6/8/2021

STABILITAS OBAT

Dr. DEWI ISADIARTUTI, Apt

DEPARTEMEN FARMASETIKA
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

TUJUAN

Pada akhir kuliah diharapkan mahasiswa mampu:

1. Mendefinisikan dan menggolongkan stabilitas
2. Menjelaskan akibat ketidakstabilan sediaan obat
3. Menjelaskan manfaat data stabilitas
4. Menjelaskan faktor yang memengaruhi stabilitas
5. Memanfaatkan data kinetika reaksi dalam memprediksi stabilitas
obat
6. Menjelaskan metode uji stabilitas
7. Memanfaatkan data stabilitas bagi pengembangan formulasi
sediaan farmasi

1
 6/8/2021

PUSTAKA

1. Sinko J.P & Sign Y, 2017, Martin’s Physical Pharmacy &

Pharmaceutical Sciences, 7th Ed.
2. Florence A.T & Attwood D, 2016, Physicochemical
Principles of Pharmacy, 6th Ed.
3. Bankers G.S & Rhodes CT. 2002, Modern Pharmaceutics,
4th Ed.
4. Connors K.A, et al., 1986, Chemical Stability of
Pharmaceutics, A Handbook for Pharmacist, 2nd Ed.
5. Florence A.T & Attwood D, 2008, FastTract Physical
Pharmacy.

SEDIAAN FARMASI

2
 6/8/2021

DEFINISI STABILITAS

Kemampuan suatu produk bertahan dalam batas yang ditetapkan

sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, tetap
mempunyai sifat dan karakteristik sama dengan yang dimiliki
pada saat dibuat.

MACAM STABILITAS

❑ 1. Stabilitas kimia
❑ 2. Stabilitas fisika
❑ 3. Stabilitas mikrobiologi
❑ 4. Stabilitas terapi
❑ 5. Stabilitas toksikologi

3
 6/8/2021

MACAM STABILITAS

Kondisi yang dipertahankan sepanjang periode

Jenis Stabilitas
penyimpanan dan penggunaan obat
Tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimia
Kimia dan potensi yang tertera pada etiket dalam batas
yang ditetapkan
Mempertahankan sifat fisika awal, termasuk
Fisika pemerian, kesesuaian, keseragaman, disolusi, dan
kemampuan untuk disuspensikan
Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan
mikroba dipertahankan sesuai persyaratan yang
Mikrobiologi dinyatakan. Zat antimikroba yang ada
mempertahankan efektivitas dalam batas yang
ditetapkan
Terapi Efek terapi tidak berubah
Tidak terjadi peningkatan toksisitas yang
Toksikologi
bermakna

WAKTU KADALUWARSA & BUD

Waktu Kadaluwarsa:
adalah waktu yang menunjukkan sediaan tetap stabil bila disimpan di
bawah kondisi-kondisi yang ditentukan.

BUD (Beyond Used Date)

adalah waktu setelah sediaan yang mengalami manipulasi atau
dikemas ulang dan disimpan atau dipindahkan ke dalam wadah tidak
boleh digunakan lagi.

4
 6/8/2021

AKIBAT KETIDAKSTABILAN

1.Menurunkan kadar bahan aktif

2.Hilangnya pembawa sediaan
3.Hilangnya pharmaceutical elegance
4.Hilangnya keseragaman kandungan sediaan
5.Menurunkan bioavailabilitas sediaan
6.Menghasilkan produk toksik

10

MANFAAT DATA STABILITAS

1. Pemilihan bahan tambahan dapat ditentukan dengan cepat

2. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan
3. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkan
4. Waktu kedaluarsa dapat diketahui
5. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan dengan mudah
6. Perhitungan konsentrasi yang dilebihkan pada formulasi dapat dilakukan
agar jangka waktu penyimpanan yang telah diperhitungkan sediaan
tersebut masih potensial.
7. Dapat digunakan untuk memperbaiki formulasi sediaan obat.

5
 6/8/2021

11

FAKTOR YANG BERPENGARUH

1. Faktor internal
2. Proses Pembuatan
3. Bentuk Sediaan
4. Kemasan
5. Kondisi Penyimpanan
6. Waktu

12

DEGRADASI FISIKA

1. Perubahan bentuk kristal (polimorfisa)

2. Pemudaran warna/timbulnya warna pada sediaan tablet.

3. Pecahnya emulsi
4. Penurunan/peningkatan laju disolusi dan disintegrasi
5. Timbulnya endapan pada sediaan cair dll.

6
 6/8/2021

13

DEGRADASI FISIKA

14

DEGRADASI KIMIA

1. Hidrolisis
2. Oksidasi
3. Dekarboksilasi
4. Rasemisasi
5. Epimerisasi
6. Dehidratasi
7. Rearrangement

7
 6/8/2021

15

REAKSI HIDROLISIS

Berkaitan dengan senyawa yang mempunyai gugus asil

O
‫װ‬
R-C–X

Sifat kimiawi senyawa asil tergantung pada gugus atau

atom lain (X)

16

SENYAWA-SENYAWA ASIL

8
 6/8/2021

17

HIDROLISIS
O
C OH

O C CH3 + H2O

Aspirin

O
C OH
O

OH + CH3 C OH

Asam salisilat Asam asetat

18

REAKSI OKSIDASI

Inisiasi : X• + RH → R • + XH

Propagasi : R • + O2 → ROO •
ROO • + RH → ROOH + R •

Terminasi : ROO • + ROO • → produk stabil

ROO • + R • → produk stabil
R • + R • → produk stabil

9
 6/8/2021

19

OKSIDASI
O
O C CH CHOH CH2OH + ½ O2/CU 2+
C C

OH
OH

Asam Askorbat

O
O C CH CHOH CH2OH

C C

O O

Asam Dehydroaskorbat

20

DEKARBOKSILASI

NH2

OH NH2

OH
, - CO2

C
HO O

Asam p – Aminosalisilat m-aminofenol

10
 6/8/2021

21

RASEMISASI

OH

HO C CH2NHCH3

H
HO

H+
l (-) Epinefrin

OH

HO C CH2NHCH3

H
HO

dl (±) epinefrin

22

EPIMERISASI

(CH3)2N H N (CH3)2
H
OH OH

CONH2
CONH2
O
O

Tetrasiklin Epitetrasiklin

11
 6/8/2021

23

KECEPATAN REAKSI

Proses peruraian obat yang menyebabkan hilangnya khasiat obat sangat erat
hubungannya dengan proses laju. Laju atau kecepatan suatu reaksi
diberikan sebagai ± dC/dt. Artinya terjadi penambahan (+) atau
pengurangan (-) konsentrasi C dalam selang waktu dt. Pada pembentukan
etil asetat dari etil alkohol dan asam asetat :

CH3COOH + C2H5OH CH3COOC2H5 + H2O

Kecepatan reaksi ke kanan dapat ditentukan dengan pengukuran

konsentrasi asam asetat atau etanol selama berlangsungnya reaksi,
dengan kecepatan reaksi ke kanan (Rf)
d ( CH 3COOH ) d ( C2 H 5OH )
Rf = - =-
dt dt

24

KECEPATAN REAKSI

Kecepatan reaksi dengan arah berlawanan dapat ditentukan dengan pengukuran

konsentrasi etil asetat atau air selama reaksi tiap-tiap komponen tersebut
berlangsung, dengan kecepatan reaksi Rr

d ( CH 3COOC 2 H 5 d ( H 2O )
Rr = - =-
dt dt

Menurut hukum aksi massa, kecepatan suatu reaksi kimia sebanding dengan
hasil kali dari konsentrasi molar reaktan yang masing-masing dipangkatkan
dengan angka yang menunjukkan jumlah molekul dari zat-zat yang ikut serta
dalam reaksi. Dalam reaksi :

aA + bB + ……… = Produk

12
 6/8/2021

25

KECEPATAN REAKSI

Kecepatan reaksi adalah :

d ( A)
Kecepatan = − 1a
dt
− b1
d (B)
=
dt
k adalah konstanta kecepatan

Persamaan kecepatan umum dari reaksi :

A+B →P

dA dB
− =− = k [ A]a [ B ]b
dt dt

26

KINETIKA ORDE REAKSI

Bila :
Kadar awal reaktan (t = 0) = a
Jumlah yang terurai pada waktu t = x

Maka :
Jumlah yang tinggal pada t = ( a – x )

dA d (a − x) dx
− =− =
dt dt dt
Order reaksi
Berdasarkan hukum aksi massa, suatu garis lurus didapat
bila kecepatan reaksi diplot sebagai fungsi dari
konsentrasi reaktan dipangkatkan dengan bilangan
tertentu

13
 6/8/2021

27

WAKTU PARUH (t1/2) DAN USIA GUNA (t90)

Waktu paruh (t ½ atau t 0,5)

adalah waktu yang dibutuhkan oleh reaktan untuk terurai setengahnya dari
konsentrasi mula-mula ( x = ½ a )

Usai guna (shelf life) : ( t90)

adalah waktu yang diperlukan reaktan mengalami dekomposisi 10 %

28

REAKSI ORDE NOL

Reaksi orde-nol terjadi bila reaktan berkurang dalam suatu jarak waktu
yang tetap terhadap waktu, tidak tergantung kadar reaktan :

𝑑[𝐴] 𝑑𝑥
= = 𝑘0
𝑑𝑡 𝑑𝑡

Integrasi persamaan kecepatan memberikan rumus sebagai berikut:

x = 𝑘0 .t

Plot jumlah terdekomposisi (x) sebagai ordinat vs waktu (t) sebagai absis berupa garis
lurus dengan angka arah garis (slope) = 𝑘0

14
 6/8/2021

29

REAKSI ORDE NOL

Suspensi adalah contoh kinetika orde nol.

Konsentrasi obat dalam larutan bergantung pada kelarutan obat.
Selama obat terurai dalam larutan, obat terus dilepas dari partikel tersuspensi,
sehingga konsentrasi obat tetap konstan.

−𝑑[𝐴]
= k[A]
𝑑𝑡

k[A] = 𝑘0

−𝑑[𝐴]
= 𝑘0
𝑑𝑡

30

REAKSI ORDE SATU

Kecepatan reaksi bergantung pada satu kadar reaktan

A → P

𝑑𝐴
- = 𝑘1 [A]
𝑑𝑡

Karena [A] = (a –x), maka dapat ditulis

𝑑𝐴
- = 𝑘1 (a – x)
𝑑𝑡

15
 6/8/2021

31

REAKSI ORDE SATU

Integrasi persamaan reaksi orde satu:

dx
 0X (a− x) = k1  t0 dt

ln (a – x ) – ln a = -k1 ( t – 0 )

ln (a – x ) = ln a – k1.t
k1.t
log( a − x) = log a −
2,303

1 k .t
log a
a − x = 2,303
2,303 a
k1 log
=
t a−x

2,303 a
t= = log
k1 a−x

32

REAKSI ORDE SATU SEMU

Reaksi yang melibatkan 2 spesies reaktan,

kecepatan dapat mengikuti kinetika orde 1

Contoh bila salah satu jumlah reaktannya sedemikian besar,

sehingga setiap perubahan kadarnya dapat diabaikan
dibandingkan dengan perubahan kadar reaktan lainnya.
Misalnya pada reaksi hidrolisis :

A + B → P
dA
− = k [ A][ B ]
dt
A >>> B

= k1 B → k1 = k A

16
 6/8/2021

33

CONTOH REAKSI ORDE NOL

Sediaan cair mengandung aspirin 325 mg/5 mL atau 6,5 g/100 mL.
Kelarutan aspirin pada 25 ◦C adalah 0,33 g/100 mL.
Konstanta kecepatan reaksi aspirin dalam larutan 4,5 X 10-6 detik-1.
Hitung nilai konstanta kecepatan orde nol dan tentukan t90 sediaan cair
tersebut.

Jawab: 𝑘0 = (4,5 X 10-6 detik-1 ) x (0,33 g/100 mL)

= 1,5 X 10-6 g/100 mL detik-1

𝑔
0,10[𝐴0 ] = (0,10)(6,5100 𝑚𝐿)
t90 = 𝑔
𝑘0 (1,5 𝑋 10−6 𝑑𝑒𝑡𝑖𝑘 −1 )
100𝑚𝐿

= 4,3 X 105 detik = 5,0 hari

34

REAKSI ORDE DUA (BIMOLEKULAR)

Kecepatan reaksi ditentukan oleh kadar 2 spesies reaktan

− dA
dt = − dB
dt

= k2 Aa Bb a = b = 2

a.Bila kadar awal reaktan A dan B sama

Jika kadar masing-masing reaktan yang bereaksi pada
t = x, maka persamaan kecepatan dapat ditulis :

𝑑𝑥
= k2 ( a – x ) ( b – x )
𝑑𝑡
𝑑𝑥
a=b → = k2 ( a – x )2 = k2 ( b – x )2
𝑑𝑡

17
 6/8/2021

35

REAKSI ORDE DUA (BIMOLEKULAR)

 2 = k 2  to dt
x dx
o (a− x)

1
a− x − a 1−0 = k 2 .t

x
a(a− x) = k 2 .t

k2 = 1
. x
a .t a − x

t1 / 2 = 1
a .k 2

Plot 1/a-x dengan waktu (t) berupa garis lurus dengan angka
arah garis (slope) = k2

36

REAKSI ORDE DUA

b. Kadar awal A dan B tidak sama : a ≠ b

Persamaan kecepatan dapat ditulis :

𝑑𝑥
= 𝑘2 (a-x)(b-x)
𝑑𝑡

Pengintegalan:

2,303 𝑏(𝑎−𝑥)
𝑘2 = log
𝑡 (𝑎−𝑏) 𝑎(𝑏−𝑥)

t ½ tidak dapat dihitung

18
 6/8/2021

37

CONTOH REAKSI ORDE DUA

Saponifikasi etil asetat pada suhu 25 0C :

CH3COOC2H5 + NaOH → CH3COONa + C2H5OH

Kadar awal etilasetat dan NaOH sama sebesar 0,01000 N setelah 20

menit kadar alkali yang berubah x = 0,00566 M Hitung k2 dan t½.

a = b = 0,01000 M
x = 0,00566 M
(a-x) = 0,00434 M

38

REAKSI ORDE DUA

JAWAB

1 x
k2 = X
a.t a − x
1 0,00566
= X
0,01000.20 0,00434

= 6,52 liter/mol menit

1 x
t= .
a.k 2 a − x
1 1 / 2a
t1 / 2 = .
a.k 2 a − 1 / 2a
1 1
= =
a.k 2 0,01X 6,52

= 15,3 menit

19
 6/8/2021

39

PERBANDINGAN ORDE REAKSI

Kinetika Kecepatan Rumus hasil integrasi Waktu paruh Satuan nilai

orde reaksi reaksi k
𝑑[𝐴] = C0 – k.t a kadar.waktu-1
Nol
𝑑𝑡
=k Ct t1/ 2 =
2.k 0

Satu 𝑑[𝐴]
= k [A] Log Ct = log C0 – k/2,303.t 0,693 waktu-1
𝑑𝑡 t1 / 2 =
k1

Dua 𝑑[𝐴] 1/Ct = 1/C0 + k.t kadar-1.waktu-1

= k [A] [B] 1
𝑑𝑡 t1/ 2 =
a.k 2

40

PENENTUAN ORDE REAKSI

1. Metode Substitusi

2. Metode Grafik

3. Metode Waktu Paruh

20
 6/8/2021

41

METODE SUBSTITUSI

Data disubstitusikan pada rumus hasil integrasi. Bila harga k

yang diperoleh konstan, maka orde reaksi adalah orde rumus
tersebut.

Orde 0 : Ct = C0 - k.t

Orde 1 : log Ct = log C0 - k/2,303.t

Orde 2 : 1/Ct = 1/C0 + k.t

42

METODE GRAFIK

Data diplotkan ke dalam bentuk grafik, kemudian ditentukan

persamaan garis regresi dan nilai r hitung.

ORDE 0 Slope= -k x Slope = k

Ct

t t

ORDE 1 Log Ct Slope= -k/2,303

ORDE 2 Slope= k
1/Ct
t

21
 6/8/2021

43

METODE WAKTU PARUH

t1/2 α a1-n → t1/2 = P.a1-n

P = proporsionalitas

log t1/2 = log P + (1-n) log a

atau

slope = 1 → orde 0
slope = 0 → orde 1 log t 1/2
slope = -1 → orde 2
Log a

22