TUGAS MAKALAH

TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN KERJA

Isocyanate Penyebab Occupational Asthma

Disusun Oleh :
KHARISMA HIDAYANTI
25 312 311

PROGRAM STUDI TEKNIK LINGKUNGAN

FAKULTAS TEKNIK SIPIL DAN LINGKUNGAN
INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG
2014
 Isocyanate Penyebab Occupational Asthma
1.1.Pendahuluan

Isocyanate adalah adalah bahan yang banyak digunakan dalam proses pembuatan fibers,
pelapisan pada cat dan vernish, industri automobile, perbaikan autobody dan lain-lain. Selain itu,
isocyanate juga dikemas dalam bentuk sprayer yang banyak digunakan untuk pelapisan semen,
kayu, fiberglass, baja dan alumunium termasuk pelindung tempat tidur, perahu, dek, dan lain
sebagainya. Bentuk isocyanate sendiri terdiri atas ikatan antara N, C, dan O (-N=C=O) dan
memiliki sifat yang sangat reaktif serta berat molekul yang rendah. Jenis isocyanate yang banyak
digunakan antara lain :
 Toluene diisocyanate (TDI) biasanya digunakan untuk memproduksi soft synthetic rubbers
 Methylene diisocyanate (MDI) digunakan untuk menghasilkan busa, hard synthetic rubbers
dan pelapisan
 Hexamethylene diisocyanate (HDI)
 Isophorone diisocyanate (IPDI), HDI dan IPDI biasa digunakan dalam pengecatan, pelapisan,
penyamakan kulit akhir, dan foams.
 Naphthalene diisocyanate (NDI) digunakan untuk memproduksi elastomer

Gambar 1. Struktur HDI, TDI, dan MDI

Sejak tahun 1930, penggunaan isocyanate meluas di seluruh dunia dan selalu digunakan
oleh berbagai industri. Selain di industri, isocyanate juga digunakan di rumah seperti untuk
pengecatan atau construction foam. Peristiwa besar yang melibatkan isocyanate yang pernah
terjadi di dunia adalah tragedi di Bhopal, India pada Desember 1984. Pada saat itu terjadi
kebocoran gas methyl isocyanate dari Union Carbide plant yang menyebabkan lebih dari
200.000 orang terpapar gas dan kematian lebih dari 2500 orang. Berdasarkan studi yang telah
dilakukan, methyl isocyanate menyebabkan penyakit kronis seperti pulmonary fibrosis, asma
bronkioli, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), emfisema dan penyakit pernafasan
lainnya. Selain itu, isocyate juga diketahui menyebabkan toksisitas pada reproduksi dan
karsinogenik.

Occupational asthma (OA) adalah penyakit yang ditandai dengan keterbatasan aliran udara
dan atau hyperresponsive pernafasan karena kondisi yang disebabkan oleh lingkungan kerja
tertentu. Penyebab OA sendiri dibagi menjadi dua yaitu nonimmunologi dan immunologi. Agen
yang berhubungan dengan penyebab secara immunologi terdiri atas high molecular weight
(HMW) protein (>5000 Da) seperti hewan laboratorium, tanaman, tepung dan low molecular
weight (LMW) agents (<5000 Da) seperti isocyanate, biocides atau drugs. Occupational Asthma
(OA) baik untuk HMW maupun LMW dapat menyebabkan respon dari immunoglobin E (IgE).
Aktivasi T cell memainkan peran penting dalam patogenesis dan inflamasi dari OA yang
menyebabkan asthma. Isocyanate sendiri dapat memblok reseptor beta 2-adrenergic dan asam
plicatic konsentrasi tinggi yang dapat mengaktivasi komplemen.

1.2.Penggunaan Isocyanate

Isocyanate biasanya digunakan dalam memproduksi cat dan pelapisan untuk membuat
permukaan yang tahan air. Selain itu juga digunakan untuk membuat material bangunan (seperti
syrofoam, flexible foams, elastomer), dan dalam produksi bahan pabrikan (seperti selimut,
furniture, baju, elektronik, ban). Di Kolombia, isocyanate banyak digunakan dalam perbaikan
automotif, konstruksi dan industri manufaktur.

Gambar 2. Bekerja dengan Isocyanate

1.3.Portal of Entry

Isocyanate merupakan bahan yang mudah menguap ke udara sehingga dapat terpapar
melalui inhalasi. Isocyanate dalam bentuk mist dan vapour dapat berada di udara dari berbagai
aktivitas seperti :
 Pengecatan dengan cara spraying atau foam yang mengandung isocyanate
 Pemanasan plastik polyurethane
 Pengecatan manual atau pelapisan
 Efek kesehatan dari paparan isocyanate

Isocyanate dapat menyebabkan iritasi pada mata, kulit dan sistem respirasi. Paparan singkat
dapat menyebabkan dermatitis dan iritasi atau membuat mata perih. Selain itu isocyanate juga
dapat menyebabkan astma dan pneumonia hipersensitif (gejala inflamasi di dalam paru-paru
akibat paparan terhadap alergen). Menurut suatu penelitian satu dari 20 orang pekerja yang
bekerja dengan isocyanate akan mengalami sensistifitas dan beberapa dilaporkan meninggal
karena isocyanate yang menyebabkan penderitanya mengalami asma (worksafebc.com).
Peraturan mengenai jumlah paparan yang diperbolehkan terpapar ke pekerja adalah 0.005 ppm
untuk TWA dan nilai ceiling harus kurang dari 0.01 ppm. Peraturan ini berbeda-beda di tiap
negara. Di Jerman, konsentrasi isocyanate di tempat kerja bervariasi antara 0.024 mg/m3 untuk
methyl isocyanate hingga 0.054 mg/m3 untuk dicyclohexylmethan-4,4’-diisocyanate. Sementara
di United Kingdom, batas paparan adalah 0.02 mg/m3 untuk semua isocyanate untuk paparan
rata-rata 8 jam dan 0.07 mg/m3 untuk paparan selama 15 menit. Berikut merupakan tabel batas
paparan isocyanate dalam beberapa jenis :
Tabel 1. Limit Exposure pada Beberapa Jenis Isocyanate
Nama Isocyanate NIOSH REL OSHA PEL
TWA 0.02 ppm(0.05
Methyl Isocyanate TWA 0.02 ppm(0.05 mg/3)
mg/3)
Toluene-2,4-
0.02 ppm (0.14 mg/m3)
diisocyanate
Methylene bisphenyl
TWA 0.02 ppm(0.05
isocyanate 0.2 mg/m3
mg/3)
TWA 0.005 ppm
Hexamethylene
(0035 mg/m3) dan
diisocyanate none
ceiling 0.020 ppm
(0.140 mg/m3)
Isophorone
TWA 0.005 ppm
diisocyanate None
(0.045 mg/m3)
TWA 0.040 mg/m3
Naphthalene (0.005 ppm) dan
None
diisocyanate ceiling 0.170 mg/m3
(0.020)
1.4.Gejala Klinis Paparan Isocyanate

Gejala klinis setelah terpapar isocyanate jarang terjadi dalam kurun waktu yang singkat
(dua hingga empat jam) setelah paparan, tetapi dapat berkembang setelah periode laten beberapa
minggu hingga hitungan bulan. Paparan terhadap TDI, MDI, HDI dapat menyebabkan reaksi
alergi yang mirip dengan asma alergi (tipe 1). Setelah tubuh terpapar isocyanate maka akan
menjadi sensitif dan menyebakan asthma bronkial yang telah dikenal di seluruh dunia.

Pada eksperimen skala hewan diketahui pada beberapa konsentrasi menyebabkan

kerusakan bronkioli yang berbeda-beda. Semakin tinggi konsentrasi, kerusakan yang terjadi juga
semakin besar. Pada konsentrasi TDI 20 ppb tidak terlihat adanya kerusakan dari silia tetapi
setelah konsentrasi meningkat 100 ppb dan 500 ppbm terjadi kerusakan kumulatif dan kerusakan
aktifitas silia. Kerusakan silia disebabkan karena interaksi antara isocyanate dan filament selular
seperti tubulin. Isocyanate pada konsentrasi yang rendah dapat menyebabkan reaksi alergi seperti
asthma bronkioli akut, pneumonia hipersensitif atau acute extrinsic-alergic bronchiolar alveolitis
(akut/sub akut, 1-6 bulan setelah paparan).

1.5.Mekanisme Isocyanate yang Menyebabkan Asthma

Studi pada manusia ditemukan senyawa isocyanate di dalam jaringan paru-paru manusia
setelah terpapar HDI. Studi yang dilakukan pada 2,4- dan 2,6-TDI di dalam plasma darah pekerja
terpapar ditemukan bahwa isocyanate akan mengikat albumin yang merupakan molekul reseptor
utama. Diisocyanate membentuk ikatan kovalen terhadap albumin. Dengan demikian,
diisocyanate dapat menjadi agen homofungsional yang dapat mengikat rantai polipeptida yang
berbeda melalui ikatan intra atau intermolekular. Menurut penelitian, diketahui bahwa
prealbumin dalam tubuh manusia mengalami perubahan yang cepat setelah terpapar TDI. Ikatan
antara TDI dengan protein menyebabkan di epitel menyebabkan kerusakan epitel dan
kemungkinan terjadi perubahan dalam proses pernafasan dan peningkatan sensitifitas terhadap
reseptor pernafasan. Sel epitel akan menghasilkan sitokin dan berbagai mediator pro-
inflammatory yang menyebabkan inflamasi atau peradangan pernafasan. Pada mukosa atau
submukosa orang yang terpapar isocyanate, ditemukan kondisi yang mirip dengan mucosal
hypertorophy tetapi peradangan sel seperti CD25-positif sel atau eosinophils meningkat.
Inflamasi ini akan menurun seiring dengan pemberhentian paparan. Konsentrasi isocyanate
dalam jumlah yang tinggi secara langsung dapat menyebabkan luka pada paru-paru atau jalur
pernafasan dan mengganggu lapisan mucus yang merupakan site utama dari mast-cell dan
eosinophil terkait dengan respon inflamasi mucosa.

Isocyanate yang terinhalasi akan menyebabkan gangguan pada paru-paru. Di dalam tubuh,
isocyanate akan bereaksi secara kimia dengan NH2- dan kelompok OH- yang berasal dari
berbagai protein seperti albumin dan glutathione (GSH). GSH sendiri berfungsi untuk
melindungi sel dari tekanan oksidatif. Penurunan fungsi GSH karena berikatan dengan
isocyanate akan meningkatkan kerusakan yang disebabkan oleh paparan oksidatif, hasilnya
adalah apoptosis sel epitel bronkioli. Hal ini menyebabkan kehilangan fungsi epitel yang
menyebabkan astma. Reaksi isocyanate dengan protein dapat menyebabkan pembentukan neo-
antigen yang menyebabkan reaksi immunologi yang menjadi triger alergi asthma. Gambar 3
berikut akan memberikan penjelasan mengenai mekanisme yang terjadi.

Isocyanate yang terinhalasi akan diabsorbsi oleh sel epitel bronkioli yaitu dengan mengikat
tubulin. Hasilnya kerusakan lokal dan kerusakan fungsi silia atau pelepasan sel epitel bronkioli.
Glutathione S melakukan proses detoksifikasi namun jika kapasitasnya berkurang maka
isocyanate bebas akan mengikat albumin (neo-epitope) yang dikenal oleh sistem imun. Dari
ikatan ini akan dirombak melalui proses fagositosis menjadi fragmen peptida oleh Antigen-
presenting cell (APC) diantaranya adalah makrofag, sel dendrit dan limfosit B. Limfosit T akan
bekerjasama dengan Mayor Hystocompatablity Complex (MHC) kelas II untuk mengenali
antigen yang mengeluarkan subset CD4 dan teraktivasi yang berfungsi untuk mengenal antigen
yang dalam hal ini adalah isocyanate. Pada gambar 3 ini dapat dilihat terjadi produksi sitokin
(IL-12, INF, IL-5, IL-4 dan IL-9) dari aktivasi CD4. Ikatan dengan isocyanate menyebabkan
produksi CD8+ (T killer) yang mempengaruhi sistem imun dalam tubuh. CD8 sendiri berperan
dalam respon imun terhadap antigen pada sel yang diinfeksi dengan cara membunuh sel yang
terinfeksi tersebut sehingga penyebaran infeksi dapat dicegah. Dari hasil aktivasi ini akan
menyebabkan inflamasi pada tubuh sebagai respon adanya zat asing dalam tubuh. IL5 yang
dilepaskan akan merangsang pelepasan eosinofil yang berfungsi sebagai agen pro inflamasi.
Tetapi karena kadar zat toksik yang tinggi maka akan menyebabkan terjadinya inflamasi karena
tubuh tidak mampu memerangi zat asing dalam jumlah yang banyak. Isocyanate juga diketahui
menyebabkan pembentukan respon imun yang pada akhirnya melibatkan ikatan dengan antibodi
Ig-E. Studi lain menyebutkan, proses pelibatan antibodi ini menyebabkan penyakit pneumonia
hipersensitif.
Gambar 3. Mekanisme Isocyanate di Dalam Tubuh

Sumber Eckhoff, Annette Fisseler, dkk (2011)

1.6.Eliminiasi Isocyanate dari Dalam Tubuh
Isocyanate dapat disekresikan dari tubuh melalui urin.

1.7.Isocyanate Menyebabkan Pneumonia Hipersensitif

Pneumonia hipersensitif (HP) atau alergi berlebihan yang terjadi di alveoli didefinisikan
sebagai suatu kondisi yang ditandai dengan spektrum limfositik dan granulomatous intersitital
dan kerusakan alveoli yang dihubungkan dengan paparan dalam kurun waktu lama terhadap
inhalasi debu organik atau antigen tertentu di lingkungan kerja. Inhalasi isocyanate dilaporkan
menyebabkan HP di negara Barat juga di Jepang. Isocyanate asma merupakan penyakit alergi
utama setelah paparan isocyanate. Meskipun kejadian ini masih tergolong kecil namun penting
untuk diketahui penyebab terjadinya HP akibat inhalasi senyawa isocyanate ini.
Isocyanate diketahui menyebakan hipersensitif tipe III dan tipe IV karena terjadi
konjugasi antara isocyanate dan serum albumin pada manusia. Untuk hipersensitif tipe III akan
melibatkan immonoglobulin (Ig-G atau Ig-E). Ketika masuk dalam tubuh, isocyanate akan
diaktivasi oleh B-sell dan dikenali oleh immunoglobuline yang menghasilkan ikatan immune
complex. Dari sini, akan dihancurkan oleh fagosit. Tetapi jumlah antigen berlebih dan antibodi
yang melemah menyebabkan ikatan tidak terjadi sepenuhnya. Oleh sebab itu terjadi ikatan
dengan komplemen yang menyebabkan inflamasi pada paru-paru. Paparan berulang akan
menyebabkan penyakit paru akut yang berujung pada pneumonia hipersensitif. Untuk
hipersensitif tipe IV melibatkan cell-mediated dan atau respon delay-hypersensitivity karena
reaksi inflamasi terjadi pada 24-48 jam setelah paparan. T cell sangat berperan penting dalam
reaksi ini. TD cell bereaksi dengan antigen dalam jaringan dan menghasilkan lymphokines,
menarik makrofag dan menyebabkan respon inflamasi. Gambaran mekanisme HP dapat dilihat
pada gambar 4 berikut. Inflamasi yang terjadi dari kedua mekanisme diatas menyebabkan
saluran paru-paru menyempit sehingga udara yang masuk juga semakin berkurang. Oleh sebab
itulah mengapa terjadi occupational asthma (gambar 5).
 Gambar 4. Mekanisme Pneumonia Hipersensitif
Sumber : Nakashima, Kazuko, dkk. 2001

Gambar 5. Penampakan Asthma Bronkioli

Sumber : http://www.nytimes.com

Kesimpulan

Dari penjelasan diatas dapat diambil kesimpulan bahwa :

a. Isocyanate dapat masuk ke dalam tubuh melalui inhalasi dan menyebabkan asma
b. Isocyanate biasanya digunakan dalam banyak kegiatan seperti pelapisan, pengecatan, industri
otomotif, manufaktur
c. Paparan Isocyanate dapat menyebabkan asthma pada bronkioli dengan menurunkan jumlah
GSH dan mengikat albumin sehingga menyebabkan inflamasi pada jaringan epitel paru-paru
d. Isocyanate juga dapat menyebabkan pneumonia hipersensitif yang melibatkan immunoglobin
(IgE, IgG) tipe III dan IV

Daftar Pustaka

Eckhoff, Annette Fisseler, etc. 2011. Environmental Isocyanate Induced Asthma: Morphologic
and Pathogenetic Aspects of an Increasing Occupational Disease. International Journal of
Environmental Research and Public Health 8, Hal 3672-3687
Kazuko Nakashima, Tatsuya Takeshita And Kanehisa Morimoto. 2001. Occupational
Hypersensitivity Pneumonitis Due to Isocyanates: Mechanisms of Action and Case Reports in
Japan Industrial Health. Vol 39. Hal 269–279
Kazuko Nakashima, Tatsuya Takeshita And Kanehisa Morimoto. 2002. Review of the
Occupational Exposure to Isocyanates: Mechanisms of Action. Environmental Health and
Preventive Medicine. Vol 7. Hal 1–6
William, Philip L and James L Burson. 1985. Industrial Toxicology safety and health application
in the workplace. New York : Van Nostrand Reinhold Company.
Adam V Wisnewski. 2013. Pathways to Pathogenesis: Toxicology & Animal Models.
http://isocyanates2012.org/content/media/plenary_slides/04_Wisnewski.pdf

Occupational Asthma
http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/allergy/occupational
-asthma/#pathophysiology diakses 5 April 2014
Isocyanate in Industry http://www2.worksafebc.com/i/posters/2010/ws%2010_05.html diakses 5
April 2014
http://highered.mcgraw-hill.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22
http://www.cdc.gov diakses 5 April 2014

Sumber gambar
http://diamondenv.wordpress.com/category/control-2/ diakses 5 April 2014
http://www.dakotasoft.com/blog/2013/06/osha-announces-new-program-to-protect-workers-
from-isocyanates diakses 5 April 2014
http://www.nytimes.com/health/guides/disease/asthma/print.html diakses 5 April 2014