STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Tujuan Perkuliahan
1. Memahami pengertian difusi dan disolusi
2. Mengetahui peran difusi dan disolusi
• Pelepasan zat aktif
PETEMUAN KE IV • Absorbsi
FARMASI FISIK 3. Mengetahui proses difusi dan disolusi

DIFUSI DAN DISOLUSI • Alat

• Prosedur
Oleh M. Kenli Kendi Tampoliu
Program Magister Ilmu Kefarmasian Universitas Pancasila
Jakarta

STTIF BOGOR

Farmasetika – Biofarmasetika - Farmakologi Pendahuluan

• Obat yang dikonsumsi tidak dapat langsung menimbulkan  Difusi
efek farmakologi yang diinginkan. Ada sejumlah proses yang
harus dilalui obat sebelum menimbulkan efek yaitu: Didefinisikan sebagai proses perpindahan massa
molekul zat yang dibawa oleh gerakan molekular
 Disintegrasi (tablet/kapsul) Liberasi zat aktif secara acak dan berhubungan dengan adanya
dari sediaan
 Deagregasi (granul/agregat) Fs perbedaan konsentrasi aliran molekul melalui suatu
 Disolusi → Difusi → Obat dalam larutan
batas (membran polimer).

------------------------------------------------------------------------- Bf • Transpor pasif – gradien konsentrasi

• Ukuran molekul
 Absorbsi → Difusi → obat dalam darah, cairan atau jaringan • Tebal membran
Fk
 Distribusi, Metabolisme, Ekskresi
 Interaksi Obat – Reseptor → Efek Fd

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Perpindahan Zat Membran dan Barrier

Perpindahan zat melalui suatu batas dapat terjadi:
 Permeasi molekular sederhana (difusi molekular);
perpindahan tidak melalui pori, dipengaruhi oleh:
• Disolusi molekul yang menembus dalam keseluruhan
membran
• Ex: transpor teofilin melalui membran polimer
 Melalui pori dan lubang, dipengaruhi oleh:
• Ukuran relatif molekul yang menembusnya
• Diameter pori
• Ex: lewatnya molekul steroid melalui kulit sebagian
besar melalui folikel rambut, sal sebum dan pori-pori
keringat pada epidermis.
1. Membran: lapisan yang memisahkan suatu fase dan
bisa dilewati oleh molekul zat secara transport pasif,
transpor aktif dan transpor yang dimudahkan.
2. Batas (barrier): suatu bagian yang dapat menghambat
lewatnya molekul yang akan berdifusi.
3. Batas total: jumlah masing-masing hambatan dari
membran atau komponen lapisan batas yang ada
antara kompartemen donor dan reseptor

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 1

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Hukum Fick Pertama Difusi dan Difufivitas

“Pergerakan molekul akan berhenti ketika tidak ada gradien
konsentrasi antara dua kompartemen atau nilai dC/dt mendekati nol”
• Difusi terjadi berlawanan arah dengan naiknya
𝒅𝑴 𝑪𝟏 − 𝑪𝟐 konsentrasi difusi terjadi dalam arah menurunnya
𝑱= =𝑫
𝑺𝒅𝒕 𝒉
𝒅𝑴 𝒅𝑪 konsentrasi → difusan → perhitungan J diberi
𝑱= atau 𝑱 = −𝑫
𝑺 .𝒅𝒕 𝒅𝒕
tanda negatif & nilai merupakan bilangan positif.
J= aliran fluks (mg/cm2/dtk)
• Konstanta difusi (difufivitas) tidak selalu konstan
M= jumlah zat yang mengalir (g)
S=A=luas permukaan membran (cm2) karena dipengaruhi oleh: konsentrasi, temperatur,
D=koefisien difusi penetran (cm2/dtk)
C=konsentrasi zat (g/cm3) tekanan, sifat pelarut dan sifat kimia difusan.
t=waktu (satuan waktu)
h=ketebalan membran
C1&C2=konsentrasi pada donor & reseptor

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Kondisi Sink Rumus yang digunakan

𝒅𝑴 𝑫 𝑨 𝑲 𝑪𝒔 (𝑫 𝑲)
• Istilah kondisi sink berasal dari fakta farmakologi bahwa = = 𝑷 𝑨 𝑪𝒔 𝑷=
𝒅𝒕 𝒉 𝒉
konsentrasi obat pada kedua bagian dari lapisan epitel
dinding usus mendekati keseimbangan dalam waktu 𝒉𝟐 𝒉
𝑴 = 𝑷 𝑨 𝑪𝒔 𝒕 𝒕𝑳 = =
singkat, dan bahwa saluran pencernaan bersifat sebagai 𝟔𝑫 𝟔𝑷
(𝑨 𝑫 𝑲 𝑪𝑺 )
sink/bak alami, yaitu obat diabsorbsi segera pada saat 𝑴= . (𝒕 − 𝒕𝑳 ) 𝑴
𝒉
𝑸=
obat terlarut. Keterangan: 𝑨
• Untuk menciptakan kondisi sink: menggunakan volume yang K = koefisien partisi = koefisien distribusi
besar dari medium disolusi atau dengan mekanisme dimana P = koefisien permeabilitas, dapat dieproleh dari kemiringan kurva antara
M dengan t (cm/detik), digunakan bila D dan K tidak diketahui secara
medium disolusi dilengkapi lagi secara konstan dengan
bebas.
pelarut baru pada waktu yang ditetapkan sehingga M = jumlah permean zat = zat yang terdifusi
konsentrasi zat terlarut tidak akan mencapai lebih dari 10 tL = waktu lag = waktu yang dibutuhkan oleh zat terdifusi untuk
sampai 15% dari kelarutan maksimumnya. memantapkan perbedaan konsentrasi yang sama di dalam membran yang
memisahkan kompartemen donor dari kompartemen reseptor
Q = jumlah zat terdifusi per satuan luas

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Contoh Soal
Suatu steroid dibiarkan melalui suatu membran siloksan Jawab:
dengan luas penampang melintang 10,36 cm2 dan ketebalan 𝑄=
𝑀
= 3,65×10-3/10,36 = 3,52×10-4 mmol/cm2
𝐴
0,085 cm, dalam suatu sel difusi pada suhu 25 0C. Diketahui
ℎ2 ℎ2
waktu lag sebesar 47,5 menit, konsentrasi mula-mula adalah 𝑡𝐿 = →𝐷= = (0,085)2/(6.47,5) = 2,53×10-5 cm2/menit
6𝐷 6 𝑡𝐿

0,003 mol/cm3, dan jumlah steroid yang melewati membran ℎ ℎ

𝑡𝐿 = →𝑃= = 0,085/(6.47,5) = 2,98×10-4 cm/menit
6𝑃 6 𝑡𝐿
dalam 4 jam adalah 3,65×10-3 mmol. Hitunglah Q dan
(𝐷 𝐾) 𝑃ℎ
koefisien difusi dan koefisien partisi! 𝑃= →𝐾= = (2,9810-4 . 0,085)/2.53×10-5=1,001
ℎ 𝐷

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 2

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Faktor-faktor yang Pengujian difusi dengan sel difusi

Mempengaruhi Flux Pada Kulit
• Konsentrasi solut pada pembawa (vehicle/solven)
• Interaksi solut dengan vehicle – koefisien partisi
• Air – meningkatkan permeabilitas – hidrasi
• Interaksi kulit dengan vehicle: mengganggu struktur lipid
bilayer intrasel, berinteraksi dengan protein itrasel dalam
stratum korneum, meningkatkan keterbagian obat dalam
stratum korneum.
• Interaksi obat dengan kulit: kelarutan obat dalam stratum
korneum, kemampuan obat terdifusi dalam lipid stratum
korneum
• Interaksi obat – vehicle – kulit
• Membran (ex: membran polikarbonat, membran kulit)
• Kompartemen donor (aliran masuk), terbuat dari gelas,
teflon, stainless steel
• Kompartemen reseptor (aliran keluar) dilengkapi pengaduk
magnetik, vol 2 – 10 mL, luas permukaan membran 0,2 – 2 cm2
• Keadaan sink (sink conditions)
• Medium difusi (co: dapar pospat basa pH 7,4) suhu 370C
• Bobot sampel yang digunakan bervariasi 5 mg/cm2 (FDA), 5
mcl/cm2 untuk sediaan cair, 2 mg/cm2 untuk sediaan semi
solid, atau berdasarkan dosis yang digunakan
• Durasi pengujian bervariasi 24 jam, 48 jam, 72 jam atau 120
jam
• Interval waktu pengambilan sampel replikasi umunya 3 kali

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Sel Difusi (Fraz Cells)

1. Memahami

Sumber: https://permegear.com/franz-cells/
• Awalnya konsentrasi difusan di kompartemen kiri akan turun, dan
konstanta dikompartemen kanan naik sampai terjadi kesetimbangan.
• Setelah sistem berada selama periode waktu yang cukup, konsentrasi
Sumber: https://permegear.com/franz-cells/ difusan pada kedua kompartemen menjadi konstan terhadap waktu
walaupun jumlahnya tidak sama.
STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Ilustrasi skema proses disolusi

sediaan padat (Wagner, 1971) Teori Disolusi
 Disolusi didefinisikan sebagai proses suatu zat padat
Tablet disintegrasi Granul Partikel masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan.
deagregasi
atau atau halus • Secara sederhana, disolusi adalah proses zat padat
Kapsul Agregat melarut.
disolusi  Disolusi → QC yang penting → uji in vitro dapat
disolusi disolusi digunakan secara efektif untuk memprediksi karakteristik
in vivo dari sediaan (adanya hubungan antara laju disolusi
Obat dalam larutan (in vitro atau in vivo)
sediaan padat dengan absorpsi pada saluran cerna) →
absorpsi menjamin kualitas produk akhir & menjamin
keseragaman kualitas formulasi dari batch ke batch.
Obat dalam darah, cairan, dan jaringan lain

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 3

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Difusi Teori Disolusi

• Pada waktu partikel obat mengalami disolusi molekul • Dari lapisan difusi ini, molekul-molekul obat keluar

obat pada permukaan mula-mula masuk ke dalam melewati cairan yang melarut dan berhubungan dengan

larutan menciptakan suatu lapisan jenuh obat larutan membran biologis serta absorbsi terjadi.

yang membungkus permukaan partikel obat padat. • Jika molekul-molekul obat terus meninggalkan lapisan

• Lapisan larutan ini dikenal sebagai lapisan difusi = difusi, molekul-molekul tersebut diganti dengan obat yang

lapisan cairan stagnan dilarutkan dari permukaan partikel obat dan proses
absorbsi tersebut berlanjut.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Diffusion-layer model (film theory) Teori disolusi

• Untuk menjelaskan mekanisme
disolusi, Nerst (1904)
mengusulkan film-model theory
(teori model lapisan). Dibawah
pengaruh gaya-gaya reaktif atau
kimia, partikel benda padat yang
terendam dalam cairan mengalami
dua tahap berurutan:
1. Larutan dari zat pada
antarmuka interface,
membentuk lapisan tipis atau
film yang diam, dengan
ketebalan (h) sekitar partikel
(terjadi secara instan)
Sumber: http://pharmaquest.weebly.com
2. Difusi atau penyebaran
partikel melewati lapisan ini
• Apabila suatu sediaan padat berada dalam saluran cerna, ada 2
kemungkinan yang akan berfungsi sebagai pembatas
kecepatan, yaitu:
 Disolusi bahan berkhasiat
 Difusi obat yang berada dalam larutan melewati membran
saluran cerna
• Jika proses disolusi untuk suatu partikel obat (hidrofilik atau
berbentuk garam) tertentu adalah cepat, laju obat yang
terabsorbsi terutama akan tergantung pada kesanggupannya
menembus pembatas membran.
• Tetapi jika laju disolusi untuk suatu partikel obat (hidrofobik)
lambat, misalnya karena karakteristik zat aktif atau bentuk
dosis yang diberikan, proses disolusinya sendiri akan
merupakan tahap yang menentukan laju dalam proses
absorbsi.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Disolusi Persamaan Noyes-Whitney

 Laju desintegrasi (tablet/kapsul) 𝒅𝑴 𝑫𝑺 𝒅𝑪 𝑫𝑺
 Laju disolusi = 𝑪𝒔 − 𝑪 𝑎𝑡𝑎𝑢 = 𝑪 −𝑪
𝒅𝒕 𝒉 𝒅𝒕 𝑽𝒉 𝒔
 Laju absorbsi
Keterangan:
Disolusi adalah proses melarutnya zat aktif dalam cairan
M= jumlah zat terlarut (mg, mmol)
tubuh setelah lepas dari sediaan dan mempengaruhi proses 𝑑𝑀
= laju disolusi zat (massa/waktu)
absorbsi dan distribusi dalam jaringan tubuh. 𝑑𝑡
D = koefisien difusi zat terlarut (cm2/dt)
 Faktor penentu S = luas permukaan zat yang menyentuh larutan (cm2)
• Koofisien difusi h = ketebalan lapisan difusi
• Konstanta laju disolusi 𝐶𝑠 = kelarutan zat padat (konsentrasi larutan jenuh pada lapisan difusi)
C = konsentrasi zat terlarut pada waktu tertentu atau pada larutan bulk
𝑑𝐶
= laju disolusi
𝑑𝑡
V = volume larutan
𝑪𝒔 − 𝑪 = Gradien konsentrasi

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 4

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Persamaan Noyes Whitney dapat memprediksi Disolusi

• Penurunan laju disolusi karena penurunan (D) ketika
viskositas medium meningkat
• Penigkatan laju disolusi jika memperkecil ukuran partikel
(melalui mikronisasi) karena peningkatan (S)
• Peningkatan laju disolusi melalui pengadukan dalam labu
karena penurunan (h)
• Peningkatan laju disolusi ketika terjadi penurunan
konsentrasi obat (C) melalui pengambilan cairan atau
pemindahan obat (proses absorpsi)
• Perubahan laju disolusi ketika (Cs) mengalami perubahan
karena perubahan pH
• Teori disolusi dianggap lapisan difusi air (aqueous diffusion layer)
atau lapisan stagnan dengan ketebalan h berada pada permukaan zat
padat yang mengalami diskusi.
• Ketebalan (h) menyatakan lapisan pelarut dimana molekul zat terlarut
berada pada konsentrasi Cs hingga C.
• Saat harga x lebih besar dari h, terjadi pencampuran dalam larutan
dan obat terdapat pada C yang sama di seluruh fase bulk.
• Pada antarmuka permukaan zat padat dan lapisan difusi (x=0), obat
(zat padat) berada dalam keseimbangan dengan obat dalam lapisan
difusi.
• Perbedaan/perubahan konsentrasi akan konstan denagn berubahnya
jarak untuk melewati lapisan difusi.
• Jika C jauh lebih kecil dari sitem berada dalam keadaan sink (sink
conditions) persamaan menjadi dM = DSCs/h
• D/h dikenal sebagai konstanta laju disolusi, sehingga dM/dt = kSCs

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Contoh soal
Suatu sediaan granul obat seberat 0,55 g dengan luas Jawab:
1. Kondisi sink, dM/dt = kSCs k=(dM/dt)/(SCs) = (0,76
permukaan 0,28 x 104 cm2, dibiarkan melarut dalam 500 mL
g/menit)/(0,28×104cm2. 0,015 g/cm3) = 0,0181 cm/menit
air pada 250C. Sesudah menit pertama, jumlah yang ada dalam
2. Koefisien difusi, dM/dt = DS (Cs – C)/h D =
larutan 0,76g. Jika kelarutan Cs adalah 15 mg/mL pada 25 0C
[(dM/dt).h]/[S(Cs – C)] = [(0,76 g/menit) (5×10-3
serta tebal lapisan disfusi 5×10-3 cm. hitunglah k pada kondisi
cm)]/[0,28×104 cm2 (0,015 g/cm3 – (0,76 g/500 cm3)] = 3,8
sink dan kondisi percobaan serta koefisien difusi pada kondisi
×10-3/37,744 = 1,006810-4 cm2/menit
percobaan.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Model Lapisan Difusi (Teori

Model Lapisan Difusi (Teori Film/Lapisan Tipis)
Film/Lapisan Tipis)
Noyes dan Whitney
Persamaan berdasarkan hukum Fick II untuk melukiskan fenomena Brunner and Tolloczko
disolusi:
𝒅𝑪 Mengubah persamaan satu untuk
= 𝑲 𝑪𝒔 − 𝑪𝒕
𝒅𝒕 menggabungkan daerah permukaan, S sebagai
𝒅𝑪
adalah kecepatan disolusi variabel terpisah dengan alasan bahwa kondisi
𝒅𝒕
K adalah konstanta secara proposional konstan tidak selalu dapat diterapkan.
𝑪𝒔 adalah konsentrasi kejenuhan (kelarutan maksimal)
𝑪𝒕 adalah konsentrasi pada waktu t dan
𝒅𝑪
𝑪𝒔 − 𝑪𝒕 adalah gradien konsentrasi
𝒅𝒕
= 𝑲𝟏 𝑺 𝑪𝒔 − 𝑪𝒕 …………(2)
Catatan: konstanta secara proposional, K juga disebut konstanta
disolusi dan persamaannya telah ditunjukkan untuk mematuhi aturan
kinetika orde pertama.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 5

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Diffusion-layer model (film theory) – Kondisi Sink

Diffusion-layer model (film theory)
Brunner • Dengan mengasumsikan bahwa Cs >> Ct, persamaan (3)
menjadi:
• Menginvestasikan faktor-faktor selain daerah permukaan 𝒅𝑪 𝑫𝒔
= 𝑲𝟐 𝑪𝒔 ……………(4)
yang mempengaruhi proses disolusi untuk menentukan 𝒅𝒕 𝒗𝒉
komponen-komponen fundamental dari konstanta • Karena Cs dan D adalah konstanta untuk tiap zat kimia spesifik,
proporsionalitas dalam persamaan (1). maka dapat digabungkan dalam k2 seperti tersaji pada
• Dengan menggunakan hukum Fick I, Brunner memperluas persamaan 5 sebagai k3 yaitu:
𝒅𝑪 𝑺
persamaan (2) dengan memasukkan koefisien difusi, D = 𝑲𝟑 ……………(5)
𝒅𝒕 𝒗𝒉
ketebalan dari lapisan difusi yang diam, h dan volume • Jika volume media disolusi dan daerah permukaan tetap
media disolusi v sehingga menghasilkan: konstan selama durasi dari uji disolusi, maka:
𝒅𝑪
𝒅𝑪 𝑫𝑺 = 𝑲……………(6)
𝒅𝒕
= 𝑲𝟐 𝒗𝒉 𝑪𝒔 − 𝑪𝒕 …………..(3) 𝒅𝒕
• Persamaan (6) memprediksi satu laju disolusi konstan di bawah
kondisi sink dan mewakili proses kinetika orger nol yaitu
konsentrasi dari obat naik dan berbanding lurus dengan waktu.
STTIF BOGOR STTIF BOGOR

DISOLUSI INTRINSIK Fungsi Laju Disolusi Intrinsik (LDI)

• Disolusi bahan berkhasiat murni pada kondisi luas • Mengkarakterisasi bulk senyawa obat dan zat tambahan.
permukaan konstan, sedangkan suhu, pengadukan, • Menguji ekivalensi kimia senyawa aktif yang disintesis melalui
pH dan kekuatan ion juga dijaga konstan. proses yang berbeda.
• Memberikan informasi penting mengenai sifat disolusi obat
• Kecepatan disolusi intrinsik mempunyai konstanta dalam kondisi fisiologi.
laju disolusi “K”, konstanta ini berbeda masing- • Membedakan apakah terjadi perbedaan profil disolusi produk
masing obat/zat khasiat, yang merupakan fungsi dari: obat dalam berbagai media yang digunakan karena adanya
D = Koefisien difusi (cm2/detik) interaksi antara medium dengan eksipien/medium dengan zat
aktif/keduanya.
h = Ketebalan lapisan medium (cm)
• Proses skrining kandidat obat untuk pengembangan
• Dengan hubungan sebagai berikut: selanjutnya.
𝒌= (
𝑫 𝑐𝑚
) ……………(7) • Indikator kunci potensial bioavailabilitas kandidat obat jika LDI
𝒉 𝑑𝑒𝑡𝑖𝑘 1 mg/min/cm2 mengindikasikan bahwa disolusi tidak akan
memperlambat absorpsi.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

DISOLUSI INTRINSIK DISOLUSI INTRINSIK

Pada disolusi intrinsik dengan luas permukaan S yang konstan ini • Untuk memelihara suatu luas permukaan konstan,
dan kondisi sink, maka persamaan (4) digunakan alat “wood’s” dimana sejumlah serbuk diletakkan
𝒅𝑪 𝑫𝒔 di dalam tempat awal alat dan dikompres dengan penekan
= 𝑲𝟐 𝑪
𝒅𝒕 𝒗𝒉 𝒔 hidrolik.
𝒅𝑴 𝑫𝑺 • Alat diletakkan di dalam media disolusi dengan pengaduk
Dapat ditulis ulang menjadi:
𝒅𝒕
= 𝒉
𝑪𝒔……………(8) (2) terlihat pada gambar serbuk akan melarut tetapi area
Dimana 𝑴 = 𝑪 × 𝑽 akan tetap (hampir) konstan dan sama dengan area awal (n)
𝑫 “die”
Karena 𝒌 = 𝒉 , maka persamaan (8) dapat ditulis:
• Sampel kemudian berputar dari larutan dari waktu ke waktu
𝒅𝑴 dan konsentrasi C diukur.
= 𝒌 𝑺 𝑪𝒔
𝒅𝒕
Persamaan (9) jika diintegralkan akan menghasilkan hubungan
yang linear antara jumlah gram zat terdisolusi (M) dengan waktu
disolusi (t) sehingga konstanta laju disolusi (k) dapat ditentukan
dari slopnya.
STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 6

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20
DISOLUSI SERBUK
• Untuk suatu serbuk obat yang terdiri dari partikel-partikel
yang berukuran sama, dapat diturunkan satu persamaan
yang menyatakan laju disolusi berdasarkan akar pangkat
tiga dari berat partikel-partikel tersebut. Jari-jari partikel
tidak dianggap konstan.
• Hukum akar pangkat tiga dari Hixson-Crowell
𝟏 𝟏
𝑴𝒐𝟑 − 𝑴𝟑 = 𝒌𝒕
Dimana Mo adalah berat awal serbuk,
M adalah berat serbuk yang tidak terlarut pada saat t dan
k adalah laju disolusi akar pangkat tiga
STTIF BOGOR
Faktor Fisiko kimia zat aktif
 Bentuk ionisasi dengan yang tidak terion, bentuk garam
dari elektrolit lemah lebih mudah larut dalam air
dibandingkan basa/asam lemah, lebih rendah kekuatan ion
medium maka lebih cepat laju disolusi obat.
 pH basa lemah cepat larut dalam pH lingkungan rendah
dalam lambung sedangkan asam lemah dalam usus.
 Bentuk kristal, amorf, hidrat, atau polimorf; bentuk
kristal lebih lambat terurai dalam air dibandingkan bentuk
amorf karena energi yang diperlukan memecahkan struktur
kristal lebih besar, transisi polimorfrisme juga dapat memicu
perubahan laju disolusi, bentuk anhidrat terlarut lebih cepat
dibandingkan bentuk hidrat kristal.
STTIF BOGOR
Faktor yang Mempengaruhi Kecepatan Disolusi
Faktor Teknologi
 Daya kompresi bertambah, porositas tablet akan berkurang,
penetrasi cairan ke dalam tablet menjadi sukar sehingga
kecepatan disolusi zat aktif berkurang.
 Untuk bentuk sediaan tablet pada umumnya hasil
pembuatan secara granulasi basah memberikan kecepatan
disolusi yang lebih lambat dari pada tablet cetak langsung.
 Mesin tablet rotari menekan tablet dari dua arah yang
berlawanan, sedangkan mesin tablet alternatif hanya
menekan tablet dari satu arah. Pada umunya hasil disolusi
tablet yang dibuat dengan mesin rotary lebih konstan
dibandingkan dengan tablet yang dicetak dengan mesin
alternatif.
STTIF BOGOR
By: M. Kenli K. Tampoliu
9/23/2019
Faktor yang Mempengaruhi Kecepatan Disolusi
Faktor Fisiko kimia zat aktif
 Sifat kelarutan zat aktif
 Ukuran partikel, penurunan ukuran partikel akan
meningkatkan luas permukaan sehingga meningkatkan
laju disolusi (berdasarkan Noyes – Whitney), salah satu
zara untuk memperkecil ukuran partikel melalui
mokronisasi.
 Kompleks obat, kompleks polimer – obat cenderung
untuk meningkatkan laju disolusi kare meningkatnya
kelarutan dalam air, tetapi polimer tersebut juga dapat
mengakibatkan obat kurang diabsorbsi karena besarnya
BM.
STTIF BOGOR
Faktor yang Mempengaruhi Kecepatan Disolusi
Faktor Formulasi
 Zat pengisi yang bersifat mengabsropsi zat aktif dapat menghambat
pelepasan zat aktif dari sediaan terutama bila zat pengisi digunakan
dalam jumlah besar. Zat pengisi hidrofilik cenderung ↑ kecepatan
disolusi zat aktif.
 Penambahan pengikat dalam jumlah besar dapat mengakibatkan daya
ikat antar bahan menjadi kuat zat semakin sukar dilepaskan dari
sediaannya dan kecepatan disolusi zat ↓.
 Penambah zat penghancur mengakibatkan waktu hancur menjadi
lebih cepat dan untuk zat aktif yang larut, kecepatannya disolusinya
akan ↑ pula.
 Penambahan lubrican hidrofob, ex: mg-stearat dan talk
memperlambat degradasi.
 Penggunaan surfaktan baik pada formulasi atau pada medium
disolusi dapat ↓ sudut kontak dan ↑ disolusi.
STTIF BOGOR
Faktor yang Mempengaruhi Kecepatan Disolusi
Faktor Lingkungan Disolusi
 Faktor lingkungan disolusi, parameter medium
disolusi seperti viskositas (viskositas ↓ maka D ↑
sehingga laju disolusi ↑), pH, suhu dan volume
mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif dalam
medium disolusi.
 Lapisan difusi akan semakin tipis dengan
pengadukan yang semakin cepat sehingga
kecepatan disolusi zat tersebut akan meningkat.
STTIF BOGOR
7
STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Metode Peningkatan Kecepatan Disolusi METODE UJI DISOLUSI

1. Menggambarkan profil pelepasan zat aktif dari sediaan,
 Mempersiapkan zat aktif dalam bentuk dispersi padat oleh karena itu uji ini merupakan proses kontrol mutu
 Krisalisasi dalam larutan surfaktan yang biasa dilakukan dalam cara produksi yang baik.

 Pembuatan kompleks 2. Menyatakan bahwa produk obat dari bets ke bets

mempunyai kualitas yang sama. Jika hasil uji disolusi
 Metoda kombinasi polimer larut air dan kompleksasi sangat berbeda dari satu bets ke bets yang lain maka ini
merupakan suatu peringatan bahwa zat aktif, zat
 Dengan menggunkana adsorbent
eksipien, proses formulasi atau fabrikasi mungkin
 Penggunaan bentuk metastabil diluar kontrol.
 Pembentukan garam 3. Dat auji disolusi juga penting untuk pengembangan
mutu ketersediaan.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Uji Disolusi Menurut Farmakope Indonesia Uji Disolusi

1. Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan • Pengujian disolusi (USP)
persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing  Alat tipe 1 (keranjang)
monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket  Alat tipe 2 (dayung)
dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah.  Waktu pengambilan sampel
 Kadar zat terlarut
2. Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak
kecuali bila dinyatakan dalam masing-maisng monografi. • Metode (tipe 2)
3. Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut enterik,  Medium 900 mL (or 500 mL) 37 0C
sedangkan dalam masing-masing monografi, uji disolusi atau  Hasil yang memenuhi persyaratan tergantung jenis
uji waktu hancur tidak secara khusus dinyatakan untuk tablet
sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian  Immediate release, Q(80) < 45 menit (30 menit)
untuk sediaan lepas lambat seperti yang tertera pada uji  Slow release, sekurangnya 3 point (awal, tengah,
pelepasan obat, kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing akhir)
monografi.  Sustained release, 2 titik (nilai awal/zero value, nilai
akhir/end value)

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Alat Uji Disolusi Uji Kesesuaian Alat

• Lakukan pengujian masing-masing alat
menggunakan:
 1 tablet kalibrator disolusi FI jenis disintegrasi
 1 tablet kalibrator disolusi FI jenis bukan
disintegrasi
sesuai dengan kondisi percobaan yang tertera.
• Alat dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh berada
dalam rentang yang diperbolehkan seperti yang
tertera dalam sertifikat dari kalibrator yang
bersangkutan.

Alat 1 Basket/Keranjang Alat 2 Paddle/Dayung

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 8

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20
Media Disolusi
• Gunakan pelarut seperti yang tertera dalam masing-maisng
monografi.
• Bila media disolusi adalah suatu larutan dapar, aturan pH
larutan sedemikian hingga berada dalam batas 0,05 satuan
pH yang tertera pada masing-maisng monografi.
• Gas terlarut dapat membentuk gelembung yang dapat
merubah hasil pengujian. Oleh karena itu, gas terlarut harus
dihilangkan terlebih dahulu sebelum pengujian dimulai.
STTIF BOGOR
Prosedur Disolusi
• Untuk kapsul, tablet tidak bersalut dan tablet bersalut bukan
enterik, masukkan sejumlah volume media disolusi seperti
yang tertera dalam masing-masing monografi ke dalam wadah,
pasang alat, biarkan media disolui hingga suhu 37 0C ± 0,5 dan
angkat termometer.
• Masukkan 1 tablet atau 1 kapsul ke dalam alat, hilangkan
gelembung udara dari permukaan sediaan yang diuji dan
segera jalankan alat pada laju kecepatan seperti yang tertera
dalam masing-masing monografi.
• Dalam interfal waktu yang ditetapkan atau pada tiap waktu
yang dinyatakan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan
antara permukaan media disolusi dan bagian atas dari
keranjang berputar atau daun dari alat dayung, tidak kurang 1
cm dari dinding wadah.
STTIF BOGOR
Tabel Penerimaan
Tahap Pengujian
Jumlah Satuan
Kriteria Penerimaan
yang Diuji
S1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q +
5%
S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1 + S2) adalah
sama dengan atau lebih besar dari Q
dan tidak satu unit sediaan yang lebih
kecil dari Q – 15%
S2 6 Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3)
adalah sama dengan atau lebih besar
dari Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan
yang lebih kecil dari Q – 15% dan tidak
satu unitpun yang lebih kecil dari Q –
25%
STTIF BOGOR
By: M. Kenli K. Tampoliu
9/23/2019
Waktu Disolusi
• Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian
dapat diakhiri dalamwaktu yang lebih singkat bila
persyaratan jumlah minimum yang terlarut telah dipenuhi.
• Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, cuplikan dapat
diambil hanya pad waktu yang ditentukan dengan toleransi
±2%.
STTIF BOGOR
Prosedur Disolusi (Lanjutan)
• Lakukan penetapan seperti yang tertera dalam masing-
masing monografi. Lanjutkan pengujian terhadap
bentuk sediaan tambahan.
• Bila cangkang kapsul mengganggu penetapan,
keluarkan isi tidak kurang dari 6 kapsul sesempurna
mungkin, larutkan cangkang kapsul dalam sejumlah
media disolusi seperti dinyatakan.
• Lakukan penetapan seperti yang tertera dalam masing-
masing monografi. Buat koreksi seperlunya. Faktor
koreksi lebih besar 25% dari kadar pada etiket tidak
dapat diterima.
STTIF BOGOR
Interpretasi Disolusi
• Kecuali dinyatakan lain dalam masing-maisng monografi,
persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang terlarut dari
sediaan yang diuji sesuai dengan tabel penerimaan.
• Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila hasil
pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.
• Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang
tertera dalam masing-masing monografi, dinyatakan dalam
persentase kadar pada etiket, angka 5% dan 15% dalam
tabel adalah persentase kadar pada etiket, dengan demikian
mempunyai arti yang sama dengan Q.
STTIF BOGOR
9
STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Persamaan Higuchi untuk sistem sediaan Homogen

Penglepasan Obat
• Persamaan Higuchi
• Penglepasan dari bentuk sediaan dan proses absorbsi 𝟏
𝒅𝑸 𝑨 𝑫 𝑪𝑺 𝟐
dikontrol oleh sifat fisika-kimia obat (ex: konsentrasi, =
kelarutan dalam air, ukuran molekul, bentuk kristal, ikatan 𝒅𝒕 𝟐𝒕
𝟏
protein, nilai pKa), bentuk sediaan yang diberikan (meliputi 𝑸 = 𝟐 𝑨 𝑫 𝑪𝒔 𝒕 𝟐
faktor difusi dan disolusi), serta sifat fisiologis dari sitem 𝟏
biologi untuk mendesain sistem penglepasan terkendali. 𝑪𝒔 = 𝑲𝒉 𝒕𝟐
• Keterangan:
• Higuchi, suatu persamaan untuk penglepasan obat dari 𝒅𝑸
= Laju obat yang lepas per satuan luas permukaan membran/matriks
suatu basis sediaan semi solid dan kemudian diterapkan 𝒅𝒕
A = Jumlah obat total per satuan volume matriks
juga untuk difusi sediaan padat yang terdispersi dalam Cs = Konsentrasi obat jenuh dalam matriks/kompartemen donor
matriks granular dan sistem sediaan homogen berdasarkan D = Koefisien difusi
Kh = Konstanta laju penetrasi
hukum Fick I. Koefisien korelasi = r > 0,95 maka penglepasan obat mengikuti persamaan Higuchi
yaitu penglepasan mengikuti hukum Fick
• Laju penglepasan dapat diubah dengan atau kelarutan obat Cs dalam matriks polimer
karena terbentuknya kompleks.
STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Persamaan Korsmeyer-Peppas Persamaan Higuchi Matriks Granular/Polimer

• Carstensen menjelaskan bahwa pembasahan permukaan bentuk • Persamaan Higuchi untuk matriks granular/matriks
sediaan padat diatur oleh jalan masuk cairan ke permukaan polimer:
padatan, merupakan faktor penentu proses disolusi.
𝑫𝜺
• Persamaan Korsmeyer-Peppas 𝑸= 𝟐𝑨 − 𝜺𝑪𝑺 𝑪𝑺 𝒕
𝑭 = 𝑲𝑲 . 𝒕𝒏 𝝉
• Keterangan:
• Ketrangan:
F = fraksi zat yang berpenetrasi
KK = konstanta laju penetrasi menurut persamaan Korsmeyer- ε = porositas matriks (fraksi dari matriks yang ada sebagai
Peppas pori-pori atau saluran-saluran yang dapat dipenetrasi oleh
n = b = eksponen penunjuk mekanisme, jika cairan sekitarnya.
n = 0,45 maka proses penglepasan zat aktif mengikuti difusi Fick τ = tortuositas (untuk menghitung panjang jalan difusi
n = 0,89 maka proses penglepasan zat aktif adalah transpor atau karena bercabangnya dan berkeloknya pori-pori)
mengikuti kinetika orde nol.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

Contoh Soal Tugas

Berapakah jumlah obat per satuan luas yang dilepaskan dari 1. Hitunglah laju disolusi (mg/menit) partikel teofilin sebesar 0,5 g dan
matriks tablet pada waktu 120 menit? Konsentrasi obat total luas permukaannya 3,75 103cm2 pada suhu 250C. Diketahui kelarutan
dalam matriks adalah 0,02 g/cm 3 Jika diketahui Cs = 1,0 x 10-3 Cs teofilin adalah 7,5 g/mL, C adalah 0,13 μg/mL, koefisien disolusi =
g/cm3 dan koefisien difusi pada 25 0 C adalah 6,0 x 10-6 cm2 1,75×10-8 cm2/detik dan tebal lapisan difusi sebesar 25 μm.
/detik. Tentukan beberapa laju penglepasan obat pada menit ke 2. Suatu krim mikonazol dibiarkan melalui suatu membra polikarbonat
120? dengan luas penampang melintang 0,91 cm2 dan ketebalan 0,085 cm
dalam suatu sel difusi pada suhu 250C. Diketahui waktu lag sebesar
Jawab:
𝟏 57,5 menit, koefisien partisi senyawa antijamur sebesar 3,65, dan Cs =
𝑸 = 𝟐 𝑨 𝑫 𝑪𝒔 𝒕 𝟐 = (2 . 0,02 g/cm3 . 6,0×10-6 cm2/detik . 1,0×10-3 0,003 mol/cm3. Hitunglah laju difusi pada kondisi sink!
g/cm3 . 7200 detik)½ = 1,31 × 10-3 g/cm2 3. Suatu penelitian penetrasi dari 0,005 g/cm3 larutan diflorason asetat
𝟏 dilakukan dalam sel difusi, menggunakan membran kulit mencit
𝒅𝑸 𝑨 𝑫 𝑪𝑺 𝟐
= = [0,02 g/cm3 . 6,0× 10-6 cm2/detik . 1,0×10-3 (berbentuk lingkaran) dengan diameter penampang melintang 1,35
𝒅𝒕 𝟐𝒕
g/cm3)/(2 . 7200 detik)]1/2 = 9,129×10-8 cm2.detik cm. Setelah 10 jam, jumlah diflorason asetat yang ada dalam larutan
sebesar 5,37×10-5 g. Hitunglah aliran steady state (J) dari sediaan.

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 10

STTIF-S1-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Daftar Pustaka PERSIAPAN MINGGU DEPAN

• Sinko PJ. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical • Pelajari materi minggu depan mengenai STABILITAS
Sciences. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins. 2011
• Jangan lupa mengumpulkan tugas dan membawa
• Martin A., J. Swarbrick, A. Cammarata. Farmasi Fisik: Dasar-
dasar Kimia Fisik dalam Ilmu Farmasetik. Jakarta. Penerbit kalkulator!
Universitas Indonesia. 1990
• Sinila S. Farmasi Fisik. Jakarta. PPSDMK BPPSDM Kementerian
Kesehatan. 2016
• Shargel L, SW Pong, ABC Yu. Biofarmasetika & Farmakokinetika
Terapan. Surabaya. Airlangga University Press. 2012
• Materi Kuliah Farmasi Fisik I dan II FF Universitas Pancasila
• Materi Kuliah Farmasi Fisika FFS UHAMKA

STTIF BOGOR STTIF BOGOR

STTIF BOGOR

By: M. Kenli K. Tampoliu 11