06/05/2019

01 AMAN

02 EFEKTIF

Stabilitas Obat 03
STABIL

Hanifa Rahma, M.Si., Apt

04 AKSEPTABEL

SEDIAAN YANG BERMUTU MEMENUHI

ASPEK FARMASETIK

STABILITAS stability

Kemampuan suatu produk Stability of a pharmaceutical Pharmaceutical products

bertahan dalam batas yang product may be defined as the are expected to meet their
ditetapkan sepanjang capability of a particular specifications for identity,
periode penyimpanan dan formulation, in a specific purity, quality, and strength
container/ closure system, to
penggunaan, tetap remain within its physical,
throughout their defined
mempunyai sifat dan chemical, microbiological, storage period at specific
karakteristik sama dengan therapeutic, and toxicological storage conditions.
yang dimiliki pada saat specifications at a defined
dibuat. storage condition.

STABILITAS

05
01 02 03
01
Stabilitas Stabilitas Stabilitas
Stabilitas Stabilitas
fisika mikrobiologi terapi
kimia toksikologi
02 04
03
Pengetahuan tentang Suatu obat diproduksi dalam Stabilitas suatu bahan baku farmasi
kimia kinetika dan jumlah yang besar, maupun sediaan farmasi merupakan
stabilitas obat→ membutuhkan waktu yang kapasitas untuk tetap berada pada batas
PENTING! lama untuk sampai ke tangan spesifikasi yang telah ditentukan untuk

STABILITAS konsumen. menjamin agar obat yang diproduksi

bermutu, aman, dan berkhasiat.

1
 06/05/2019

The stability typically must also assess

the robustness of the drug product
through its supply chain. It is not
unusual for temperature excursions to
occur during these transfers of control.
Most prescriptions are supplied to
patients for up to 30 or 90 days by
traditional and mailorder pharmacies,
respectively.

Waktu Paruh (half-life) t 1/2

Waktu yang dibutuhkan untuk setengah dari material menghilang; istilah ini
menunjukkan waktu ketika A telah berkurang menjadi 1/2A.

Tujuan Uji Stabilitas

Tujuan uji stabilitas : meneliti karakteristik tentang bagaimana mutu
bahan atau produk berubah dibawah pengaruh lingkungan. Masa Guna (Shelf life) t90

Waktu yang dibutuhkan untul 10% dari material menghilang. Istilah ini
menunjukkan waktu ketika A telah berkurang menjadi 90% dari konsentrasi awal
(0,9A)

2
 06/05/2019

Masa Guna Tanggal Kadaluarsa

P e ne nt u a n E D
(disebut juga periode sebelum tanggal kadaluarsa) adalah periode waktu suatu
produk obat diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang disetujui yang digunakan, Ti d a k e k s a k /
perkiraan
sepanjang produk obat itu disimpan dalam kondisi yang disebutkan pada label
wadah.
Penyimpanan pada
saat distribusi tidak
sesuai dengan tempat

Tanggal Kadaluarsa
penyimpanan → ED
dipasaran lebih cepat
→ mobil box suhu 55-
600C Obat rusak

Tanggal yang dicantumkan pada label wadah suatu produk yang

Tanggal yang dicantumkan pada label wadah suatu produk yang menyatakan
bahwa sebelum tanggal tersebut, suatu bets produk diharapkan masih memenuhi
spesifikasi masa guna yang disetujui, sepanjang produk obat itu disimpan dalam
kondisi yang ditentukan, dan setelah tanggal tersebut produk obat ini tidak boleh
digunakan.
menyatakan bahwa sebelum tanggal tersebut, suatu bets produk
diharapkan masih memenuhi spesifikasi masa guna yang disetujui,
sepanjang produk obat itu disimpan dalam kondisi yang ditentukan, dan
setelah tanggal tersebut produk obat ini tidak boleh digunakan.

An expiration date, which is expressed EXPIRED

DATE
A
traditionally in terms of month and year,
denotes the last day of the month.

B In the United States, the expiration date shall

appear on the immediate container and the
outer retail package.

C Single-dose containers are packaged in

individual cartons, the expiration date
may be placed on the individual carton
instead of the immediate product
container.

If a dry product is to be reconstituted at

the time of dispensing, expiration dates
are assigned to both the dry mixture
and the reconstituted product. D

Tamper-resistant packaging is
to be used where applicable.
E

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi

Kecepatan Reaksi Temperatur
• Kecepatan berbagai reaksi bertambah sekitar dua atau tiga kali tiap kenaikan 100C.
01 TEMPERATUR
• Pengaruh temperatur terhadap kecepatan reaksi diberikan dengan persamaan yang
pertama kali ditentukan Arrhenius:
02 PELARUT • Plot ln k terhadap 1/T linier dengan slope Ea/R dan intersep ln A
KATALIS: efek khusus dan umum • k = konstanta kecepatan reaksi
03 dari pH asam dan basa • A = faktor frekuensi
• Ea = Energi Aktivasi
04 KEKUATAN IONIK
• R = Konstanta gas = 1,987 kalori/mol
• T = Suhu mutlak dalam 0K (0C + 273)
05 CAHAYA
• Bila eksperimen dilakukan pada 2 temperatur yang berbeda:
06 OKSIGEN 𝑘1 𝐸𝑎 𝑇1 − 𝑇2
𝑙𝑛 = ( )
KONSTANTA 𝑘2 𝑅 𝑇1 𝑇2
07 DIELEKTRIK

3
 06/05/2019

Persamaan Arrhenius tidak berlaku pada: temperatur

3
1
Penyimpanan pada suhu 2-8°C
Reaksi Penguraian untuk sediaan yang tidak stabil
oleh mikroba pada suhu ruang.
Reaksi
ledakan

4
Reaksi yang
mekanisme reaksi
penguraian suhu

2
tinggi tidak sama
Penyimpanan pada freezer -15 °C
dengan pada suhu untuk sediaan yang tidak stabil
rendah kendala penyimpanan dan
Reaksi distribusi.
enzimatis

Suhu dan Kelembapan penyimpanan

(FI V) Pelarut
Lemari Beku
-200 dan -100C Formulasi sediaan yang tidak Penggunaan pelarut non aqua
Panas Berlebih stabil : untuk menghindari hidrolisis.
Penisilin injeksi → freeze dried powder →
>400C direkonstitusi dengan 0,9% b/v NaCl sebelum
Dingin digunakan.
01 2-80C Dibuat dalam bentuk suspensi. 4 1
Hangat 07 02
30&400C
Sediaan padat (tablet,
06 03 Sejuk: 2-150C kapsul, kaplet)
Ruang 3 2
Tidak lebih dari 300C 05 04 Suhu ruang terkendali 2-8oC Lebih stabil dibandingkan dengan sediaan cair Pelarut dalam sediaan
Dapat bereaksi dengan lembab pada permukaan tablet
penyimpangan ; penyimpanan Contoh : aspirin tablet yang tidak disimpan dengan baik tidak toksik, kompatibel dengan bahan
0-150C. Lonjakan s/d 250C → terhidrolisis → asam asetat aktif.
diperbolehkan → tidak lebih
dari 24 jam

Katalis Asam dan Basa Katalis Asam dan Basa umum

Bila reaksi dipengaruhi oleh konsentrasi asam atau basa yang

pH dari sediaan dengan Katalis didefinisikan sebagai digunakan sebagai dapar maka disebut reaksi katalis asam basa
pelarut air merupakan faktor suatu zat yang mempengaruhi umum. Reaksi ini berjalan Bersama-sama katalis asam basa spesifik.
kritis yang menentukan kecepatan reaksi tanpa ikut
stabilitas. Misal digunakan dapar asetat, maka persamaanya adalah:
mengalami perubahan secara kobs = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] + kHAc [HAc] + kAc- [Ac-]
kimia.

Katalis
• Enzim Hidrolisis dikatalis oleh ion - ion
hidrogen atau ion – ion hidroksil. Untuk mengetahui apakah reaksi dipengaruhi oleh asam basa umum maka
• Logam dilakukan uji stabilitas pada pH yang sama tetapi konsentrasi dapar yang
• Asam basa spesifik
berbeda.
• Asam basa umum

4
 06/05/2019

Katalis Asam dan Basa GRAFIK EFEK PH TERHADAP LAJU DEGRADASI OBAT
spesifik

K a t a l is
asam
s pe s i fik :
ion ion H+
Bila suatu obat terurai di dalam suatu larutan
dapar tidak dipengaruhi oleh konsentrasi asam
atau basa yang digunakan tetapi yang
berpengaruh adalah konsentrasi OH- dan H+
K a t a l is ba s a
s pe s i fik :
ion ion OH

1 2

Oksigen Reaksi oksidasi dipengaruhi

Antioksidan : Na metabisulfit,
asam askorbat, vitamin E.
Penggunaan chelating agent 07
dikombinasikan dengan
antioksidan.
06
Chelating agent : EDTA
(ethylenediamine tetraacetic
acid) dan asam sitrat →
menstabilkan dengan cara
mengikat ion logam berat →
menghambat fungsiion logam
sebagai katalis
temperatur?
Mengalirkan gas nitrogen ke
01 dalam wadah untuk menurunkan
jumlah oksigen di dalam produk.
02 Untuk single use (ampul)
Reaksi oksidasi → dipengaruhi
03 tinggi nya pH → diformulasikan
pada pH serendah mungkin.
05 04
Ion logam berat mengkatalisis
reaksi oksidasi seperti Cu2+ dan
Fe3+ (pada tahap inisiasi dan
propagasi)

5
 06/05/2019

Konstanta Dielektrik –
Konstanta Dielektrik Muatan sama
• Konstanta dielektrik berpengaruh terhadap reaksi penguraian yang melibatkan ion atau Stabilitas bahan aktif akan meningkat.
molekul obat yang bermuatan. Bila ion OH- mengkatalisis penguraian
Contoh : fenobarbital dan diazepam.
obat dalam bentuk anion

• k ε=∞ = konstanta kecepatan penguraian zat pada konstanta dielektrik tak berhingga
• e = satuan muatan listrik
• r* = jarak antar ion pada molekul kompleks yang teraktivasi
Maka kurva akan diperoleh slope yang
• z = muatan ion negatif, sehingga penurunan konstanta
• N = bilangan Avogadro dielektrik dengan menggunakan pelarut Bila ion H+ mengkatalisis penguraian
• ε = konstanta dielektrik larutan campur akan menurunkan kecepatan obat dalam bentuk kation
• Hubungan antara ln k dengan 1/ε adalah linier penguraian.
• k makin kecil maka semakin stabil

Konstanta Dielektrik –
Muatan Berlawanan Kekuatan Ionik
• Pengaruh kekuatan ion terhadap kecepatan reaksi dapat dilihat dari
persamaan berikut:
log k = log k0 + 1,02 Z𝑎Zb√µ
• Bila salah satu reaktan A dan B dengan muatan Z𝑎 atau Zb
Bila ion H+ mengkatalisis merupakan molekul yang netral maka harga k tidak dipengaruhi
Bila ion OH- mengkatalisis penguraian obat dalam oleh kekuatan ion karena Z𝑎Zb = 0.
penguraian obat dalam bentuk bentuk anion
kation • Bila penguraian dipengaruhi oleh harga kekuatan ion, maka gunakan
Maka penggunaan pelarut campur atau penurunan larutan dapar yang konsentrasinya rendah.
harga konstanta dielektrik akan meningkatkan
penguarain bahan aktif. Contoh : kloramfenikol

Pengaruh Konstanta Dielektrik dan Bentuk

sediaan yang
Kekuatan Ion A
dapat dibuat

B ila hasil u rai yan g

t er ben tu k le bih p ola r ma ka Formula
p enam bahan pe lar ut yan g Contoh
Penentuan waktu
kadaluarsa bahan baku F B sediaan yang
k u rang p ola r a kan tsb akan dibuat
m e n i ngkatkan s t a bi l it as.

Data
Stabilitas
• Pe n g u rai an a s e t os al : h a s i l u r a i a s a m C Cara/proses
s a l i si lat y a n g ku ra n g pol a r m a ka Bahan kemasan yang E Bahan Baku
produksi yang
harus digunakan untuk harus
pe l a rut c a m pur m e n i ngkatkan
produk jadi dilakukan
B ila has il u rai te r ben tu k pe n gu raian.
k u rang p ola r ma ka • Pe n g u rai an f e n o bar b it al: t e r b e n tuk D
s ebal i knya pela ru t yan g h a s il u ra i a s a m ma lon urat ya n g lebih
d i guna kan punya po lar i tas p o l a r, m a k a p e l a r u t c a m p u r a k a n Cara
yang tin g gi un tu k m e n i ngkatkan s t a bi l it as. penyimpanan
m e n i ngkatkan s t a bi l it as. bahan

6
 06/05/2019

Data stabilitas sediaan dapat digunakan untuk menetukan :

Kegunaan data stabilitas
bahan baku Bentuk Sediaan yang
dibuat
Pabrik sering mitu → pakai data
Proses produksi yang dari pustaka
dilakukan Ex: asetosal terurai dalam 3 jam →
40% A B C
Hidrolisis → granulasi kering , cetak
langsung; injeksi tidak tahan panas
Formula Sediaan yang
→ sterilisasi tidak menggunakan dibuat
panas FDT → mudah larut di lidah (u/ obat
mabuk perjalanan); oksidasi →
antioksidan; pengaruh pH → buffer
Waktu ED bahan Baku
Cek brp kadar bahan baku. Kadar
dapat ditingkatkan pada saat rilis
Cara penyimpanan A B C
tidak 100% tapi 105% Bahan Baku
Simpan diwadah yang gelap untuk
menghindari fotolisis.
Kondisi penyimpanan Interval uji kadar zat Usia simpan (masa edar) dan
Bahan aktioksidan 1kg → butuh hanya sediaan jadi (kemasan aktif dalam sediaan waktu kadaluarsa sediaan tsb
100 gr→ repack. Jangan diambil dari sekunder dan primer) tersebut (retain
wadah utama → wadah penuh oksigen sampel)

Hal – hal yang terjadi bila bahan atau

Usaha Stabilisasi
produk farmasi tidak stabil:
Berkurangnya /
meningkatnya kadar zat
aktif. Ketidakseragaman
Perubahan
biovailabilitas
Menurunnya status
mikrobiologi
Prinsip stabilisasi adalah memperlambat atau menghentikan
kandungan penguraian.

Penampilan obat yang Kehilangan integritas

kurang baik sehingga Terbentuknya hasil urai kemasan dan kualitas
menurunkan yang toksik label
penerimaan pasien
Dalam persamaan kecepatan reaksi terdapat faktor k dan
Modifikasi beberapa konsentrasi. Oleh karena itu untuk memperlambat
fungsional yang kecepatan reaksi dapat dilakukan dengan memperkecil
relevean harga kedua faktor tersebut.

O6
Photodegradati
on
Hidrolisis

O7
Chemical

O5
Isomeric change
incompabilities • Umumnya terjadi pada senyawa
turunan asam karboksilat seperti
ester dan amida.

O3
Dimerization and

O4
Hofmann
elimination polymerization • Reaksi hidrolisis ester dan amida
dikatalis oleh asam dan basa.

O2
Oxidation

Chemical degradation
reactions

O1
Hydrolysis

7
 06/05/2019

Hidrolisis – Usaha Stabilisasi

Oksidasi
1 2 3 4 5 6 7
• Reaksi oksidasi : peningkatan/penurunan
jumlah ikatan C-H pada suatu molekul.
• Oksidasi yang terjadi pada suhu ruang dan
melibatkan molekul oksigen → autoxidation.
• Reaksi oksidasi → melibatkan radikal bebas
Membuat sediaan dalam
bentuk sirup, suspensi,
Membuat sediaan pada Membentuk senyawa Menggunakan cara (molekul/atom yang mengandung satu/lebih
atau injeksi rekonstitusi.
pH stabilitasnya.
Log K vs pH
kompleks.
Komplek organic, inklusi uk
pembuatan yang tepat.
electron tidak berpasangan)
Mengurangi waktu kontak
Suspensi : jika ada bentuk
garam yang larut tapi
molekul yang sesuai dengan
rongga, ex P siklodekstrin • Antioksidan → Inhibitor atau antioksidan
dengan air mudah terhidrolisis → orde
0 semu → k lebih kecil →
obat-obat non polar masuk
ke rongga siklodekstrin bekerja dengan memberikan elektron dan
Menggunakan Pelarut stbilitas >>
sehingga air tidak bs masuk
Memilih eksipien yang
atom hidrogen yang dapat diterima oleh
Campur Membuat formula dengan
penambahan surfaktan. sesuai. radikal bebas dengan mudah dan proses ini
Meminimalkan
penggunaan pelarut air > KMK → membentuk misel → menghentikan reaksi berantai.
meningkatkan stabilitas untuk
zat bersifat non polar

Oksidasi
Oksidasi Untuk
me nc e g a
h
oksidasi

0 0 0 0
m i nya k
Tahap Reaksi Oksidasi Inhibition lemak
a ta u za t
1. INITIATION (INDUCTION) a. Melindungi dari cahaya

1 2 3 4
la rut
Radikal bebas teraktivasi oleh cahaya, panas, b. Menambahkan chelating agent m i nya k
atau logam. c. Menurunkan suhu penyimpanan maka
ha rus
(misalnya disimpan pada suhu dingin) d i g una k
a. Dibuat pada pH 3-4 (pada pH ini harga potensial oksidasi rendah) an
a nti o k s i
2. PROPAGATION a. Ditambahkan antioksidan yang lebih mudah teroksidasi daripada zat Zat Merupakan zat yang dan
Zat yang ya ng
Reaksi berantai radikal bebas. aktif pereduks i l e b i h mu d a h
dapat menyumbangkan
radikal hidrogen la rut
b. Mengurangi oksigen bebas misalnya oksigen diganti dengan gas inert teroksid a si sementara zat tersebut m i nya k .
c. Penggunaan prooksidasi (mengoksidasi terlebih dahulu sehingga Contoh: natrium a t a u o xy g e n membentuk radikal
tiosulfat, vitamin C yang stabil dan tidak
terbentuk radikal bebas yang stabil) scavenge r s mempunyai
3. TERMINATION Contoh: vitamin C,
kemampuan untuk
melanjutkan reaksi Contoh: BHA, BHT,
Terbentuk produk yang inaktif. natrium metabisulfit propagasi siklus
ascorbityl palmitate,
(hasil urai berwarna, toksik dan inaktif secara terapeutik). berantai.
propyl gallate.
Contoh: sistein,
tioglicerol, asam
tioglicolat

8
 06/05/2019

Isomerisasi

Merupakan proses perubahan obat menjadi bentuk isomer optik atau isomer
geometriknya.

Contoh :

• Larutan adrenalin pada pH rendah akan terbentul l-adrenalin yang kurang aktif
• Larutan tetrasiklin pada pH asam akan terjadi epi tetrasiklin yang kurang aktif.

Usaha stabilisasi:

• Membuat sediaan pada pH stabilitasnya.

• Simpan pada wadah gelap/opaque

Fotolisis
Polimerisasi Molekul yang dapat
Semakin besar panjang menyerap
gelombang maka cahaya/energi radiasi
• Polimerisasi adalah proses energi semakin pada panjang
dimana dua atau lebih molekul rendah. gelombang tertentu
obat bergabung menjadi satu dan membentuk suatu
membentuk kompleks molekul. spesies tereksitasi
yang tidak stabil.
Gugus yang mudah
terdegradasi oleh
cahaya → karbonil, Panjang gelombang
nitro, alkena, fenol. 300-400nm → yang
paling merusak.

Fotolisis – Usaha
Stabilisasi
Menggunakan proses pembuatan yang
tepat, khususnya hindari cahaya yang
dapat menguraikan zat. (Cahaya dengan
energi rendah IR,Na)

Menggunakan wadah penyimpanan

Stabilitas
fisik
yang berwarna coklat/opaque

Menambahkan zat yang dapat menyerap

sinar UV seperti fenil salisilat; 2,4 hidroksi
benzofenon atau 2,5 dinitrobenzoic acid

9
 06/05/2019

Metode pengujian
stabilitas

Current Good
Pedoman Uji Manufacturing
Practices (cGMPs)
Stabilitas
ICH
Stability study
guidelines
requirements
and expiration
dating are
covered in the
USP

FDA

FDA and ICH Guidelines provide

recommendations for

the design of stability

$
1500 the submission of stability
studies to establish information for investigational
appropriate expiry and new drugs, biologics, new drug
product storage applications, and biological
requirements product license applications.

10
 06/05/2019

The ICH stability guidelines consist of

numerous publications, including:
• Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products,
• Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug
• Substances and Products,
• Q1C Stability Testing for New Dosage Forms,
• Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug
Substances and Products,
• Q1E Evaluation of Stability Data,
• Q1F Stability Data Package for Registration Applications in
• Climatic Zones III and IV, and
• Q5C Stability testing of Biotechnological/Biological Products

M E TO D E P E N G U J I A N S TA B I L I TA S
Stability testing
Menggunakan climatic chamber
atau oven yang kondisinya Waktu sampling
Uji Stabilitas
diatur sedemikian rupa
sehingga sesuai dengan kondisi
uji yang diinginkann
Hal yang
Langkah-langkah perlu Replikasi penentuan kadar
perhitungan dan d iperhatikan (minimal triplo)
interpretasi data dalam uji
A C C E L E R AT E D L O N G T E R M S TA B I L I T Y
st abilitas S TA B I L I T Y T E S T I N G TE STING
(STRE SS TE STIN G) U J I S TA B I L I T A S
U J I S TA B I L I T A S J AN GKA PAN J AN G
Jumlah sampel yang harus D I P E R C E PAT
Metode
Penentuan Kadar disiapkan (1 sampel untuk 1
kali penentuan)

Wadah untuk penyimpanan sampel : wadah harus inert, tertutup rapat (ampul atau vial
yang di seal). Untuk sediaan jadi harus pada wadah yang akan dipasarkan.

ACCELERATED
STABILITY TESTING
Prediction of
Preformulation shelf-life by
assement stress
testing

Temperature Photostability
cycling testing

11
 06/05/2019

Uji Stabilitas Dipercepat Uji Stabilitas Jangka Panjang

• Uji stabilitas dilakukan pada suhu yang tinggi
• Sampel diuji pada interval
• Baik dalam tahap pengembangan formula untuk mencari energi tertentu, minimal 12 bulan.
aktivasi
• Untuk memperkirakan waktu kadaluarsa harus dibandingkan
dengan retained sampel (sampel petinggal) yang disimpan pada
keadaan normal

Predicting Shelf Life

ICH Recommended Evaluation
• The shelf life of a commercial drug product must be determined in the
commercial container closure at the defined storage conditions.
• The FDA and ICH Q1A (R2) guidances require at least 12 months stability data at
the time of submission. Most products require at least 24 months shelf life to be
commercially viable.
• The ICH Q1E recommends how the 12 months data may be used to predict long-
term stability.
• Figures 4-1 and 4-2 show trending graphs with double-sided and single-sided
95% confidence limits plots, respectively.
• The expiration of a product is the time where the confidence line intersects with
the acceptance limit. Trend analysis of data need only be performed on test
data that show a change related to time.

12
06/05/2019

13