KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT, yang atas rahmat-NYA
dan karunianya kami dapat menyelesaikan makalah ini tepat waktu pada
waktunya. Adapun tema dari makalah ini adalah “STRATEGI MENENTUKAN
LANGKAH SINTESIS OBAT”.

Pada kesempatan ini kami mengucapkan terima kasih yang sebesar-

besarnya kepada dosen mata kuliah sintesis obat yang telah memberikan tugas
terhadap kami. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada pihak-pihak
yang turut membantu dalam pembuatan makalah ini.

Kami jauh dari sempurna dan ini merupakan langkah yang baik dari studi
yang sesungguhnya. Oleh karena itu, keterbatasan waktu dan kesempatan kami,
maka kritik dan saran yang membangun senantiasa kami harapkan semoga
makalah ini dapat berguna bagi kami yang berkepentingan.

i
 DAFTAR ISI

Kata pengantar ..................................................................i

Daftar isi.............................................................................ii
BAB 1 PENDAHULUAN..............................................1
1.1 Latar belakang..............................................................1
1.2 Rumusan masalah........................................................3
1.3 Tujuan..........................................................................3
BAB 2 PEMBAHASAN.................................................4

2.1 Pengertian strategi sintesis obat...................................4

2.2 Strategi sintesis obat.....................................................5

2.3 Strategi sintesis epotilon..............................................8

BAB 3 PENUTUP..........................................................11

3.1 Kesimpulan..................................................................11

DAFTAR PUSTAKA........................................................12

ii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Pemerintah selalu berusaha untuk meningkatkan derajat kesehatan
masyarakat, salah satunya dengan meningkatkan produksi dan distribusi obat-obat
modern dan tradisional. Produsen obat-obat tradisional dianjurkan untuk
melestarikan tanaman obat, melakukan penelitian untuk menemukan dan
mengisolasi senyawa-senyawa berkhasiat obat, serta melakukan uji farmakologis
pada produk-produknya.

Senyawa-senyawa berkhasiat obat dapat diperoleh dengan cara sintesis

maupun secara isolasi. Banyak obat modern yang berasal dari tanaman tertentu,
obat tersebut diketemukan berdasarkan kebiasaan nenek moyang kita
menggunakan tanaman tersebut. Sebagai contoh, senyawa glikosida salicin dapat
diisolasi dari tanaman Salix alba, dimana tanaman tersebut secara tradisional
digunakan sebagai obat penurun panas (antipiretik). Kurkumin dapat diisolasi dari
tanaman Curcuma longa. Linn, atau Curcuma xhantorriza, Roxb. (Zingiberaceae).
Kurkumin mempunyai banyak khasiat, antara lain sebagai penurun kadar
kolesterol, antiinflamasi, antioksidan, antibakteri, antimutagen, sitotoksik (Majeed
et.al. 1985). Contoh lain adalah senyawa bibenzil (dihidrostilbena) merupakan
produk bahan alam yang penting dan menarik perhatian, hal ini disebabkan oleh
aktivitas biologis yang dimiliki. Sejumlah senyawa bibenzil dilaporkan memiliki
aktivitas antimitotik, antileukimia dan sedang dilakukan penelitian penggunaan
senyawa bibenzil sebagai agen sitotoksik pada sel kanker (Wang, dkk, 2004 :
467).

Penyediaan senyawa-senyawa berkhasiat obat secara isolasi dari tanaman

tertentu memerlukan ketelitian dan kecermatan tersendiri. Apalagi kandungan

1
senyawa-senyawa tersebut dalam tanaman sangat kecil, seperti keberadaan
senyawa bibenzil di alam dalam jumlah terbatas, hanya ditemukan dalam spesies
tumbuhan yang relatif sukar diperoleh. Di samping itu proses isolasi memerlukan
biaya yang mahal dan memerlukan waktu yang lama, sehingga penyediaan
senyawa secara isolasi dirasa kurang efektif dan efisien. Akhir-akhir ini mulai
dipikirkan penyediaan senyawa secara sintesis dari senyawa-senyawa lain.

Saat ini juga dikembangkan strategi dan upaya efektif dan ekonomis untuk
penemuan obat baru, yaitu dengan pemanfaatan metode kimia komputasi
(computational chemistry). Kemajuan simulasi dan pemodelan, terutama kimia
komputasi, dapat memberikan pengaruh berarti dalam menurunkan biaya dan
waktu yang diperlukan untuk mendesain proses kimia dan senyawa baru.
Kemampuan dalam pemodelan molekul akan memperpendek waktu dan
mereduksi biaya yang diperlukan untuk mensintesis suatu senyawa (Harno D. P.,
2009 : 5).

Senyawa-senyawa bahan alam yang hampir tak terbatas jumlahnya merupakan

suatu tantangan bagi para ahli kimia yang bekerja baik dalam bidang analitik
maupun bidang sintesis. Sintesis senyawa bahan alam memiliki keuntungan, yakni
umumnya dengan biaya murah dan memberikan hasil yang dapat direproduksi
dengan baik. Selain itu sintesis kimia menonjol karena derivatnya dapat diperoleh
dengan baik. Salah satu pengembangaan baru dan paling penting pada sintesis
senyawa bahan alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang diperoleh melalui semi
sintesis, Tamoksifen dan Karboplatin sebagaimananya juga epotilon.

Epotilon adalah suatu senyawa makrosiklik lakton kelas baru yang menarik
oleh karena daya aktivitasnya sebagai zat anti kanker. Senyawa makrolida ini
diisolasi pertama kali oleh kelompok Hofle dari Myxobacterium Sorangium
cellulosum strain 90 yang diambil dari Sungai Zambezi Afrika Selatan. Berbagai
uji biokimia mengungkapkan bahwa epotilon lebih potensial dibandingkan takso 1
dengan efek samping lebih kecil. Setelah konfigurasi absolute potilon A (1) dan B
(2) dipublikasikan oleh Hofle, dan kawan-kawan, total sintesis epotilon dan
turunannya secara intensif telah dilakukan. Publikasi pertama sintesis epotilon

2
total oleh Danishefsky dan kawan-kawan, diikuti oleh Nicolou dan kawan-kawan
dan Shinzer dan kawan-kawan. Meskipun masing-masing kelompok mempunyai
strategi tersendiri, ketiga kelompok tersebut menggunakan reaksi-reaksi olefin-
metatesis, makrolak tonisasi dan aldol sebagai reaksi-reaksi penyambung.

Strategi sintesis dan rancangan obat organik telah diperbarui dengan banyak
obat baru mencakup obat-obat yang ditujukan untuk area terapeutik baru dan obat-
obat yang dikembangkan dengan menggunakan senyawa kimia baru. Obat-obat
tersebut meliputi : Inhibitor tubulin (Taltobulin), Arteflene antimalaria, Antivirus
neuraminidase (Zanamawir, Oseltamavir dan Peramavir), OAINS inhibitor COX-
2 (Celecoxib, Cimicoxib dan Valdecoxib).

1.2 RUMUSAN MASALAH

a. Apa definisi dari strategi sintesis obat ?

b. Apa strategi sintesis epotilon ?

c. Bagaimana strategi sintesis epotilon dari S.J.Danishefsh ?

d. Bagaimana strategi sintesis epotilon dari K.C. Nicolaou ?

e. Bagaimana strategi sintesis epotilon dari Schinzer, D ?

1.3 TUJUAN
a. Untuk dapat mengetahui mengenai strategi sintesis obat.

b. Untuk dapat mengetahui langkah umum strategi sintesis obat

c. Untuk dapat mengetahui strategi sintesis epotilon dari S.J.Danishefsh.

d. Untuk dapat mengetahui strategi sintesis epotilon dari K.C. Nicolaou.

e. Untuk dapat mengetahui strategi sintesis epotilon dari Schinzer, D.

3
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 DEFINISI STRATEGI SINTESIS OBAT

Strategi sintesis obat merupakan suatu langkah ataupun suatu proses yang
dilakukan untuk mensintesis suatu obat. Kekurangan obat masih menjadi masalah
kesehatan masyarakat yang signifikan pada abad ke-21. Semua jenis obat terkena
masalah ini seperti obat antikanker, obat antimikroba, analgesik, opioid, obat
kardiovaskular, radiofarmasi dan produk parenteral. Masalah ini juga mempunyai
implikasi ekonomi yang buruk dan mempengaruhi masyarakat secara keseluruhan.
Dalam konteks obat-obatan antikanker, kelangkaan menjadi lebih kritis karena
situasi pasien yang genting, yang seringkali tidak mampu menunda pengobatan
atau mengganti dengan obat alternatif karena efek samping seperti ketidakcocokan
dengan obat lain atau niaya yang lebih tinggi. Kekurangan satu obat dapat
berdampak pada banyak kelompok pasien karena produk yang sama dapat
digunakan untuk mengobati beberapa kondisi. Oleh karena itu, sangat penting
untuk menghindari kekurangan obat-pbatan untuk memastikan pasien memiliki
tingkat umur hidup setinggi mungkin.

Baru-baru ini, FDA (Food and Drug Administration) dan EMA (European
Medicines Agency) menerbitkan laporan terbaru yang menganalisis situasi ini.
Kekurangan obat dapat terjadi karena berbagai alasan seperti masalah produksi
dan pengiriman atau perubahan harga dan pembekuan bahan mentah. Pandemi
global yang berlangsung telah menyebabkan masalah tambahan pasokan untuk
beberapa obat karena terganggunya jaringan produksi dan distribusi. Keterbatasan
ketersediaan obat dan komponen penyusunnya juga dapat disebabkan oleh
terhentinya atau terganggunya produksi obat karena kontaminasi bahan aktif

4
farmasi(API) selama proses pembuatan, masalah kapasitas produksi, atau hanya
karena kegagalan memproduksi produk sebanyak mungkin diperlukan

2.2 STRATEGI SINTESIS OBAT

Masalah manufaktur terjadi karena sebagian besar perusahaan farmasi sangat
bergantung pada pengiriman batch tradisional dan pasokan jaringan terkait. Oleh
karena itu strategi sintesis obat sangat penting serta memiliki pengaruh yang
cukup besar untuk mendapatkan obat-obatan yang baru serta dalam jumlah yang
banyak. Sintesis obat merupakan suatu proses memproduksi obat-obatan yang
dapat diaplikasikan dalam skala besar selain sintesis timah dan analog. Jalur
sintesis obat secara luas diklasifikasikan sebagai rute sintetik sebagian (parsial)
dan rute sintetik penuh. Rute sintetik sebagian (parsial) sering digunakan dalam
sintesis obat dan analog serta pada proses pembuatan obat dimana suatu senyawa
yang diperlukan memiliki sejumlah pusat kiral dalam strukturnya. Sedangkan
jalur sintesis penuh merupakan proses sintesis yang dilakukan mulai dari
persiapan bahan awal yaitu dari sintesis atau alami, namun hanya menggunakan
metode standar sintesis organik untuk menghasilkan produk yang diinginkan.
Contoh sintesis sebagian (parsial) antara lain pada proses fermentasi dimana
mikroorganisme yang berperan menghasilkan benzilpenisilin sebagai titik awal
pembuatan produk penisilin lainnya. Untuk melakukan sintesis obat perlu
dilakukan pemilihan strategi yang tepat, baik dan dapat dipergunakan
sebagaimana mestinya.strategi sintesis obat ini diperlukan keterampilan serta
analisis suatu senyawa dengan baik sehingga dapat menghasilkan obat yang di
sintesa dengan baik. Terdapat pertimbangan umum yang harus dilakukan sebelum
melakukan sintesis obat yaitu :

1. Bahan awal harus murah dan tersedia

2. Hasil reaksi harus tinggi. Hal ini penting ketika jalur sintesis melibatkan
sejumlah besar langkah
3. Produk yang dihasilkan harus relatif mudah diisolasi, dimurnikan dan
diidentifikasi

5
4. Reaksi harus bersifat stereospesifik karena seringkali sulit dan mahal
untuk memisahkan enansiomernya
5. Rekasi yang digunakan dalam tahap rekasi sintesis harus dapat
disesuaikan dengan metode produksi berskala besar
6. Didesain keseluruhan.
7. Strategi sintesis harus dapat berkembang antara lain dengan pendekatan
pemutusan untuk menemukan bahan awal yang cocok, menemukan
senyawa dengan struktur serupa, memodifikasi produk alami, serta
divergensi (modifikasi)
8. Penggunaan gugus perlindungan. Desain jalur sintetik sering
membutuhkan reaksi yang harus dilakukan di satu pusat dalam molekul
sebagai proses utama, sementara itu pusat kedua dicegah agar tidak
mengganggu proses primer atau menjalani reaksi serupa yang tidak
diinginkan.

Strategi sintesis asimetris : Adanya pusat asimetris atau pusat

dalam struktur target menunjukkan bahwa sintesisnya memerlukan
penggunaan reaksi non-stereoselekstif dan pemisahan stereoisomer yang
dihasilkan dengan menggunakan reaksi stereoselektif kemungkinan akan
menghasilkan salah satu enantiomer.

 Penggunaan reaksi non-stereoselektif untuk menghasilkan pusat

stereospesifik Reaksi non-stereoselektif akan menghasilkan campuran
polimer aktif atau modifikasi rasemat. Diastereoisomer memiliki sifat
fisik yang berbeda-beda sehingga teknik memanfaatkan perbedaan ini
dapat digunakan untuk memisahkan isomer. Metode pemisahan yang
paling umum digunakan adalah kristalisasi fraksional dan teknik
kromatografi yang sesuai. Diastereoisomer dipisahkan menggunakan
metode yang berdasarkan pada perbedaan sifat fisik, kemudian
enansiomer murni diregenerasi dari diastereoisomer yang sesuai.

6
  Penggunaan reaksi stereoselektif untuk menghasilkan pusat
stereogenetik Reaksi stereoselektif adalah suatu reaksi yang
menghasilkan produksi selektif dari salah satu stereoisomer produk.

Faktor-faktor yang mempengaruhi stereokimia suatu reaksi antara lain :

1. Bentuk substrat
Suatu reaksi akan menghasilkan campuran enansiomer ketika ada senyawa
yang sama dengan reagen mendekati pusat reaktif substrat dari arah yang
berlawanan. Contohnya : reaksi sintesis obat kaptopril sebagai antihipertensi
yang menghasilkan S,S-kaptopril.
2. Sifat reagen
Sifat reagen yang berbeda umumnya akan tetap mengalami jenis reaksi yang
sama dengan pusat reaksi. Namum, pada akhirnya akan menghasilkan
produk yang memiliki jenis stereokimia yang berbeda. Misalnya :
hidroksilasi ikatan C=C dari E-but-2-ene dari osmium tetroksida
menghasilkan rasemat namun brominasi senyawa ini menghasilkan meso-
dibromida.
3. Mekanisme reaksi
Tempat terjadinya suatu mekanisme reaksi berlangsung dapat
mempengaruhi stereokimia produk. Misalnya : pada substitusi nukleofilik
dari alkil halida kiral dengan mekanisme SN1 dapat menghasilkan
pembentukan rasemat karena nukleofil menyerang planar intermediate dari
kedua sisi.
4. Katalis yang digunakan
Enzim berfungsi untuk mengkatalisasi reaksi dan menghasilkan pusat
asimetris yang biasanya bersifat stereospesifik. Beberapa enzim juga
digunakan untuk menghasilkan sejumlah transformasi stereoselektif.
5. Energi aktivasi relative
Penggunaan reaksi sintesis stereoselektif juga tergantung pada energi aktivasi.
Contohnya : pada reaksi yang menghasilkan campuran dua stereoisomer.
6. Bentuk molekul substrat

7
Merancang sintesis organik : jalur sintesis obat atau analog harus diawali dengan
ketersediaan bahan dan bagaimana cara mengubahnya menggunakan reaksi yang
murah dan mudah agar terbentuk senyawa target. Sintesis obat tidak memiliki rute
yang jelas karena setiap kompleks akan memiliki karakteristik yang berbeda.
Tindakan yang biasanya dilakukan adalah melakukan kerja kembali mulai dari
menentukan struktur target melalui serangkaian tahapan hingga ditemukan bahan
yang murah dan dapat diproduksi secara komersial.

Strategi sintesis menggunakan pendekatan pemutusan harus mempertimbangkan :

 Urutan rangkaian pemutusan dapat mempengaruhi kemudahan dan arah

reaksi selanjutnya
 Gugus yang reaktif dalam suatu senyawa harus dilindungi dengan
menggunakan zat pelindung yang sesuai
 Pusat kiral yang sesuai dimasukkan kedalam struktur.

Sintesis konveregen : hasil akhir dari sintesis multi-step linier akan menghasilkan
produk yang sedikit, meskipun langakh-langkah yang digunakan banyak. Dalam
sintesis konvergen, bagian dari molekul target disiapkan dan akan digabung untuk
membentuk suatu molekul target.

Sitrategi sintesis organik parsial pada xenobiotik : jalur sintetik parsial

menggunakan metode biokimia atau metode lainnya berfungsi untuk
menghasilkan bahan awal dan sintesis organik tradisional ubtuk mengubah suatu
senyawa menjadi struktur target.

2.3 STRATEGI SINTESIS EPOTILON

Epotilon adalah suatu makrosiklik lakton kelas baru yang menarik oleh
karena daya aktivasinya sebagai anti kanker. Senyawa makrilida ini diisolasi
pertama kali oleh kelompok Hofle dari Myxobacterium Sorangium Cellulosum
Strain 90 yang diambil dari Sungai Zambezi Afrika Selatan. Berbagai uji biokimia
mengungkapkan bahwa epotilon lebih potensial dibandingkan taksol dengan efek

8
samping lebih kecil. Nama epotilon tersusun dari unit-unit yang terdapat
didalamnya, yaitu : epoksida, tiazol dan keton. Epotilon pertama kali ditemukan
oleh ilmuan kelompok penelitian bioteknologi (GBF) Braunschweig yang
dipimpin oleh ahli mikrobiologi Hans Reichenbach dan ahli kimia Gerhard Hofle.

Berikut Merupakan Struktur Senyawa Epotilon

Beberapa strategi sintesis yang dilakukan oleh tiga kelompok kerja epotilon, yakni
kelompok Danishefsky, kelompok Nicolaou dan kelompok Schinzer.

 Strategi Sintesis Epotilon Dari S. J. Danishefsk

Kelompok ini memperlihatkan sintesis totalnya dengan beberapa konsep original
dan luar biasa. Sintesis masing-masing fragmen, khususnya pembentukan pusat

9
stereo telah dilakukan Danishefsky, dkk. menganalisis retrosintesis dari epotilon
dalam tiga tahapan : makrolaktonisasi, metatesis dan reaksi-makroaldol.
 Strategi Sintesis Epotilon Dari K. C. Nicolaou
Kelompok Nicolaou mensintesis epotilon dari fragmen utama 32, 33 dan 34
melalui reaksi aldol, esterifikasi dan reaksi Wittig atau metatesis-olefin menjadi
makrolida.

Gambar Strategi Dari Kelompok Nicolaou

 Strategi Sintesis Epotilon Dari Schinzer, D

Schinzer dkk menguraikan strateginya yang lebih konvergen dan tidak sama
dengan strategi Danishefsky dan Nicolaou dalam sintesis epotilon yang dibangun
3 unit 61, 62 dan 63 melalui reaksi aldol, esterifikasi atau makrolaktonisasi dan
olefin metasissepoksidasi.

10
 BAB III

PENUTUP

3.1 KESIMPULAN
Sintesis obat merupakan suatu proses memproduksi obat-obatan yang dapat
diaplikasikan dalam skala besar selain sintesis timah dan analog.
Strategi sintesis obat adalah suatu langkah ataupun proses yang dilakukan untuk
mensintesis suatu senyawa yang terkandung dalam obat.
Jalur sintesis obat secara luas diklasifikasikan sebagai rute sintetik sebagian
(parsial) dan rute sintetik penuh. Rute sintetik sebagian (parsial) sering digunakan
dalam sintesis obat dan analog serta pada proses pembuatan obat dimana suatu
senyawa diperlukan memiliki sejumlah pusat kiral dalam strukturnya, contohnya :
proses fermentasi dimana mikroorganisme yang berperan menghasilkan
benzilpenisilin sebagai titik awal pembuatan produk penisilin lainnya. Sedangkan
jalur sintetik penuh merupakan proses sintesis yang dilakukan mulai dari
persiapan bahan awal yaitu dari sintesis atau alami.
Hal yang harus diperhatikan dalam strategi sintesis menggunakan
pendekatan pemutusan yaitu : urutan rangkaian pemutusan dapat mempengaruhi
kemudahan dan arah reaksi selanjutnya, gugus yang reaktif dalam suatu senyawa
harus dilindungi dengan menggunakan zat pelindung yang sesuai dan pusat kiral
yang sesuai dimasukkan kedalam struktur.

11
 DAFTAR PUSTAKA

Fessenden, R. J, Joan S. Fessenden. 1992. Organic Chemistry. Diterjemahkan

oleh
oleh Aloysius H. Pudjaatmaka. Edisi ketiga. Jakarta : Erlangga.

Harno Dwi Pranowo. 2009. Peran Kimia Komputasi dalam Desain Molekul Obat.
Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar pada FMIPA UGM.
Yogyakarta : UGM

Majeed, r. T. Badmev, V., dan Rajendra. 1985. Curcuminoid Antioxidan

Phytonutrient. New Jersey USA;Nutriscience Publisher. Piscalaway.

Nicolaou, K.C., Roschanger, F., Vourloumis, D., 1998, Angew. Chemie, 110

Pudjono, Suparjan dan Tri Irawati. 2006.Sintesis 2,5-dibenzilidinsiklopentano

dari benzaldehid dan siklopentanon dengan variasi pelarut. Majalah
Farmasi Indonesia.17(1). 45-49

Warren, s. 1982. Organic synthesis: The Disconnection Approach. New York

John Wiley & Sons

12
13