat secara stereospesifik pada filter serat
kaca.
5. Reseptor harus diisolasi dari organ atau jaringan yang relevan dengan proses
penyakit yang sedang diselidiki. Ikatan halusinogen ke jaringan hati, misalnya,
tidak mungkin menunjukkan lebih dari adanya enzim pemetabolisme.
6. Diinginkan bahwa urutan obat yang mengikat sediaan reseptor dalam rangkaian
obat terkait harus sama dengan urutan klinisnya atau setidaknya aktivitas in
vivonya. Sebagai pemeriksaan metodologi, obat nonspesifik harus dimasukkan
dalam rangkaian tersebut.
Kegagalan untuk memenuhi bahkan salah satu kriteria ini membahayakan identifikasi
reseptor. Meskipun semua kriteria telah terpenuhi, interpretasi data yang sangat hati-
hati tetap diwajibkan.
2.2.1 Apa Itu Target Druggable?

Reseptor obat adalah makromolekul, tetapi tidak semua makromolekul adalah reseptor
obat. Seperti dibahas di atas, makromolekul harus "layak dan mampu ditargetkan
untuk desain obat". Makromolekul semacam itu biasanya adalah protein yang terkait
erat dengan proses penyakit tetapi tidak penting untuk berbagai proses biokimia
normal lainnya. Makromolekul yang dapat diserang secara berguna untuk tujuan
desain obat disebut target obat.
2.3 DEFINISI OBAT - PENGIKAT PENERIMA

INTERAKSI
Secara molekuler istilah, aktivitas obat dimulai oleh atom-tingkat interaksi dengan
reseptor. Sejak asosiasi molekul kecil (misalnya, obat) dengan makromol-ekul
(misalnya, reseptor) dipromosikan dan distabilkan oleh interaksi antarmolekul,
pemahaman tentang sifat ikatan kimia dan interaksi antarmolekul sangat menarik bagi
ahli kimia obat. Seperti dibahas sebelumnya, ikatan kovalen dan nonkovalen keduanya
didasarkan pada interaksi elektronik tetapi sangat berbeda dalam kestabilannya, yang
dinyatakan dalam energi disosiasi ikatan. Tabel 2.1 merangkum berbagai jenis
interaksi antarmolekul dan energi rata-ratanya. Interaksi ini dibahas secara lebih rinci
pada bagian 2.3.1–2.3.7 di bawah ini. Meskipun tidak ada korelasi langsung antara
energi pengikat reseptor obat dan potensi obat,
70 KIMIA OBAT
Tabel 2.1 Ikatan Kimia dan Energi Ikatan Rata-rata
Interaksi total Elektrostatis Transfer biaya

energi, energi, energi,
−∆E −∆Ees ∆Eet
Jenis ikatan Contoh (kJ/mol) (kJ/mol) (kJ/mol)
Penyebaran Xe… Xe 1.9 0 0

(van der Waals)
Hidrofobik C6H6… C6H6 4.2 ≠0 ≠0
Hidrogen H2O… H2HAI 37 38 9
NC CN
Biaya transfer C 17 16 4
H2HAI
C
NC CN
Dipol-dipol ~5
C HAI
NR3
Ion-dipol F… H HAI 171 154 75

2
Ionik NH⊕F 685 757 149
4
H⊕ Cl 450
C C
Kovalen 346
C C 614
(Diubah dari Stenlake (1979) dan Kollman (1980).)
2.3.1 Interaksi Ikatan Kovalen

Meskipun sangat penting dalam kimia organik tradisional, ikatan kovalen kurang penting
dalam pengikatan reseptor obat dibandingkan interaksi nonkovalen. Umumnya tidak
diinginkan untuk memiliki obat yang secara kovalen terkait dengan reseptornya, karena
interaksi semacam itu akan bertahan untuk jangka waktu yang lama. Interaksi yang
berkepanjangan seperti itu cenderung menyebabkan kesulitan dengan waktu paruh obat
yang lama dan berpotensi menimbulkan masalah toksisitas. Dengan demikian, satu-satunya
reseptor yang diinginkan pengikatan kovalen adalah yang termasuk target eksogen (atau
"bukan diri"), termasuk virus, bakteri, parasit, atau tumor (lihat bagian 9.1 dan 9.2).
Singkatnya, tidak masalah bagi obat untuk mengikat secara kovalen ke bakteri penyebab
penyakit, tetapi tidak baik bagi obat untuk mengikat secara kovalen ke hati yang sakit.
Meskipun sebagian besar obat tidak secara kovalen menempel pada reseptornya,
beberapa di antaranya menempel. Penisilin (2.3), salah satu agen antibakteri terpenting
di abad yang lalu, berfungsi melalui pembentukan ikatan kovalen. Kerjanya dengan
mengasilasi enzim transpeptidase bakteri yang penting untuk sintesis dinding sel di
dalam bakteri; dengan merusak dinding sel secara struktural, penisilin menyebabkan
kematian sel bakteri. Ikatan ke situs reseptor juga dibentuk oleh agen antiparasit yang
menonaktifkan enzim tiol parasit melalui ikatan logam berat (misalnya, As, Bi, Sb) ke
atom sulfur dalam gugus tiol enzim. Akhirnya, mustard nitrogen antitumor
mengalkilasi gugus amino dari basa guanin dalam DNA dan mengikat silang dua untai
heliks ganda DNA, mencegah replikasi dan transkripsi gen.
2.3.2 Interaksi Ikatan Ionik

Ikatan ion terbentuk di antara ion-ion yang bermuatan berlawanan. Interaksi
elektrostatis mereka sangat kuat:
(2.1)
E = e1e2/ Dr
dengan energi ikatan (E) yang dapat mendekati atau bahkan melebihi energi ikatan
kovalen. Ikatan ion ada di mana-mana dan, karena mereka bekerja pada jarak yang
jauh, memainkan peran penting dalam aksi obat yang dapat terionisasi. Interaksi
antara karboksilat bermuatan negatif dan amonium bermuatan positif adalah contoh
prototipe dari interaksi ionik. Penggunaan gugus bermuatan dalam molekul obat dapat
digunakan untuk mempengaruhi sifat farmakokinetik molekul. Misalnya,
memasukkan gugus bermuatan sangat polar, seperti sulfonat, akan menurunkan waktu
paruh obat dengan meningkatkan laju ekskresi ginjal. Juga, gugus bermuatan dapat
digunakan untuk menghalangi molekul obat melewati sawar darah-otak.
2.3.3 Interaksi Dipol-Dipol

Molekul di mana terdapat pemisahan muatan parsial antara atom atau gugus fungsi yang
berdekatan dapat berinteraksi satu sama lain (melalui interaksi dipol-dipol) atau dengan
ion. Momen dipol adalah momen ikatan yang dihasilkan dari perbedaan muatan dan jarak
antar muatan dalam suatu molekul; mereka adalah besaran vektorial dan dinyatakan dalam
satuan Debye (sekitar 10–20esum, atau unit elektrostatis per meter). Momen kelompok
linier (seperti pada p-diklorobenzena) dapat membatalkan satu sama lain; yang nonlinier
(misalnya m-diklorobenzena) ditambahkan secara vektor. Karena begitu banyak kelompok
fungsional memiliki
72 KIMIA OBAT
momen dipol, interaksi dipol-dipol sering terjadi. Sebuah karbonil (C=O) gugus
fungsi, misalnya, merupakan dipol karena karbon bersifat elektropositif dan oksigen
bersifat elektronegatif. Energi interaksi dipol-dipol dapat dihitung dari persamaan
berikut:
2µ1µ2 cos θ1 cos θ2 (2.2)
3
E= Dr
dimana µ adalah momen dipol, θadalah sudut antara dua kutub dipol, D konstanta
dielektrik medium, dan r jarak antara muatan yang terlibat dalam dipol. Jadi, interaksi
ini terjadi dalam rentang yang cukup panjang, menurun hanya dengan kekuatan ketiga
dari jarak antara muatan dipol.
Ion-dipol interaksi bahkan lebih kuat, dengan energi yang dapat mencapai 100–150
kJ / mol. Energi interaksi semacam itu dapat dihitung dari
2 2 (2.3)
/D
E = eµcos (r -d )
dengan e adalah muatan tetap dan d panjang dipol. Karena energi ikatan dalam interaksi ini
menurun hanya dengan kuadrat jarak antara enti-ikatan yang bermuatan, maka itu sangat
penting dalam membangun interaksi awal antara dua ligan. Contoh klasik interaksi ion
dipol-ion adalah ion terhidrasi yang, dalam proses hidrasi, menjadi berbeda dari ion yang
sama dalam kisi kristal.
2.3.4 Interaksi Ikatan Hidrogen

Ikatan hidrogen sangat penting dalam menstabilkan struktur dengan pembentukan
ikatan intramolekul. Contoh klasik dari ikatan seperti itu terjadi pada proteinα-heliks
dan pada pasangan basa DNA. Anehnya, ikatan hidrogen mungkin kurang penting
dalam ikatan antarmolekul antara dua struktur (yaitu, obat dan reseptornya) dalam
larutan air karena gugus polar dari struktur tersebut membentuk ikatan hidrogen
dengan molekul air pelarut. Tidak ada keuntungan dalam menukar ikatan hidrogen
dengan molekul air untuk ikatan hidrogen dengan molekul lain kecuali jika ikatan
tambahan yang lebih kuat membawa kedua molekul ke dalam jarak yang cukup.
Ikatan hidrogen didasarkan pada interaksi elektrostatis antara pasangan elektron non-
ikatan dari heteroatom (N, O, dan bahkan S) sebagai donor, dan atom hidrogen yang
kekurangan elektron dari gugus —OH, —SH, dan —NH. Ikatan hidrogen sangat terarah,
dan ikatan hidrogen linier lebih disukai daripada ikatan sudut. Ikatan hidrogen juga agak
lemah, memiliki energi berkisar antara 7 hingga 40 kJ / mol.
2.3.5 Mengisi Interaksi Transfer

Transfer muatan merujuk pada suksesi interaksi antara dua molekul, mulai dari interaksi
dipolar donor-akseptor yang sangat lemah hingga interaksi yang menghasilkan
pembentukan pasangan ion, tergantung pada tingkat delokalisasi elektron. Kompleks
transfer muatan (CT) terbentuk antara molekul donor kaya elektron dan akseptor
kekurangan elektron. Biasanya, molekul donor adalah heterosiklik kaya p-elektron
(misalnya, furan, pirol, tiofen), aromatik dengan substituen penyumbang elektron, atau
senyawa.
dengan pasangan elektron bebas dan tidak terikat. Molekul akseptor adalah sistem
yang kekurangan elektron p seperti purin dan pirimidin atau aromatik dengan
substituen penarik elektron (misalnya asam pikrat).
Contoh klasik pembentukan kompleks CT terjadi dalam larutan yodium (akseptor)
dalam sikloheksen (donor), ketika larutan mengasumsikan warna coklat karena
pergeseran spektrum absorpsi. Cokelat bukanlah warna dalam arti fisik, melainkan
hasil dari pita serapan yang sangat luas yang mencakup sekitar 200 nm dalam
spektrum yang dapat dilihat dan berkembang sebagai akibat dari perubahan elektronik
pada kompleks CT. Sebaliknya, larutan yodium dalam CC14 — pelarut inert —
berwarna ungu.
Interaksi obat-reseptor sering melibatkan pembentukan kompleks CT. Contohnya
termasuk reaksi antimalaria dengan reseptornya dan beberapa antibiotik yang
berhubungan dengan DNA. Energi CT sebanding dengan potensial ionisasi donor dan
afinitas elektron reseptor, tetapi biasanya tidak lebih tinggi dari sekitar 30 kJ / mol.
2.3.6 Dispersi dan Interaksi Van der Waals

Ikatan Van der Waals ada di antara semua atom, termasuk gas mulia, dan didasarkan
pada kemampuan polarisasi — induksi asimetri dalam awan elektron suatu atom oleh
inti atom tetangga (yaitu muatan positif). Ini sama saja dengan pembentukan dipol
yang diinduksi. Namun, meskipun interaksi: antara dipol yang diinduksi membentuk
tarikan lokal sementara antara dua atom, interaksi nonkovalen ini menurun dengan
sangat cepat, sebanding dengan 1 / R6, di mana R adalah jarak sepa-rating kedua
molekul. Gaya van der Waals seperti itu beroperasi dalam jarak efektif sekitar 0,4-0,6
nm dan memberikan gaya tarik kurang dari 2 kJ / mol; oleh karena itu, mereka sering
dibayangi oleh interaksi yang lebih kuat. Sementara ikatan van der Waals individu
memberikan kontribusi energi yang sangat rendah ke sistem,
2.3.7 Interaksi Hidrofobik

Pengikatan hidrofobik memainkan peran penting dalam menstabilkan konformasi protein,
dalam pengangkutan lipid oleh protein plasma, dan dalam pengikatan steroid ke
reseptornya, di antara contoh-contoh lainnya. Konsep gaya tidak langsung ini, yang
pertama kali diperkenalkan oleh Kauzman di bidang kimia protein, juga menjelaskan
kelarutan yang rendah dari hidrokarbon dalam air. Karena molekul nonpolar hidrokarbon
tidak terlarut dalam air, karena ketidakmampuannya untuk membentuk ikatan hidrogen
dengan molekul air, molekul air menjadi lebih teratur di sekitar molekul hidrokarbon,
membentuk antarmuka tingkat molekul yang sebanding dengan batas gas-cair. Peningkatan
yang dihasilkan dalam struktur pelarut mengarah ke tingkat keteraturan yang lebih tinggi
dalam sistem daripada yang ada di air curah, dan oleh karena itu hilangnya entropi. Ketika
struktur hidrokarbon — apakah dua rantai samping protein atau molekul heksana yang
terdispersi dalam air — bersatu, mereka akan "memeras" molekul air yang teratur yang
terletak di antara mereka (gambar 2.1). Karena air yang dipindahkan tidak lagi menjadi
bagian dari domain batas, ia kembali ke struktur yang kurang teratur, yang menghasilkan
perolehan entropi. Perubahan ini cukup untuk meningkatkan energi bebas sistem sekitar
3,4 kJ / mol untuk setiap gugus metilen, dan sama saja dengan energi ikatan karena
mendukung asosiasi struktur hidrofobik. Tentu saja, yang menghasilkan perolehan entropi.
Perubahan ini cukup untuk meningkatkan energi bebas sistem sekitar 3,4 kJ / mol untuk
setiap gugus metilen, dan sama saja dengan energi ikatan karena mendukung asosiasi
struktur hidrofobik. Tentu saja, yang menghasilkan perolehan entropi. Perubahan ini cukup
untuk meningkatkan energi bebas sistem sekitar 3,4 kJ / mol untuk setiap gugus metilen,
dan sama saja dengan energi ikatan karena mendukung asosiasi struktur hidrofobik. Tentu
saja,
74 KIMIA OBAT
Gambar 2.1 Diagram skematis interaksi hidrofobik antara dua rantai samping leusin suatu
protein. Dengan menggeser bagian dari selubung hidrat, dua rantai samping alkil menempati
“rongga” air yang sama sementara banyak molekul air (diwakili oleh lingkaran) menjadi acak.
Jadi entropi sistem meningkat, menghasilkan stabilisasi yang menguntungkan.
setelah rantai hidrokarbon berada dalam jarak yang cukup, gaya van der Waals
menjadi bekerja di antara mereka.
2.3.8 Pemilihan Kekuatan Pengikat Reseptor Obat dalam Desain Obat

Saat merancang obat untuk aplikasi terapeutik tertentu, perancang obat memiliki
kesempatan untuk merekayasa kelompok fungsional yang mampu melakukan interaksi
pengikatan reseptor obat tertentu ke dalam molekul obat. Sebagaimana dibahas dalam
bab 1, molekul obat adalah kumpulan gugus fungsi yang tersusun secara geometris
yang ditampilkan pada kerangka kerja molekul. Kelompok fungsional ini membentuk
interaksi dengan reseptor obat oleh satu atau lebih dari berbagai gaya pengikatan yang
dibahas di atas.
Saat merancang obat, perancang ingin memiliki interaksi yang optimal secara geometris
dan menguntungkan secara energik dengan situs reseptor. Hal ini dapat dicapai dalam dua
strategi: (i) dengan memiliki banyak titik kontak antara molekul obat dan reseptor (yaitu,
pola farmakoforik dalam obat cocok dengan beberapa situs pelengkap di situs reseptor
yang sesuai); dan (ii) dengan membuat setiap titik kontak antara obat dan reseptor sekuat
mungkin.
Strategi pertama menyangkut jumlah titik kontak optimal antara obat dan reseptor. Jika
molekul obat hanya memiliki dua gugus fungsi yang mampu mengikat reseptor, maka
interaksi tersebut tidak memiliki spesifisitas; obat semacam itu dapat berinteraksi dengan
terlalu banyak reseptor yang diduga dan mungkin akan menunjukkan toksisitas yang tidak
diinginkan. Di sisi lain, jika molekul obat memiliki terlalu banyak gugus fungsi yang
mampu berinteraksi dengan reseptor, molekul tersebut cenderung terlalu polar sehingga
terlalu sedikit diserap dan diekskresikan terlalu cepat. Juga, molekul yang sangat polar
seperti itu kemungkinan besar tidak akan melewati sawar darah-otak. Oleh karena itu, saat
merancang obat, rata-rata 3–5 titik kontak antara obat dan reseptor cenderung optimal; ini
sesuai dengan molekul obat yang mengandung 3-5 gugus fungsi yang mampu membangun
interaksi pengikatan dengan makromolekul reseptor. Jika obat tersebut akan melewati
sawar darah-otak, maka lebih sedikit titik kontak yang diperlukan; jika obat akan tetap
terbatas pada saluran pencernaan dan tidak diserap, maka lebih banyak titik kontak dapat
ditoleransi.
Strategi kedua menyangkut pemilihan kelompok fungsional yang mampu
memungkinkan interaksi yang paling diinginkan secara energetik dengan lokasi reseptor.
Seperti yang dinyatakan, kelompok kutub cenderung memberikan interaksi pengikatan
yang paling energik. Interaksi ionik, misalnya, termasuk yang terkuat. Namun, meskipun
mungkin diinginkan, terlalu banyak gugus polar membuat molekul obat menjadi terlalu
hidrofilik, menyebabkan absorpsi yang buruk, ekskresi yang cepat, dan distribusi yang
buruk. Biasanya, campuran dari berbagai kelompok fungsional dengan berbagai sifat
diinginkan. Jika obat itu akan melewati batang darah-otak,
Perancang obat harus memilih gugus fungsi dari jenis interaksi berikut untuk
dimasukkan ke dalam molekul obat: interaksi ionik (misalnya karboksilat, sulfonat,
fosfat, amonium); interaksi dipol-dipol (misalnya karbonil, tiokar-tulang, hidroksil,
tiol, amina); donor dan akseptor ikatan hidrogen (misalnya karbonil, tiokarbonil,
hidroksil, tiol, amina); interaksi transfer muatan (misalnya, heteroaromatik, aromatik),
atau interaksi hidrofobik (misalnya, tert-butil, sek-butil). Awalnya, kelompok ini
dipilih untuk memungkinkan interaksi farmakodinamik yang optimal dengan
makromolekul reseptor obat. Namun, gugus fungsi ini juga dapat dipilih untuk
mempengaruhi sifat farmakokinetik dan farmasi dari molekul obat. Gugus fungsi yang
sangat polar akan memfasilitasi ekskresi ginjal;
2.4 DEFINISI KETENTUAN MENGIKAT KLASIK UNTUK

INTERAKSI OBAT – PENERIMA
Temuannya farmakologi klasik berfungsi sebagai dasar untuk diskusi interaksi obat-
reseptor pada tingkat biologis. Untuk membantu diskusi ini, beberapa istilah pengikatan
farmakologis klasik didefinisikan secara singkat. Kurva dosis-respons tradisional adalah
inti dari diskusi ini, dan contoh representatif diberikan pada gambar 2.2.
Agonis adalah zat yang berinteraksi dengan konstituen seluler tertentu, reseptor, dan
memunculkan respons biologis yang dapat diamati. Agonis dapat berupa zat fisiologis
endogen seperti neurotransmitter atau hormon, atau dapat berupa zat eksogen seperti
obat sintetis.
76 KIMIA OBAT
Gambar 2.2 Kurva dosis-respons pada skala semilogaritmik.
Ada juga agonis parsial yang bekerja pada reseptor yang sama dengan agonis lain
dalam kelompok ligan (molekul pengikat) atau obat. Namun, terlepas dari dosisnya,
obat ini tidak dapat menghasilkan respons biologis maksimal yang sama dengan
agonis penuh. Perilaku ini mengharuskan diperkenalkannya konsep aktivitas intrinsik
seorang agonis. Ini didefinisikan sebagai konstanta proporsionalitas dari kemampuan
agonis untuk mengaktifkan reseptor yang dibandingkan dengan senyawa aktif
maksimal dalam rangkaian yang dipelajari. Aktivitas intrinsik adalah kesatuan
maksimum untuk agonis penuh dan minimum nol untuk antagonis. Aktivitas intrinsik
sebanding dengan Km enzim.
Antagonis menghambat efek agonis tetapi tidak memiliki aktivitas biologis sendiri
dalam sistem tersebut. Ini mungkin bersaing untuk situs reseptor yang sama yang ditempati
agonis, atau mungkin bekerja di situs alosterik, yang berbeda dari situs reseptor obat.
Dalam penghambatan alosterik, pengikatan antagonis mendistorsi reseptor, mencegah lalu-
nist mengikatnya; artinya, antagonis mengubah afinitas reseptor terhadap agonis. Dalam
sistem yang berbeda, ini mungkin memiliki aktivitas farmakologis independen.
Agonis terbalik adalah obat yang bekerja pada reseptor yang sama dengan agonis namun
menghasilkan efek yang berlawanan. Agonis terbalik kadang juga disebut antagonis negatif.
Namun, agonis terbalik harus dibedakan dari antagonis. Agonis terbalik menghasilkan efek
biologis yang berlawanan dengan agonis; antagonis tidak menghasilkan efek biologis.
Autoreseptor (makromolekul yang biasanya ditemukan di ujung saraf) adalah
reseptor yang mengatur, melalui proses umpan balik positif atau negatif, sintesis dan /
atau pelepasan ligan fisiologisnya sendiri. Dengan demikian, reseptor neurotransmitter
dapat, setelah mengikat dengan neurotransmitter, meningkatkan atau menurunkan
biosintesis neurotransmitter itu. Ini berbeda dari heteroreseptor, yang merupakan
reseptor yang mengatur sintesis dan / atau pelepasan mediator kimia selain ligannya
sendiri.
Penurunan regulasi reseptor adalah fenomena dimana agonis, setelah mengikat
reseptor, sebenarnya menginduksi penurunan jumlah reseptor yang tersedia untuk
mengikat. Regulasi naik reseptor adalah kebalikannya dan melibatkan peningkatan
jumlah reseptor yang diinduksi oleh agonis.
Afinitas adalah kemampuan obat untuk bergabung dengan reseptor; itu sebanding
dengan KD konstanta kesetimbangan pengikatan. Ligan dengan afinitas rendah
membutuhkan konsentrasi yang lebih tinggi untuk menghasilkan efek yang sama
seperti ligan dengan afinitas tinggi. Baik agonis dan antagonis memiliki afinitas untuk
reseptor.
Kemanjuran menjelaskan intensitas relatif agonis yang bervariasi dalam respons
yang mereka hasilkan ketika menempati jumlah reseptor yang sama dan dengan
afinitas yang sama. Khasiat dan aktivitas intrinsik adalah konsep yang berbeda.
Potensi mengacu pada dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan efek spesifik
dengan besaran tertentu dibandingkan dengan referensi standar. Potensi bergantung
pada afinitas dan kemanjuran.
Dosis efektif median (DE50) adalah jumlah obat yang dibutuhkan untuk efek setengah
maksimal, atau untuk menghasilkan efek pada 50% kelompok hewan percobaan. Biasanya
dinyatakan dalam mg / kg berat badan. DE in vitro 50 harus dinyatakan sebagai konsentrasi
molar (EC50) bukan sebagai jumlah absolut. Konsentrasi penghambatan median (IC 50)
adalah konsentrasi di mana antagonis menggunakan efek setengah maksimalnya. Dosis
toksik median (TD50) adalah dosis yang diperlukan untuk menghasilkan efek toksik
tertentu pada 50% hewan atau subjek. Jika efek toksik itu adalah kematian, maka dosis
mematikan median (LD50) dapat didefinisikan. Indeks terapeutik adalah rasio TD 50 ke
ED50.
Istilah pD2 mengacu pada logaritma negatif dari konsentrasi molar dari lalu-nist
yang diperlukan untuk efek setengah maksimal. Dengan demikian, ini adalah ukuran
afinitas dalam kondisi ideal (yaitu, hubungan dosis-respons linier). PA2 adalah
logaritma negatif dari konsentrasi molar antagonis yang memerlukan penggandaan
dosis agonis untuk melawan efek antagonis tersebut dan mengembalikan respon
semula.
Karena interaksi obat-reseptor pada akhirnya mengarah pada respons biologis atau
klinis, beberapa istilah lain juga harus didefinisikan pada saat ini. Pada beberapa obat,
intensitas respons terhadap dosis tertentu dapat menurun selama periode waktu
tertentu; inilah fenomena toleransi. Seorang pasien individu dapat menjadi hiporeaktif
atau hiper-reaktif terhadap obat dimana respon unik yang dimediasi oleh reseptor
pasien terhadap dosis obat tertentu dapat menurun atau meningkat relatif terhadap
populasi umum. Kadang-kadang, individu mengalami respons istimewa terhadap suatu
obat, yaitu respons yang jarang diamati pada kebanyakan pasien.
Gambar 2.3 menunjukkan bagaimana konsep afinitas, efikasi, dan agonis dapat
diinterpretasikan dalam konteks kurva respon-dosis klasik.
Gambar 2.3 Kurva dosis-respons skematis. Kurva a dan b (dengan ED berbeda 50 nilai)
menunjukkan kerja obat dalam rangkaian yang sama yang bekerja pada situs reseptor yang sama
dengan aktivitas intrinsik yang berbeda. Kurva c menunjukkan agonis parsial dari deret yang
sama. Jadi, a dan b adalah agonis; c adalah agonis parsial. Kurva d adalah aksi a di hadapan
antagonis kompetitif. Senyawa yang direpresentasikan oleh kurva a dan b memiliki khasiat yang
sama.
78 KIMIA OBAT
2.5 TEORI KLASIK PENERIMA OBAT

INTERAKSI MENGIKAT
Klasik teori aksi obat dikembangkan oleh Gaddum dan Clark pada 1920-an dan diperluas
ke antagonis oleh Schild. Ide-ide ini dikembangkan oleh Stephenson (1956) dan oleh
Ariëns dan sekolahnya dari tahun 1960 sampai 1980. Tidak mungkin untuk menghargai
dan secara kritis menilai ide-ide terkini dan cepat berubah pada sifat molekuler dari
interaksi obat-reseptor tanpa meninjau farmakologi klasik teori. Sejak sekitar tahun 1970,
kemajuan dalam metodologi telah membuat pengukuran langsung pengikatan obat ke
reseptor sebagai prosedur rutin. Teori klasik diperlukan berdasarkan pengukuran efek akhir
dari kerja obat — efek yang banyak langkahnya dihilangkan dari proses pengikatan
reseptor obat. Oleh karena itu, pendekatan modern lebih dekat mengikuti garis molekuler
sedangkan metodologi farmakologi klasik yang lebih tua beroperasi pada tingkat seluler
dan organisme. Tentu saja, kedua jalan memiliki kelebihan dan kekurangan. Pertama-tama
kita akan membahas hubungan dosis-respons sebelum meninjau model reseptor saat ini.
Teori pekerjaan klasik Clark bertumpu pada asumsi bahwa obat berinteraksi dengan
situs pengikatan independen dan mengaktifkannya, menghasilkan respons biologis
yang sebanding dengan jumlah kompleks reseptor obat yang terbentuk. Respons
berhenti ketika kompleks ini memisahkan diri. Dengan asumsi reaksi bimolekuler,
seseorang dapat menulis
(2.4)
D+RDR
dimana D  obat dan R reseptor. Konstanta disosiasi pada kesetimbangan adalah
[D]
[R]
(2.5)
KD= [DR]
Efek (E) berbanding lurus dengan konsentrasi kompleks reseptor obat:
E = α[DR]
Efek maksimum (Emaks) dicapai ketika semua reseptor ditempati:
Emaks = α[RT ]
dimana konsentrasi reseptor total [RT] berada
[RT ] = [R] + [DR]
dan αadalah faktor proporsionalitas. Oleh karena itu, dari (2.5) dan (2.7):
[DR] [D]
[RT ] = KD+[D]
Membagi (2.6) dengan
(2.7):
[DR] = E
[RT ] E
mak
(2.6)
(2.7)
(2.8)
(2.9)
(2.10)
Menggabungkan persamaan (2.9) dan (2.10) menghasilkan
Emaks[D] (2.11)
E = KD+[D]
Persamaan (2.11) menunjukkan hubungan hiperbolik antara efek dan konsentrasi obat
bebas. Oleh karena itu, ED50 sama dengan KD. Kebetulan, persamaan (2.11) identik
dengan hubungan Michaelis-Menten dalam kinetika enzim, dengan Emax mewakili
Vmax. Kurva dosis-respons biasanya menunjukkan efek versus logaritma konsentrasi
total obat [DT], dengan asumsi bahwa konsentrasi obat terikat sangat kecil sehingga
dapat diabaikan dan [DT]≅[D]. Namun, jika konsentrasi reseptor [RT] menjadi relatif
besar terhadap KD, maka
(2.12)
ED50= KD + 0.5 [RT ]
Artinya, pada konsentrasi obat terikat tinggi, konsentrasi total obat dapat melebihi
K.Ddengan jumlah yang sama dengan setengah konsentrasi reseptor total. Tampaknya
kasus ED50  KDagak luar biasa. Jika pekerjaan beberapa reseptor cukup untuk respon
maksimal, seperti yang sering terjadi, reseptor cadangan akan hadir dan
ED50
(2.13)
KD <1
dan nilai sebenarnya dari KD(dan dengan demikian afinitas obat untuk reseptor) akan
kurang diperkirakan. Kasus ini mungkin merupakan indikasi bahwa terjadi "kecocokan
yang diinduksi", karena tampaknya sejumlah kecil molekul agonis dapat memicu
perubahan konformasi di banyak reseptor, yang mengarah ke aktivasi sejumlah besar
reseptor daripada yang diperlukan. Konsep reseptor "cadangan" dapat dikaitkan dengan
gagasan kemanjuran atau aktivitas intrin-sic, yang berarti bahwa beberapa obat mungkin
harus mengaktifkan lebih sedikit reseptor daripada yang lain untuk memperoleh efek
farmakologis penuh, dan dengan demikian dikatakan lebih mujarab.
Agonis yang menghasilkan kurva dosis-respons paralel dengan maksimum yang
sama diasumsikan bekerja pada tempat yang sama tetapi dengan afinitas yang berbeda.
Ikatan non-reseptor ke "situs kerugian" (kadang-kadang disebut reseptor "diam")
dengan demikian dapat dibedakan dari pengikatan yang relevan.
Schild memperluas ide-ide ini ke deskripsi efek ketika antagonis kompetitif (A)
hadir. Jika Y adalah proporsi reseptor yang ditempati, yaitu jika
[DR]
(2.14)
Y = [RT ]
dan kompleks AR tidak aktif
(1 +
K [SEBUAH]K
D = A) Y (2.15)
[D] 1-Y
di mana KA, adalah konstanta asosiasi antagonis. Jika respon biologis yang sama
dicapai pada konsentrasi obat yang lebih rendah [d] tanpa adanya antagonis, maka
Y
KD [d] = (2.16)
1-Y
80 KIMIA OBAT
Membagi (2.15) dengan
(2.16):
[D]
(2.17)
[d] = 1 + [SEBUAH]KA
Persamaan Schild dengan demikian diperoleh, di mana [D] / [d] adalah "rasio dosis."
Dari persamaan (2.17), [A] 2, konsentrasi antagonis yang membutuhkan penggandaan
konsentrasi agonis untuk mencapai efek agonis murni adalah
1
[SEBUAH]2 = (2.18)
KSEBUAH
dan
pA2= - catatan KA (2.19)

yang menyediakan metode eksperimental yang nyaman untuk mengukur "aktivitas"
antagonis. Ini, tentu saja, analog dengan pD2= -log konsep KD.
Efek inhibitor kompetitif juga dapat dinyatakan sebagai konstanta afinitas inhibitor
(KI) dengan memplot konsentrasi inhibitor versus kebalikan dari kecepatan reaksi,
atau versus konsentrasi timbal balik dari ligan berlabel (agonis berlabel radiolabel
isotop yang dipindahkan oleh antagonis). Perpotongan garis yang dihasilkan adalah-
KI.
IC
50 (2.20)
KI= 1+[L
∗
]
K∗
dengan IC50 adalah konsentrasi inhibitor yang menggantikan 50% ligan berlabel, [L
*] adalah konsentrasi ligan berlabel, dan K * adalah konstanta disosiasi. Ini adalah
metode yang sangat cocok untuk eksperimen pengikatan in vitro; bagaimanapun, ini
tidak cocok untuk preparasi organ atau studi hewan secara keseluruhan. Bukti
eksperimental yang berkembang pesat yang memperhitungkan eksperimen pengikatan
in vitro terbaru mendukung bentuk modifikasi dari teori aktivitas obat. Namun, ada
fenomena yang tidak dapat dijelaskan oleh teori pendudukan:
1. Ketidakmampuan agonis parsial untuk mendapatkan respons penuh sambil

memblokir efek agen yang lebih aktif.
2. Adanya obat-obatan yang mula-mula merangsang dan kemudian memblokir suatu
efek.
3. Desensitisasi atau takifilaksis — berkurangnya efek agonis dengan paparan
berulang atau konsentrasi agonis yang lebih tinggi.
4. Konsep reseptor cadangan.
Untuk mengakomodasi beberapa atau semua fenomena ini, beberapa alternatif teori
pekerjaan telah diajukan. Tidak ada satupun yang sepenuhnya memuaskan, dan
beberapa tidak memiliki dasar fisikokimia.
Teori laju Paton, sebagaimana dimodifikasi oleh Paton dan Rang, menolak asumsi
bahwa respons sebanding dengan jumlah reseptor yang ditempati, dan sebaliknya
mengusulkan hubungan respons terhadap laju pembentukan kompleks reseptor-obat.
Menurut
Menurut pandangan ini, durasi pekerjaan reseptor menentukan apakah suatu molekul
adalah agonis, agonis parsial, atau antagonis. Karenanya, konsep aktivitas intrinsik menjadi
tidak diperlukan. Teori laju menawarkan penjelasan yang memadai untuk kemampuan
beberapa antagonis untuk memicu respons sebelum memblokir reseptor, dan juga
menjelaskan desensitisasi. Namun, ini tidak memiliki dasar fisikokimia yang masuk akal
dan bertentangan dengan beberapa fakta yang dibuat secara eksperimental (misalnya,
tingkat disosiasi agonis yang lambat).
Teori induced-fit, yang dikembangkan oleh Koshland terutama untuk enzim,
menyatakan bahwa morfologi tempat pengikatan tidak selalu melengkapi konformasi
— bahkan konformasi yang disukai — ligan. Menurut teori ini, pengikatan
menghasilkan cetakan plastik timbal balik dari ligan dan reseptor sebagai proses
dinamis. Perubahan konformasi yang dipicu oleh kesesuaian yang diinduksi bersama
dalam makromolekul penerima kemudian diterjemahkan ke dalam efek biologis.
Meskipun model ini tidak cocok dengan derivasi matematis dari data pengikatan,
model ini telah mengubah ide-ide kami tentang pengikatan reseptor-ligan dengan cara
yang revolusioner, menghilangkan konsep "kunci dan kunci" yang kaku dan usang di
masa lalu.
Ada teori lain tentang hubungan pengikatan reseptor-obat. Teori gangguan molekul
makro Belleau menunjukkan bahwa ketika interaksi obat-reseptor terjadi, salah satu dari
dua jenis gangguan makromolekul umum adalah mungkin: gangguan confor-mational
spesifik mengarah ke respon biologis (agonis), sedangkan gangguan konformasi
nonspesifik menyebabkan tidak respon biologis (antagonis). Teori aktivasi-agregasi
Changeux adalah perpanjangan dari teori gangguan makromolekul dan menunjukkan
bahwa reseptor obat (dengan tidak adanya obat) masih ada dalam keseimbangan antara
keadaan aktif (bioaktif) dan keadaan tidak aktif (bio-inaktif) ; agonis mengikat ke keadaan
aktif sementara antagonis mengikat ke keadaan tidak aktif.
Meskipun teori-teori ini mungkin menarik, sebagian besar penggunaan praktisnya
terbatas pada ahli kimia medis yang akan merancang obat. Bagi perancang obat, reseptor
adalah makromolekul fleksibel (biasanya protein) yang mampu menjadi "tangan-di-sarung
tangan" yang dinamis (bukan "kunci-kunci"), interaksi stereospesifik yang tepat secara
geometris dengan obat yang fleksibel molekul, dimediasi melalui dua atau lebih gaya
pengikatan antarmolekul spesifik; interaksi ini, pada gilirannya, mengarah pada perubahan
dalam beberapa proses biologis atau biokimia. Karena persyaratan terakhir ini, situs
reseptor harus dihubungkan dengan domain fungsional protein, sehingga pengikatan obat
dapat mempengaruhi fungsi biologis protein.
2.6 KUANTIFIKASI EKSPERIMENTAL INTERAKSI MENGIKAT OBAT-

PENERIMA
Itu Interaksi obat-reseptor dapat diukur melalui penggunaan pengikatan konstanta,
yang diturunkan dari percobaan farmakologi in vivo atau dari penggunaan ligan
berlabel in vitro.
Seperti yang ditunjukkan di atas, dalam reaksi obat dengan satu populasi situs non-interaksi,
(2.21)
D+R→DR
dimana
KD= [D] (2.22)
[R]
[DR]
82 KIMIA OBAT
dan di mana sebagian kecil dari situs yang ditempati υ aku s

[DR]
v= (2.23)
[DR] + [R]
2.6.1 Plot Langsung

Dalam plot langsung, persamaan (2.22) diselesaikan untuk [DR] dan nilainya
disubstitusikan ke persamaan (2.23):
[D]
v= (2.24)
KD+[D]
KDkemudian dapat diperoleh dari sebidangυ melawan [D] jika konsentrasi reseptor
konstan. Ini, tentu saja, sama dengan plot langsung aktivitas enzim yang ditunjukkan
di setiap buku teks biokimia. Seperti semua hubungan hiperbolik, ada beberapa
kelemahan pada teknik ini: banyak titik data diperlukan di awal kurva, pada nilai [D]
rendah, di mana keakuratan terbatas. Juga, penentuan efek maksimum hampir tidak
mungkin, karena kita berurusan dengan kurva asimtotik.
2.6.2 Plot Titrasi

Dalam plot titrasi, persamaan (2.24) diselesaikan untuk KD:
(1 - v)
KD =[D] (2.25)
v
dan, memperoleh log10 dari kedua sisi,
1-v
catatan KD = log [D] + catatan (2.26)
v
di mana seseorang dapat menggunakan logaritma negatif
- log [D] = pD (2.27)
dan
- log KD = pKD (2.28)

dan tiba di
1-v
pD = pKD + catatan
v (2.29)
Dalam titrasi asam basa, pD adalah pH dan pKD adalah pKSebuah karena [D] ≈ [H]. Inilah
alasan nama kurva yang terkenal dari kimia analitik. Kekurangan dari plot ini adalah
dibutuhkan banyak titik di sekitar titik infleksi.
2.6.3 Plot Timbal Balik Ganda
Plot langsung hiperbolik dapat dengan mudah diluruskan, seperti yang diajarkan oleh
analogi dari enzim klasik. Perlakuan data yang paling populer untuk menghasilkan
garis lurus adalah plot timbal balik ganda, juga dikenal sebagai plot Lineweaver –
Burke atau Benesi – Hildebrand. Di sini, kami mengambil kebalikan dari persamaan
(2.24):
1 KD
v = 1 + [D] (2.30)
Jika satu plot l /υ terhadap 1 / [D], KD dan υ bisa didapatkan langsung dengan
ketelitian yang baik.
2.6.4 Plot Dixon

Metode lain yang berguna untuk reduksi data adalah plot Dixon, di mana
1 /υdiplotkan terhadap [I], konsentrasi inhibitor, pada [D] tetap. Hal ini
memungkinkan penentuan KD tanpa perlu menentukan konsentrasi absolut [D] —
sebuah keuntungan besar dalam kasus di mana substrat adalah polinukleotida atau
protein, seperti yang sering terjadi pada kemoterapi.
2.6.5 Scatchard Plot

Mungkin metode yang paling banyak digunakan untuk mengekstraksi data yang
mengikat adalah plot Scatchard. Ini diperoleh dari
v 1 v
[D] =KD - KD (2.31)
Jadi, merencanakan υ/ [D] melawan υatau, sebagai alternatif, [D] terikat / [D] bebas
terhadap [D] menghasilkan garis lurus. Kemiringannya adalah 1 / KD (konstanta
pengikatan); intersep absis adalah jumlah situs yang mengikat jikaυ ditampilkan
sebagai mol υ/ mol R.
Keuntungan besar dari plot Scatchard adalah linieritasnya (yaitu, semua data
memiliki bobot yang sama). Kesalahan dalam register pengukuran pada kedua sumbu
dan oleh karena itu dieliminasi. Plot Scatchard paling berguna bila ada beberapa situs
yang mengikat; dalam hal ini, bagaimanapun, plotnya tidak linier. Hal ini paling
sering terjadi dalam kasus yang melibatkan populasi kecil reseptor dengan afinitas
tinggi, disertai dengan populasi besar dengan afinitas rendah. Plot Scatchard adalah
cara terbaik untuk mengekstraksi konstanta dan angka situs pengikatan dari temuan
eksperimental. Namun, harus diingat bahwa properti plot Scatchard ini hanya valid
jika situs pengikatan bersifat independen (yaitu, jika tidak ada interaksi kooperatif di
antara mereka). Memang,
2.6.6 Petak Bukit

Koperasi situs reseptor dapat dikenali dari data yang mengikat. Kerja sama berarti
bahwa pengikatan ke satu situs reseptor memfasilitasi pengikatan ke situs reseptor
berikutnya
84 KIMIA OBAT
dalam populasi yang sama. Contoh klasiknya adalah pengikatan oksigen oleh
hemoglobin, yang dibahas dalam setiap teks biokimia. Dalam plot langsung, kurva
pengikatan kooperatif berbentuk sigmoidal, bukan hiperbolik.
Jika persamaan (2.24) dimodifikasi untuk memasukkan n situs teoritis pada reseptor,
maka
n
n[D]
v= (2.32)
n
KD+[D]
dari mana
n
v [D]
K
n-v = D (2.33)
Jika F adalah bagian dari situs aktif yang ditempati, maka jumlah situs yang ditempati
menjadi
v = nF (2.34)
dan oleh karena itu
n
v [D]
Dalam bentuk logaritmik, ini n - v = KD (2.35)

menjadi
cat F
ata
n 1 F = n log [D] - catatan KD (2.36)
-
dan garis lurus, plot Bukit, dihasilkan jika log F / (1 -F) diplot terhadap log [D].
Kemiringannya adalah n. Jadi plot Bukit memberikan, kira-kira, jumlah situs yang
berinteraksi. Jika kemiringan plot Hill kurang dari satu, diduga kooperatifitas negatif
(yaitu, pengikatan ligan pertama menghambat pengikatan selanjutnya). Reseptor
insulin menunjukkan perilaku seperti itu. Kerja sama positif atau negatif akan
menunjukkan perubahan konformasi yang meningkatkan atau menurunkan afinitas
situs reseptor untuk obat.
2.7 KONSEP MOLEKULER UMUM

TINDAKAN PENERIMA OBAT
Bagian sebelumnya telah mengeksplorasi farmakologi klasik konsep berdasarkan
hubungan dosis-respons dalam jaringan atau preparat organ. Kompleksitas yang
sangat besar dari sistem kehidupan dan keterpencilan sebab akibat (yaitu, pemberian
obat dari tindakan farmakologis) memperkenalkan banyak komplikasi dan artefak ke
dalam studi tentang hubungan tersebut.
Oleh karena itu, ahli farmakologi molekuler dan ilmuwan fisika berusaha untuk
menyederhanakan sistem eksperimental sebanyak mungkin. Tujuan ini semakin
direalisasikan karena metodologi eksperimen pengikatan kuantitatif pada preparasi
membran (dan, kemudian, pada reseptor yang terisolasi) menjadi lebih canggih, tepat, dan
sederhana. Senyawa berlabel isotop dengan aktivitas sangat tinggi memungkinkan untuk
bekerja dengan konsentrasi ligan fisiologis hingga ke tingkat pikomol (10 –12M). Hal ini
telah memungkinkan akses eksperimental langsung ke situs pengikatan reseptor dan telah
mengarah pada pengembangan beberapa model reseptor pelengkap. Teknik kimia fisik
(kristalografi sinar-X, analisis konformasi NMR, pemodelan molekul) sekarang
memungkinkan
gambar molekul yang tepat dari struktur reseptor. Pembentukan kembali ide kami
tentang reseptor obat merupakan proses yang berkelanjutan.
2.7.1 Sifat Molekuler Fungsional Reseptor Obat

Model reseptor awal, berdasarkan data farmakologis daripada pengukuran pengikatan
ligan langsung, mendalilkan bahwa agonis dan antagonis kompetitif mereka menjadi
terikat pada situs reseptor yang sama dan bersaing untuk itu. Pandangan ini sebagian
didasarkan pada temuan dalam enzim, di mana konsep ini umumnya berlaku untuk
kompetisi metabolit-antimetabolit serta untuk studi aktivitas vitamin dan hormon.
Antimetabolit adalah analog molekuler dari perantara dalam jalur metabolisme yang
relevan secara fisiologis yang menggantikan substrat alami. Dengan demikian, ini
mencegah biosintesis zat penting secara fisik di dalam organisme. Kemiripan
struktural yang dekat dari agonis dan antagonis dalam kategori ini merupakan bukti
langsung bahwa mereka memiliki situs pengikatan yang identik.
Secara umum diterima bahwa ada komplementaritas antara ligan (baik endogen
[misalnya, hormon atau neurotransmitter] atau eksogen [misalnya, molekul obat]) dan
situs reseptornya dalam arti konsep induced-fit; ini menunjukkan pembentukan obat
dan makromolekul yang saling menguntungkan untuk mengambil keuntungan penuh
dari interaksi stereoelektronik. Dalam kondisi optimal, energi yang dibebaskan dalam
pengikatan dapat mencapai 40–50 kJ / mol, angka yang setara dengan konstanta
kesetimbangan pengikatan sekitar 10–8–10–9, yang dianggap mewakili afinitas tinggi.
Komplementaritas dalam konteks induksi fit menyiratkan plastisitas makromolekul
reseptor dalam hal kemampuan untuk mengalami perubahan konformasi dan
berasosiasi dengan ligan. Dalam keadaan aktifnya (yaitu, konformasi yang berbeda),
reseptor dapat berinteraksi dengan molekul efektor, yang kemudian mengirimkan
impuls saraf atau sinyal lain ke struktur lain. Komplementaritas juga menentukan
selektivitas reseptor. Untuk pengikatan stereospesifik, umumnya diasumsikan bahwa
ligan harus memiliki tiga substituen yang tidak sama; ini dianggap cukup untuk
selektivitas yang bagus. Bentuk diskrit situs reseptor, tentu saja, merupakan hasil
plastisitas reseptor.
Mengenali kapasitas reseptor untuk mengasumsikan geometri molekul yang
berbeda tanpa perubahan fungsi yang signifikan mungkin penting untuk mencapai
beberapa pemahaman tentang sifat pluralistik dari banyak reseptor. Secara fisiologis
dan struktural tidak masuk akal untuk mengasumsikan bahwa jenis reseptor tertentu
— mungkin struktur multisubunit yang kompleks yang merupakan bagian dari
kerangka membran yang bahkan lebih kompleks — benar-benar identik di seluruh
organisme. Mautner menunjukkan pada tahun 1967, jauh sebelum struktur reseptor
obat diketahui secara rinci, bahwa ahli kimia obat harus berurusan dengan konsep
isoreseptor dengan cara yang sama seperti seorang ahli enzim menerima isozim.
Terlepas dari kemajuan terbaru dalam biologi molekuler, pengetahuan kita saat ini
tentang struktur reseptor masih terus berkembang.
Kebingungan ini semakin diperumit oleh banyaknya reseptor. Pertimbangkan, misalnya,
adanya reseptor opiat di sistem saraf pusat dan ileum. Mereka tidak hanya memiliki peran
berbeda sebagai peserta dalam neuromodulasi dan peristaltik
86 KIMIA OBAT
regulasi, masing-masing, tetapi mereka juga mungkin berbeda dalam arti morfologis:
reseptor neuromodulator diasumsikan presinaptik, atau terletak pada membran terminal
presinaptik di depan celah sinaptik, sedangkan reseptor lain adalah reseptor postsynaptic
klasik, tertanam dalam membran sel efektor atau neuron berikutnya. Dalam kasus pertama,
reseptor memodulasi pelepasan neurotransmitter; yang kedua, mungkin mengaktifkan
enzim seperti adenylate cyclase, atau memicu potensi aksi. Seperti yang akan kita lihat
nanti, hampir semua neurotransmitter menunjukkan multiplisitas reseptor, dan ahli kimia
obat menangani beberapa subtipe reseptor adrenergik dan banyak reseptor opiat yang
berbeda, hanya untuk menyebutkan dua contoh.
Plastisitas reseptor dapat digunakan sebagai sifat umum yang mendasari beberapa
reseptor. Misalnya, meskipun beberapa isoreseptor adrenergik serupa, mereka bereaksi
terhadap neurotransmitter umum norepinefrin (2.4) dengan cara yang berbeda secara
kuantitatif. Mereka juga menunjukkan spesifisitas obat yang bervariasi dari satu organ
ke organ lainnya dan berbeda pada berbagai spesies hewan. Dalam bab-bab
selanjutnya dari buku ini, multiplisitas reseptor sebagai aturan dan bukan pengecualian
akan menjadi cukup jelas. Diharapkan, pada waktunya, perbandingan struktur molekul
isoreseptor akan memberikan kriteria yang tepat untuk diferensiasinya.
Banyaknya situs reseptor atau pengenalan untuk agonis dan antagonis
didokumentasikan dengan baik. Seseorang dapat membedakan (i) situs pengikatan
agonis, (ii) situs pengikatan antagonis kompetitif (situs aksesori), dan (iii) situs
pengikat antagonis atau pengatur nonkompetitif (situs alosterik).
Situs pengikatan agonis adalah subjek diskusi berkelanjutan di seluruh buku ini,
mulai dari pendekatan fisik murni hingga pengobatan karakteristik biokimianya, di
mana hal ini diketahui. Dalam diskusi ini, tersirat bahwa kita berurusan dengan lokus
diskrit pada makromolekul reseptor: asam amino spesifik, lipid, atau nukleotida yang
disimpan dalam konfigurasi geometris yang tepat oleh perancah sisa molekul, serta
oleh supramolekulnya. lingkungan seperti membran.
Antagonis kompetitif awalnya diasumsikan mengikat ke situs pengikatan agonis
dan, dalam beberapa cara, menggantikan dan mengeluarkan agonis sebagai akibat dari
afinitas mereka yang sangat tinggi tetapi kurangnya aktivitas intrinsik. Perilaku ini
akan menghasilkan kurva respon-dosis yang bergeser tetapi paralel. Pandangan kita
saat ini berbeda dengan ide-ide lama yang sederhana. Fakta perbedaan kimiawi yang
besar antara agonis dan antagonis kompetitif di bidang neurotransmiter yang luas
menghalangi identitas kedua situs reseptor. Sekilas terlihat bahwa analisis yang cermat
diperlukan untuk melihat korelasi antara pasangan agonis-antagonis atau bahkan
antara antagonis dari kelas yang sama. Seperti biasa, ada pengecualian penting untuk
ini. Misalnya, analgesik opiat dan
antagonis sangat mirip dalam struktur, tetapi jika kita mempertimbangkan hubungan
antara opiat peptida endogen yang dikenal sebagai enkephalins dan antagonis opiat,
ketidaksamaan yang mencolok dari kedua kelompok tersebut sekali lagi terlihat.
Sifat antagonis yang paling luar biasa adalah afinitas reseptornya yang besar, yang
terkadang dua hingga empat kali lipat lebih besar daripada agonis. Banyak antagonis
memiliki gugus nonpolar yang besar, biasanya cincin aromatik. Oleh karena itu, situs
pengikatan aksesori harus ada pada reseptor untuk mengakomodasi kelompok
hidrofobik yang besar ini. Yang lebih luar biasa adalah bahwa ada beberapa senyawa
yang bersifat antag-onistik di lebih dari satu sistem. Diphenhydramine (2.5), misalnya,
memiliki aksi antihist-aminic serta antikolinergik.
Antagonis kompetitif dapat dilihat dengan dua cara. Dalam salah satunya, situs
pengikatan antagonis dianggap secara topikal dekat dengan situs agonis dan bahkan
mungkin sebagian tumpang tindih. Oleh karena itu, antagonis akan mengganggu akses
agonis ke reseptor, meskipun antagonis tidak harus menempati lokasi agonis dan aksesori.
Di sisi lain, antagonis dapat secara fungsional menolak aksesibilitas agonis dengan
mengubah afinitas reseptor. Ini akan sangat mirip dengan penghambatan alosterik.
Situs alosterik berada pada jarak dari situs agonis dan bahkan mungkin berada pada
protomer reseptor yang berbeda di kompleks reseptor-efektor. Pekerjaan mereka oleh
penghambat alosterik menghasilkan perubahan konformasi yang disebarkan ke situs
agonis dan mengubah afinitasnya. Dengan demikian ada pengecualian timbal balik
antara agonis dan antagonis alosterik. Selain itu, model farmakologi klasik tidak dapat
membedakan antara inhibisi kompetitif dan alosterik. Efektor alosterik tidak selalu
merupakan inhibitor. Sama seperti dalam enzim, beberapa dapat mengaktifkan
sedangkan yang lain menonaktifkan satu atau beberapa keadaan reseptor.
2.7.2 Model Konseptual Tingkat Molekuler dari Reseptor

Transisi dari teori farmakologi klasik interaksi obat-reseptor ke model fisik reseptor nyata
sangat penting untuk desain obat. Sebagai bagian dari transisi ini, sejumlah model
konseptual tingkat molekuler reseptor telah dikemukakan selama bertahun-tahun. Model
reseptor dua negara dan model reseptor bergerak adalah dua contoh model tersebut.
Meskipun model ini memiliki kegunaan langsung yang terbatas untuk ahli kimia obat yang
terlibat dalam desain obat, model ini sangat instruktif karena sejumlah alasan. Model-
model ini menekankan fakta bahwa banyak reseptor bukan hanya makromol-kula
sederhana, yang berinteraksi dengan obat dengan cara "bergandengan tangan". Sebaliknya,
beberapa reseptor sangat dinamis, ada sebagai keluarga konformer energi rendah yang ada
dalam kesetimbangan satu sama lain.
88 KIMIA OBAT
tersusun dari lebih dari satu protein; interaksi fasilitatoris dan penghambatan ada di
antara subunit ini dan dapat mengubah interaksi reseptor obat. Akhirnya, beberapa
reseptor tidak hanya dinamis dalam hal bentuknya, tetapi juga bergerak, melayang di
membran seperti gunung es di lautan.
2.7.2.1 Model Reseptor Dua-Negara

Model reseptor dua negara (juga dikenal sebagai model Monod-Wyman-Changeux)
dikembangkan atas dasar kinetika inhibisi kompetitif dan alosterik serta melalui
interpretasi hasil eksperimen pengikatan langsung. Model ini mendalilkan bahwa,
terlepas dari ada atau tidaknya ligan, reseptor ada dalam dua keadaan berbeda,
keadaan R (santai, aktif, atau "on") dan T (tegang, tidak aktif, atau "mati"), yang
berada dalam kesetimbangan satu sama lain. Seorang agonis (obat, D) memiliki
afinitas tinggi untuk status R dan akan menggeser kesetimbangan ke kanan; antagonis
(inhibitor, I) akan lebih memilih status T dan akan menstabilkan kompleks TI. Agonis
parsial memiliki afinitas yang hampir sama untuk kedua bentuk reseptor.
Beberapa anggota populasi reseptor berada dalam status R, bahkan tanpa adanya agonis.
Dengan demikian, reseptor dapat dianggap memiliki "nada" seperti otot yang sedang
beristirahat. Rasio keadaan ditentukan oleh konstanta kesetimbangan K L, KT, dan KR
(untuk obat D atau inhibitor I), dan memberikan arti fisikokimia yang sebenarnya pada
konsep aktivitas intrinsik.
Berbeda dengan asumsi yang dibuat dalam teori okupasi klasik, agonis dalam model
dua keadaan tidak mengaktifkan reseptor tetapi menggeser kesetimbangan menuju
bentuk R. Ini menjelaskan mengapa jumlah reseptor yang ditempati tidak sama dengan
jumlah reseptor yang diaktifkan.
2.7.2.2 Model Kerja Sama Reseptor

Kerja sama reseptor, yang sebagian besar telah dipelajari pada reseptor hormon, dijelaskan
dengan perluasan lebih lanjut dari model dua keadaan. Diasumsikan bahwa kerja sama
beberapa protomer reseptor diperlukan untuk efek seperti pembukaan saluran ion, dengan
semua protomer ini harus mencapai keadaan R atau T untuk membuka atau menutup pori.
Ini berarti bahwa situs pengikatan atau protomer reseptor di mana situs-situs ini berada
harus berinteraksi, dan, saat mereka melakukannya, afinitasnya berubah sebagai fungsi dari
proporsi reseptor R-state di majelis. Ini juga berarti bahwa kompleks reseptor obat dapat
memicu transisi dari reseptor tetangga yang tidak ditempati dari status T ke keadaan R.
Jika ligan memfasilitasi pengikatan atau efek reseptor, kooperatifitasnya positif; jika
menghalangi ini, kooperatifitasnya negatif (e. g., dalam reseptor insulin). Kerja sama
negatif juga dapat menjelaskan reseptor cadangan (cadangan reseptor) yang terlihat di
banyak sistem. Karena reseptor mengelompok selama siklus metaboliknya sendiri, hunian
ligan yang rendah dalam kelompok tersebut masih dapat menyebabkan perubahan besar
dalam konfigurasi cluster, menghasilkan efek penuh tanpa rasio pengikatan ligan-reseptor
1: 1. Plot scatchard pengikatan ligan akan cekung untuk positif dan cembung untuk
kooperatifitas negatif. Petak bukit juga dapat menunjukkan jenis kerja sama yang terlibat.
menghasilkan efek penuh tanpa rasio pengikatan ligan-reseptor 1: 1. Plot scatchard
pengikatan ligan akan cekung untuk positif dan cembung untuk kooperatifitas negatif.
Petak bukit juga dapat menunjukkan jenis kerja sama yang terlibat. menghasilkan efek
penuh tanpa rasio pengikatan ligan-reseptor 1: 1. Plot scatchard pengikatan ligan akan
cekung untuk positif dan cembung untuk kooperatifitas negatif. Plot bukit juga dapat
menunjukkan jenis kooperatifitas yang terlibat.
Seperti yang telah dibuktikan dari pembahasan sebelumnya, efektor atau sistem penguat
adalah bagian dari oligomer reseptor yang menyampaikan fakta bahwa obat telah terikat
pada reseptor (atau, lebih tepatnya, bahwa telah terjadi perubahan konformasi ke
R atau negara T), menandakan tautan berikutnya dalam rantai reseptor-efektor yang pada
akhirnya memicu efek biologis. Selain memulai langkah efektor dari aksi obat, efek-tor
sering kali merupakan penguat, memperbesar kejadian awal yang tidak mencolok seperti
pengikatan beberapa ribu molekul ligan pada 10 –9–10–10Konsentrasi M. Amplifikasi dapat
berbentuk kaskade, seperti dalam kasus terkenal epinefrin atau glukagon: hormon ini
memulai glikogenolisis melalui serangkaian langkah aktivasi enzim, menyebabkan efek
awal diperbesar kira-kira 100 juta kali lipat. Memang, seseorang dikejutkan oleh
keberadaan enzim adenylate cyclase (AC), yang berfungsi sebagai penguat atau efektor
pertama dalam sejumlah besar kaskade yang diprakarsai obat serta dalam banyak rantai
peristiwa biokimia dalam enzim. CAMP yang kemudian diproduksi mengaktifkan kinase,
yang memfosforilasi berbagai protein yang bertindak sebagai efektor akhir. Karena
sebagian besar reseptor terlokalisasi dalam membran sel, rangkaian peristiwa ini
merupakan komunikasi antar sel.
Jenis efektor lainnya adalah saluran ion dari membran yang dapat dieksitasi, yang
dalam konformasi R (terbuka) memungkinkan lewatnya sekitar 10.000-20.000 ion
dalam satu impuls, menghasilkan depolarisasi atau polarisasi membran dan banyak
kemungkinan fenomena fisiologis.
2.7.2.3 Model Reseptor Seluler

Model reseptor seluler diusulkan oleh Cuatrecasas dan oleh De Haën dalam upaya
untuk menjelaskan mengapa begitu banyak obat, hormon, dan neurotransmiter yang
berbeda dapat mengaktifkan adenylate cyclase. Menurut konsep klasik, situs
pengenalan secara permanen dikaitkan dengan situs efektor, dan akan mengatur
operasinya berdasarkan stoikiometri satu-ke-satu atau beberapa lainnya. Situs
pengenalan, tentu saja, spesifik.
Jika hipotesis ini diterapkan pada kasus adenylate cyclase, salah satu dari dua kondisi
harus diasumsikan: bahwa terdapat isozim adenilat siklas sebanyak jumlah reseptor yang
bekerja melaluinya, atau adenylate cyclase akan membutuhkan variasi spesifik yang sangat
besar. situs pengenalan yang dapat menjawab banyak ligan. Kemungkinan terakhir akan
menyiratkan kurangnya selektivitas. Namun, tidak ada bukti untuk asumsi tersebut.
Konsep reseptor bergerak adalah upaya untuk menawarkan solusi untuk masalah ini,
dengan mengakui bahwa membran lipid adalah cairan dua dimensi di mana protein yang
tertanam dapat mengalami pergerakan lateral yang cepat atau translasi dengan kecepatan
5–10. m / menit— jarak yang sangat jauh pada skala molekuler. Oleh karena itu,
protomer pengenalan kompleks reseptor tidak perlu dikaitkan secara permanen dengan
molekul efektor, dan dengan demikian tidak diperlukan hubungan stoikiometri.
Sebaliknya, protomer pengenal dapat mengalami gerakan lateral yang cepat dan, ketika
diaktifkan ke status R, dapat terlibat dalam apa yang disebut "kopling tabrakan". Keadaan
R dari reseptor memiliki konfigurasi yang tepat untuk memicu aktivitas efektor, yang dapat
berupa pembukaan ionofor atau aktivasi adenilat siklase. Oleh karena itu, situs pengenalan
yang berbeda dapat mengaktifkan molekul adenylate cyclase yang sama pada waktu yang
berbeda melalui mekanisme yang sama. Dengan cara yang sama, satu situs pengenalan
dapat mengaktifkan beberapa molekul adenylate cyclase atau sistem efektor lainnya selama
masa aktifnya. Kopling tabrakan ganda seperti itu dapat dilihat sebagai penjelasan
molekuler dari kooperatifitas positif dan konsep cadangan reseptor. Tidak perlu meminta
beberapa situs pengenalan pada enzim atau banyak isoenzim, hanya pemisahan fisik situs
pengenalan dan efektor dan situs mereka.
90 KIMIA OBAT
asosiasi multipotensial. Namun, mungkin benar bahwa situs pengenalan yang

mengoperasikan gerbang ion lebih permanen terkait dengan ionofor daripada reseptor
obat atau hormon yang bekerja melalui adenylate cyclase atau sistem
fosfatidylinositol.
2.8 TINDAKAN PENERIMA: PERATURAN,

METABOLISME, DAN DINAMIKA
Seperti semua protein, reseptor atau subunit reseptor diberi kode oleh gen yang sesuai,
ditranskripsikan ke mRNA, diterjemahkan, dan selanjutnya diproses pasca-translasi
dalam retikulum endoplasma kasar. Setelah protein reseptor dikemas dalam badan
Golgi, berbagai karbohidrat dibuang dan yang lainnya ditambahkan ke struktur
“antena” kendaraan oligosakcha bercabang; proses ini disebut sebagai "pembatasan".
Oligosakarida dari reseptor glikoprotein tampaknya berfungsi sebagai unit pengenalan
yang diperlukan untuk pengikatan ligan berafinitas tinggi, dan juga sebagai
perlindungan dari degradasi proteolitik dini. Reseptor supramolekul yang tersusun
kemudian dimasukkan ke dalam membran sel sebagai protein intrinsik, yaitu protein
yang biasanya menjangkau lebar lapisan ganda lipid. Oleh karena itu dapat
berkomunikasi dengan ruang ekstraseluler serta dengan bagian dalam sel,
Reseptor yang terikat membran menjalani proses dinamis yang berfungsi sebagai
mekanisme pengaturan. Hal ini mengarah pada gagasan bahwa regulasi reseptor
tersebut sama pentingnya dalam respons keseluruhan sistem seperti respons dari organ
target (misalnya, sel otot atau sel sekretori). Ada beberapa kategori mekanisme
pengaturan, dan mereka berbeda terutama dalam hal kecepatan respons: beberapa
sangat cepat (milidetik hingga detik), sedangkan yang lain jauh lebih lambat dan
tertunda. Pada titik ini, kita mengetahui mekanisme berikut:
1. Regulasi di tingkat genetik

2. Regulasi oleh ligan
3. Modifikasi kovalen
4. Modifikasi nonkovalen
5. Pengelompokan reseptor
6. Migrasi reseptor dan internalisasi reseptor
7. Internalisasi dan degradasi proteolitik
2.8.1 Regulasi Reseptor di Tingkat Genetik

Regulasi pada tingkat genetik sering diamati untuk hormon yang dapat mengatur laju
sintesis reseptornya sendiri atau reseptor terkait fungsi lainnya (misalnya, regulasi
sintesis reseptor oksitosin di dalam rahim oleh estrogen).
2.8.2 Regulasi Reseptor oleh Ligan

Regulasi ligan reseptor dapat berupa swa-regulasi (homospesifik) atau trans-regulasi
(heterospesifik). Dalam kasus pertama, pengikatan ligan dapat memulai internalisasi
kompleks reseptor ligan, sehingga menghilangkan reseptor dari permukaan sel dan
mengurangi
jumlah reseptor yang tersedia (seperti dalam kasus reseptor insulin). Regulasi
heterospesifik ditunjukkan, misalnya, oleh histamin, yang pada konsentrasi tinggi
dapat mengaktifkan reseptor asetilkolin; dan oleh benzodiazepine anxiolytics (obat
penenang), yang mengatur reseptor GABA.
2.8.3 Modifikasi Kovalen Reseptor

Modifikasi kovalen reseptor terjadi dengan fosforilasi, reaksi redoks sulfhidril-
disulfida, dan pembelahan proteolitik, dengan cara yang sama seperti yang terjadi
pada banyak enzim. Setelah pengikatan ligan, reseptor dapat memfosforilasi dirinya
sendiri pada residu tirosin atau serin, atau perubahan konformasi yang diinduksi ligan
dapat membuat reseptor menjadi substrat untuk fosforilase kinase. Reaksi redoks
sulfhidril, terlihat pada kolinoseptor nikotinik, mengakibatkan perubahan sensitivitas
ligan relatif; dalam reseptor insulin, mereka menyebabkan perubahan afinitas. Jadi
modifikasi kovalen reseptor, baik homospesifik atau heterospesifik, memberikan
signifikansi biokimia pada istilah farmakologis afinitas dan aktivitas intrinsik.
2.8.4 Modifikasi Reseptor Nonkovalen

Modifikasi reseptor nonkovalen dapat melibatkan interaksi dengan ligan kecil (ion,
nukleotida) atau makromolekul (seperti dalam model reseptor bergerak), yang
menyebabkan perubahan alosterik. Mereka juga dapat mempengaruhi lingkungan
reseptor, menyebabkan perubahan dalam potensi membran atau distribusi reseptor
(pengelompokan, penambalan). Contoh penting adalah efek Naion pada afinitas
relatif reseptor opiat terhadap agonis dan antagonis. Mobilitas lateral kompleks
reseptor ligan, sebuah fenomena yang masih belum dipahami dengan baik, selanjutnya
diatur oleh perubahan fluiditas membran yang dipicu oleh kompleks reseptor ligan itu
sendiri.
2.8.5 Pengelompokan Reseptor

Pengelompokan reseptor, meskipun interaksi nonkovalen, sebenarnya merupakan
mekanisme pengaturan yang sepenuhnya terpisah. Reseptor hormon peptida khususnya
diketahui membentuk cluster yang dapat diamati secara mikroskopis dengan menggunakan
probe reseptor fluoresen. Pengelompokan adalah prasyarat yang diperlukan tetapi tidak
cukup untuk efek farmakologis. Pengikatan ligan ke reseptor berkerumun masih diperlukan
untuk aktivasi sel dalam contoh seperti lipolisis yang dimediasi reseptor insulin dalam
adiposit (sel lemak). Seperti yang tersirat sebelumnya, pengelompokan dapat menjelaskan
kerja sama reseptor dalam arti positif, serta dalam arti negatif.
2.8.6 Internalisasi Reseptor

Pengelompokan reseptor juga menjelaskan internalisasi reseptor. Dasar dari fenomena ini
adalah endositosis melalui lubang yang dilapisi. Lubang-lubang ini terlihat pada grafik
mikro elektron sebagai invaginasi membran yang dilapisi pada sisi dalam (sitoplasma)
dengan jaring protein clathrine. Telah disarankan bahwa protein reseptor tertentu memiliki
domain struktural yang memungkinkan mereka bereaksi dengan lubang berlapis.
Kelompok reseptor dalam lubang berlapis dengan cepat diendositosis, menghasilkan
pembentukan vesikel (endosom) yang kemudian
92 KIMIA OBAT
diangkut ke bagian dalam sel. Mungkin peran terpenting dari internalisasi adalah
penghilangan reseptor dari membran plasma, penurunan regulasi populasi reseptor.
2.9 JENIS PENERIMA SEBAGAIMANA DITENTUKAN OLEH

MODE AKSI MOLEKULER
Tujuan obat molekul untuk mempengaruhi fungsi seluler melalui a mekanisme yang
dimediasi reseptor. Fungsi seluler dapat dikonseptualisasikan menjadi tiga kategori
aktivitas yang sangat luas:
1. Mengirimkan informasi dari satu sel ke sel yang berdekatan (melalui saluran ion
berpagar tegangan dan berpagar ligan).
2. Mengirimkan informasi dari bagian luar sel ke bagian dalam sel (melalui reseptor
berpasangan G-protein).
3. Aktivitas biosintesis di dalam interior sel (di dalam nukleus dan sitosol melalui
aktivitas yang dikatalisasi oleh enzim).
Dengan demikian, jenis reseptor dapat dikategorikan menjadi lima jenis, yang
membahas kategori fungsi seluler yang luas ini:
1. Kanal ion dengan pintu bertegangan

2. Saluran ion berpagar ligan
3. Reseptor berpasangan G-protein
4. Enzim dan enzim yang dioperasikan ligan
5. Reseptor pengatur sintesis protein
Saluran ion dengan gerbang tegangan (Na , Ca2, dan Ksaluran ion) adalah protein
transmembran besar yang konformasi bergantung pada gradien tegangan
transmembran. Dengan mengontrol transpor ion transmembran, mereka mengontrol
aktivitas listrik (misalnya, potensial aksi saraf) dan dengan demikian transmisi
informasi dari sel ke sel. Saluran ion berpagar ligan adalah protein transmembran
besar yang konformasi bergantung pada ada atau tidaknya ligan tertentu yang terikat
pada protein; Pengikatan ligan menyebabkan saluran terbuka dan ion melintasi
membran sel, sehingga mempengaruhi fungsi seluler. Asetilkolin, GABA-A, NMDA,
dan reseptor glisin adalah saluran ion berpagar ligan. Protein G (dibahas secara rinci di
bagian selanjutnya) adalah protein yang memungkinkan ligan mengikat bagian luar sel
untuk mempengaruhi proses metabolisme, seperti aktivitas enzimatik, di dalam sel.
Karena enzim adalah katalis yang mendorong biosintesis di dalam sel, enzim adalah
reseptor logis untuk kerja obat. Akhirnya, reseptor yang mengatur sintesis protein
ditemukan di sitosol dan nukleus dan mampu mengikat hormon steroid dan tiroid.
Hormon mengikat domain pada protein reseptor, yang pada gilirannya mengikat
urutan nukleotida tertentu pada gen, dengan demikian mengatur transkripsinya.
Daftar reseptor potensial ini mencakup sebagian besar reseptor yang mengizinkan
regulasi obat untuk proses biokimia endogen. Namun, daftar reseptor ini tidak lengkap
untuk semua obat yang tersedia untuk pengobatan penyakit manusia. Infeksi
diproduksi oleh bakteri seperti Staphylococcus aureus yang merespon antibiotik
seperti penisilin. Penisilin berikatan dengan "reseptor eksogen" yang terletak di
bakteri.
2.10 AKSI PENERIMA: MEKANISME DALAM PENERIMA

TRANSDUKSI SINYAL
Dari urutan genom manusia dan organisme lain yang disimpulkan di Beberapa tahun
terakhir, sekarang diketahui bahwa ada ribuan reseptor yang berbeda. Namun, juga
dihargai bahwa Alam itu efisien dan telah mengatur ribuan reseptor ini menjadi segelintir
"keluarga super". Salah satu superfamili ini terdiri dari saluran ion dengan gerbang
tegangan. Pekerjaan terbaru oleh MacKinnon dan rekan kerja telah menyediakan data
struktural inovatif pada superfamili ini. Superfamili lain, dan mungkin lebih penting,
terdiri dari reseptor berpasangan G-protein domain tujuh-transmembran yang sangat
terkonservasi. Reseptor ini tampaknya ada di mana-mana dalam berbagai keadaan
penyakit, dan sangat mudah beradaptasi sehingga mereka dapat mendeteksi ligan sebesar
dan sekompleks hormon peptida atau sekecil dan sehalus foton cahaya.
Pengikatan agonis atau antagonis oleh reseptor adalah langkah pertama dalam rangkaian
panjang peristiwa yang mengarah pada efek fisiologis makroskopis akhir dari obat atau zat
endogen. Dalam kasus reseptor yang beroperasi pada saluran ion (lihat bagian 8.1), situs
pengenalan dan saluran ion adalah bagian dari oligomer reseptor supramolekul yang sama,
dan saluran ion akan beroperasi sebagai respons langsung terhadap ikatan ligan pada
bagian yang berbeda dari subunit pengakuan. Rantai peristiwa yang lebih kompleks terjadi
di sebagian besar reseptor — yang menggunakan pensinyalan kimiawi, seperti reseptor
berpasangan G-protein, untuk pensinyalan kimiawi transmembran.
Skema umum pensinyalan kimiawi transmembran dimulai dengan kedatangan kurir
pertama ekstraseluler — neurotransmitter, hormon, atau zat endogen lain, atau ligan
eksogen seperti obat atau toksin bakteri. Interaksi reseptor-ligan terjadi di luar sel, dan
dalam banyak kasus ligan tidak memasuki sitoplasma. Namun demikian, beberapa
pengecualian, seperti yang dibahas di bagian sebelumnya tentang internalisasi reseptor.
Umumnya, sinyal yang dikirim oleh ligan dikirim ke interior sel oleh kompleks reseptor-
ligan, yang berinteraksi dengan trans-duser. Kompleks terner reseptor-ligan-transduser
kemudian berinteraksi dengan penguat, biasanya enzim, yang menghasilkan zat yang
mengaktifkan efektor internal (biasanya kinase fosforilase); efektor kinase kemudian
memfosforilasi — dan dengan demikian mengaktifkan atau menonaktifkan — enzim
spesifik lokasi yang mengatur respons seluler akhir. Tiga sistem, menggunakan transduser
messenger kedua yang berbeda, diketahui:
1. Sistem adenylate cyclase

2. Sistem siklase guanylate
3. Sistem inositol trifosfat-diasilgliserol
2.10.1 Sistem Adenylate Cyclase

Sistem ini telah dijelaskan oleh sejumlah penyidik dalam kurun waktu yang relatif lama.
Sutherland dan Rall menemukan cAMP pada tahun 1958, Rodbell dan rekan kerja
menunjukkan perlunya GTP dalam prosesnya pada tahun 1971, dan urutan lengkap
kejadiannya adalah
94 KIMIA OBAT
1 2 3 4 5
Di luar L
L L
L R
RT RR RR T
s
AC sAC
Dalam
PDB GTP
Gs GTP
PDB GTP ATP cAMP
s
Pi
7 PDB 6
Gambar 2.4 Model aktivasi adenylate cyclase. (1) Reseptor, dalam tegang (off) konformasi (RT),
mengikat ligan (L) untuk membentuk (2) kompleks ligan-reseptor yang diaktifkan (RR-L), yang
sekarang dapat mengalami collision coupling dengan stimulatori guanyl- nukleotida mengikat protein
trimer (GS).
(3) Kompleks terner (L – RR – GS) diaktivasi oleh pertukaran GDP yang terikat pada protein G untuk
GTP. (4) Kompleks terner berdisosiasi menjadi reseptor tidak aktif (RT), ligan (L), βγsubunit dari
protein G, dan (5) yang diaktifkan αS subunit dari protein G. (6) Aktif αS subunit mengikat ke
adenylate cyclase (AC) dan mengaktifkannya, memulai sintesis cAMP dari ATP.
(7) Itu αSsubunit dinonaktifkan oleh hidrolisis GTP menjadi PDB dan fosfat anorganik (Pi);
ituαS subunit – kompleks PDB mendaur ulang dengan mengasosiasikan kembali dengan βγ
subunit.
dipetakan oleh Gilman dan kelompoknya. Rantai reaksi ini ditunjukkan pada gambar
2.4. Reseptor membran yang beroperasi melalui adenylate cyclase dapat
melakukannya dengan mengaktifkan penguat (lihat di bawah) atau dengan
menghalanginya. Ketika reseptor ditempati oleh ligannya, ia membentuk kompleks
sementara dengan protein pengikat nukleotida guanyl, yang ditempati oleh PDB.
Transduser protein ini — baik stimulasi (Gs) atau penghambatan (Gi) — menjadi
diaktifkan dalam proses pengikatan. Dalam kompleks terner ligan-reseptor-GGDP,
PDB ditukar dengan GTP, yang memicu pelepasanαs subunit dari αβγprotein Gs
trimer. Ituβ dan γsubunit juga dirilis. Yang aktifαssubunit kemudian bergabung
dengan enzim adenylate cyclase (AC) (penguat), yang menghasilkan cAMP, pembawa
pesan kedua. Keadaan Gs yang aktif diakhiri oleh GTPase yang diaktifkan ligan, yang
menghidrolisis GTP yang terikat menjadi PDB. Diduga, protein G kemudian dibentuk
kembali dari tiga subunit dalam bentuk tidak aktif, siap untuk siklus pengikatan
berikutnya dengan reseptor yang ditempati. Harus diingat bahwa reseptor, protein G,
dan siklase berinteraksi dalam sistem bergerak melalui kopling tumbukan, dan dengan
demikian keragaman besar reseptor dapat mengaktifkan populasi protein dan siklase
yang sama.
Langkah terakhir dalam transduksi sinyal adalah aksi cAMP pada subunit pengatur
enzim, protein kinase A. Enzim yang ada di mana-mana ini kemudian memfosforilasi
dan mengaktifkan enzim dengan fungsi spesifik untuk sel dan organ yang berbeda.
Dalam sel lemak, protein kinase A mengaktifkan lipase, yang memobilisasi asam
lemak; dalam sel otot dan hati, ia mengatur glikogenolisis dan sintesis glikogen.
Sifat molekuler protein G dan subunitnya, serta dasar struktural interaksi antar α, β, dan
γ subunit protein G dan antara sub-unit ini dan reseptor terkait, telah sangat difasilitasi oleh
kristalografi sinar-X.
dan studi pemodelan molekuler dari protein ini. Pekerjaan awal menunjukkan bahwa
ada tiga jenis protein G heterotrimerik: Gs, Gi, dan Gt; dimana Gs dan Gi masing-
masing mempengaruhi stimulasi dan penghambatan adenyl cyclase, dan Gt
menggabungkan rhodopsin untuk mengatur fungsi sel fotoreseptor. Saat ini, kira-kira
40 subunit protein G heterotrimerik telah diidentifikasi, dan untuk sebagian besar dari
beberapa subtipe protein G ini menunjukkan distribusi unik di otak dan jaringan
perifer. Studi analogi juga menunjukkan hal itu masing-masingα unit memiliki dua
domain: domain aktivitas GTPase dan domain situs yang mengikat GTP.
Protein G berperan dalam berbagai penyakit dan dalam respon jangka panjang
terhadap berbagai obat. Jika GTP diganti dengan analog sintetis yang tidak dapat
dihidrolisis, guanyl-5'-yl-imidodiphosphate (Gpp (NH) p; oksigen anhidrida diganti
dengan gugus NH), reaksi tidak dapat dihentikan, dan cAMP akan diproduksi terus
menerus. GTPase, yang biasanya menghentikan keadaan aktif, juga dapat
dinonaktifkan oleh toksin kolera. Diare yang berpotensi fatal dan kehilangan elektrolit
yang terjadi pada kolera mencerminkan fakta bahwa cAMP adalah penggerak sekresi
cairan di usus. Protein G juga terlibat dalam penyakit lain. Neurofibromatosis tipe 1,
kelainan keluarga yang ditandai dengan beberapa tumor jinak sel glial, disebabkan
oleh mutasi genetik yang mengubah aktivitas GTPase, yang pada gilirannya
menyebabkan pertumbuhan sel abnormal. Selain keterlibatan dalam keadaan penyakit
tertentu, protein G juga terlibat dalam respons tubuh terhadap paparan kronis obat
psikoaktif. Perubahan yang diinduksi obat dalam konsentrasi subunit protein G
mempengaruhi jalur transduksi sinyal di otak, berkontribusi pada sifat adiktif dan
terapeutik obat ini.
Perkembangan menarik dalam penelitian transduksi sinyal yang dimediasi protein-
G adalah kesadaran bahwa protein yang diproduksi oleh onkogen (gen penyebab
kanker) juga merupakan protein pengikat GTP.
2.10.2 Sistem Siklus Guanylate

Jenis kedua dari transduksi sinyal menggunakan cyclic GMP (cGMP) sebagai
pengganti cAMP sebagai pengirim pesan kedua. Ini memainkan peran tidak hanya
dalam perilaku serangga tetapi juga dalam retina manusia dan dalam fungsi faktor
natriuretik atrium, hormon yang diproduksi oleh jantung yang mengatur tekanan
darah. Sangat mungkin bahwa cGMP juga dapat bekerja melalui Ca2  sebagai
pembawa pesan ketiga dalam mengaktifkan protein kinase yang bergantung pada Ca.
2.10.3 Sistem Inositol Triphosphate – Diacylglycerol

Jalur pensinyalan yang digunakan secara luas ketiga didasarkan pada
fosfatidylinositol, konstituen normal dari membran sel. Sinyal ekstraseluler diterima
oleh reseptor terikat membran yang berinteraksi dengan protein Gs, mengaktifkan
fosfolipase C (phos-phatidylinositol difosfat [PIP2] fosfodiesterase), enzim yang
membelah diester fosfat. Dua produk dari reaksi pembelahan ini adalah inositol
triphosphate (IP2) dan diacylglycerol (DG), keduanya bertindak sebagai pembawa
pesan kedua, tetapi dalam kompartemen seluler yang berbeda. Struktur reseptor
protein-G ini mirip dengan struktur protein G lainnya (lihat gambar 2.5); perbandingan
protein DG / IP3 G ini dengan sistem adenylate cyclase yang dijelaskan sebelumnya
ditunjukkan pada Gambar 2.6.
96 KIMIA OBAT
Gambar 2.5 Model umum dari reseptor berpasangan G-protein.
Inositol trifosfat larut dalam air dan oleh karena itu berdifusi ke dalam sitoplasma, di
mana ia memobilisasi kalsium dari simpanannya di mikrosom atau retikulum endoplasma.
Ca2ion kemudian mengaktifkan Ca-dependent kinase (seperti troponin C di otot) secara
langsung atau mengikat Calmodulin protein pengikat Ca di mana-mana, yang
mengaktifkan kinase yang bergantung pada kalmodulin. Kinase ini, pada gilirannya,
memfosforilasi enzim khusus sel.
Diasilgliserol, di sisi lain, larut dalam lemak dan tetap berada di lapisan ganda lipid
membran. Di sana dapat mengaktifkan protein kinase C (PKC), enzim yang sangat
penting dan tersebar luas yang melayani banyak sistem melalui fosforilasi, termasuk
neurotransmiter (asetilkolin,α1- dan β-adrenoseptor, serotonin), hormon peptida
(insulin, hormon pertumbuhan epidermal, somatomedin), dan berbagai fungsi seluler
(metabolisme glikogen, aktivitas otot, protein struktural, dll.), dan juga berinteraksi
dengan guanylate cyclase. Selain diasilgliserol, lipid membran normal lainnya,
fosfatidilserin, diperlukan untuk aktivasi PKC. Tungkai DG-IP3 dari jalur biasanya
dilanjutkan secara bersamaan.
Jalur fosfatidylinositol diselesaikan dengan regenerasi fosfolipid dari IP 3dan DG.
Sungguh luar biasa IP itu3berturut-turut mengalami defosforilasi menjadi mositol. Langkah
terakhir dari urutan ini dihambat oleh Li ion, yang memblokir sintesis fosfatidylinosi-tol.
Garam Li digunakan untuk mengontrol gejala penyakit manik-depresif, gangguan mental
afektif (lihat bagian 3.5.4), dan oleh karena itu tergoda untuk mengimplikasikan reaksi
terakhir jalur PI dalam etiologi gangguan ini.
2.11 MEMILIH PENERIMA YANG TEPAT

UNTUK DESAIN OBAT
Dalam mengembangkan entitas kimia baru sebagai terapi, obat ahli kimia atau
perancang obat dihadapkan dengan tugas untuk mengidentifikasi dan memilih reseptor
yang menjadi target obat yang akan dirancang; ini bukanlah tugas yang sepele. Secara
filosofis, ada banyak pendekatan dasar untuk pemilihan lokasi reseptor yang dapat
dilakukan saat menangani tugas ini.
Gambar 2.6 Sistem kurir kedua memediasi efek obat yang bekerja pada reseptor berpasangan G-
protein. Obat tersebut menstimulasi enzim saat mengikat reseptor yang terikat membran. Jika
enzimnya adalah adenylate cyclase, ini merangsang produksi AMP siklik, yang pada gilirannya
merangsang protein kinase A, menyebabkan fosforilasi protein dan pada akhirnya merupakan respons
biologis. Jika enzimnya adalah fosfolipase C, ini merangsang produksi siklus fosfoinositida, yang
pada gilirannya merangsang dua mekanisme: (i) peningkatan fosforilasi protein melalui stimulasi
protein kinase C oleh diasilgliserol (DG); dan (ii) aktivasi sistem seluler yang diatur oleh kalsium.
(Diadaptasi dari DG Grahame-Smith, JK Aronson (2002). Farmakologi Klinis dan Terapi Obat, Edisi
ke-3. New York: Oxford University Press. Dengan izin.)
2.11.1 Seleksi Reseptor yang Berpusat pada Penyakit

Dalam pendekatan ini, beberapa kemungkinan reseptor untuk satu entitas penyakit (misalnya,
penyakit Alzheimer, stroke, rheumatoid arthritis) dieksplorasi. Jika tujuannya adalah penyakit
Alzheimer, misalnya, maka obat-obatan dapat dirancang untuk menargetkan satu atau lebih situs
penerima potensial berikut: asetilkolin esterase,β-amyloid peptide, atau protein tau — masing-
masing merupakan protein, secara fungsional dan struktural berbeda satu sama lain, yang
mungkin (atau mungkin tidak) memainkan peran sentral dalam etiologi, patogenesis, atau
simtomatologi penyakit Alzheimer. Kekuatan pendekatan yang berpusat pada penyakit adalah
memungkinkan perancang untuk mengejar target apa pun yang diperlukan untuk melawan
penyakit, tanpa terbatas pada kelas reseptor tertentu.
2.11.2 Seleksi Reseptor yang Berpusat pada Sistem

Secara fisiologis, tubuh manusia dapat dianggap sebagai kumpulan dari berbagai sistem
fungsional: saraf, endokrin, imun, jantung, pernapasan, gastrointestinal, genitourinari,
muskuloskeletal, dan dermatologis. Sistem fisiologis ini dapat dikategorikan menjadi tiga
kelompok besar: sistem kendali (saraf, endokrin, kekebalan), dukungan
98 KIMIA OBAT
sistem (jantung, pernapasan, gastrointestinal, genitourinari) dan sistem struktural

(muskulosketelal, dermatologis). Sistem kontrol dapat menggunakan kontrol yang sangat
besar atas sistem pendukung: sistem saraf, melalui divisi otonomnya, dapat memengaruhi
detak jantung, diameter pembuluh darah, laju pernapasan, diameter bronkiolus di dalam
paru-paru, motilitas dan sekresi gastrointestinal, dan kandung kemih. kontraktilitas.
Keahlian desain obat yang diperoleh dalam salah satu sistem ini sering kali meluas dari
satu penyakit ke penyakit lain dalam sistem fisiologis tunggal yang sama. Misalnya, dalam
desain obat untuk sistem saraf, merancang obat untuk melewati sawar darah-otak berguna
untuk banyak penyakit otak. Juga, pendekatan yang berpusat pada sistem memungkinkan
satu reseptor dievaluasi di banyak keadaan penyakit.
2.11.3 Seleksi Reseptor yang Berpusat pada Proses Patologis

Akhirnya, perancang obat dapat mengejar pendekatan yang berpusat pada proses
patologis (misalnya, aterosklerosis vaskular, neoplasia, peradangan, infeksi,
apoptosis). Obat yang dirancang untuk menargetkan salah satu dari proses patologis
ini dapat digunakan untuk melawan penyakit yang berbeda dalam sistem fisiologis
yang berbeda. Misalnya, obat yang dirancang untuk mengobati infeksi dapat
digunakan untuk infeksi yang meluas dari sinusitis di daerah wajah hingga abses kaki;
juga, obat yang dirancang untuk mengobati neoplasia dapat digunakan untuk kanker di
paru-paru, usus, atau hati. Obat yang dikembangkan untuk gangguan vaskular dapat
digunakan untuk mengobati masalah medis yang beragam seperti infark miokard
(serangan jantung), infark serebral (stroke), klaudikasio intermiten (nyeri tungkai saat
berjalan, akibat penurunan suplai darah), atau disfungsi ereksi. Akhirnya, obat yang
menargetkan apoptosis (yaitu,
2.11.4 Seleksi Reseptor yang Berpusat pada Proses Molekuler

Tiga pendekatan waktu-dihormati yang disebutkan di atas untuk pemilihan situs
reseptor didasarkan pada konseptualisasi penyakit manusia baik pada tingkat anatomis
atau histopatologis kasar dari perbaikan struktural. Apoteker atau perancang obat,
bagaimanapun, harus selalu mengeksploitasi pemikiran tingkat atom dan molekuler
yang diatur dalam kerangka biokimia. Narkoba adalah molekul terapeutik yang
mengubah keadaan biokimia manusia; karenanya, mereka harus dirancang pada
tingkat molekuler. Untuk mengaktifkan konseptualisasi biokimia dari aksi obat, buku
ini mengidentifikasi enam target desain obat yang memfasilitasi desain molekul
terapeutik dan pemilihan reseptor obat pada tingkat atom dan molekul perbaikan
struktural (tercermin dalam Bagian II):
1. Target pembawa pesan: obat-obatan yang menargetkan neurotransmiter dan

reseptornya (bab 4)
2. Target pembawa pesan: obat-obatan yang menargetkan hormon dan reseptornya
(bab 5)
3. Target pembawa pesan: obat-obatan yang menargetkan imunomodulator dan
reseptornya (bab 6)
4. Target bukan pengirim: obat-obatan yang menargetkan struktur seluler endogen
(bab 7)
5. Target bukan pengirim: obat yang menargetkan makromolekul endogen (bab 8)
6. Target bukan pengirim: obat-obatan yang menargetkan struktur eksogen (bab 9)
2.11.4.1 Target 1–3
Tiga kategori pertama menargetkan pembawa pesan endogen. Utusan endogen adalah
molekul yang disintesis dalam satu atau lebih sel atau organ di dalam tubuh dan
diangkut ke sel atau organ lain di dalam tubuh, memungkinkan transmisi informasi
dan mempengaruhi perubahan fungsi biokimia di sel atau organ penerima. Dalam
pendekatan desain obat yang berpusat pada sistem, tubuh manusia dianggap sebagai
kumpulan sistem fisiologis; peran dari tiga sistem kontrol (saraf, endokrin, kekebalan)
adalah untuk mempertahankan homeostasis (yaitu, lingkungan listrik / kimia / seluler
internal yang seimbang dan teratur). Sebagai generalisasi yang disederhanakan, sistem
saraf mengontrol homeostasis jangka pendek melalui proses biokimia listrik
(menggunakan neurotrans-mitters), sistem endokrin mengontrol homeostasis jangka
menengah melalui proses kimia bio-kimiawi (menggunakan hormon), dan sistem
kekebalan mengontrol homeostasis jangka panjang melalui proses biokimia seluler
(menggunakan imunomodulator). (Ingatlah bahwa sebenarnya ada tumpang tindih
yang signifikan antara sistem saraf dan sistem endokrin, sistem endokrin dan
kekebalan, dan bahkan sistem saraf dan kekebalan.) Namun demikian, molekul
pembawa pesan adalah kandidat yang ideal untuk merancang molekul otak, karena
mereka mengizinkan perancang obat untuk memiliki akses tingkat molekuler ke
sistem kendali endogen tubuh sendiri.
Banyak penyakit pada manusia muncul langsung dari kelainan molekula kurir.
Gejala penyakit Parkinson timbul dari neurotransmitter dopamin yang kurang aktif,
sedangkan psikosis timbul dari neurotransmitter dopamin yang terlalu aktif. Gejala
penyakit Alzheimer melibatkan neurotransmitter asetilkolin yang kurang aktif, dan
gejala penyakit Huntington melibatkan metabolisme neurotransmitter GABA yang
rusak. Pada tingkat hormonal, diabetes disebabkan oleh defisiensi absolut atau
fungsional dari hormon insulin, sedangkan hipotiroidisme dihasilkan oleh defisiensi
hormon tiroid. Meskipun hubungan mekanistik agak kurang langsung, banyak kondisi
patologis manusia lainnya melibatkan kelainan pada homeostasis (misalnya, hipertensi
arteri sistemik [tekanan darah tinggi], aritmia jantung [palpitasi dada], bronkospasme
[asma], sekresi lambung abnormal [penyakit ulkus peptikum], gangguan motilitas
lambung [sindrom iritasi usus besar], kontraksi kandung kemih abnormal [kandung
kemih spastik]) dan dengan demikian dapat diobati melalui "tweaking" yang tepat dari
salah satunya atau lebih dari tiga sistem kendali. Akhirnya, beberapa penyakit
menghasilkan patologi organ akhir yang pada gilirannya mempengaruhi proses
homeostatis. Stroke, misalnya, dapat meningkatkan aktivitas glutamat, yang kemudian
menghasilkan eksitotoksisitas dengan mengikat saluran ion berpagar ligan (sehingga
menambah dan memperbesar neuropatologi stroke). Sekali lagi, keadaan patologis
seperti itu dapat diobati, dalam teori dan praktik, dengan mengubah sistem kendali.
perubahan motilitas lambung [sindrom iritasi usus besar], kontraksi kandung kemih
abnormal [kandung kemih spastik]) dan dengan demikian dapat diobati melalui
"tweaking" yang tepat dari satu atau lebih dari tiga sistem kontrol. Akhirnya, beberapa
penyakit menghasilkan patologi organ akhir yang pada gilirannya mempengaruhi
proses homeostatis. Stroke, misalnya, dapat meningkatkan aktivitas glutamat, yang
kemudian menghasilkan eksitotoksisitas dengan mengikat saluran ion berpagar ligan
(sehingga menambah dan memperbesar neuropatologi stroke). Sekali lagi, keadaan
patologis seperti itu dapat diobati, dalam teori dan praktik, dengan mengubah sistem
kendali. perubahan motilitas lambung [sindrom iritasi usus besar], kontraksi kandung
kemih abnormal [kandung kemih spastik]) dan dengan demikian dapat diobati melalui
"tweaking" yang tepat dari satu atau lebih dari tiga sistem kontrol. Akhirnya, beberapa
penyakit menghasilkan patologi organ akhir yang pada gilirannya mempengaruhi
proses homeostatis. Stroke, misalnya, dapat meningkatkan aktivitas glutamat, yang
kemudian menghasilkan eksitotoksisitas dengan mengikat saluran ion berpagar ligan
(sehingga menambah dan memperbesar neuropatologi stroke). Sekali lagi, keadaan
patologis seperti itu dapat diobati, dalam teori dan praktik, dengan mengubah sistem
kendali. beberapa penyakit menghasilkan patologi organ akhir yang pada gilirannya
mempengaruhi proses homeostatis. Stroke, misalnya, dapat meningkatkan aktivitas
glutamat, yang kemudian menghasilkan eksitotoksisitas dengan mengikat saluran ion
berpagar ligan (sehingga menambah dan memperbesar neuropatologi stroke). Sekali
lagi, keadaan patologis seperti itu dapat diobati, dalam teori dan praktik, dengan
mengubah sistem kendali. beberapa penyakit menghasilkan patologi organ akhir yang
pada gilirannya mempengaruhi proses homeostatis. Stroke, misalnya, dapat
meningkatkan aktivitas glutamat, yang kemudian menghasilkan eksitotoksisitas
dengan mengikat saluran ion berpagar ligan (sehingga menambah dan memperbesar
neuropatologi stroke). Sekali lagi, keadaan patologis seperti itu dapat diobati, dalam
teori dan praktik, dengan mengubah sistem kendali.
Target kurir ideal untuk desain obat. Kebanyakan neurotransmiter, banyak hormon, dan
sejumlah imunomodulator adalah molekul kecil dengan berat molekul rendah. Dengan
merancang dan mensintesis analog dari molekul-molekul ini, dimungkinkan untuk
menghasilkan agonis dan antagonis yang memungkinkan modulasi terapeutik pada sistem
kendali endogen.
2.11.4.2 Target 4–6

Tiga kategori berikutnya adalah target bukan pengirim pesan. Tidak semua proses
patologis dapat ditangani dengan penyesuaian sistem kendali endogen; oleh karena itu,
bukan pengirim pesan
100 KIMIA OBAT
target harus dipertimbangkan. Seperti target pengirim pesan, target bukan pengirim
pesan ini dapat dibagi menjadi tiga kelompok logis.
Kategori pertama dari target bukan pengirim terdiri dari struktur seluler yang tidak
secara langsung dipengaruhi oleh neurotransmitter, hormonal, atau kontrol
imunomodulator. Sel terdiri dari alat genetik (nukleus), dikelilingi oleh mesin biosintetik
(struktur sitoplasma seperti retikulum endoplasma kasar), terbungkus dalam membran
seluler. Pengaturan struktural ini memberikan sejumlah besar reseptor sebagai target desain
obat. Membran pembatas luar mengandung banyak protein yang memungkinkan informasi
biologis ditransmisikan dari satu sel ke sel berikutnya (melalui saluran ion berpagar
tegangan) atau dari luar sel ke bagian dalam sel yang sama (melalui G-protein
mekanisme); protein yang terikat membran ini adalah calon reseptor yang luar biasa untuk
rancangan obat dan telah berhasil dieksploitasi dalam mengembangkan obat untuk epilepsi,
masalah irama jantung, dan anestesi lokal. Di dalam sel, nukleus dan asam nukleat terkait
menawarkan beragam target obat (replikasi DNA, transkripsi, terjemahan, mitosis) yang
mungkin ditargetkan untuk pengobatan kanker (sarkoma, karsinoma, leukemia).
Kelompok kedua terdiri dari makromolekul endogen. Makromolekul terpenting
adalah enzim. Enzim adalah katalis biologis yang meningkatkan berbagai proses
biokimia. Penghambat enzim menawarkan pendekatan terapeutik untuk berbagai
proses penyakit. Baru-baru ini, lipid dan karbohidrat juga diakui sebagai reseptor
target yang layak dalam desain obat.
Kategori terakhir dari target bukan pengirim termasuk patogen eksogen seperti prion, virus,
bakteri, jamur, dan parasit. Patogen ini menghasilkan banyak, infeksi lokal yang umum secara
klinis (misalnya, abses, meningitis, ensefalitis, sinusitis, pneumonia, gastroenteritis, sistitis),
infeksi yang lebih jarang (misalnya, miokarditis, osteomielitis), dan infeksi sistemik yang
dikenal baik (misalnya, sifilis, AIDS). ). Terlepas dari infeksi yang jelas disebabkan oleh agen
tersebut, infeksi juga terlibat dalam penyebab tidak langsung dari patologi lain. Misalnya,
bakteri telah terlibat sebagai penyebab penyakit tukak lambung dan bahkan dapat berperan
dalam kerusakan dinding arteri yang terkait dengan aterosklerosis. Agen infeksius juga telah
berspekulasi untuk memberikan efek pada etiologi penyakit seperti multiple sclerosis (dimana
upaya untuk mengidentifikasi virus penyebab telah berlangsung selama beberapa dekade) dan
bahkan diabetes tipe 1. Patogen yang paling baru ditemukan, prion, telah terlibat dalam
gangguan neurologis yang menghancurkan dari penyakit Creutzfeldt-Jakob dan ensefalopati
bovine spongiform (penyakit sapi gila dan varian manusianya). Penyakit neurodegeneratif
berbasis prion ini menghasilkan demensia progresif cepat yang terkait dengan onset cepat,
kejang seperti kilat (kejang mioklonik) di awal perjalanan penyakit. telah terlibat dalam
gangguan neurologis yang menghancurkan dari penyakit Creutzfeldt-Jakob dan ensefalopati
bovine spongiform (penyakit sapi gila dan varian manusianya). Penyakit neurodegeneratif
berbasis prion ini menghasilkan demensia progresif cepat yang terkait dengan onset cepat,
kejang seperti kilat (kejang mioklonik) di awal perjalanan penyakit. telah terlibat dalam
gangguan neurologis yang merusak dari penyakit Creutzfeldt-Jakob dan ensefalopati bovine
spongiform (penyakit sapi gila dan varian manusianya). Penyakit neurodegeneratif berbasis
prion ini menghasilkan demensia progresif cepat yang terkait dengan onset cepat, kejang seperti
kilat (kejang mioklonik) di awal perjalanan penyakit.
Desain obat yang berfokus pada target 4–6 berbeda dari desain obat di sekitar target 1-3.
Untuk target bukan pengirim pesan, keberadaan ligan molekul kecil lebih jarang. Oleh
karena itu, perlu untuk menemukan molekul yang mempengaruhi target reseptor bukan
pengirim baik melalui rancangan obat rasional (memerlukan pengetahuan struktural
reseptor tiga dimensi) atau melalui penyaringan throughput tinggi (memerlukan kimia
kombinatorial).
Identifikasi proses patologis yang sedang ditangani, dikombinasikan dengan apresiasi
yang mana salah satu dari enam pendekatan biokimia (bab 4-9) akan dikejar,
memungkinkan tugas desain obat tingkat molekuler untuk dilakukan. Dalam merancang
obat agar sesuai dengan reseptor (dibahas secara rinci di bab 3), sifat molekuler yang
membuat molekul menjadi molekul obat dan bukan hanya molekul organik (bab 1) dan
sifat molekuler yang membuat molekul reseptor layak sebagai target (bab 2) harus
selalu diingat. Molekul obat harus mampu menahan fase kerja obat dan farmakokinetik
obat dan harus memiliki sifat geometris, kon-formasional, stereokimia, elektronik, dan
fisikokimia yang diperlukan untuk mengikat secara khusus dengan reseptor pada fase aksi
farmakodinamik. Molekul penerima harus unik untuk proses patologis yang diteliti, dapat
diakses oleh obat, dan mampu mengikat stereospesifik, jenuh dengan konstanta
kesetimbangan pengikatan dalam kisaran nanomolar. Realisasi akhir dari kandidat obat
yang berhasil akan membutuhkan desain obat yang tepat secara geometris (menggunakan
perhitungan farmakologi kuantum atau metode eksperimental seperti kristalografi sinar-X)
dan sintesis obat yang efisien (menggunakan kimia organik sintetik).
2.12 ANTARMUKA KLINIS-MOLEKULER: ATAS

KONSEP POLIFARMASI RASIONAL
Orang yang Para penderita penyakit kronis sering menjumpai diri mereka sendiri minum
banyak obat. Obat-obatan ini diharapkan dapat saling melengkapi dalam hal mekanisme
kerjanya dan tidak bersaing satu sama lain. Kapasitas obat untuk menambah atau
mengurangi bioaktivitas obat yang diberikan bersama sering ditentukan pada tingkat
reseptor. Seorang perancang obat yang mengembangkan obat untuk penyakit di mana
terapi telah tersedia mungkin ingin mempertimbangkan untuk mengembangkan agen
dengan kapasitas untuk polifarmasi rasional (juga disebut politerapi rasional). Polifarmasi
rasional biasanya dicapai dengan merancang obat yang bekerja pada reseptor yang
berbeda, tetapi pada akhirnya bermanfaat untuk pengobatan penyakit yang sama.
Pengobatan penyakit Alzheimer pada akhirnya dapat memberikan contoh yang baik dari
pendekatan ini:
Sebagai aturan umum, satu obat dengan dosis lebih tinggi lebih baik daripada dua
obat dalam dosis rendah. Gagasan bahwa dua obat dapat diberikan bersama-sama,
dalam dosis yang lebih rendah, untuk meningkatkan kemanjuran sementara
menurunkan toksisitas biasanya keliru.
Kasus 2.1.Seorang wanita 76 tahun dibawa ke klinik rawat jalan. Keluarga yakin
bahwa ibu mereka mengidap penyakit Alzheimer. Pada pemeriksaan, dia pasti
bingung dan bingung. Dia tidak tahu tanggal, tidak tahu nama kota tempat tinggalnya,
tidak dapat melakukan aritmatika sederhana, tidak dapat menggambar diagram
sederhana, tidak dapat mengidentifikasi jam tangan, dan tidak dapat mengeja kata
“DUNIA” secara terbalik. Namun, juga terungkap bahwa dia menggunakan lorazepam
(untuk agitasi), karbamazepin (untuk trigeminal neuralgia), oxazepam (untuk
insomnia), amitriptyline (untuk depresi), dan propranolol untuk tekanan darah tinggi.
Ketika pemberian obat ini dihentikan, status mentalnya kembali normal. Dia
menderita delirium reversibel yang diinduksi obat, bukan demensia yang tidak dapat
disembuhkan.
2.12.1 Interaksi Obat-Obat dalam Desain Obat

Masalah interaksi obat-obat sangat erat kaitannya dengan konsep polifarmasi rasional.
Interaksi obat-obat sering terjadi akibat molekuler
102 KIMIA OBAT
Tabel 2.2 Interaksi Obat Simetidin
Amitriptyline Fenitoin
Karbamazepin Propafenone
Klorokuin Propranolol
Diazepam Quinidine
Doxepin Kina
Labetalol Sulfonylurea
Lidokain Teofilin
Metoprolol Triamterene
Asam
Metronidazol valproat
Moricizine Verapamil
Oxazepam Warfarin
interaksi antara dua obat yang diberikan bersama, dan merupakan masalah klinis yang
umum. Tabel 2.2 menunjukkan daftar sebagian obat yang berinteraksi dengan
simetidin; sejumlah interaksi ini relevan secara klinis.
Saat merancang obat untuk penyakit kronis, kemungkinan interaksi obat-obat harus
dipertimbangkan: beberapa mungkin bermanfaat, tetapi sebagian besar tidak. Interaksi
obat-obat dapat diklasifikasikan sebagai berikut:
1. Interaksi obat-obat farmakodinamik

Sebuah. Target molekul homotopic kompetitif
Situs yang sama pada reseptor yang sama (misalnya, diazepam dan
lorazepam adalah ben-zodiazepin yang bekerja di tempat yang sama pada
reseptor GABA-A).
b. Target molekul homotopic non-kompetitif
Situs yang berbeda pada reseptor yang sama (misalnya, diazepam dan
fenobarbital keduanya mengikat reseptor GABA-A, tetapi pada tempat
yang berbeda: situs benzodiazepin versus situs barbiturat).
c. Target molekul heterotopik konvergen
Reseptor berbeda menargetkan proses biokimia yang sama (misalnya,
diazepam plus vigabatrin: diazepam adalah agonis untuk reseptor GABA-
A, meningkatkan fungsi GABA; vigabatrin adalah inhibitor enzim
transaminase GABA yang meningkatkan fungsi GABA dengan
meningkatkan konsentrasi GABA di otak ).
d. Target molekul heterotopik yang berbeda
Reseptor berbeda menargetkan proses biokimia yang berbeda, tetapi
mempengaruhi proses penyakit yang sama (misalnya, diazepam plus
fenitoin: diazepam adalah agonis untuk reseptor GABA-A, sedangkan
fenitoin adalah antagonis dari tegangan-gated Na reseptor saluran; kedua
obat tersebut bekerja untuk mencegah kejang, tetapi dengan mekanisme
yang sama sekali berbeda).
2. Interaksi obat-obat farmakokinetik
a. A — Persaingan absorpsi (struktur serupa bersaing untuk absorpsi di usus).
b. D — Persaingan distribusi (pengikatan kompetitif pada albumin dalam aliran
darah).
c. Kompetisi M-Metabolisme (kompetisi untuk enzim yang sama di hati).
d. E-Persaingan eliminasi (struktur serupa bersaing untuk ekskresi ginjal).
3. Interaksi obat-obat farmasi
Reaksi kimia dalam usus (misalnya, pemberian bersama asam valproik dengan
antasida). 4. Polifarmasi tambahan
Dua obat berbeda yang menargetkan aspek yang sama sekali berbeda dari
penyakit umum (mis., Memberikan agen antiplatelet dan agen antihipertensi
kepada orang dengan stroke; satu agen menangani gumpalan trombosit yang
dapat menyebabkan stroke, agen lain menangani tekanan darah tinggi yang juga
mungkin menyebabkan stroke).
Referensi yang Dipilih

Referensi Umum tentang Reseptor
DR Burt (1985). Kriteria untuk identifikasi reseptor. Masuk: HT Yamamura, SJ Enna, MJ Kuhar
(Eds.). Neurotransmitter Receptor Binding, edisi ke-2nd. New York: Raven Press, hlm.
41–60.
P. Ehrlich (1897). Klin Jahr. 6: 299.
R. Flower (2002). Reseptor obat: pertunangan lama. Alam 415: 587.
BG Katzung (Ed.) (2001). Farmakologi Dasar dan Klinis, edisi ke-8. New York: Lange.
A. Korolkovas (1970). Dasar-dasar Farmakologi Molekuler. New York: John Wiley.
J. Langley (1878). J. Physiol. (London) 1: 367.
H. Lullmann, K. Mohr, A Ziegler, D. Bieger (2000). Atlas Warna Farmakologi. New York: Tema.
J. Parascandola (1980). Asal-usul teori reseptor. Tren Pharmacol. Sci. 1: 189–192.
DF Smith. (Ed.) (1989). CRC Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs. Boca Raton:
CRC Press.
Kekuatan Interaksi Reseptor Obat

P. Andrews (1986). Kelompok fungsional, interaksi reseptor obat dan desain obat. Tren
Pharmacol. Sci. 7: 148–151.
A. Ben-Nairn (1980). Interaksi Hidrofobik. New York: Sidang Paripurna.
PH Doukas (1975). Peran proses transfer muatan dalam aksi bahan bioaktif.
Masuk: EJ Ariëns (Ed.). Desain Obat, vol. 5. New York: Academic Press, hlm. 133–167.
PA Kollman (1980). Sifat ikatan reseptor obat. Masuk: MF Wolff (Ed.). Dasar dari
Kimia Obat, Edisi ke-4. Bagian 1. New York: Wiley-Interscience, hlm. 313–329.
JB Stenlake (1979). Yayasan Farmakologi Molekuler, vol. 2. London: Athlone Press, bab 2.
Mengukur Pengikatan Reseptor

A. De Lean, D. Rodbard (1979). Kinetika pengikatan koperasi. Dalam: RD O'Brien (Ed.). Itu
Reseptor. New York: Plenum Press, hlm. 140–192.
DG Haylett (2003). Pengukuran langsung pengikatan obat ke reseptor. Dalam: Buku Teks Reseptor
Farmakologi, Edisi ke-2. Boca Raton: CRC Press, hlm. 153–180.
JM Klotz, DL Hunston (1971). Properti representasi grafis dari beberapa kelas situs pengikatan.
Biokimia 10: 3065–3069.
104 KIMIA OBAT
PM Laduron (1982). Menuju konsep kesatuan reseptor opiat. Tren Pharmacol. Sci. 3:
351–352.
KE Light (1984). Menganalisis plot Scatchard non-linier. Sains 223: 76–77.
Ketentuan Pengikatan Reseptor

EJ Ariëns (1983). Aktivitas intrinsik: agonis parsial dan antagonis parsial. J. Cardiovasc.
Pharmacol. 5: S8 – SI5.
FJ Barrantes (1979). Reseptor kimia endogen: beberapa aspek fisik. Annu. Putaran.
Biofis. Bioeng. 8: 287–321.
JM Boeynaems, JE Dumont (Eds.) (1980). Garis Besar Teori Reseptor. New York:
Elsevier / Belanda Utara.
JP Changeux (1995). Reseptor asetilkolin: Sebuah model untuk protein membran alosterik.
Biochem. Soc. Trans. 23: 195.
D. Colquhoun (1973). Hubungan antara model klasik dan model kooperatif untuk tindakan obat. Di:
HP Rang (Ed.). Reseptor Obat. Baltimore: University Park Press, hlm. 149–182.
A. De Lean, PJ Munson, D. Rodbard (1979). Ligan multivalen mengikat reseptor multisubsite:
aplikasi untuk interaksi hormon-reseptor. Mol. Pharmacol. 15: 60–70.
A. De Lean, D. Rodbard (1979). Kinetika pengikatan koperasi. Dalam: RD O'Brien (Ed.). Itu
Reseptor. New York: Plenum Press, hlm. 143–192.
J. DiMaio, FR Ahmed, P. Shiller, B. Belleau (1979). Kontrol stereo-elektronik dan dekontrol
reseptor opiat. Dalam: F. Gualtieri, M. Gianella, dan C. Melchiorre (Eds.). Kemajuan
Terbaru dalam Kimia Reseptor. New York: Elsevier / North Holland, hlm. 221–234.
MD Hollenberg, P. Cuatrecasas (1979). Perbedaan reseptor dari interaksi non-reseptor dalam studi
pengikatan. Dalam: RD O'Brien (Ed.). Reseptor. New York: Plenum Press, hlm. 193–214. PM
Laduron (1984). Kriteria situs reseptor dalam studi pengikatan. Biochem. Pharmacol. 33:
833–839.
DE Macfarlane (1984). Tentang sifat enzimatik reseptor. Tren Pharmacol. Sci. 5: 11–15.
HG Mautner (1980). Teori reseptor dan hubungan dosis-respons. Masuk: ME Wolff (Ed.).
Dasar of Medicinal Chemistry, edisi ke-4, vol. 1. New York: Wiley-Interscience, hlm. 271–284.
M. Poo (1985). Mobilitas dan lokalisasi protein dalam membran eksitasi. Annu. Putaran.
Neurosci. 8: 369–406.
D.Rodbard (1980). Agonis versus antagonis. Tren Pharmacol. Sci. 1: 222–225.
K. Starke (1981). Reseptor presinaptik. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 21: 7–30.
RP Stephenson (1956). Modifikasi teori reseptor. Br. J. Pharmacol. 11: 379–393.
DJ Triggle, CR Triggle (1976). Farmakologi Kimia dari Sinaps. New York: Academic Press,
bab 2.
Metabolisme Reseptor
JL Carpentier, P. Gorden, A. Roberts, L. Orci (1986). Internalisasi hormon polipeptida dan
siklus reseptor. Experientia 42: 734–744.
RB Dickson (1985). Endositosis polipeptida dan reseptornya. Tren Pharmacol. Sci.
6: 164–167.
IA Hanover, RB Dickson (1985). Hubungan yang mungkin antara fosforilasi reseptor dan
internalisasi. Tren Pharmacol. Sci. 6: 457–459.
MD Hollenberg (1985). Regulasi reseptor, Bagian 1 dan 2. Tren Pharmacol. Sci. 6: 242–245;
299–302.
JA Koenig, J. Edwardson (1997). Endositosis dan daur ulang reseptor protein G. Tren
Pharmacol Sci. 18: 276.
Struktur Molekuler Reseptor
AA Abdel-Latif (1986). Reseptor penggerak kalsium, polifosfoinositida, dan generasi pembawa pesan kedua. Pharmacol. Wahyu
38: 227–272.
MJ Berridge (1985). Basis molekuler komunikasi di dalam sel. Sci. Saya. 253: 142–152.
HR Bourne (1997). Bagaimana reseptor berbicara dengan protein G trimerik. Curr. Opin. Biol Sel. 9: 134.
R. Flower (2002). Reseptor obat: pertunangan lama. Alam 415: 587.
JC Garrison (1985). Kemungkinan peran protein kinase C dalam fungsi sel. Annu. Rep. Med. Klien.
20: 227–236.
AG Gilman (1995). Protein G dan regulasi adenylyl cyclase. Biosci. Rep. 15: 65–97.
DG Grahame-Smith, JK Aronson (2002). Buku Ajar Farmakologi Klinik dan Terapi Obat, edisi ke-3. New York: Oxford
University Press.
H. Hamm, A. Gilchrist (1996). Protein G heterotrimerik. Curr. Opin. Biol Sel. 8: 189–196.
LE Hokin (1985). Reseptor dan pembawa pesan kedua yang dihasilkan fosfinositida. Annu. Putaran.
Biochem. 54: 205–235.
PW Majerus, TM Conolly, H. Deckmyn, TS Ross, TE Bross, H. Ishii, VS Bansal, DB Wilson (1986). Metabolisme molekul
pembawa pesan yang diturunkan dari fosfoinositida. Sains 234: 1519–1526.
SR Nahorski, DA Kendall, I. Batty (1986). Reseptor dan metabolisme fosfoinositida di sistem saraf pusat. Biochem. Pharmacol.
35: 2447–2453.
EJ Neer (1995). Protein G heterotrimerik: pengatur sinyal transmembran. Sel 80: 249–257.
Y. Nishizuka (1986). Studi dan perspektif protein kinase C. Ilmu 233: 305–312.
PJ Parker, L. Coussens, N. Totty, L. Rhea, S. Muda, E. Chen, S. Stabel, MD Waterfield, A. Ullrich (1986). Struktur primer
lengkap protein kinase C, reseptor ester forbol utama. Sains 233: 853–859.
E. Pfeuffer, RM Dreher, H. Metzger, T. Pfeuffer (1985). Unit katalitik dari adenylate cyclase: pemurnian dan identifikasi dengan
ikatan silang afinitas. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 82: 3086–3090.
 
T. Schneidere, P. Igelmund, J. Hescheler (1997). Interaksi protein G dengan K. dan Ca2 saluran.
Tren Pharmacol. Sci. 18: 8–11.
H. Schulman (1984). Protein kinase yang bergantung pada kalsium dan fungsi saraf. Tren Pharmacol.
Sci. 5: 188–192.
RK Sunahara, CW Dessauer, A. Gilman (1996). Kompleksitas dan keragaman siklase adenil mamalia. Ann. Rev. Pharmacol.
Toksikol. 36: 461–480.
K. Wickman, D. Clapham (1995). Regulasi saluran ion oleh protein G.

BAB 2.en - Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

BAB 2.en - Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

2

Prinsip Dasar Desain Obat II

2.1 KONSEP PENERIMA DAN SEJARAHNYA

2.2 SIFAT PENERIMA DAN KRITERIA

1. Lipoprotein atau glikoprotein adalah makromolekul yang paling sering membentuk

2.2.1 Apa Itu Target Druggable?

2.3 DEFINISI OBAT - PENGIKAT PENERIMA

Interaksi total Elektrostatis Transfer biaya

Penyebaran Xe… Xe 1.9 0 0

Ion-dipol F… H HAI 171 154 75

(Diubah dari Stenlake (1979) dan Kollman (1980).)

2.3.1 Interaksi Ikatan Kovalen

2.3.2 Interaksi Ikatan Ionik

2.3.3 Interaksi Dipol-Dipol

2.3.4 Interaksi Ikatan Hidrogen

2.3.5 Mengisi Interaksi Transfer

2.3.6 Dispersi dan Interaksi Van der Waals

2.3.7 Interaksi Hidrofobik

2.3.8 Pemilihan Kekuatan Pengikat Reseptor Obat dalam Desain Obat

2.4 DEFINISI KETENTUAN MENGIKAT KLASIK UNTUK

Gambar 2.2 Kurva dosis-respons pada skala semilogaritmik.

2.5 TEORI KLASIK PENERIMA OBAT

Efek (E) berbanding lurus dengan konsentrasi kompleks reseptor obat:

Efek maksimum (Emaks) dicapai ketika semua reseptor ditempati:

dimana konsentrasi reseptor total [RT] berada

[RT ] = [R] + [DR]

pA2= - catatan KA (2.19)

1. Ketidakmampuan agonis parsial untuk mendapatkan respons penuh sambil

2.6 KUANTIFIKASI EKSPERIMENTAL INTERAKSI MENGIKAT OBAT-

dan di mana sebagian kecil dari situs yang ditempati υ aku s

2.6.1 Plot Langsung

2.6.2 Plot Titrasi

- log [D] = pD (2.27)

- log KD = pKD (2.28)

2.6.4 Plot Dixon

2.6.5 Scatchard Plot

2.6.6 Petak Bukit

Dalam bentuk logaritmik, ini n - v = KD (2.35)

2.7 KONSEP MOLEKULER UMUM

2.7.1 Sifat Molekuler Fungsional Reseptor Obat

2.7.2 Model Konseptual Tingkat Molekuler dari Reseptor

2.7.2.1 Model Reseptor Dua-Negara

2.7.2.2 Model Kerja Sama Reseptor

2.7.2.3 Model Reseptor Seluler

asosiasi multipotensial. Namun, mungkin benar bahwa situs pengenalan yang

2.8 TINDAKAN PENERIMA: PERATURAN,

1. Regulasi di tingkat genetik

2.8.1 Regulasi Reseptor di Tingkat Genetik

2.8.2 Regulasi Reseptor oleh Ligan

2.8.3 Modifikasi Kovalen Reseptor

2.8.4 Modifikasi Reseptor Nonkovalen

2.8.5 Pengelompokan Reseptor

2.8.6 Internalisasi Reseptor

2.9 JENIS PENERIMA SEBAGAIMANA DITENTUKAN OLEH

1. Kanal ion dengan pintu bertegangan

2.10 AKSI PENERIMA: MEKANISME DALAM PENERIMA

1. Sistem adenylate cyclase

2.10.1 Sistem Adenylate Cyclase

2.10.2 Sistem Siklus Guanylate

2.10.3 Sistem Inositol Triphosphate – Diacylglycerol

Gambar 2.5 Model umum dari reseptor berpasangan G-protein.

2.11 MEMILIH PENERIMA YANG TEPAT

2.11.1 Seleksi Reseptor yang Berpusat pada Penyakit