MAKALAH KIMIA MEDISINAL

“PENGEMBANGAN OBAT INDOMETASIN GOLONGAN ANTIINFLAMASI”

Dosen Pengampu :
Apt. Roseline Sitorus, M. Sc.

Oleh :
Cyndi Nur Vita Sari
(21330737)

PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI

FAKULTAS FARMASI

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL

2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha kuasa karena telah memberikan kesempatan
pada penulis untuk menyelesaikan makalah dengan judul “Pengembangan Obat
Indometasin Golongan Antiinflamasi” dengan tepat waktu. Makalah ini disusun guna
memenuhi tugas pada mata kuliah Kimia Medisinal di Institut Sains dan Teknologi
Nasional. Selain itu, penulis juga berharap agar makalah ini dapat menambah wawasan bagi
pembaca. Penulis mengucapkan terima kasih kepada Apt. Roseline Sitorus, M. Sc. selaku
dosen mata kuliah Kimia Medisinal, Penulis juga mengucapkan terima kasih pada semua
pihak yang telah membantu proses penyusunan makalah ini. Penulis menyadari makalah ini
masih jauh dari kata sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun akan
penulis terima demi kesempurnaan makalah ini.

Jakarta, Desember 2021

Penyusun

ii
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR....................................................................................................... ii
DAFTAR ISI.................................................................................................................... iii
BAB I PENDAHULUAN...................................................................................................1
1.1 Latar Belakang.................................................................................................. 1
1.2 Rumusan Masalah..............................................................................................1
1.3 Tujuan............................................................................................................... 2
BAB II PEMBAHASAN................................................................................................... 3
2.1 Definisi..............................................................................................................3
2.2 Mekanisme Kerja Indometasin..........................................................................6
2.3 Hubungan Struktur Aktivitas Indometasin........................................................9
2.4 Pengembangan Obat Indometasin.....................................................................9
2.5 Produk Indometasin.........................................................................................10
BAB III PENUTUP......................................................................................................... 11
3.1 Kesimpulan.....................................................................................................11
3.2 Saran .............................................................................................................. 11
DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................................12

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sejak tahun 1945 ilmu kimia, fisika dan kedokteran berkembang pesat dan hal ini
menguntungkan sekali bagi penelitian sistematis obat baru. Beribu-ribu zat sintetis telah
ditentukan rata-rata 500 zat setahunnya, yang mengakibatkan perkembangan
revolusioner dibidang farmakoterapi, kebanyakan obat kuno ditinggalkan dan diganti
dengan obat-obat mutakhir. Akan tetapi, begitu banyak diantaranya tidak lama masa
hidupnya, karena segera terdesak oleh obat yang lebih baru dan lebih baik khasiatnya.
Seiring berkembangnya penelitian yang mengarah pada penemuan senyawa obat
baru melalui jalur sintesis dan kemudian di gunakan untuk mengobati berbagai penyakit
yang timbul di masyarakat, maka dilakukan penelitian modifikasi senyawa kimia.
Modifikasi struktur molekul senyawa yang telah diketahui aktivitas biologisnya
merupakan salah satu strategi dalam pengembangan obat. Modifikasi tersebut bertujuan
untuk mendapat kan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa kerja
lebih panjang, tingkat kenyamanan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping yang
lebih rendah, lebih selektif dan lebih stabil. Selain itu modifikasi struktur molekul juga
digunakan untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit
Nyeri merupakan rasa tidak nyaman terkait dengan kerusakan yang paling sering
di alami pada tubuh. Nyeri dapat di artikan sebagai perasaan sensoris dan emosional
yang umumnya berkaitan dengan kerusakan pada jaringan tubuh. Namun, nyeri juga
dapat terjadi tanpa adanya kerusakan jaringan. Nyeri timbul karena adanya rangsangan
mekanik, termal, kimia, atau listrik yang melampaui suatu nilai ambang tertentu (nilai
ambang nyeri), dan karena itu dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan dengan
membebaskan zat nyeri (mediator nyeri). Untuk menghambat menghasilkan rasa nyeri
sering digunakan obat-obat anti-inflamasi non steroid sebagai pilihan utama. Salah satu
obat yang paling banyak digunakan sebagai analgesik, antipiretik, dan antiinflamasi
adalah derivat salisilat. Namun karena sifatnya yang sangat iritatif, yaitu dapat

1
 mengiritasi lambung dan pendarahan, sehingga jarang digunakan sebagai obat oral, oleh
karena itulah pengembangan obat-obat anti-inflamasi sangat diperlukan.

1.2 Rumusan Masalah

1. Apa itu Antiinflamasi Indometasin?
2. Bagaimana Hubungan Struktur Aktivitas Obat Indometasin?
3. Bagaimana Mekanisme kerja Antiinflamasi Indometasin?
4. Bagaimana Metabolisme Antiinflamasi Indometasin?
5. Bagaimana Pengembangan Obat Indometasin?
6. Apa Saja Produk Indometasin?

1.3 Tujuan

1. Mengetahui Apa itu Antiinflamasi Indometasin

2. Mengetahui Hubungan Struktur Aktivitas Obat Indometasin
3. Memahami Mekanisme kerja Antiinflamasi Indometasin
4. Mengetahui Metabolisme Antiinflamasi Indometasin
5. Mengetahui Pengembangan Obat Indometasin
6. Mengetahui Produk Indometasin

2
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Definisi
a. Anti Inflamasi Non Steroid (AINS)
Obat anti inflamasi (anti radang) non steroid, atau NSAID (Non Steroidal Anti-
inflammatory Drugs)/AINS adalah suatu golongan obat yang memiliki khasiat embrane
(pereda nyeri), anti piretik (penurun panas), dan anti inflamasi (anti radang). Istilah
“non steroid” digunakan untuk membedakan jenis obat-obatan ini dengan steroid, yang
juga memiliki khasiat serupa. AINS bukan tergolong obat-obatan jenis narkotika.
Obat Anti-inflamasi non-steroid ini bekerja dengan menghambat enzim
siklooksigenase sehingga terdapat penurunan prostaglandin dan embrane tromboksan
yang disintesis oleh asam arakidonat. Enzim siklooksigenase terdapat dalam dua
isoform disebut COX-1 dan COX-2. Kedua isoform tersebut dikode oleh gen yang
berbeda dan ekspresinya bersifat unik. Secara garis besar COX-1 esensial dalam
pemeliharaan berbagai fungsi pada kondisi normal di berbagai jaringan, khususnya
ginjal, saluran cerna dan trombosit. Di mukosa lambung, aktivasi COX-1 menghasilkan
prostasiklin yang bersifat melindungi mukosa lambung atau sitoprotektif.
Siklooksigenase-2 semula diduga diinduksi berbagai stimulus inflamator, termasuk
sitokin, endotoksin dan faktor pertumbuhan (growth factors). Ternyata sekarang COX-2
juga mempunyai fungsi fisiologis yaitu pada organ ginjal, jaringan embrane dan pada
proses perbaikan jaringan. Tromboksan A2 yang disintesis trombosit oleh COX-2 di
endotel makrovaskular melawan efek tersebut dan menyebabkan penghambatan
agregasi trombosit, vasodilatasi dan efek anti proliferative.Prostaglandin dilepaskan
ketika sel rusak lalu obat AINS selektif dan non-selektif menghambat biosintesisnya
pada semua tipe sel. Akan tetapi, obat golongan ini tidak menghambat pembentukan
mediator inflamasi lain. Meskipun efek klinis obat-obat ini secara jelas menghambat
sintesis prostaglandin, perbedaan besar antar individu dan intra individu dalam respon
klinis diketahui dapat mengurangi produksi radikal superoksida, menginduksi
apoptosis, menghambat ekspresi molekul adhesi, menurunkan nitrogen monoksida

3
sintase, menurunkan sitokin proinflamatori (contohnya TNF-α dan IL-1), mengubah
aktivitas limfosit, dan mengganggu fungsi embrane seluler. Akan tetapi, terdapat
perbedaan pendapat mengenai kerja ini yang berperan dalam aktivitas anti-inflamasi
obat AINS pada konsentrasi yang dicapai selama terapi.
Klasifikasi obat AINS secara dapat dilihat pada tabel 2.1

Tabel 2.1 Klasifikasi OAINS

b. Indometasin

4
 Indomethacin (indometacin, indometasin) adalah analgesik golongan obat
antiinflamasi nonsteroid (OAINS)yang mempunyai aktivitas antiradang, analgesic-
antipiretik dan antirematik, digunakan terutama untuk pengobatan nyeri karena
keradangan dan kelainan degenerative pada sistem otot rangka, kelainan sendi,
rematik artritis dan penyakit pirai akut. Obat diabsorbsi dengan baik dalam saluran
cerna,ketersediaan biologis 100%, lebih kurang 99% obat terikat pada protein plasma,
awal kerja obat lebih kurang 30 menit, dengan lama kerja 4-6 jam. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam waktu 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro
plasma terminal lebih kurang 2,6-11,2 jam. Dosis 25 mg 2-3 dd. Indometasin bekerja
dengan menghambat produksi prostaglandin, molekul persinyalan endogen sebagai
penyebab nyeri melalui penghambatan enzim siklooksigenase. Indometasin
dipatenkan pada tahun 1961 dan penggunaan medisnya diizinkan pada 1963. Hingga
saat ini, indometasin memiliki beberapa nama dagang di dunia.

Nama Generik : Indometachin

Nama IUPAC : 2-{1-[4-Chlorophenyl)carbonyl]-5-methoxy-2-methyl-1H
Indol-3-yl}acetic acid
Rumus struktur : C19H16 CINO 4
Gambar struktur :

Sifat Kimia
BM : 357,79
Titik Lebur : 151 C
Kelarutan Air : 0,937 mg/L (at 25 C)
Log P : 4,27
pKa : 4,5

Sifat Fisika
Kandungan : Indomethasin mengandung tidak kurang dari 98,5%

5
 C19H16CINO4, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Pemerian : Serbuk hablur, polimorf kuning pucat hingga kuning kecoklatan,
tidak berbau atau hampir tidak mempunyai rasa. Peka terhadap
cahaya, meleleh pada suhu lebih krang 158 C- 162C
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, agak sukar larut dalam etanol, dalam
kloroform dan dalam eter.

2.2 Mekanisme kerja Indometasin

a. Farmakokinetik
Indometasin cepat dan hampir semua diabsorbsi dari saluran cerna bagian atas
setelah pemberian per-oral . dimetabolisme oleh hati. Disekresikan ke dalam empedu
dan urine dalam bentuk tidak berubah dan dalam bentuk metabolit.

b. Farmakodinamik
Indometasin, sebuah NSAIA, dengan analgesik dan antipiretik diberikannya efek
farmakologis dengan menghambat sintesis prostaglandin yang terlibat dalam rasa
sakit, demam, dan peradangan. Indometasin menghambat aktivitas katalitik enzim
COX, enzim yang bertanggung jawab untuk mengkatalis langkah tingkat-pembatas
dalam sintesis prostaglandin melalui jalur asam arakidonat. Indometasin diketahui
menghambat dua isoform baik ditandai COX, COX-1 dan COX-2, dengan
selektivitas yang lebih besar untuk COX-1. COX-1 merupakan enzim konstitutif yang
terlibat dalam perlindungan mukosa lambung, platelet dan fungsi ginjal.COX-1
mengkatalisis konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin (PG) dan G2 PGG2 ke
PGH2. COX-1 terlibat dalam jalur sintesis PGE2, PGD2, PDF2a, PGI2 (juga dikenal
sebagai prostasiklin) dan tromboksan A2 (TXA2). COX-2 konstitutif dan sangat
diinduksi oleh rangsangan inflamasi. Hal ini ditemukan dalam sistem saraf pusat,
ginjal, rahim dan organ lainnya. Hal ini juga mengkatalisis konversi asam arakidonat
menjadi PGG2 dan PGG2 ke PGH2. Pada jalur COX-2 yang dimediasi, PGH2
selanjutnya dikonversi menjadi PGE2 dan PGI2 (juga dikenal sebagai prostasiklin).

6
 PGE2 terlibat dalam mediasi peradangan, nyeri dan demam. Menurunnya kadar
PGE2 menyebabkan penurunan peradangan.
c. Mekanisme kerja
Indometasin adalah prostaglandin G / H synthase (juga dikenal sebagai
siklooksigenase atau COX) inhibitor yang bekerja pada kedua prostaglandin G / H
sintase 1 dan 2 (COX-1 dan -2). Prostaglandin G / H sintase mengkatalisis konversi
asam arakidonat ke sejumlah prostaglandin yang terlibat dalam demam, nyeri,
pembengkakan, peradangan, dan agregasi platelet. Indometasin antagonizes COX
dengan mengikat bagian atas situs aktif, mencegah substrat nya, asam arakidonat, dari
memasuki situs aktif. Indometasin, tidak seperti NSAID lainnya, juga menghambat
fosfolipase A2, enzim yang bertanggung jawab untuk melepaskan asam arakidonat
dari fosfolipid. Indometasin lebih selektif untuk COX-1 daripada COX-2, yang
menyumbang peningkatan efek lambung yang merugikan relatif terhadap NSAID
lainnya. COX-1 diperlukan untuk menjaga lapisan mukosa lambung pelindung. The
analgesik, antipiretik dan anti-inflamasi efek indometasin terjadi sebagai akibat dari
penurunan sintesis prostaglandin. Efek antipiretik Its mungkin karena tindakan pada
hipotalamus, yang mengakibatkan peningkatan aliran darah perifer, vasodilatasi, dan
disipasi panas berikutnya. Mekanisme kerja indometasin dapat juga dilihat pada
gambar 2.1.

Gambar 2.1 Mekanisme Kerja Indometasin

d. Absorpsi

7
 Indomethacin secara cepat diabsorpsi di saluran gastrointestinal. Bioavailabilitas
agen ini mencapai 100% dengan konsumsi per oral, dimana 90% absorpsi terjadi
dalam waktu 4 jam. Bioavailabilitas indomethacin yang diberikan per rektal
sekitar 80-90%.Setelah pemberian dosis tunggal secara oral, konsentrasi puncak
plasma didapatkan antara 0,9 ± 0,4 dan 1,5 ± 0,8 jam pada keadaan puasa.
Walaupun terdapat variasi antar subjek, konsentrasi puncak plasma akan
berbanding dengan dosis dan memiliki rerata 1,54 ± 0,76 μg/mL pada
pemberian dosis tunggal 25 mg; 2,65 ± 1,03 μg/mL pada pemberian dosis
tunggal 50 mg; dan 4,92 ± 1,88 μg/mL pada pemberian dosis tunggal 75 mg.
e. Metabolisme
Indomethacin dimetabolisme di hepar menjadi konjugat glukuronidanya dan
menjadi metabolit desmetil, desbenzoil, dan desmetil-desbenzoil. Metabolit ini
diduga tidak memiliki aktivitas antiinflamasi. Sebagian obat juga mengalami
deasilasi oleh sistem nonmikrosom.
f. Distribusi
Sekitar 99% indomethacin terikat dengan protein plasma. Indomethacin
ditemukan melintasi sawar darah-otak dan plasenta.
g. Eliminasi
Indomethacin diekskresikan melalui ginjal, metabolisme, dan ekskresi bilier.
Klirens plasma indomethacin dilaporkan berkisar 1 hingga 2,5 mL/kg/menit
setelah pemberian oral. Sekitar 60% dari dosis oral ditemukan dalam urine
sebagai obat dan metabolit (26% sebagai indomethacin dan glukuronidanya),
serta 33% ditemukan dalam tinja.

2.3 Hubungan Struktur Aktivitas Obat Indometasin

8
 Umum Indometasin
a. Pada Indometasin gugus karboksil (R1), penting untuk aktivitas antiradang,
Penggantian dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas.
b. Penggantian gugus C=O (X) dengan CH2 akan menurunkan aktivitas.
c. Adanya gugus para-halogen (R3), CF3 dan SCH3 dapat meningkatkan aktivitas.
d. Penggantian gugus metil (R2) dengan aril akan menurunkan aktivitasnya, adanya
gugus α-metil pada R1, menunjukan aktivitas yang sama dengan senyawa induk,
sedang pemasukan α, β -dimetil akan menurangi aktivitas.

2.4 Pengembangan Obat Indometasin

Pengembangan obat indometasin telah dilakukan oleh penelitian Devina Ingrid
Anggraini , Pudjono , Yunius Albert pada tahun 2013 yaitu Sintesis Isopropil
Indometasin Dari Indometasinil Klorida Dengan Isopropil Alkohol. Dimana Efek
samping obat indometasi adalah iritasi lambung, karena masih adanya gugus karboksil
bebas pada molekulnya. Oleh karena itu, perlu dilakukan modifikasi struktur
molekulnya dengan membuat bentuk ester dari gugus karboksil tersebut untuk
menurunkan efek iritasinya.
Sintesis dilakukan dengan mereaksikan antara indometasin dengan pereaksi tionil
klorida berkatalis piridin, kemudian indometasinil klorida yang terbentuk direaksikan
lagi dengan isopropil alkohol berlebih. Produk yang diperoleh dimurnikan melalui
pencucian dengan larutan NaHCO3 5% dan ditentukan kemurniannya melalui uji KLT
serta uji jarak lebur. Selanjutnya senyawa hasil sintesis diidentifikasi menggunakan uji
organoleptis dan uji kelarutan, sedangkan elusidasi strukturnya ditentukan berdasarkan
interpretasi spektrum dari spektroskopi UV-Vis, spektroskopi IR (FTIR), dan
spektroskopi massa (GC-MS).

9
 Hasil penelitian menunjukkan terjadinya reaksi esterifikasi. Senyawa hasil sintesis
yang diperoleh berbentuk serbuk, berwarna hijau kecoklatan, berbau khas, dan tidak
berasa. Senyawa hasil sintesis mempunyai harga Rf 0,95 dan jarak lebur 96-99 oC
dengan rendemen sebesar 75% serta mempunyai kemurnian yang kurang murni secara
titik lebur. Dengan membandingkan uji organoleptis, uji jarak lebur, uji kelarutan, dan
uji KLT serta hasil interpretasi analisis spektroskopi pada elusidasi struktur senyawa
hasil sintesis menunjukkan bahwa senyawa yang terbentuk dari sintesis ini adalah ester
isopropil indometasin dan telah berbeda dari senyawa awal yaitu indometasin sebagai
pembanding.
 
2.5 Produk Indometasin

BAB III

10
 PENUTUP

3.1 Kesimpulan

a. Indomethasin (indometacin, indometasin) adalah analgesik golongan obat

antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang mempunyai aktivitas antiradang, analgesik-
antipiretik dan antirematik, digunakan terutama untuk pengobatan nyeri karena
keradangan dan kelainan degenerative pada sistem otot rangka, kelainan sendi,
rematik artritis dan penyakit pirai akut.
b. Pengembangan obat indometasin telah dilakukan oleh penelitian Devina Ingrid
Anggraini , Pudjono ,dan Yunius Albert pada tahun 2013 yaitu Sintesis Isopropil
Indometasin Dari Indometasinil Klorida Dengan Isopropil dan menunjukkan bahwa
senyawa yang terbentuk dari sintesis ini adalah ester isopropil indometasin dan telah
berbeda dari senyawa awal yaitu indometasin sebagai pembanding.

3.2 Saran

Perlu dilakukan penelitian lanjutan mengenai uji aktivitas farmakologi dan uji
toksisitas dari isopropil indometasin serta pengembangan turunan indometsain yang lain
dengan metode sintesis yang lebih baik.

DAFTAR PUSTAKA

11
Anggraini, D. I., & Pudjono, Y. A. (2013). Sintesis Isopropil Indometasin Dari
Indometasinil Klorida Dengan Isopropil Alkohol. Jurnal Ilmiah Kesehatan, 5(2).

Siswandono. Kimia Medisinal Jilid I Edisi II. Airlangga University Press; 2016.

Siswandono dan Soekarjo, B., 2000. Kimia Medisinal 1.Surabaya: Airlangga University
Press.

12