Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/305697038

Interaksi antara penyakit ginjal dan diabetes: Penghubung berbahaya

Artikel di dalam Diabetologi & Sindrom Metabolik · Juli 2016

DOI: 10.1186/s13098-016-0159-z

KUTIPAN BACA
88 860

9 penulis, termasuk:

Hugo Abensur Carolina Betonico

Universitas São Paulo Universitas São Paulo
116 PUBLIKASI 1.999 KUTIPAN 4 PUBLIKASI 149 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Alisson Diego Machado Erika Parente

Universitas São Paulo Santa Casa de Sao Paulo

11 PUBLIKASI 154 KUTIPAN 17 PUBLIKASI 3.816 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Eksperimental Lihat proyek

Pedoman Pengobatan Penyakit Kardiovaskular Pada Penderita Diabetes Lihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Sergio Vencio pada 02 Agustus 2016.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

 Diabetologi &
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50DOI
10.1186/s13098‑016‑0159‑z

Sindrom Metabolik

TINJAUAN Akses terbuka

Interaksi antara penyakit ginjal dan

diabetes: penghubung berbahaya
Roberto Pecoits‑Filho1*, Hugo Abensur2, Carolina CR Betônico3, Alisson Diego Machado2, Erika B. Parente4,
Márcia Queiroz2, João Eduardo Nunes Salles4, Silvia Titan2 dan Sergio Vencio5

Abstrak
Latar belakang: Diabetes mellitus (DM) tipe 2 secara global mempengaruhi 18-20% orang dewasa di atas usia 65 tahun.
Penyakit ginjal diabetik (DKD) adalah salah satu komplikasi DM2 yang paling sering dan berbahaya, mempengaruhi sekitar
sepertiga pasien DM2. Selain pankreas, adiposit, hati, dan usus, ginjal juga memainkan peran penting dalam kontrol
glikemik, terutama karena kontribusi ginjal terhadap glukoneogenesis dan reabsorpsi glukosa di tubulus.

Metode: Dalam artikel ulasan ini, berdasarkan laporan diskusi dari kelompok ahli interdisipliner di bidang
endokrinologi, diabetologi dan nefrologi, kami merinci hubungan antara diabetes dan penyakit ginjal, menangani
perawatan dalam diagnosis, kesulitan dalam mencapai kontrol glikemik dan kemungkinan perawatan yang dapat
diterapkan sesuai dengan tingkat kerusakan yang berbeda.
Diskusi: Homeostasis glukosa sangat berubah pada pasien dengan DKD, yang terkena risiko tinggi baik hiperglikemia dan
hipoglikemia. Baik kadar glikemik tinggi maupun rendah dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan kelangsungan hidup yang
lebih pendek pada kelompok pasien ini. Faktor-faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko hipoglikemia pada pasien DKD
termasuk penurunan glukoneogenesis ginjal, gangguan jalur metabolisme (termasuk metabolisme obat yang berubah) dan
penurunan pembersihan insulin. Di sisi lain, penurunan filtrasi dan ekskresi glukosa, dan peradangan yang menginduksi resistensi
insulin merupakan faktor predisposisi episode hiperglikemik.

Kesimpulan: Pemantauan dan kontrol glikemik yang tepat yang disesuaikan untuk pasien diabetes diperlukan untuk menghindari
hipoglikemia dan gangguan glikemik lainnya pada pasien dengan DM2 dan penyakit ginjal. Memahami fisiologi ginjal dan
patofisiologi DKD telah menjadi penting untuk semua spesialisasi yang merawat pasien diabetes. Menyebarkan pengetahuan ini
dan merinci bukti akan menjadi penting untuk memulai penelitian terobosan dan untuk mendorong perawatan yang tepat dari
kelompok pasien ini.

Kata kunci: Diabetes tipe 2, Penyakit ginjal diabetes, Komplikasi diabetes, Kontrol glikemik

Latar belakang peningkatan DM tipe 2 (DM2) terjadi secara tidak proporsional,

Prevalensi dan kejadian diabetes mellitus (DM) telah
meningkat secara signifikan di seluruh dunia, terutama karena
prevalensi DM tipe 2 yang lebih tinggi. DM tipe 2 secara global
mempengaruhi 18-20% orang dewasa di atas usia 65 tahun.
Diperkirakan sekitar 285 juta orang, antara 20 dan 79 tahun,
saat ini menderita DM, 70% di antaranya tinggal di negara
berpenghasilan menengah dan rendah. Ini
* Korespondensi: r.pecoits@pucpr.br
1 Fakultas Kedokteran, Pontificia Universidade Católica do Paraná,
Imaculada Conceição, 1155, Curitiba, PR 80215‑901, Brasil
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
terutama mempengaruhi negara-negara berkembang, sehingga
membawa tantangan besar dalam perawatan kesehatan
masyarakat untuk pasien ini. Harapannya, angka ini akan
meningkat lebih dari 50% selama 20 tahun ke depan jika program
pencegahan tidak dilaksanakan. Pada tahun 2030, diperkirakan
hampir 438 juta orang atau 8% dari populasi orang dewasa akan
menderita DM.1].
Penyakit ginjal diabetik (DKD) adalah salah satu
komplikasi DM2 yang paling sering dan berbahaya,
mempengaruhi sekitar sepertiga pasien. Selain semakin
kompleksnya pelayanan rawat jalan bagi pasien DM,

© 2016 Penulis. Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0 (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun,
asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons,
dan menunjukkan jika ada perubahan. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/
publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
DKD menghasilkan peningkatan rawat inap dan angka
kematian, terutama karena komplikasi kardiovaskular.
DKD juga meningkatkan permintaan untuk terapi
pengganti ginjal, seperti dialisis dan transplantasi ginjal.
Biaya ekonomi dan sosial gabungan dari penyakit ini tinggi
dan menjadi perhatian sistem kesehatan dunia.
Metode
Dalam artikel ulasan ini, berdasarkan laporan diskusi
dari kelompok ahli interdisipliner di bidang
endokrinologi, diabetologi dan nefrologi, kami merinci
hubungan antara diabetes dan penyakit ginjal,
menangani perawatan dalam diagnosis, kesulitan
dalam mencapai kontrol glikemik dan kemungkinan
perawatan yang dapat diterapkan sesuai dengan
tingkat kerusakan yang berbeda.
Topik yang dieksplorasi meliputi patofisiologi,
tindakan diagnostik, perawatan farmakologis dan
nonfarmakologis, dan rekomendasi berdasarkan
pertimbangan khusus.
Diskusi
Diskusi dibagi menjadi topik.
Patofisiologi DM tipe 2
DM2 adalah penyakit yang ditandai dengan hiperglikemia
persisten, akibat defisiensi insulin parsial atau lengkap,
dan dikaitkan dengan gambaran klinis resistensi insulin.
Baru-baru ini, organ lain telah diakui terlibat dalam
patogenesis hiperglikemia pada DM2, dan sekarang
diketahui bahwa tidak hanya disfungsi pankreas, tetapi
juga disfungsi hati, jaringan adiposa, usus, ginjal, dan
sistem saraf pusat dapat berkontribusi pada keadaan
hiperglikemik ini [2].
Resistensi insulin (IR) adalah salah satu pilar yang
menentukan patogenesis DM2 dan mungkin berbeda
menurut jaringan tubuh. Namun, di mana IR dimulai?
Beberapa penulis berpendapat itu dimulai di hati, yang
lain di otot, dan yang lain di otak. Apa yang kita ketahui
adalah bahwa IR hadir di berbagai jaringan tubuh (hati,
otot perifer, sistem saraf pusat, adiposit, dll) pasien DM2,
mencegah glukosa masuk ke dalam sel dan menyebabkan
hiperglikemia. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
insulin memiliki aksi anoreksigenik pada sistem saraf
pusat.3-5]. Namun, asupan kalori pada individu obesitas
ditingkatkan bahkan dengan adanya hiperinsulinemia,
menunjukkan gambaran klinis IR di otak [2]. Mengenai IR
perifer, diketahui bahwa IR berkorelasi langsung dengan
deposit visceral [6] dan lemak intramyoseluler (di dalam
miosit) [7, 8]. Hal ini dapat dijelaskan oleh peran inflamasi
adiposit dalam memproduksi interleukin-6 dan tumor
necrosis factor-α, di antara zat proinflamasi lainnya yang
mengubah sinyal intraseluler.
Halaman 2 dari 21
melalui reseptor insulin dan akibatnya menurunkan
ekspresi transporter glukosa dari membran sel (GLUTs),
yang mengarah ke IR. Di otot, ketika terjadi deposisi
lemak intramyoseluler, terutama di sitoplasma jauh
dari mitokondria, produksi diasilgliserol sitoplasmik
meningkat, yang menyebabkan penurunan ekspresi
membran GLUT4, selanjutnya pengurangan ambilan
glukosa otot, dan hiperglikemia.7].
Hiperglikemia tidak diamati dalam gambaran klinis
gangguan toleransi glukosa atau pra-diabetes, karena
hiperinsulinemia masih dapat mengkompensasi IR dan
mempertahankan kadar glukosa darah normal. Ketika
hiperinsulinemia tidak dapat lagi mengkompensasi IR dan
sekresi insulin mulai menurun, gangguan dari variabel-
variabel ini menghasilkan hiperglikemia dan diagnosis DM.
Pada tahap awal DM2, gambaran klinis hiperinsulinemia
tetap ada. Namun, penurunan sekresi insulin terutama
bertanggung jawab atas gambaran klinis hiperglikemia.
Pada tahap akhir penyakit, IR tetap ada. Namun,
gambaran klinis, yang ditandai dengan defisiensi sekresi
insulin, memburuk, sehingga memperburuk hilangnya
kontrol glikemik.
Standar emas untuk mengevaluasi resistensi insulin
adalah teknik klem insulin euglikemik. Namun, teknik ini
sulit dilakukan, mahal untuk diterapkan, dan hanya
digunakan dalam studi klinis.9]. Lebih sederhana, kita
dapat memperkirakan IR menggunakan rumus yang
berkorelasi dengan penjepit, seperti penilaian model
homeostatis (HOMA-IR): [insulin puasa (mU/mL)× glukosa
darah puasa (mmol/L)]/22.5 [10]. Penting untuk diingat
bahwa HOMA-IR menilai IR hati, karena perhitungannya
melibatkan penggunaan kadar glukosa darah puasa dan
insulin. Di sisi lain, indeks Matsuda dapat memperkirakan
sensitivitas insulin hati dan perifer, menggunakan nilai
glikemia dan insulinemia yang diperoleh melalui tes
toleransi glukosa oral.11].
Selain IR, defisiensi insulin sangat penting untuk
mewujudkan hiperglikemia pada DM2. Ada beberapa faktor
yang terlibat dalam proses sekresi insulin, dan inkretin adalah
salah satu yang paling penting. Incretins adalah hormon yang
disekresikan oleh usus yang memiliki fungsi berbeda saat
mengikat reseptornya, diekspresikan di berbagai organ dan
jaringan. Setelah makan, 60% sekresi insulin bergantung pada
stimulasi hormon inkretin.12]. Ada dua inkretin utama:
glukosa-dependent insulinotropic peptide (GIP) dan glukagon-
like peptide-1 (GLP-1). Keduanya terlibat dalam homeostasis
glukosa. Namun, GLP-1 lebih penting daripada GIP, karena
juga menghambat sekresi glukagon, memperlambat
pengosongan lambung, dan menghambat rasa lapar,
sedangkan GIP tidak [13]. Oleh karena itu, GLP-1 merupakan
target dari beberapa terapi inkretin untuk pengobatan DM2.
GLP-1 disekresikan oleh sel-L ileum dan memiliki waktu paruh
2 menit; itu tidak aktif
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
oleh enzim dipeptidyl dipeptidase-4 [13]. Ketika dilepaskan ke
dalam sirkulasi, GLP-1 mengikat reseptornya, yang
diekspresikan dalam jaringan yang berbeda, dan mendorong
tindakan yang berbeda. Reseptor GLP-1 adalah reseptor
berpasangan G-protein, dan pengikatan mengaktifkan
adenilat siklase, yang menyebabkan peningkatan berikutnya
dalam adenosin monofosfat siklik, yang mengaktifkan protein
kinase A dan meningkatkan pelepasan insulin.14]. Perlu
dicatat bahwa inkretin merangsang sekresi insulin yang
bergantung pada glukosa, yaitu hanya jika glukosa darah
meningkat. Reseptor GLP-1 diekspresikan di beberapa organ
selain pankreas, seperti usus, ginjal, jantung, dan sistem saraf
pusat. Ini memberikan fungsi yang berbeda di jaringan yang
berbeda: (1) di sistem saraf pusat, ia mengurangi rasa lapar
dan meningkatkan rasa kenyang; (2) di pankreas, setelah
makan, merangsang sekresi insulin dari sel dan menurunkan
pelepasan glukagon oleh sel ; (3) di hati, ia mengurangi
glikogenolisis dan glukoneogenesis dengan menurunkan
glukagon postprandial; (4) di jantung, ia memainkan peran
kardioprotektif; dan (5) di pembuluh darah, ia bertindak
sebagai vasodilator [15].
Pasien DM2 memiliki gangguan sistem inkretin, selain
disfungsi sel dan . Penurunan efek incretin tidak hanya
mempengaruhi sekresi insulin, tetapi juga efek
menguntungkan lainnya yang dipromosikan melalui
reseptor GLP-1. Ini mendukung beberapa terapi
farmakologis DM2 modern yang ditujukan untuk
meningkatkan efek inkretin.
Selain pankreas, adiposit, hati, dan usus, ginjal juga
memainkan peran penting dalam kontrol glikemik. Pada
reabsorbsi glukosa di tubulus, glukoneogenesis ginjal juga
memberikan kontribusi yang signifikan terhadap homeostasis
glukosa. Pada tahun 1938, studi pertama [16] tentang peran
ginjal dalam kontrol glikemik dilakukan pada hewan, dan pada
akhir 1950-an, studi tentang metabolisme glukosa ginjal
dilakukan pada manusia [17-20]. Beberapa hormon terlibat
dalam pengaturan reabsorpsi glukosa ginjal: hiperinsulinemia
memblokir sekresi glukosa ginjal seperti halnya di hati.21, 22].
Namun, infus epinefrin meningkatkan pelepasan glukosa
ginjal.23], dan efek ini tidak diubah oleh glukagon [24].
Meskipun belum ada data yang tersedia pada manusia,
beberapa penelitian menunjukkan bahwa kortisol dan hormon
pertumbuhan dapat merangsang pelepasan glukosa ginjal.25,
26].
Aliran darah ginjal rata-rata 1000-1500 mL/menit, dan
pada individu sehat, semua glukosa yang disaring
direabsorbsi oleh tubulus ginjal.27]. Rata-rata, ginjal
menyaring 162 g glukosa per hari (mengingat laju filtrasi
glomerulus 180 L/hari); 90% dari ini direabsorbsi melalui
sodium/glucose cotransporter (SGLT) 2 yang diekspresikan
dalam tubulus proksimal. Sisa 10% glukosa yang disaring
diserap oleh transporter SGLT1 yang terletak di tubulus
proksimal desendens, sehingga biasanya mencegah
Halaman 3 dari 21
glikosuria [2]. Pada individu dengan DM, Tm untuk glukosa
(kapasitas maksimum reabsorpsi glukosa tubulus ginjal)
lebih tinggi daripada individu sehat, sehingga
memperburuk hiperglikemia. Rata-rata, ginjal
menyumbang 20% dari total glukosa tubuh melalui
reabsorpsi glukosa tubular dan glukoneogenesis ginjal.27
]. Karena ginjal berperan dalam homeostasis glukosa,
terapi telah dikembangkan untuk mengurangi reabsorpsi
glukosa tubular, yang dicapai dengan penghambatan
transporter SGLT2. Terapi lain menekan SGLT2 dan SGLT1,
dengan tujuan meningkatkan glikemia dengan
meningkatkan glikosuria. Tidak seperti pandangan
sebelumnya mengenai glikosuria, setelah pengenalan obat
anti-SGLT1 dan -SGLT2 dalam pengobatan DM2, glikosuria
telah menjadi tanda klinis yang diinginkan.
Homeostasis glukosa pada penyakit ginjal
Homeostasis glukosa sangat berubah pada pasien dengan CKD,
yang terkena risiko tinggi baik hiperglikemia dan hipoglikemia.
Baik kadar glikemik tinggi maupun rendah dikaitkan dengan
peningkatan morbiditas dan kelangsungan hidup yang lebih
pendek pada kelompok pasien ini. Faktor-faktor yang
berhubungan dengan peningkatan risiko hipoglikemia pada
pasien CKD termasuk penurunan glukoneogenesis ginjal,
gangguan jalur metabolisme (termasuk metabolisme obat yang
berubah) dan penurunan pembersihan insulin. Di sisi lain,
penurunan filtrasi dan ekskresi glukosa, dan resistensi insulin
yang diinduksi inflamasi merupakan faktor predisposisi episode
hiperglikemik.1). Kontrol glikemik yang tepat yang disesuaikan
untuk pasien diabetes diperlukan untuk menghindari hipoglikemia
yang diinduksi hemodialisis dan kekacauan glikemik lainnya.28].
Pemantauan glikemik pada CKD
Karena kurangnya kontrol glikemik meningkatkan laju
perkembangan gagal ginjal, kontrol glikemik yang tepat pada
tahap awal CKD sangat penting.29]. The United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) memberikan bukti
pertama bahwa kontrol glikemik intensif, ditentukan oleh
terapi yang lebih agresif dikombinasikan dengan pemantauan
dan tindak lanjut medis yang lebih sering, dapat mengurangi
komplikasi jangka panjang yang disebabkan oleh DM2.30].
Meskipun hiperglikemia adalah penanda biokimia DM,
hemoglobin A1c (HbA1c) perlahan-lahan menjadi landasan
untuk diagnosis dan pemantauan DM sejak diperkenalkan ke
dalam praktik klinis rutin pada tahun 1976 [31]. Ada faktor
perancu dalam pengukuran HbA1c, di antaranya kami
sebelumnya telah melaporkan perbedaan homeostasis
glukosa intraseluler-ekstraseluler, waktu kelangsungan hidup
sel darah merah (anemia hemolitik), dan determinan genetik
non-glikemik dari glikasi hemoglobin. Untuk alasan ini,
penggunaan HbA1c sebagai satu-satunya kriteria untuk
diagnosis DM di non-Kaukasia
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
Gambar 1 Mekanisme penyakit ginjal kronis yang menjadi predisposisi hiperglikemia dan hipoglikemia
individu dapat menyebabkan kesalahan klasifikasi. Selain perannya
baru-baru ini sebagai penanda diagnostik, HbA1c juga digunakan
untuk mengevaluasi tingkat kontrol metabolik pada penderita diabetes
dan untuk memprediksi risiko komplikasi vaskular.32, 33].
Ada bukti yang bertentangan tentang peran HbA1c dalam
mencerminkan kontrol glikemik jangka panjang pada pasien
dengan CKD. Selain itu, hubungan antara kontrol glikemik dan
hasil mungkin berbeda pada pasien dengan atau tanpa CKD.
Uremia menyebabkan lingkungan internal yang unik, yang
menciptakan kebutuhan untuk menilai setiap kasus secara
personal. Oleh karena itu, penanda untuk memantau kontrol
glikemik, khususnya pada individu dengan CKD, perlu
dievaluasi.34].
Pemantauan glukosa untuk pencegahan komplikasi akut dan
kronis sangat penting dalam pengelolaan DM. Oleh karena itu,
kami akan membahas penanda utama untuk kontrol glikemik dan
keterbatasannya pada pasien dengan CKD.
Konsentrasi glukosa darah
Menurut variasi biologis, untuk menghindari kesalahan
klasifikasi pasien, pengukuran glukosa harus memiliki
ketidaktepatan analitis ≤2,9%, bias ≤2,2%, dan kesalahan
total ≤6,9%. Dalam skenario yang sempurna, analisis
glukosa harus meminimalkan kesalahan analitis total, dan
metode harus tanpa bias terukur [35].
Metode enzimatik untuk analisis glukosa terstandarisasi dengan
baik. Sebuah survei yang dilakukan oleh College of American
Pathologists (CAP) mengungkapkan bahwa heksokinase atau glukosa
Halaman 4 dari 21
oksidase digunakan di hampir semua analisis yang dilakukan di
AS, beberapa laboratorium menggunakan glukosa dehidrogenase.
Glukosa stabil selama 8 jam dalam sampel yang dikumpulkan
dengan agen antiglikolitik. Dalam plasma, serum, dan cairan lain
yang sudah terpisah dari sel, kadar glukosa stabil selama 3 hari
pada 2-8 °C jika tidak ada kontaminasi bakteri.36].
Faktor penting yang mengganggu pengukuran glukosa Kadar
bilirubin >10 mg/dL menghasilkan interferensi negatif ketika
metode titik akhir digunakan. Untuk sampel yang mengandung
konsentrasi trigliserida >1100 mg/dL, efek kekeruhan dapat
diminimalkan dengan mengencerkannya dengan NaCl 150 mmol/
L (0,85%) dan mengulangi pengukuran. Kadar bilirubin≤10 mg/dL,
hemoglobin ≤150 mg/dL, dan trigliserida ≤3500 mg/dL tidak
menghasilkan interferensi yang signifikan ketika metode kinetik
digunakan. Asam askorbat pada konsentrasi >100 mg/dL juga
mengganggu reaksi, menghasilkan hasil yang sangat rendah [36].
Persiapan ujian Pengumpulan harus didahului
dengan periode puasa 8-12 jam, dengan asupan air.
Aktivitas fisik dan kebiasaan diet dianjurkan sehari
sebelum pemeriksaan serta diet standar 150 g
karbohidrat [36].
Pemantauan glukosa rumah atau pemantauan mandiri (SM)
SM adalah sumber yang berharga bagi pasien dan dokter,
karena tidak diragukan lagi di antara penanda untuk
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
kontrol glikemik yang memberikan jumlah informasi terbesar
tentang nutrisi harian dan respons glikemik yang dihasilkan.
Pimazoni dkk. menetapkan beberapa kriteria yang harus
diikuti untuk menghasilkan hasil yang menguntungkan,
mengoptimalkan penggunaan SM [37]:
• Pasien harus diinstruksikan mengenai penggunaan yang
tepat dan manfaat yang diberikan oleh praktik SM yang
benar.
• Pasien harus mengikuti praktik pendidikan DM yang
berkelanjutan, tidak hanya pada awal penemuan penyakit tetapi
juga seiring dengan perkembangan penyakit.
• Tidak ada frekuensi tes yang dapat direkomendasikan
untuk semua pasien. Sebaliknya, frekuensi ini harus
bersifat individual dan disesuaikan dengan kondisi
klinis setiap pasien.
• Hasil SM harus digunakan secara efektif oleh dokter dan
profesional kesehatan lainnya, untuk mempromosikan
penyesuaian konstan dalam perilaku terapeutik dan
bimbingan tambahan keperawatan, nutrisi, psikologi,
dan pendidikan jasmani.
SM tidak mengganggu pemantauan pada pasien diabetes
dengan CKD. Keterbatasannya termasuk kebutuhan untuk
pelatihan dan akses ekonomi ke kaset. Namun, tidak ada
keraguan bahwa menetapkan pola variasi glikemik adalah hal
yang mendasar. Pentingnya variabilitas glikemik sebagai
faktor terisolasi untuk risiko kardiovaskular sudah mapan [38].
Parameter penting lainnya mengenai SM adalah potensi untuk
mengunduh informasi pada perangkat lunak tertentu,
menghasilkan grafik yang menyertainya yang memfasilitasi
pemahaman dan pengambilan keputusan.
hemoglobin terglikasi
Glikasi adalah reaksi nonenzimatik glukosa mengikat
protein, dalam hal ini, hemoglobin, menghasilkan
hemoglobin terglikasi, atau HbA1c. Sesuai dengan
gagasan ini, istilah hemoglobin glikosilasi tidak tepat.
Istilah umum "hemoglobin terglikasi" mengacu pada
sekelompok zat yang terbentuk dari reaksi antara
hemoglobin A (HbA) dan gula tertentu. Proses ini
bergantung pada konsentrasi dan waktu. Secara praktis,
ini berarti bahwa semakin besar konsentrasi glukosa yang
tersedia, semakin tinggi konsentrasi HbA1c. Sebaliknya,
seiring waktu, terjadi penurunan pengikatan glukosa ke
hemoglobin.39].
Berbeda dengan glukosa plasma, HbA1c mewakili glikasi
nonenzimatik, yang bergantung pada konsentrasi glukosa
dalam kompartemen intra-eritrositik. Meskipun beberapa
penelitian menemukan korelasi positif yang baik antara
konsentrasi HbA1c dan glukosa
Halaman 5 dari 21
pada pasien diabetes dengan dan tanpa CKD, hubungan
variabel antara HbA1c dan perkiraan glukosa rata-rata tetap
menjadi sumber perhatian yang potensial [40].
Sangat menarik untuk diperhatikan bahwa, secara
normal, 97% hemoglobin adalah HbA. Hanya 6% HbA yang
mengalami proses glikasi dan menjadi HbA1c. Sembilan
puluh empat persen dari HbA tidak mengalami tindakan
yang disebabkan oleh gula apapun dan disebut HbA0.
Pada gilirannya, HbA1c dibagi menjadi subtipe sesuai
dengan jenis gula yang menghasilkan glikasi. Dua puluh
persen HbA1c dipengaruhi oleh fruktosa-1,6-difosfat dan
glukosa-6-fosfat, membentuk HbA1a dan HbA1b. Sisa 80%
dari HbA1c terglikasi tergantung pada variasi glikemik dan
disebut HbA1c.39].
Metode laboratorium utama yang digunakan Metode
berikut ini disetujui oleh National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP): kromatografi cair kinerja
tinggi (HPLC—metode yang diterapkan dalam uji coba
kontrol dan komplikasi diabetes (DCCT)), kromatografi
afinitas asam boronat, enzimatik, immunoassay, dan
kapiler elektroforesis. Karena metode yang berbeda
mengukur rasio hemoglobin terglikasi yang berbeda,
hasilnya berbeda. Namun, korelasi yang sangat baik
diamati pada sampel tanpa varian hemoglobin atau
adanya faktor yang mengganggu. Melalui NGSP, nilai
hemoglobin terglikasi dapat dinyatakan untuk
memberikan hasil yang setara dengan status glikemik
pasien, terlepas dari metode yang digunakan, sehingga
kriteria yang sama dapat diterapkan secara luas. NGSP
menstandarisasi metode ini agar hasilnya sebanding
dengan yang diperoleh DCCT, di mana hubungan antara
tingkat rata-rata glukosa darah dan risiko komplikasi
vaskular didirikan. Daftar metode dan laboratorium di
seluruh dunia, yang sertifikasinya bergantung pada
demonstrasi akurasi dan kepatuhan yang dapat diterima
dengan standar DCCT, juga disediakan di situs web
mereka (http://www. ngsp.org) [41].
Faktor penting yang menyebabkan gangguan teknis Gangguan
dalam dosis HbA1c mungkin terjadi dan tergantung pada metode
yang digunakan: faktor-faktor yang meningkatkan pengukuran
HbA1c termasuk gangguan ginjal (peningkatan ikatan urea
dengan hemoglobin, menghasilkan hemoglobin karbamilasi yang
mengganggu pengukuran HbA1c); penggunaan asam
asetilsalisilat (mengikat hemoglobin, menghasilkan hemoglobin
asetat, yang mengganggu pengukuran HbA1c; biasanya, ini terjadi
dengan asam asetilsalisilat dosis tinggi); hipertrigliseridemia; dan
hiperbilirubinemia. Akhirnya, faktor-faktor yang menurunkan
pengukuran HbA1c termasuk faktor penghambat glikasi
hemoglobin (misalnya, vitamin C dan E) [42].
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
Kondisi klinis yang mengganggu metode Gangguan mungkin
terjadi dengan dosis HbA1c, tergantung pada metode: faktor-
faktor yang meningkatkan pengukuran HbA1c termasuk
polisitemia, anemia karena kekurangan zat besi, asam folat, atau
vitamin B12; alkoholisme kronis; dan opiat. Faktor-faktor yang
menurunkan pengukuran HbA1c termasuk kondisi yang
memperpendek waktu paruh sel darah merah (misalnya, anemia
hemolitik, perdarahan), keracunan timbal, defisiensi eritropoietin
sekunder akibat gagal ginjal, mieloma multipel, hipertiroidisme,
leukemia, dan luka bakar parah dengan kehilangan cairan dan
protein [42].
Puasa tidak diperlukan untuk pengumpulan materi. Seluruh
darah dikumpulkan menggunakan EDTA sebagai antikoagulan.
Darah dapat disimpan di lemari es selama seminggu. Sampel
heparinisasi harus diuji dalam waktu maksimal 48 jam.41].
Keterbatasan hemoglobin terglikasi pada CKD Selain
glukosa, faktor lain mungkin juga mempengaruhi HbA1c:
inilah alasan utama mengapa dosis HbA1c dipertanyakan
pada pasien dengan CKD. Di antara pengaruh ini, kami
menyoroti beberapa. Pertama, pembentukan HbA1c
tergantung pada interaksi (intensitas dan durasi) antara
konsentrasi glukosa dan eritrosit darah. Rata-rata, eritrosit
bertahan 117 hari pada pria dan 106 hari pada wanita.
Pada titik tertentu, sampel darah mengandung eritrosit
dari berbagai usia, terutama elemen yang lebih muda dan
dengan tingkat paparan hiperglikemia yang berbeda.40].
HbA1c adalah ukuran rata-rata kadar glukosa darah dalam
90 hari terakhir. Pengaruh kadar glukosa darah baru-baru
ini pada pengukuran A1c adalah: 50% untuk bulan lalu,
25% untuk bulan ke-2 yang lalu, dan 25% untuk bulan ke-3
dan ke-4 yang lalu.
Perbedaan yang tidak dapat dijelaskan antara HbA1c dan
pengukuran lain dari kontrol glikemik sebagian dapat disebabkan
oleh rentang hidup eritrosit yang berbeda. Penurunan
eritropoiesis, yang disebabkan oleh defisiensi besi atau vitamin
B12 atau anemia aplastik, menyebabkan peningkatan jumlah sel
darah merah tua dan peningkatan progresif berikutnya dari
HbA1c, tidak terkait dengan kontrol glikemik.43].
Anemia karena kekurangan zat besi meningkatkan HbA1c
hingga 2%, yang dapat dikembalikan dengan suplementasi zat
besi. Sebaliknya, penurunan HbA1c diamati setelah pemberian
eritropoietin, zat besi, dan vitamin B12, dan pada kasus
anemia hemolitik. Karena penurunan kelangsungan hidup sel
darah merah, eritrosit yang lebih muda memiliki lebih sedikit
waktu untuk terpapar lingkungan glikemik dan karenanya
mengalami lebih sedikit glikasi.44] Hemoglobinopati, contoh
yang paling umum adalah anemia sel sabit dan talasemia,
dapat menyebabkan masalah dalam interpretasi HbA1c.
Dalam kasus perubahan ini, selain glikasi HbA0 normal untuk
membentuk HbA1c, produk glikasi lain yang berasal dari HbC
(populasi Afrika), HbD (populasi pribumi), HbE (populasi Asia
Halaman 6 dari 21
populasi), atau HbS (anemia sel sabit) dapat terbentuk [43].
Dalam Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional
ketiga, konsumsi alkohol dikaitkan dengan kadar HbA1c yang
rendah pada 1.024 orang dewasa dengan DM. Temuan ini
dikonfirmasi dalam studi tindak lanjut besar dari 38.564
pasien dewasa dengan tipe 1 atau 2 DM. Peningkatan
konsumsi alkohol memprediksi nilai HbA1c yang lebih rendah.
Juga, pH intra-eritrosit dapat mengganggu HbA1c. Pada
pasien dengan gagal ginjal kronis, peroksidasi lipid Hb dapat
meningkatkan glikasi hemoglobin. Konsumsi aspirin secara
kronis dan antioksidan dosis tinggi (misalnya vitamin C dan E)
dapat menurunkan HbA1c, karena menghambat glikasi. Tidak
jelas apakah fenomena ini dapat mengubah praktik klinis [45].
Selain perubahan yang dijelaskan di atas, penting untuk
menyoroti bahwa metode baru mendeteksi secara
berbeda adanya hemoglobinopati, dan adanya
hemoglobin karbamilasi dapat mengganggu dosis. HbA1c
yang diukur dengan HPLC mendeteksi fraksi karbamilasi
secara berbeda dari imunoturbidimetri, yang tidak
mengidentifikasi fraksi ini; akibatnya, pasien dengan gagal
ginjal menunjukkan kadar HbA1c yang lebih tinggi ketika
diukur menggunakan HPLC [44].
Albumin terglikasi
Dosis albumin terglikasi (GA) semakin diminati sebagai
penanda potensial kontrol glikemik. GA adalah ketoamine
yang dibentuk oleh oksidasi non-enzimatik albumin oleh
glukosa. Karena waktu paruh albumin sekitar 15 hari, GA
digunakan sebagai pengukuran kontrol glikemik jangka
pendek, yaitu 2-3 minggu, dan dengan demikian, mungkin
bertindak sebagai indeks waktu menengah kontrol
glikemik.44].
Beberapa metode dapat digunakan untuk pengukuran
GA, termasuk kromatografi afinitas, kromatografi
pertukaran ion, HPLC, teknik immunoassay, elektroforesis
kapiler, dan uji elektroforesis dan enzimatik lainnya. Tidak
dipengaruhi oleh jenis kelamin, rentang hidup sel darah
merah, atau terapi eritropoietin; namun, untuk
konsentrasi albumin serum, hasilnya bertentangan [46].
Namun, hasilnya dapat dipengaruhi oleh usia, status
gizi, albuminuria, sirosis, disfungsi tiroid, dan merokok. GA
berbanding terbalik dengan indeks massa tubuh, massa
lemak tubuh, dan jaringan adiposa viseral.46].
Fruktosamin terglikasi
Fruktosamin adalah nama generik yang diberikan untuk semua
protein terglikasi, di mana albumin adalah fraksi plasma utama,
setelah hemoglobin. Meskipun dosis fruktosamin dapat
diotomatisasi, sehingga membuatnya lebih murah dan lebih cepat
daripada pengukuran HbA1c, tidak ada konsensus tentang
kegunaan klinisnya [47].
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
Tingkat fruktosamin berkorelasi lebih baik dengan
kadar glukosa rata-rata selama 10-14 hari sebelumnya.
Karena ini adalah ukuran total protein serum terglikasi,
di mana albumin terglikasi mewakili sekitar 90%,
konsentrasi fruktosamin dapat dipengaruhi oleh
konsentrasi protein serum dan profil protein yang
berbeda.47].
Selain itu, fruktosamin dipengaruhi oleh konsentrasi
bilirubin dan zat dengan berat molekul rendah, seperti urea
dan asam urat. GF tidak dimodifikasi oleh perubahan
metabolisme hemoglobin. Namun, hal itu dipengaruhi oleh
gangguan pergantian protein. Nilai referensi tergantung pada
usia, jenis kelamin, populasi sampel, dan metode pengujian
yang diterapkan [48].
Sayangnya, data menunjukkan hasil yang
bertentangan mengenai korelasi antara fruktosamin
dan konsentrasi glukosa pada pasien dengan CKD. Nilai
dapat dipengaruhi oleh sindrom nefrotik, penyakit
tiroid, pemberian glukokortikoid, sirosis hati, dan
penyakit kuning.48].
1,5‑Anhydroglucitol (1,5‑AG)
1.5-AG adalah penanda glukosa darah lainnya dan merupakan
poliol plasma diet alami, yang kadarnya dipertahankan
konstan selama normoglikemia dengan filtrasi dan reabsorpsi
ginjal. Fungsi fisiologis dan metabolisme 1,5-AG tidak
didefinisikan dengan baik. 1,5-AG adalah analog glukosa yang
tidak dapat dimetabolisme yang ditemukan dalam plasma
setelah asupan makanan. Hal ini ditandai dengan ekskresi
urin, filtrasi melalui glomeruli dengan kecepatan 5-10 g/L, dan
reabsorpsi tubulus yang tinggi (>99%), yang dihambat oleh
glukosa selama periode hiperglikemia.49].
Kadar 1,5-AG dalam darah berubah kurang dari 24 jam
setelah episode hiperglikemik, dan pengulangan episode
ini secara dramatis menurunkan konsentrasinya. Nilai 1,5-
AG mencerminkan hiperglikemia selama periode sekitar 1
minggu. Selain ambang glikosuria, pengukuran 1,5-AG
dapat memainkan peran tambahan dalam pengendalian
DM, terutama sebagai penanda tunggal jangka pendek
untuk ekskursi hiperglikemia.50].
Hubungan antara HbA1c dan glukosa lebih kompleks
pada CKD stadium lanjut karena variabilitas yang besar
pada hemoglobin, status gizi, dan peradangan. Selain
itu, komorbiditas yang mendasari ini juga dapat
menghambat nilai prognostik HbA1c.44].
Angka 2 menunjukkan korelasi antara masing-masing penanda dan
waktu hiperglikemia yang ditunjukkan masing-masing.
Pedoman saat ini merekomendasikan penggunaan HbA1c
sebagai biomarker pilihan untuk kontrol glikemik pada pasien
dengan CKD, dengan tujuan 7% untuk mencegah atau
menunda perkembangan komplikasi mikrovaskular DM,
termasuk nefropati diabetik.33]. Namun, pedoman ini merujuk
terutama pada tahap awal CKD. Pada penderita diabetes
Halaman 7 dari 21
pasien dengan penyakit lanjut, disarankan bahwa tujuan
kontrol glikemik yang sangat intensif, HbA1c <6,5 %, dapat
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas.
Sebuah studi kohort menilai 54.757 penderita diabetes pada
hemodialisis menunjukkan bahwa rata-rata HbA1c> 8% atau
rata-rata glukosa> 200 mg/dL tampaknya terkait dengan
peningkatan mortalitas kardiovaskular [51]. Sebuah meta-
analisis baru-baru ini, menyelidiki hubungan antara HbA1c
dan risiko kematian pada pasien hemodialisis diabetik,
menunjukkan bahwa tingkat HbA1c tetap menjadi alat klinis
yang berguna untuk prediksi risiko kematian.52].
Meskipun albumin terglikasi memberikan keuntungan
pada pasien dengan CKD, beberapa penulis berpendapat
bahwa CKD ditandai dengan gangguan homeostasis
albumin dan bahwa ambang albumin serum yang
meningkatkan risiko kematian bervariasi sesuai dengan
modalitas dialisis.53]. Dengan adanya hipoalbuminemia,
glikasi protein plasma meningkat. Namun, albumin
terglikasi tampaknya mencerminkan persentase albumin
yang terglikasi, terlepas dari konsentrasi albumin serum
total, meskipun penelitian lebih lanjut dalam skala besar
dengan pasien dialisis akan diperlukan untuk
mengkonfirmasi pengamatan ini.54].
Albumin terglikasi tampaknya menjadi penanda yang lebih baik
untuk mencerminkan keakuratan kontrol glikemik bila
dibandingkan dengan HbA1c pada pasien dengan DKD. Namun,
karena data yang terbatas, tidak adanya penelitian tentang hasil
intervensi berdasarkan albumin terglikasi dan metodologinya
yang mahal dan melelahkan, menunjukkan bahwa mungkin terlalu
dini untuk meninggalkan HbA1c demi albumin terglikasi [55].
Dengan demikian, rekomendasi kami adalah bahwa pasien
diabetes dengan CKD akan dipantau sebaik mungkin, dalam
upaya untuk mencegah perkembangan penyakit dan
peningkatan komplikasi. Oleh karena itu, kami menyarankan
pemantauan HbA1c setiap 3 bulan, yang dapat dikaitkan
dengan SM rumahan bila memungkinkan. Pemeriksaan lain
seperti fruktosamin terglikasi, albumin terglikasi, dan 1,5-AG
dapat digunakan sebagai alat tambahan, daripada
menggantikan HbA1c.
Pendekatan umum pengobatan DM pada CKD
Pertimbangan umum untuk pengendalian DM pada CKD
Kontrol glikemik sangat penting dalam pencegahan dan
perkembangan komplikasi yang terkait dengan DM.56,57].
Studi menunjukkan bahwa mengurangi HbA1c menjadi nilai≤
7% berpengaruh terhadap penurunan komplikasi
mikrovaskuler akibat DM, dan jika dilakukan sejak dini juga
berhubungan dengan penurunan kejadian komplikasi
makrovaskuler.56, 57].
Tujuan yang diusulkan oleh Brazilian Diabetes Society
(SBD) pada Pedoman 2013/2014 merekomendasikan
pencapaian tujuan berikut: glukosa puasa <100 mg/dL,
glikemia preprandial <130 mg/dL, glikemia postprandial
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
Penanda Kontrol Glikemik
1,5 AG
Glukosa
Fruktosamin terglikasi
Albumin Terglikasi
0 1 2 3 4 5
Waktu dalam minggu
Gambar 2. Korelasi antara masing-masing penanda dan waktu hiperglikemia yang ditunjukkan masing-masing
≤160 mg/dL [58], dan HbA1c <7%. Pada tahun 2015, The American
Diabetes Association (ADA) memperkuat proposalnya untuk menjaga
nilai optimal HbA1c <7% untuk sebagian besar penderita diabetes
dewasa [59]. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, asosiasi yang
berfokus pada pengobatan DM telah secara sistematis meninjau nilai
optimal glikemia dan tujuan HbA1c untuk pasien diabetes, dengan
tujuan untuk menentukan tujuan individual untuk mencegah timbulnya
komplikasi kronis, yang juga bertujuan untuk mengurangi terjadinya
komplikasi. dari hipoglikemia.
Percobaan ACCORD (tindakan untuk mengontrol risiko
kardiovaskular pada diabetes) adalah tonggak dalam
menunjukkan bahwa pasien dengan risiko kardiovaskular
tinggi, ketika dirawat secara intensif dengan tujuan untuk
mencapai HbA1c sekitar 6%, menunjukkan peningkatan risiko
kematian.60]. Setelah penelitian ini, asosiasi seperti ADA mulai
merekomendasikan tujuan HbA1c individual untuk pasien
dengan riwayat hipoglikemia berat, harapan hidup terbatas,
pasien dengan komplikasi mikrovaskular atau makrovaskular
pada stadium lanjut, dan pasien dengan beberapa
komorbiditas. Rekomendasi tujuan HbA1c yang kurang ketat
(sekitar 8%) untuk kelompok ini bertujuan untuk mengurangi
morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan kontrol
glikemik yang sangat ketat, sering dikaitkan dengan
peningkatan episode hipoglikemik.59].
Khususnya dalam kaitannya dengan DKD, penelitian klasik
sebelumnya juga menunjukkan bahwa peningkatan kontrol
glikemik dikaitkan dengan penurunan insiden albuminuria
pada DM tipe 1 dan tipe 2.56, 57]. Bahkan dalam pencegahan
sekunder, yaitu ketika penyakit ginjal sudah terbentuk, kontrol
glikemik tetap menjadi senjata terapi utama untuk memerangi
perkembangan CKD [61, 62]. Uji coba ADVANCE (action in
diabetes and vascular disease) menunjukkan bahwa kontrol
intensif mampu menurunkan albuminuria, nefropati, dan
kebutuhan hemodialisis.63]. Demikian pula, percobaan
ACCORD menunjukkan penurunan albuminuria yang
signifikan (meskipun tidak
Halaman 8 dari 21
HbA1c
6 7 8 9 10 11 12
pada penyakit ginjal lanjut) pada kelompok yang diobati dengan
terapi intensif untuk kontrol glikemik [60].
Namun, meskipun ada bukti yang menghubungkan
optimalisasi kontrol glikemik dengan manfaat yang diamati
dalam evolusi DKD, tujuan glikemik dan HbA1c sangat sulit
untuk ditentukan dan dicapai pada populasi ini. Kompleksitas
kontrol glikemik pada kelompok pasien ini dijelaskan tidak
hanya oleh perubahan metabolik yang terkait dengan DKD,
tetapi juga spesifisitas dan kesulitan yang lebih besar dalam
penggunaan obat hipoglikemik, kesulitan dalam memantau
kadar glikemik, kecanduan perilaku yang berhubungan
dengan tahun DM dan ketakutan akan hipoglikemia, serta
faktor sosial budaya dan ekonomi.
DKD berkembang dengan beberapa perubahan metabolik,
yang terjadi bersamaan dengan penurunan progresif laju
filtrasi glomerulus (GFR). Menggunakan klem insulin
euglikemik, DeFronzo et al. menunjukkan bahwa glukosa yang
digunakan oleh jaringan perifer sebagai respons terhadap
insulin berkurang pada uremia.64]. Peningkatan resistensi
insulin berhubungan dengan akumulasi toksin uremik,
penanda inflamasi kronis, peningkatan lemak viseral, stres
oksidatif, dan defisiensi vitamin D. Progresi menjadi uremia
dikaitkan dengan penurunan sensitivitas insulin jaringan
perifer, peningkatan glukoneogenesis hati, penurunan
ambilan glukosa oleh sel otot rangka, dan defisiensi sintesis
glikogen intraseluler dan hiperglikemia berikutnya.65]. Di sisi
lain, risiko hipoglikemia terus menjadi perhatian, karena hal
ini meningkat pada pasien diabetes dengan CKD. Patogenesis
hipoglikemia pada pasien ini berhubungan dengan perubahan
metabolisme glukosa, penurunan degradasi insulin, dan
perubahan metabolisme agen hipoglikemik. Dengan
penurunan GFR yang progresif, kami mengamati penurunan
pembersihan agen hipoglikemik oral, dan kadang-kadang,
waktu kerja yang lebih lama dari obat ini dan metabolit
aktifnya. Demikian pula, metabolisme insulin juga diubah,
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
karena sebagian metabolisme dan ekskresinya dilakukan oleh
sistem ginjal.66-68]. Diet terbatas, baik dengan resep atau
bahkan karena uremia, mengurangi glukoneogenesis hati,
sehingga berkontribusi terhadap terjadinya episode
hipoglikemik diamati pada frekuensi yang lebih tinggi pada
populasi ini [69, 70].
Oleh karena itu, karena CKD adalah suatu kondisi yang
meningkatkan predisposisi puncak hiperglikemik dan
hipoglikemik, pilihan terapi obat untuk pasien ini harus
dipertimbangkan secara hati-hati.71-73]. Sebagian besar
kelas agen hipoglikemik oral harus dihindari ketika GFR
<40 mL/menit, yang menunjukkan risiko hipoglikemia
yang lebih tinggi. Insulin adalah terapi pilihan untuk
pengobatan pasien diabetes dengan CKD lanjut, dan
insulinisasi terjadi dengan benar. Kepatuhan dan
pemahaman pasien sangat penting. Pada fase IV dan V
CKD, hampir semua pasien DKD (di mana DM merupakan
determinan sentral dalam etiologi DKD) membutuhkan
insulin. Pasien dengan CKD lanjut di mana DM merupakan
komorbiditas lain, daripada etiologi CKD, membutuhkan
insulin lebih jarang. Oleh karena itu, penting bahwa dokter
yang hadir memiliki pengetahuan yang luas tentang
gudang agen hipoglikemik oral yang saat ini tersedia,
untuk menghindari penggunaan insulin bila
memungkinkan dan penggunaan agen hipoglikemik oral
yang tidak tepat dan berbahaya. Agen hipoglikemik oral
juga dapat digunakan pada pasien dengan sindrom
burnout, di mana "hilangnya" DM hampir selalu diamati
karena perubahan homeostatis penting terkait dengan
pembatasan diet, katabolisme, penurunan berat badan
dan sirkulasi insulin endogen yang lebih besar.
Bagaimanapun, kebanyakan pasien dengan CKD lanjut perlu
menggunakan insulin untuk kontrol DM yang aman dan
efektif. Namun, agar hal ini tercapai, sejumlah poin harus
didiskusikan dengan pasien dan keluarga:
• Penyimpanan insulin yang tepat
• Teknik aplikasi, teknik pencampuran insulin,
dan rotasi lokasi aplikasi harian
• Diet ketat pada waktu yang telah ditentukan
• Pedoman tentang bagaimana melanjutkan dengan adanya
hipoglikemia
• Kepatuhan terhadap beberapa suntikan insulin harian
• Pelaksanaan tes glukosa darah kapiler sebelum dan
sesudah makan, juga dilakukan saat fajar, memfasilitasi
penyesuaian dosis.
Pedoman ini membutuhkan komitmen tidak hanya dari
pasien dan keluarga mereka, tetapi juga dari tim multidisiplin
untuk memastikan bahwa prosedur terpenuhi. Diketahui
bahwa banyak pasien diabetes yang berkembang ke arah
penurunan fungsi ginjal yang progresif memiliki riwayat
pribadi yang kurang patuh terhadap pengobatan, baik karena
Halaman 9 dari 21
faktor yang melekat pada pasien atau kesulitan sistem kesehatan
dalam menangani kerangka kerja yang kompleks, sehingga menuntut
perawatan khusus. Kami juga memperhatikan bahwa banyak pasien
dengan penyakit ginjal stadium lanjut sering memiliki penyakit
penyerta yang semakin menghambat kepatuhan mereka terhadap
pengobatan. Pasien dengan retinopati diabetik (DR) atau mereka yang
telah menjalani amputasi memerlukan dukungan keluarga mereka
untuk konsultasi berkala, pemberian obat, dan penyelesaian tes
pemantauan glukosa darah kapiler.
Kesadaran dan motivasi pasien dan keluarganya untuk
menyelesaikan strategi pengobatan yang diusulkan untuk
mencapai tujuan yang diperlukan untuk kontrol metabolik
yang tepat harus selalu ditinjau dan ditekankan oleh tim
multidisiplin. Penting agar seluruh tim memperhatikan dalam
mengidentifikasi masalah yang dapat berkisar dari
pemahaman subjek, akses ke informasi dan penggunaan
insulin yang tidak memadai. Kebiasaan ini sangat umum pada
pasien dengan riwayat kontrol glikemik yang buruk yang
disebabkan oleh pengobatan sendiri selama bertahun-tahun
atau oleh ketakutan ekstrim episode hipoglikemik yang
menyebabkan penggunaan dosis insulin yang lebih rendah
(paling sering tidak diungkapkan kepada tim medis). Suatu
kondisi yang sering diamati pada populasi dengan kondisi
sosial ekonomi yang lebih rendah adalah kadar hemoglobin
terglikasi yang sangat tinggi dan episode hipoglikemia yang
sering. Oleh karena itu, pilihan terbaik adalah memberikan
pendidikan ulang DM, meninjau pola diet, dan memastikan
fraksinasi dosis insulin. Seringkali, bagaimanapun, tim medis
tidak merespon dengan baik, dan bersikeras untuk
meningkatkan dosis insulin, yang pasien mengurangi tanpa
melaporkan penurunan karena takut hipoglikemia memburuk.
Hal ini menciptakan disosiasi lengkap antara tim kesehatan
dan pasien, dengan hilangnya rasa saling percaya dan
ketidakefektifan pengobatan secara keseluruhan. Jika hal ini
terjadi, proses re-edukasi menjadi lebih penting lagi, karena
selain melakukan pendekatan langsung kepada pasien dan
keluarganya, juga perlu untuk mengerjakan konsep,
ketidakamanan,
Menurut NKF-KDOQI (National Kidney Foundation-Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative), tujuan HbA1c pada
pasien diabetes dengan CKD tidak berbeda dari yang
direkomendasikan untuk pasien tanpa penyakit ginjal,
bertujuan untuk mempertahankan nilai HbA1c lebih rendah
dari 7% [74-76]. Namun, seperti yang telah disebutkan,
pentingnya individualisasi tujuan HbA1c telah diakui oleh ADA
[59]. Patut dicatat bahwa sebagian besar pasien diabetes
dengan CKD atau DKD, dalam arti luas, sesuai dengan kriteria
ADA untuk risiko tinggi hipoglikemia.
Hipertensi, dislipidemia, dan komplikasi mikrovaskular
lainnya pada pasien diabetes dengan CKD
Kontrol tekanan darah sangat penting dalam pengelolaan
perkembangan penyakit ginjal. Pada umumnya penderita diabetes
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
pasien dengan tekanan darah rendah dan penyakit ginjal
cenderung mengalami perkembangan patologi yang lebih
lambat dibandingkan dengan pasien hipertensi dengan
kondisi yang sama.77]. Tindakan nonfarmakologis
(perubahan pola makan dan peningkatan aktivitas fisik)
berdampak pada kontrol tekanan darah dan harus
didorong. Obat yang menghambat sistem renin-
angiotensin melalui efek renoprotektif spesifiknya,
terlepas dari penurunan tekanan darah sistemik, memiliki
peran yang mapan dalam mengurangi albuminuria dan
perkembangan DKD.78].
Studi yang membandingkan efek penghambat enzim pengubah
angiotensin (ACE) dan penghambat reseptor angiotensin II (ARB)
melaporkan efektivitas yang serupa. Oleh karena itu, ACE inhibitor
atau ARB direkomendasikan pada pasien dengan CKD, terlepas
dari etnis mereka, sebagai pengobatan lini pertama atau dalam
kombinasi dengan obat antihipertensi lain.79]. Penyesuaian dosis
untuk agen ini harus bertahap, dengan penilaian berkala fungsi
ginjal dan kadar kalium, karena ada risiko peningkatan kadar
kreatinin dan hiperkalemia. Perhatian yang lebih besar harus
diberikan untuk memantau pasien lanjut usia dan individu dengan
CKD stadium lanjut. Pada bulan Desember 2013, Komite
Gabungan Nasional Hipertensi ke-8 membahas strategi baru
untuk pengendalian tekanan darah, dan direkomendasikan bahwa
ACE inhibitor dan ARB tidak boleh digunakan pada pasien yang
sama secara bersamaan karena temuan berikut: pertama, VA-
NEPHRON D percobaan [80] dihentikan sebelum waktunya karena
kekhawatiran tentang tingginya prevalensi hipotensi, hiperkalemia
dan cedera ginjal akut dengan terapi sistem renin-angiotensin
(RAS) ganda. Sebenarnya, efek samping ini dapat dicegah dengan
menghindari titrasi ACEi paksa pada pasien dengan eGFR
serendah 30 mL/menit/1,73 m2 di atas ARB dosis penuh.
Khususnya, pada penutupan penelitian, penghambatan RAS
ganda versus tunggal telah mengurangi kejadian penyakit ginjal
stadium akhir sebesar 34%, efek pengobatan yang tidak pernah
dilaporkan sebelumnya pada diabetes tipe 2. Pengurangan risiko
dikaitkan dengan penurunan proteinuria yang lebih besar secara
signifikan dan mendekati signifikansi nominal (P = 0,07) hanya
dalam 2,2 tahun masa tindak lanjut. Kedua, dalam studi RENAAL [
78], dilakukan pada pasien diabetes tipe 2, efek antiproteinuric
losartan yang lebih besar dikaitkan dengan pengurangan penyakit
ginjal stadium akhir yang serupa (28%) dibandingkan dengan
plasebo. Efek pengobatan, bagaimanapun, masih tidak cukup
besar pada 2,2 tahun, tetapi menjadi signifikan secara statistik
selama 3,2 tahun yang direncanakan tindak lanjut. Data ini sangat
menyarankan bahwa juga dalam uji coba VA NEPHRON-D, kejadian
penyakit ginjal stadium akhir dapat dikurangi secara signifikan
selama periode studi 5 tahun yang awalnya dijadwalkan. Secara
konsisten, hasil meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa
blokade RAS ganda dengan penghambatan ACE dan ARB adalah
yang paling efektif.
Halaman 10 dari 21
strategi untuk mencegah penyakit ginjal stadium akhir pada pasien
dengan diabetes dan penyakit ginjal [81].
Pengembangan tujuan untuk mencapai tingkat tekanan
darah yang memadai untuk mengurangi kejadian
kardiovaskular dan perkembangan penyakit ginjal telah
menjadi tujuan dari penelitian terbaru. Percobaan ACCORD
gagal menunjukkan penurunan kejadian kardiovaskular;
apalagi, dalam studi ACCORD [77], ada lebih banyak contoh
eGFR kurang dari 30 mL/menit/1,73 m2 pada kelompok terapi
intensif dibandingkan pada kelompok terapi standar (P
<0,001), meskipun hanya 38 peserta pada kelompok terapi
intensif dan 32 pada kelompok terapi standar memiliki dua
atau lebih eGFR <30 mL/menit/ 1,73 m2 (P = 0,46). Frekuensi
makroalbuminuria pada kunjungan terakhir secara signifikan
lebih rendah pada kelompok terapi intensif dibandingkan
kelompok terapi standar, dan tidak ada perbedaan antara
kelompok frekuensi penyakit ginjal stadium akhir atau
kebutuhan untuk dialisis. Selain itu, studi INVEST juga
menunjukkan tidak ada penurunan mortalitas pada pasien
dengan tekanan darah sistolik yang diinginkan <130 mmHg
dibandingkan dengan pasien dengan tekanan darah sistolik
130-139 mmHg.82].
Nilai tekanan darah yang optimal belum ditetapkan.
Namun, pada tahun 2015, ADA menyelaraskan
rekomendasinya dengan pedoman hipertensi,
merekomendasikan pemeliharaan tekanan darah sistolik
lebih rendah dari 140 mmHg dan tekanan diastolik di
bawah 90 mmHg sebagai tujuan untuk pengobatan pasien
diabetes hipertensi.59]. Demikian pula, Komite Nasional
Gabungan Hipertensi ke-8 juga merekomendasikan bahwa
tekanan darah untuk pasien diabetes dan individu dengan
CKD harus <140/90 mmHg.79].
Studi klinis fase 2 positif tambahan dengan obat-obatan yang
memiliki aksi hemodinamik seperti antagonis endotelin dan
antagonis reseptor mineralokortikoid telah menyebabkan uji coba
fase 3 yang lebih besar dengan atrasentan dan finerenone,
masing-masing, untuk mengatasi jika obat ini memang menunda
perkembangan penyakit ginjal stadium akhir. penyakit [83].
Temuan positif sehubungan dengan agen penurun glukosa baru
seperti penghambat transporter 2 glukosa yang bergantung pada
natrium dapat menyebabkan perubahan dalam cara kita
memperlakukan individu diabetes dengan atau berisiko DKD.
Sejumlah jalur lain saat ini sedang dalam penyelidikan praklinis
aktif dan mudah-mudahan selama dekade berikutnya akan
mengarah pada kandidat obat yang menjanjikan untuk uji klinis
berikutnya [83].
DM dan CKD menunjukkan korelasi yang signifikan dengan
peningkatan risiko kardiovaskular. Risiko kejadian pada pasien
dengan CKD dianggap setara dengan pasien dengan riwayat
penyakit koroner. Oleh karena itu, kombinasi dari kedua kondisi
ini mengklasifikasikan pasien dengan DKD sebagai pasien dengan
risiko yang sangat tinggi untuk kejadian kardiovaskular.
Mempertimbangkan kardiovaskular yang diperburuk
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
risiko pasien ini, penyakit ginjal: meningkatkan hasil global
(KDIGO) tidak merekomendasikan penggunaan tes kadar
kolesterol low-density lipoprotein (LDL) rutin untuk
mengidentifikasi pasien yang akan diobati atau tujuan
pengobatan [84].
Rekomendasi saat ini menunjukkan penggunaan statin
sebagai obat pilihan karena kemanjurannya dalam
pencegahan primer dan sekunder dari kejadian
kardiovaskular telah terbukti, terlepas dari tingkat LDL [76, 84
]. Namun, dosis yang tepat masih kontroversial. Sementara
ADA merekomendasikan penggunaan statin dalam dosis
tinggi untuk pasien diabetes dengan faktor risiko penyakit
kardiovaskular, KDIGO merekomendasikan pengurangan
dosis statin pada individu dengan GFR lebih rendah dari 60/
mL/min/1,73 m2 [59, 76, 85, 86]. Rekomendasi ini didasarkan
pada pengurangan ekskresi ginjal (berlaku untuk beberapa
statin) dan komorbiditas terkait. Namun, tidak ada penelitian
yang menunjukkan peningkatan efek samping penggunaan
statin dosis tinggi, dan informasi resep atorvastatin
menyatakan bahwa tidak perlu penyesuaian dosis pada pasien
dengan CKD.85]. Di sisi lain, diketahui bahwa pasien dengan
CKD memiliki peningkatan risiko kerusakan otot dengan
penggunaan statin, oleh karena itu kelompok pasien ini harus
dipantau lebih hati-hati. Hasil penelitian tentang penggunaan
statin pada individu yang menjalani dialisis, di mana risiko
kardiovaskular sangat tinggi, mengecewakan. Meskipun
berisiko tinggi, efek kardioprotektif statin tampaknya kurang
efisien dibandingkan populasi lain. Oleh karena itu,
penggunaan statin secara sistematis pada pasien dialisis saat
ini tidak direkomendasikan, karena kurangnya manfaat yang
diamati dari intervensi ini dalam penelitian yang berbeda.
Namun, pasien diabetes yang menjalani dialisis terus
menerima obat ini karena ekstrapolasi manfaat statin yang
terbukti pada populasi diabetes pada umumnya.
DR (diabetic retinopathy) merupakan komplikasi
mikrovaskuler yang dapat terjadi pada pasien diabetes tipe 1
dan tipe 2, dan prevalensinya erat kaitannya dengan lamanya
penyakit. Prevalensi komplikasi ini meningkat dengan durasi
DM, mempengaruhi lebih dari 60% pasien dengan DM2 dan
lebih dari 90% pasien dengan DM tipe 1 setelah 20 tahun sakit.
87]. DR merupakan penyebab kebutaan tersering pada orang
dewasa berusia 20-74 tahun. Patogenesis DR secara langsung
terkait dengan hiperglikemia kronis, dan penyakit ginjal
diabetik merupakan faktor penting untuk peningkatan risiko
kejadian DR. DR dan nefropati diabetik adalah dua komplikasi
mikrovaskular yang paling umum pada pasien dengan DM;
Namun, apakah komplikasi ini hanya terkait atau secara
langsung mempengaruhi satu sama lain, atau jika
perkembangannya harus terjadi secara bersamaan, masih
belum jelas [88].
Pasien diabetes akhirnya dapat mengembangkan
proteinuria, tanpa adanya DR, atau mungkin DR proliferatif
Halaman 11 dari 21
tanpa adanya albuminuria. Klein dkk. mempelajari
sekelompok pasien normoalbuminuric dengan DM tipe 1 dan
menemukan bahwa 36% dari individu-individu ini tidak
mengembangkan DR, 53% memiliki DR nonproliferatif, 9%
memiliki DR sedang hingga berat, dan 2% memiliki DR berat.
89]. Di sisi lain, prevalensi DR pada pasien dengan nefropati
diabetik dan makroalbuminuria adalah antara 70 dan 90%.
Retinopati proliferatif sudah dianggap sebagai faktor prediktif
untuk makroalbuminuria pada pasien diabetes tipe 1.
Beberapa penulis menganggap mikroalbuminuria dan DR
sebagai faktor prediktor untuk hilangnya fungsi ginjal secara
progresif.90].
ADA merekomendasikan pemeriksaan fundus berkala untuk
retinopati agar diobati tepat waktu, sebelum berkembang
menjadi kehilangan penglihatan yang tidak dapat diubah.
Pemeriksaan harus dilakukan setidaknya setiap tahun dan
dapat dilakukan lebih sering tergantung pada derajat
retinopati.58].
Neuropati otonom kardiovaskular diabetik
Neuropati otonom diabetik merupakan komplikasi berat
DM dan berhubungan dengan peningkatan morbiditas
dan mortalitas serta penurunan kualitas hidup pasien.
Neuropati otonom diabetik dapat mempengaruhi sistem
yang berbeda. Neuropati otonom kardiovaskular diabetik
(DCAN) dapat bermanifestasi secara klinis sebagai
takikardia saat istirahat, hipotensi ortostatik berat, sinkop,
iskemia dan infark miokard tanpa gejala, disfungsi
ventrikel kiri sistolik dan diastolik, peningkatan risiko CKD,
stroke, hiporesponsif terhadap hipoglikemia, dan
kematian jantung mendadak.91].
Hubungan antara DCAN dan penyakit ginjal juga mapan dan
menguatkan dengan peningkatan angka kematian pada
pasien diabetes dengan CKD. Ewing dkk. menemukan
peningkatan kematian hingga 53% pada pasien diabetes
dengan neuropati otonom, dibandingkan dengan 15% pada
pasien diabetes tanpa disautonomia. Selain itu, setengah dari
semua kematian pada pasien dengan neuropati otonom
dalam penelitian ini terjadi karena gangguan fungsi ginjal,
dengan 29% di antaranya adalah kematian mendadak.92, 93].
Dalam literatur, prevalensi neuropati otonom bervariasi
antara 21 dan 73% pada populasi diabetes. Prevalensi
neuropati otonom berkisar 20-80% pada pasien dengan DKD,
dan mempengaruhi 66% pasien dengan penyakit ginjal lanjut
dan 50% pasien dialisis.94]. Sebuah studi baru-baru ini
menunjukkan bahwa DCAN menyajikan hubungan penting
dengan CKD, albuminuria, dan penurunan fungsi ginjal pada
pasien dengan DM2.95].
Pengobatan manifestasi disautonomik pada dasarnya
simtomatik. Perhatian khusus harus diberikan pada
intensifikasi kontrol glikemik, dengan pemantauan
hipoglikemia dan perubahan gaya hidup, termasuk diet dan
olahraga.96]. Mengenai perawatan obat, fludrocortisone
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
dan αMidodrine agonis 1-adrenergik dianggap sebagai
obat pilihan dalam pengobatan DCAN. Eritropoietin juga
dianggap sebagai obat tambahan yang mungkin untuk
meningkatkan tekanan darah melalui peningkatan jumlah
eritrosit dan volume darah pusat, koreksi anemia pada
pasien dengan disautonomia berat, dan efek
neurohumoral pada dinding dan tonus pembuluh darah.
Neuropati otonom genitourinari diabetes
Hampir setengah dari pasien dengan DM mengalami beberapa
derajat disfungsi kandung kemih. Prevalensi ini mungkin lebih
tinggi pada populasi dengan CKD lanjut yang menderita DM untuk
waktu yang lama, atau mungkin karena sindrom uremik itu
sendiri. Disfungsi kandung kemih dapat mengakibatkan berbagai
tingkat kerusakan, mulai dari penurunan ringan sensitivitas
kandung kemih, penurunan persepsi pengosongan, dan
perubahan kontraktilitas, hingga situasi di mana ada peningkatan
kapasitas kandung kemih, retensi urin, peningkatan frekuensi
infeksi saluran kemih, litiasis. , dan gagal ginjal [97].
Prevalensi disfungsi seksual pada pasien dengan CKD dapat
berkisar dari 9% pada pasien pra-dialisis hingga 70% pada
pasien dialisis.98]. Pada pasien diabetes, disfungsi ereksi
terjadi pada 35-75% pasien, 10-15 tahun lebih awal daripada
non-diabetes. Pada pasien diabetes dengan CKD, penyebab
paling umum dari disfungsi ereksi adalah organik dan karena
penyakit pembuluh darah dan neuropati.
Pendekatan pengobatan awal untuk disfungsi ereksi
pada pasien diabetes harus kontrol glikemik dan
metabolik komplikasi terkait lainnya. Tindakan
pengobatan khusus termasuk terapi obat (kelompok
penghambat fosfodiesterase: sildenafil, vardenafil, dan
tadalafil). Obat intracavernous atau intraurethral
(papaverine, phentolamine, dan prostaglandin) juga
digunakan, serta prostesis penis dan perangkat vakum
[96, 99]. Namun, penggunaan obat ini memerlukan
evaluasi CKD yang lebih hati-hati karena peningkatan
risiko aritmia dan gagal jantung.
Rekomendasi nutrisi untuk pasien diabetes
dengan CKD
Ketika pasien diabetes mengalami penurunan fungsi
ginjal secara progresif, masalah nutrisi menjadi lebih
kompleks. Di satu sisi, selain pembatasan yang ada
terkait dengan DM, diperlukan pembatasan khusus
untuk pasien PGK, termasuk pembatasan protein,
fosfor, dan kalium. Di sisi lain, pasien dengan sindrom
uremik yang memburuk memiliki risiko lebih tinggi
mengalami malnutrisi kalori protein yang perlu
diidentifikasi dan ditangani oleh tim medis. Dengan
demikian, pemantauan nutrisi sangat penting pada
populasi pasien ini. Protokol standar harus dihindari,
dan perawatan individual dan pemantauan pasien
harus dilaksanakan.
Halaman 12 dari 21
Awalnya, pasien harus dievaluasi berdasarkan asupan
standar dan hasil laboratorium klinis. Kemudian, rencana
konseling gizi harus dirancang berdasarkan pedoman gizi
yang membantu dalam pengembangan diet yang tepat
untuk pasien, selalu mempertimbangkan kebutuhan
individu.
Untuk populasi pasien diabetes dengan CKD pada
fase non-dialitik, komposisi zat gizi makro dalam
rencana gizi dijelaskan pada Tabel 1
Untuk pasien dengan DKD, ADA (2013) merekomendasikan
diet normoproteic (0,8-1,0 g/kg/hari) pada tahap awal CKD dan
<0,8 g/kg/hari atau <0,6 g/kg/hari pada tahap selanjutnya.
penyakit (Tabel 1), dengan 50% dari asupan protein
menyajikan nilai biologis yang tinggi. Pembatasan protein
bertujuan untuk bertindak secara simultan sebagai tindakan
renoprotektif, mengurangi proteinuria dan pembentukan
limbah katabolik protein.
Untuk pasien dengan proteinuria >3 g/hari, dianjurkan
diet rendah protein (0,6 g/kg/hari), serta penggantian 1 g
protein bernilai biologis tinggi untuk setiap gram yang
diekskresikan. Penting untuk digarisbawahi bahwa
pemberian diet rendah protein harus memastikan
pasokan energi yang memadai. Rekomendasi asupan
kalori sama untuk pasien PGK tanpa adanya DM yaitu
30-35 kkal/kg/hari. Untuk pasien kelebihan berat badan
dan obesitas, asupan kalori yang direkomendasikan harus
individual, meskipun tidak boleh <25 kkal/kg/hari.
Mengenai kontrol glikemik, jumlah karbohidrat yang
direkomendasikan mengikuti rekomendasi untuk populasi
umum (Tabel1). Kuantitas dan kualitas karbohidrat dalam
makanan dan pengaruhnya terhadap respon glikemik
sudah mapan. Sukrosa, saat dikonsumsi
Tabel 1 Komposisi makronutrien rencana diet untuk DKD
pada tahap non-dialisis. Sumber: diadaptasi dari Brazilian
Diabetes Society (2014)
Makronutrien Asupan yang direkomendasikan/hari
Karbohidrat total 45–60% dari TEI (asupan energi total)
Sakarosa Hingga 10%
Fruktosa Tidak direkomendasikan penambahannya ke
Serat makanan makanan Minimum 20 g/hari atau 14 g/1000 kkal
Lemak total Hingga 30% dari TEI
Asam lemak jenuh (SFA) <7% dari TEI
Asam lemak trans (TFA) ≤2 g
Asam lemak tak jenuh ganda Hingga 10% dari TEI
(PUFA)
Asam lemak tak jenuh tunggal Dilengkapi secara individual
(MUFA)
Kolesterol <200 mg/hari
Protein 0,8–1,0 g/kg/hari pada tahap awal
penyakit dan <0,8 g/kg/hari pada fase
akhir
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
dalam jumlah yang setara dengan karbohidrat lain, meningkatkan
kadar glukosa darah secara setara; Oleh karena itu, sukrosa dapat
dikonsumsi dalam makanan bergizi sehat asalkan asupannya tidak
melebihi 10% dari konsumsi kalori harian. Penggunaan pemanis,
meskipun diindikasikan, tidak penting untuk pengobatan DM.
Penggunaan pemanis dapat memberikan efek yang
menguntungkan, seperti penurunan berat badan pada pasien
yang kelebihan berat badan atau obesitas, karena nilai kalorinya
yang rendah, sehingga juga mengurangi insulin.
Selain itu, asupan makanan kaya karbohidrat kompleks
(serat makanan) yang cukup harus didorong, karena konsumsi
ini terkait dengan kontrol glikemik, rasa kenyang, dan
penyerapan lipid, sehingga juga berkontribusi pada
pengendalian berat badan. Meskipun konsumsi serat
makanan, terutama dalam fraksi larut, harus didorong,
penting untuk digarisbawahi bahwa, secara umum, makanan
yang kaya nutrisi ini buah-buahan, sayuran, dan kacang-
kacangan — juga merupakan sumber kalium, mineral yang
asupannya harus dikontrol pada pasien dengan CKD. Sumber
utama serat makanan dengan kadar kalium rendah adalah
buah-buahan seperti nanas, apel, pir dan stroberi, dan
sayuran seperti wortel, selada air, selada, escarole, mentimun
dan kubis.
Salah satu metode yang dapat digunakan untuk mengontrol
glukosa darah pada pasien ini adalah penghitungan
karbohidrat, di mana gram makronutrien ini diperoleh dari
makanan dicatat sepanjang hari. Metode ini efisien dalam
pengendalian makanan dan penggunaan insulin, dan
orientasinya harus individual.
Rekomendasi untuk konsumsi lipid pada pasien
diabetes sama dengan untuk individu dengan penyakit
kardiovaskular (Tabel 1), karena kedua pasien berisiko
tinggi untuk kejadian kardiovaskular. Menurut
Pedoman SBD (2014), tujuan pengendalian lipid pada
nefropati diabetik termasuk kadar kolesterol LDL serum
<100 atau <70 mg/dL dengan adanya penyakit
kardiovaskular dan kadar trigliserida serum <150 mg/
dL dan kolesterol lipoprotein densitas tinggi
> 40 mg/dL untuk pria dan >50 mg/dL untuk wanita.
Dalam studi menarik yang dilakukan oleh Cardenas et al. (2004)
[100], diidentifikasi bahwa, pada pasien dengan DM dengan
berbagai tingkat penyakit ginjal, asupan asam lemak tak jenuh
ganda yang lebih besar dan asupan asam lemak jenuh yang lebih
rendah, serta rasio asam lemak tak jenuh dan jenuh yang lebih
tinggi, mendorong evolusi yang lebih baik. dari nefropati diabetik.
Dalam studi yang sama, ditemukan bahwa pasien dengan gejala
yang memburuk mengonsumsi asam lemak jenuh dalam jumlah
yang lebih tinggi selama masa tindak lanjut 7 tahun.
Mengingat bahwa hipertensi arteri merupakan faktor
untuk perkembangan nefropati diabetik, kontrol tekanan
darah sangat penting untuk pengobatan penyakit. The
American Dietetic Association (2013) merekomendasikan
Halaman 13 dari 21
asupan natrium <1500 mg/hari, yang setara dengan 3,75 g/hari
garam. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Houlihan et
al. (2012) [101], diet dengan 1,2-1,7 g natrium mempromosikan
efek yang sama dengan dimasukkannya obat antihipertensi kedua
dalam pengobatan hipertensi.
Pengobatan farmakologis: agen antidiabetik non-
insulin
Kontrol kadar glukosa darah pada pasien diabetes dengan
CKD pada tahap yang berbeda tidak terstandarisasi secara
memadai. Karena peningkatan risiko hipoglikemia [102] pada
pasien ini, insulin telah dianggap sebagai agen antidiabetes
yang paling aman. Namun, agen antidiabetik non-insulin baru
terbukti aman dan efektif. Revisi dan pedoman baru sedang
diterbitkan untuk memandu kontrol glikemik pasien dengan
CKD [70, 103, 104]. Mengenai tujuan terapeutik, manfaat dari
kontrol ketat kadar glukosa darah pada pasien diabetes yang
baru didiagnosis [105] tidak diamati pada pasien diabetes
dengan penyakit untuk waktu yang lama dan yang telah
mengembangkan komplikasi kardiovaskular [60, 63, 106],
khas pasien diabetes dengan CKD. Sebagai contoh, percobaan
ACCORD mencatat peningkatan mortalitas secara keseluruhan
sebesar 22% pada pasien diabetes dengan penyakit selama
rata-rata 10 tahun dengan riwayat penyakit kardiovaskular,
yang menerima kontrol glukosa intensif, dan bertujuan untuk
HbA1c sebesar 6,5% dibandingkan dengan bahwa pada
kelompok kontrol, yang berusaha mencapai HbA1c sebesar
7,3%. Hal ini dijelaskan oleh peningkatan risiko episode
hipoglikemia yang terkait dengan manajemen DM yang lebih
intensif dan fakta bahwa pasien ini lebih rentan terhadap efek
buruk hipoglikemia, seperti aktivasi sistem saraf simpatik.
Namun, ada manfaat mengendalikan kadar glukosa darah
pada pasien diabetes dengan CKD dalam hal mengurangi
angka kematian.107], menghambat perkembangan CKD [107,
108], dan albuminuria berkurang [108]. Namun demikian,
tujuan terapeutik harus bersifat individual dan harus
dipertimbangkan bahwa HbA1c melebih-lebihkan kontrol
glikemik pada pasien dengan CKD.109]. Di bawah ini kami
membahas beberapa aspek yang terkait dengan CDK agen
antidiabetes noninsulin yang tidak tersedia di lingkungan kita.
metformin
Metformin bekerja terutama di hati, menurunkan produksi glukosa
hati. Oleh karena itu, dikaitkan dengan risiko rendah hipoglikemia.
Obat ini telah digunakan selama beberapa tahun dan telah terbukti
mengurangi kejadian kardiovaskular [105] dan berkontribusi pada
pengurangan berat badan ringan. Oleh karena itu, obat ini dianggap
sebagai obat pilihan pertama dalam pengobatan DM2.110]. Obat ini
diekskresikan oleh ginjal dan oleh karena itu, pada pasien dengan CKD,
dapat menumpuk dan meningkatkan risiko asidosis laktat, yang
merupakan efek samping.
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
efek obat ini. Oleh karena itu, beberapa penulis tidak
merekomendasikan penggunaan metformin pada wanita dengan
kadar kreatinin >1,4 mg/dL dan pria dengan kadar >1,5 mg/dL.111
]. Yang lain merekomendasikan mengurangi separuh dosis pada
pasien dengan bersihan kreatinin 30–45 mL/menit/1,73 m2 dan
suspensi obat pada pasien dengan <30 mL/min/1,73 m2
[112]. Hubungan antara akumulasi metformin dan asidosis
laktat tidak didokumentasikan dengan baik.113]. Faktor-
faktor seperti asidosis, hipoksia, infeksi, dan dehidrasi juga
terkait dengan munculnya asidosis laktat pada pasien
yang menerima metformin, dan dalam situasi ini, obat
harus dihentikan sementara.
Sulfonilurea
Sulfonilurea bekerja di sel pankreas, melepaskan insulin.
Efektivitas kelas tergantung pada simpanan sel , yang
menurun seiring dengan panjang DM. Tindakan obat ini
tidak tergantung pada kadar glukosa. Oleh karena itu,
episode hipoglikemik lebih parah dan sering dengan
penggunaan sulfonilurea.114]. Pada pasien dengan CKD,
penggunaan sulfonilurea kerja pendek yang
dimetabolisme di hati, termasuk glipizide, gliclazide, dan
glimepiride, direkomendasikan. Namun, penggunaan
kelas ini harus dihindari pada pasien dengan klirens
kreatinin <45 mL/menit/1,73 m2. Sulfonilurea dapat
mengikat protein dan tidak dihilangkan dengan dialisis.
Glinida
Demikian pula, glinida, seperti repaglinide dan nateglinide,
bekerja di sel pankreas, melepaskan insulin. Namun, obat ini
memiliki waktu paruh yang lebih pendek dan menyebabkan
lebih sedikit hipoglikemia.115]. Glinida dimetabolisme
terutama di hati. Obat ini harus digunakan tiga kali sehari
sebelum makan dan dapat digunakan pada pasien dengan
klirens kreatinin <30 mL/menit/1,73 m2, meskipun dengan
hati-hati dan dosis yang dikurangi [103].
glitazone
Glitazones, seperti pioglitazone dan rosiglitazone,
meningkatkan sensitivitas insulin di otot dan jaringan adiposa
dengan bekerja pada PPAR-ɣ reseptor. Obat ini dimetabolisme
di hati, tidak terakumulasi pada CKD, dan tidak menyebabkan
hipoglikemia, bahkan pada pasien yang menjalani dialisis.
Mereka terkait dengan retensi air dan garam, yang membatasi
penggunaan kelas ini pada CKD. Telah terbukti bahwa
penggunaan rosiglitazone dikaitkan dengan peningkatan
risiko infark miokard.116] dan peningkatan mortalitas
kardiovaskular pada pasien yang menjalani hemodialisis [117].
Oleh karena itu, pioglitazone telah digunakan lebih sering.
Glitazones juga dikaitkan dengan risiko patah tulang dan
kanker kandung kemih yang lebih tinggi. Meskipun risiko
hipoglikemia rendah, obat golongan ini harus dihindari pada
pasien dengan CKD.
Halaman 14 dari 21
Penghambat alfa-glukosidase
Acarbose bekerja di usus dengan menghambat alpha-glucosidase,
enzim yang bertanggung jawab untuk mencerna karbohidrat. Itu tidak
menyebabkan hipoglikemia. Efek samping utamanya adalah perut
kembung. Pada CKD, penggunaannya harus dihindari, karena
terakumulasi dan dapat menyebabkan hepatotoksisitas.118].
Natrium (glukosa cotransporter tipe 2 inhibitor)
Di glomeruli, sekitar 180 g glukosa per hari disaring, dan
hampir semuanya direabsorbsi di segmen S1 tubulus
proksimal oleh cotransporter natrium-glukosa. Dari jumlah
tersebut, kotransporter tipe 2 adalah yang paling penting [119
]. Obat yang menghambat transporter ini telah
dikembangkan, seperti dapagliflozin, canagliflozin, dan
empagliflozin. Obat ini memblokir reabsorpsi glukosa dan
natrium di tubulus proksimal, berkontribusi pada peningkatan
kontrol glikemik, tanpa risiko hipoglikemia, serta kontrol
hipertensi, karena peningkatan natriuresis. Penggunaan obat
ini dikaitkan dengan insiden infeksi genital yang lebih tinggi.
Kelas hipoglikemik ini tidak diindikasikan pada pasien dengan
bersihan kreatinin <45 mL/menit/1,73 m2
[120], tetapi penelitian terbaru menunjukkan aplikasi potensial
pada kisaran GFR yang lebih rendah (30 ml/menit). Data terbaru
menunjukkan manfaat kardiovaskular dari kelas ini, membuka
peluang untuk aplikasi penghambat SGLT yang lebih luas [120].
Agonis reseptor peptida-1 mirip dengan glukagon (GLP-1 RA)
GLP-1 adalah incretin yang disekresikan di saluran pencernaan
sebagai respons terhadap asupan makanan. Ia bekerja pada
sel pankreas, melepaskan insulin, dan pada sel pankreas,
menghambat sekresi glukagon dengan cara yang bergantung
pada glukosa; oleh karena itu, GLP-1 mengontrol glukosa
darah dengan risiko hipoglikemia yang lebih rendah. Selain
itu, memperlambat pengosongan lambung dan menurunkan
nafsu makan melalui mekanisme sentral, sehingga
berkontribusi pada penurunan berat badan. Agonis reseptor
GLP-1, seperti exenatide dan liraglutide, adalah peptida
dengan struktur yang mirip dengan GLP-1 endogen. Namun
obat ini resisten terhadap katabolisme enzim dipeptidyl
peptidase-4. Rute pemberian adalah subkutan. Karena mereka
adalah peptida, mereka disaring di glomeruli dan didegradasi
di tubulus proksimal, mirip dengan proses yang terkait
dengan insulin. Ada sedikit pengetahuan tentang kelas obat
antidiabetes pada CKD, meskipun efek gastrointestinal
diperburuk pada pasien dengan CKD, termasuk mual, muntah,
dan diare. Selain itu, telah dilaporkan kasus cedera ginjal akut
dengan penggunaan exenatide pada pasien dengan CKD.121].
Oleh karena itu, sambil memperoleh pengetahuan lebih lanjut
tentang kelas ini, disarankan agar perhatian diberikan pada
penggunaannya pada pasien dengan bersihan kreatinin 45-60
mL/menit/1,73 m2.2. Juga, penggunaannya harus dihindari
pada pasien dengan bersihan kreatinin <45 mL/menit/1,73 m2
[103].
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50 Halaman 15 dari 21

Dipeptidyl peptidase‑4 (DPP‑4) inhibitor
DPP-4 adalah enzim yang mendegradasi inkretin GLP-1 dan
GIP. Oleh karena itu, inhibitor DPP-4 meningkatkan
konsentrasi GLP-1 dan GIP, yang, seperti disebutkan di atas,
bekerja di sel pankreas dengan melepaskan insulin, dan di sel
pankreas, menghambat sekresi glukagon dengan cara yang
bergantung pada glukosa. , sehingga mengontrol glukosa
darah tanpa risiko hipoglikemia. Efek terbesar dari
penghambat DPP-4 adalah pada periode postprandial, ketika
kadar glukosa meningkat. DPP-4 inhibitor juga dikenal sebagai
gliptins. Empat gliptin tersedia: vildagliptin, sitagliptin,
saxagliptin, dan linagliptin. Kelas antidiabetes ini menjadi lebih
penting di antara pasien diabetes dengan CKD, karena profil
tolerabilitasnya yang sangat baik.122-126]. Vildagliptin,
sitagliptin, dan saxagliptin diekskresikan oleh ginjal dan
memerlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan klirens
kreatinin <50 mL/ menit/1,73 m2. Misalnya, vildagliptin, yang
digunakan dengan dosis 50 mg dua kali sehari, harus
digunakan dengan dosis yang sama, tetapi sebagai pemberian
tunggal setiap hari pada pasien dengan bersihan kreatinin <50
mL/menit/1,73 m2, termasuk pasien dengan Tahap 5 CKD [124
]. Linagliptin tidak memiliki ekskresi ginjal dan karena itu tidak
memerlukan penyesuaian untuk fungsi ginjal.
Sampai saat ini, gudang agen antidiabetes noninsulin
tidak aman untuk digunakan pada pasien diabetes dengan
CKD, dan terapi insulin dimulai lebih awal, menyebabkan
tekanan psikologis pada pasien dan keluarga. Saat ini, ada
agen noninsulin baru, khususnya inhibitor DPP-4, yang
memiliki risiko rendah hipoglikemia dan dapat digunakan
pada pasien DM2 dengan CKD. Namun, penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi keamanan agen
baru ini pada populasi ini. Meja2 merangkum rekomendasi
untuk penggunaan antidiabetes noninsulin
agen untuk pasien noninsulin berdasarkan pedoman
internasional [70, 103, 104].
Pengobatan farmakologis DM pada CKD: terapi insulin
Ginjal memainkan peran penting dalam membersihkan
insulin dari sirkulasi sistemik dan dua jalur yang berbeda
telah dijelaskan; satu melibatkan filtrasi glomerulus dan
penyerapan insulin berikutnya oleh sel tubulus proksimal
melalui endositosis; dan yang lainnya berhubungan
dengan difusi insulin melalui kapiler peritubular dan
hubungannya dengan membran tubulus kontraluminal,
terutama dari bagian distal nefron. Oleh karena itu, insulin
diangkut oleh lisosom dan dimetabolisme menjadi asam
amino yang dilepaskan oleh difusi dalam pembuluh
peritubular, dan produk degradasi akhir kemudian diserap
kembali.127-129]. Insulin endogen memiliki waktu paruh
plasma rata-rata hanya 6 menit dan hampir dibersihkan
dari sirkulasi dalam waktu 10-15 menit.3A). Kecuali bagian
insulin yang terikat pada reseptornya pada sel target,
sisanya didegradasi terutama di hati, pada tingkat yang
lebih rendah di ginjal dan otot dan sedikit di sebagian
besar jaringan lain. Sebaliknya, insulin eksogen tidak
mengalami efek lintas pertama di hati, ginjal memainkan
peran penting dalam metabolisme dan pembersihan
insulin yang bersirkulasi pada pasien dengan gagal ginjal.3
B). Akibatnya, dengan perkembangan CKD, pembersihan
insulin menurun, sehingga membutuhkan pengurangan
dosis untuk menghindari hipoglikemia.130, 131].
Farmakokinetik insulin yang tersedia secara komersial pada
pasien diabetes dengan penurunan laju filtrasi glomerulus
telah dievaluasi untuk sejumlah kecil penelitian. Meskipun
profil pasien ini membutuhkan lebih sedikit insulin, beberapa
penulis menyarankan pengurangan dosis insulin ketika GFR
antara 10-50 mL/menit, sekitar

Tabel 2 Rekomendasi penggunaan agen antidiabetik noninsulin pada CKD

Agen antidiabetes Rekomendasi dalam CKD

metformin Dengan klirens kreatinin 30–45 mL/menit/1,73 m2, kurangi setengah dosis dan hentikan obat
ketika klirens kreatinin <30 mL/menit/1,73 m2
Sulfonilurea Gunakan obat dengan durasi kerja yang pendek dan hentikan obat ketika kreatinin
jarak bebas <45 mL/menit/1,73 m2

Glinida Ini dapat digunakan pada pasien dengan CKD, meskipun dengan hati-hati ketika klirens kreatinin
adalah <30 mL/menit/1,73 m2

Glitazones (pioglitazone) Inhibitor alfa- Penggunaannya dikaitkan dengan retensi air dan garam, yang membatasi penggunaannya pada CKD

glukosidase (acarbose) Penggunaannya harus dihindari pada CKD, karena risiko akumulasi obat dan akibatnya
hepatotoksisitas

Natrium‑glukosa cotransporter tipe 2 inhibitor Peptida‑1 Penggunaannya tidak diindikasikan dengan klirens kreatinin <30 mL/menit/1,73 m2

reseptor agonis mirip dengan glukagon (GLP‑1 RA) Sedikit pengetahuan tentang CKD. Efek gastrointestinal diperburuk pada pasien dengan CKD.
Gunakan dengan hati-hati dengan klirens kreatinin 45–60 mL/menit/1,73 m2 dan hindari penggunaannya
pada pasien dengan klirens kreatinin <45 mL/menit/1,73 m2

Dipeptidyl peptidase‑4 (DPP‑4) inhibitor Risiko hipoglikemia rendah. Ini dapat digunakan pada CKD. Dengan klirens kreatinin <50 mL/
min/1,73 m2, penyesuaian dosis harus dilakukan untuk vildagliptin, sitagliptin, dan saxa‑
gliptin. Dosis linagliptin tidak memerlukan penyesuaian pada CKD
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50 Halaman 16 dari 21

Gambar 3 Presentasi skema pembersihan insulin. A insulin endogen dan B insulin eksogen. Diadaptasi dari Iglesias dan Díez [130]

25% dari total dosis harian dan 50% untuk GFR <10 mL/menit,
terlepas dari jenis insulin yang digunakan [132].
Insulin diklasifikasikan menurut profil aksinya (Tabel 3).
Dengan demikian, insulin eksogen pertama yang
dikembangkan untuk mengontrol gula darah, NPH (Neutral
Protamine Hagedorn) dan insulin Reguler diberi label masing-
masing memiliki profil kerja menengah dan kerja cepat. Satu
memiliki aktivitas puncak 4-7 jam setelah injeksi subkutan,
sedangkan yang lain digunakan sebelum makan untuk
mengurangi puncak hiperglikemia setelah konsumsi
karbohidrat. Namun, onset kerjanya antara 30 menit dan 1
jam dan harus diterapkan sekitar 30-45 menit sebelum makan.
Analog insulin, diproduksi oleh rekombinan
Teknologi DNA, diklasifikasikan sebagai (1) short-acting
(lispro, aspart, dan glulisine insulin), (2) long-acting
(glargine, detemir), atau (3) ultra-long-acting
(degludec). Hubungan antara analog insulin short-
acting dan long-atau ultra-longacting memungkinkan
simulasi fisiologis sekresi insulin; asosiasi terapeutik ini
disebut insulinisasi basal-bolus.
Karena profil farmakokinetiknya dengan waktu paruh yang
stabil dan durasi kerja sekitar 24 jam, insulin glargine dapat
diresepkan sekali sehari. Sampai saat ini, beberapa penelitian
telah dipublikasikan tentang penggunaan insulin glargine pada
pasien dengan gagal ginjal, dan penggunaannya tampaknya
aman, dengan penurunan HbA1c dalam waktu singkat.133]. Pada
pasien rawat inap dengan GFR <45 mL/menit, pengurangan dosis
yang dihitung berdasarkan berat badan terbukti efektif dalam

Tabel 3 Profil farmakokinetik insulin mengurangi jumlah kejadian hipoglikemik hingga 50%, tanpa
mengorbankan kontrol metabolik.134]. Detemir insulin memiliki
Onset tipe insulin Puncak Durasi aksi
onset kerja obat 1 jam, dan efeknya berlangsung 12-24 jam. Oleh
Profil akting cepat karena itu, dianjurkan agar obat ini digunakan dalam dua dosis
Reguler 30 menit 2–4 jam 5–7 jam harian, dengan interval sekitar 12 jam. Namun, beberapa pasien
Profil akting pendek dapat menunjukkan sensitivitas yang berbeda sepanjang hari, dan
Lispro 5–15 menit 60–90 menit 3-4 jam untuk subkelompok pasien ini, dosis tunggal sehari mungkin
Sebagai bagian cukup untuk mempertahankan kontrol glikemik yang memadai
glulisin
pada periode postprandial.135, 136]. Penelitian baru-baru ini [137]
profil kerja menengah
menunjukkan perlunya pengurangan dosis, baik untuk insulin
NPH* 2 jam 6–10 jam 13–20 jam
glargine dan detemir, pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
Profil akting panjang
Dalam hal ini, dosis insulin glargine dan detemir adalah 29,7 dan
Glargin ~2 jam Datar 20–24 jam
27,3% lebih rendah pada individu dengan GFR <60 mL/menit
~2 jam Kurang diucapkan puncak 6–24 jam
menentukan
dibandingkan dengan GFR> 90 mL/menit. insulin Degludec,
Profil kerja ultra-panjang
dengan profil aksi ultra-panjang, baru-baru ini
Degludec 20–40 mnt Datar ~42 jam
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
telah disetujui untuk dikomersialkan, dan hanya satu penelitian
pada pasien dengan berbagai tahap gagal ginjal dan CKD terminal
yang telah dipublikasikan, menunjukkan tidak ada perbedaan
statistik yang signifikan dalam profil penyerapan atau pelepasan
bila dibandingkan dengan individu dengan fungsi ginjal normal.
Dengan demikian, insulin degludec tidak memerlukan
penyesuaian dosis karena hilangnya fungsi ginjal.138].
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3, analog insulin lispro,
aspart, dan glulisine memiliki durasi pendek dan profil
farmakokinetik yang sangat mirip [139]. Karena insulin lispro
adalah analog pertama yang diselidiki, ada sejumlah
penelitian pada pasien dengan CKD.140-142] menunjukkan
bahwa ia memiliki efek menguntungkan dalam mengurangi
hiperfiltrasi glomerulus dan efek ginjal dari hiperglikemia
yang dipicu oleh makanan; efek ini mungkin terkait dengan
efek antagonis pada faktor pertumbuhan seperti insulin-1 [
140]. Selanjutnya, penggunaan insulin lispro dikaitkan dengan
peningkatan kontrol glikemik dan kualitas hidup pada pasien
hemodialisis dengan penyakit ginjal diabetes stadium akhir.
141, 142]. Glulisine dan insulin aspart juga memiliki keamanan
dan kemanjuran yang ditunjukkan dalam mengendalikan
hiperglikemia postprandial pada pasien dengan DM2 dan
gagal ginjal berat.143]. Tidak ada perubahan dalam
farmakokinetik obat ini yang diamati [144].
Terlepas dari insulin yang dianggap sebagai pilihan terbaik
untuk kontrol glikemik pada pasien dengan gangguan ginjal,
resepnya harus didasarkan pada beberapa pedoman, seperti:
(1) individualisasi terapi; (2) penilaian ulang yang sering dari
resep atau penyesuaian dosis untuk laju filtrasi glomerulus; (3)
rejimen insulin basal-bolus, meresepkan insulin profil kerja
menengah atau panjang, sebagai insulin basal, untuk menjaga
kadar glukosa darah stabil pada periode pasca-penyerapan,
terkait dengan profil shortacting insulin untuk meningkatkan
metabolisme karbohidrat yang memadai dan pengendalian
glikemia postprandial; dan (4) pemantauan glukosa darah dan
penyesuaian sering terapi insulin berdasarkan respon individu
[145]. Beberapa penelitian telah melaporkan informasi spesifik
tentang perbedaan profil aksi, waktu paruh, metabolisme, dan
pembersihan berbagai jenis insulin yang tersedia yang
disesuaikan untuk berbagai tahap CKD; studi tersebut akan
memungkinkan resep rejimen terapi yang lebih efektif,
meminimalkan risiko hipoglikemia, yang berpotensi lebih
berbahaya pada populasi ini. Oleh karena itu, pengobatan
harus bersifat individual berdasarkan faktor-faktor seperti
adanya komplikasi, penyakit terkait, kemampuan manajemen
penyakit, stadium dan durasi CKD, dan kontrol glikemik
sebelumnya.146-148]. Selain itu, harus ada partisipasi tim
multidisiplin yang terdiri dari ahli nefrologi, ahli endokrin, ahli
gizi, dan perawat. Pendekatan ini telah terbukti menjadi
strategi yang efektif dalam mencapai nilai optimal glikemik
individu, mengurangi tingkat perkembangan penyakit ginjal
dan
Halaman 17 dari 21
komplikasi lain yang terkait dengan DM2, dan
peningkatan kualitas hidup pasien DKD.
Kesimpulan
Hubungan antara DM dan DKD lebih rumit daripada
predisposisi pasien diabetes untuk berkembang menjadi
penyakit ginjal dan berdampak negatif pada morbiditas
dan mortalitas pasien penyakit ginjal dan DM. Baru-baru
ini, ginjal telah diakui sebagai terlibat langsung dalam
patogenesis DM karena kemampuannya untuk mengatur
reabsorpsi glukosa serta untuk menentukan waktu paruh
dan resistensi insulin. Selain itu, sekarang jelas bahwa
filtrasi glomerulus memberikan target yang aman dan
manjur untuk banyak obat hipoglikemik. Dengan
demikian, memahami fisiologi ginjal dan patofisiologi DKD
menjadi penting untuk semua spesialisasi yang merawat
pasien diabetes. Menyebarkan pengetahuan ini dan
merinci bukti akan menjadi penting untuk memulai
penelitian terobosan dan untuk mendorong perawatan
yang tepat dari kelompok pasien ini.
Singkatan
DM: diabetes melitus; DKD: penyakit ginjal diabetes; DM2: diabetes melitus tipe 2; CKD: penyakit ginjal kronis; IR: resistensi insulin; GLUT: pengangkut glukosa dari
membran sel; GLUT4: transporter glukosa dari membran sel 4; HOMA‑IR: penilaian model homeostatik untuk resistensi insulin; GIP: peptida insulinotropik yang
bergantung pada glukosa; GLP‑1: glukagon‑seperti peptida‑1; SGLT: kotransporter natrium/glukosa; SGLT1: kotransporter natrium/glukosa 1; SGLT2: kotransporter
natrium/glukosa 2; UKPDS: Studi Diabetes Calon Inggris; HbA1c: hemoglobin A1c; SM: pemantauan glukosa di rumah atau pemantauan mandiri; HbA: hemoglobin A;
NGSP: program standardisasi glikohemoglobin nasional; HPLC: kromatografi cair kinerja tinggi; DCCT: kontrol diabetes dan percobaan komplikasi; EDTA: asam etilen
diamina tetraasetat; HbC: hemoglobin C; HbD: hemoglobin D; HbE: hemoglobin E; HbS: hemoglobin S; GA: albumin terglikasi; 1.5‑AG: 1,5‑anhydroglucitol; SBD:
Masyarakat Diabetes Brasil; ADA: Masyarakat Diabetes Amerika; ACCORD: tindakan untuk mengendalikan risiko kardiovaskular pada diabetes; ADVANCE: tindakan
pada diabetes dan penyakit pembuluh darah; GFR: laju filtrasi glomerulus; NKF‑KDOQI: National Kidney Foundation‑Inisiatif Kualitas Hasil Penyakit Ginjal; ACE: enzim
pengubah angiotensin; ARB: penghambat reseptor angiotensin II; VA‑NEPHRON: Nefropati Urusan Veteran pada Diabetes; KDIGO: penyakit ginjal: meningkatkan hasil
global; LDL: kolesterol lipoprotein densitas rendah; DR: retinopati diabetik; DCAN: neuropati otonom kardiovaskular diabetik; PPAR‑ Masyarakat Diabetes Amerika;
ACCORD: tindakan untuk mengendalikan risiko kardiovaskular pada diabetes; ADVANCE: tindakan pada diabetes dan penyakit pembuluh darah; GFR: laju filtrasi
glomerulus; NKF‑KDOQI: National Kidney Foundation‑Inisiatif Kualitas Hasil Penyakit Ginjal; ACE: enzim pengubah angiotensin; ARB: penghambat reseptor
angiotensin II; VA‑NEPHRON: Nefropati Urusan Veteran pada Diabetes; KDIGO: penyakit ginjal: meningkatkan hasil global; LDL: kolesterol lipoprotein densitas rendah;
DR: retinopati diabetik; DCAN: neuropati otonom kardiovaskular diabetik; PPAR‑ Masyarakat Diabetes Amerika; ACCORD: tindakan untuk mengendalikan risiko
kardiovaskular pada diabetes; ADVANCE: tindakan pada diabetes dan penyakit pembuluh darah; GFR: laju filtrasi glomerulus; NKF‑KDOQI: National Kidney
Foundation‑Inisiatif Kualitas Hasil Penyakit Ginjal; ACE: enzim pengubah angiotensin; ARB: penghambat reseptor angiotensin II; VA‑NEPHRON: Nefropati Urusan
Veteran pada Diabetes; KDIGO: penyakit ginjal: meningkatkan hasil global; LDL: kolesterol lipoprotein densitas rendah; DR: retinopati diabetik; DCAN: neuropati
otonom kardiovaskular diabetik; PPAR‑ penghambat reseptor angiotensin II; VA‑NEPHRON: Nefropati Urusan Veteran pada Diabetes; KDIGO: penyakit ginjal:
meningkatkan hasil global; LDL: kolesterol lipoprotein densitas rendah; DR: retinopati diabetik; DCAN: neuropati otonom kardiovaskular diabetik; PPAR‑ penghambat
reseptor angiotensin II; VA‑NEPHRON: Nefropati Urusan Veteran pada Diabetes; KDIGO: penyakit ginjal: meningkatkan hasil global; LDL: kolesterol lipoprotein
densitas rendah; DR: retinopati diabetik; DCAN: neuropati otonom kardiovaskular diabetik; PPAR‑: proliferator peroksisom (reseptor yang diaktifkan) ; GLP‑1 RA:
agonis reseptor glukagon‑like peptide‑1; DPP‑4: dipeptidyl peptidase‑4.
Kontribusi penulis
Semua penulis berkontribusi meninjau literatur dan menulis naskah. RPF dan SV
melakukan tinjauan akhir dan pengeditan. Semua penulis memberikan kontribusi
substansial untuk konsepsi dan desain, atau perolehan data, atau analisis dan interpretasi
data; telah terlibat dalam penyusunan naskah atau merevisinya secara kritis untuk konten
intelektual penting dan telah memberikan persetujuan akhir dari versi yang akan
diterbitkan. Semua penulis setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek pekerjaan
dalam memastikan bahwa pertanyaan yang terkait dengan keakuratan atau integritas
bagian mana pun dari pekerjaan diselidiki dan diselesaikan dengan tepat. Semua penulis
membaca dan menyetujui naskah akhir.
Detail penulis
1 Fakultas Kedokteran, Pontificia Universidade Católica do Paraná, Imaculada Conceição,
1155, Curitiba, PR 80215‑901, Brasil. 2 Fakultas Kedokteran, Universitas São Paulo, São
Paulo, Brasil. 3 Hospital Regional de Presidente Prudente, Universidade do Oeste Paulista,
Presidente Prudente, São Paulo, Brasil. 4 Sinterklas
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
Casa de So Paulo, So Paulo, Brasil. 5 Institut Ilmu Farmasi, Goiania,
Brasil.
Ucapan Terima Kasih
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Editage (www.editage.com.br) untuk
pengeditan bahasa Inggris. Penulis juga ingin mengucapkan terima kasih kepada Maria
Kamimura atas semua bantuannya selama diskusi dan persiapan naskah.
Kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
Ketersediaan data dan bahanTak
dapat diterapkan.
Persetujuan untuk publikasiTak
dapat diterapkan.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasiTak
dapat diterapkan.
Pendanaan
Kelompok kerja kami yang dibentuk oleh ahli nefrologi, ahli endokrin, dan ahli diabetes
bekerja antara tahun 2014 dan 2015 membahas masalah yang berkaitan dengan diabetes
dan ginjal disponsori oleh Novartis dalam program pendidikan independen yang lengkap.
Diterima: 9 Mei 2016 Diterima: 10 Juli 2016
Referensi
1. Asosiasi Diabetes Amerika. Standar perawatan pada diabetes 2014. Perawatan
Diabetes. 2014;37:S14–80.
2. DeFronzo Ralph. Dari triumvirat ke oktet yang tidak menyenangkan:
paradigma baru untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Diabetes.
2009;58:773–95.
3. Porte D. Pusat regulasi homeostasis energi. Diabetes.
2006;55(Suppl 2):S155–60.
4. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DC. Sistem saraf pusat
mengontrol asupan makanan. Alam. 2000;404:661–71.
5. Plum L, Belgardt BF, Bruning JC. Kerja insulin sentral dalam homeostasis
energi dan glukosa. J Clin Invest. 2006;116:1761–6.
6. Bonadonna RC, Groop L, Kraemer N, Ferrannini E, Del Prato S, DeFronzo RA.
Obesitas dan resistensi insulin pada manusia: studi dosis-respons.
Metabolisme. 1990;39:452–9.
7. Shulman GI. Mekanisme seluler resistensi insulin. J Clin Invest.
2000;106:171–6.
8. Parente EB, Pereira PHGR, Nunes VS, Lottenberg AMP, Lima CSLM, Rochitte CE,
dkk. Efek diet tinggi lemak atau tinggi karbohidrat pada lipid intramyoseluler. J
Gangguan Nutrisi Makanan. 2014;3:6.
9. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Teknik klem glukosa: metode untuk
mengukur sekresi dan resistensi insulin. Am J Physiol Endokrinol
Metab Gastrointest Physiol. 1979;237:E214–23.
10. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC.
Penilaian model homeostasis: resistensi insulin dan fungsi sel beta dari
glukosa plasma puasa dan konsentrasi insulin pada manusia. diabetes.
1985;28:412–9.
11. Matsuda M, DeFronzo RA. Indeks sensitivitas insulin diperoleh dari tes
toleransi glukosa oral: perbandingan dengan klem insulin euglikemik.
Perawatan Diabetes. 1999;22:1462–70.
12. Perley MJ, Kipnis DM. Respon insulin plasma terhadap glukosa oral dan
intravena: studi pada subjek normal dan diabetes. J Clin Invest.
1967;46:1954–62.
13. Druker DJ. Meningkatkan aksi inkretin untuk pengobatan diabetes tipe 2.
Perawatan Diabetes. 2003;26:2929–40.
14. Ozaki N, Shibasaki T, Kashima Y, Miki T, Takahashi K, Ueno H, dkk. cAMP‑ GEFII
adalah target langsung cAMP dalam eksositosis yang diatur. Biol Sel Nat.
2000;2:805–11.
Halaman 18 dari 21
15. Sivertsen J, Rosenmeier J, Holst JJ, Vilsbøll T. Pengaruh peptida seperti
glukagon 1 pada risiko kardiovaskular. Nat Rev Cardiol. 2012;9:09–22.
16. Bergman H, Drury DR. Hubungan fungsi ginjal dengan
penggunaan glukosa pada jaringan ekstra abdomen. Am J
Fisiol. 1938;124:279–84.
17. Meriel P, Galinier F, Suc J, dkk. Le metabolisme duRein humanian. Pdt.
Franc Etudes Clin Biol. 1958; 3:332–4.
18. Nieth H, Schollmeyer P. Pemanfaatan substrat ginjal manusia.
Alam. 1966;209:1244–5.
19. Björkman O, Felig P. Peran ginjal dalam metabolisme fruktosa pada manusia
yang berpuasa 60‑h. Diabetes. 1982;31:516–20.
20. Aber G, Morris L, Housley E. Glukoneogenesis oleh ginjal manusia.
Alam. 1966;212:1589–90.
21. Meyer C, Dostou J, Nadkarni V, Gerich J. Pengaruh hiper insulinemia
fisiologis pada metabolisme substrat sistemik, ginjal dan hati. Am J
Fisiol. 1998;275:F915–21.
22. Cersosimo E, Garlick P, Ferretti J. Regulasi insulin metabolisme glukosa
ginjal pada manusia. Am J Fisiol. 1999;276:E78–84.
23. Stumvoll M, Chintalapudi U, Perriello G, Welle S, Gutierrez O, Gerich J.
Penyerapan dan pelepasan glukosa oleh ginjal manusia: tingkat pasca-
penyerapan dan respons terhadap epinefrin. J Clin Invest. 1995;96:2528–33.
24. Stumvoll M, Meyer C, Kreider M, Perriello G, Gerich J. Efek glukagon pada
glukoneogenesis glutamin ginjal dan hati pada manusia pascaab yang
normal. Metabolisme. 1998;47:1227–32.
25. Schoolwerth A, Smith B, Glukoneogenesis ginjal Culpepper R.. Metab
Elektrolit Penambang. 1988;14:347–61.
26. Wirthensohn G, Guder W. Metabolisme substrat ginjal. Physiol Rev.
1986; 66:469–97.
27. Meyer C, Gerich JE. Peran ginjal dalam hiperglikemia pada diabetes tipe 2.
Curr Diab Rep. 2002; 2:237–41.
28. Abe M, Kalantar‑Zadeh K. Hemodialisis menginduksi hipoglikemia dan
kekacauan glukosa. Nat Rev Nephrol. 2015;11:302–13.
29. Sistem Data Ginjal AS. Insiden, prevalensi, karakteristik pasien dan
modalitas pengobatan. Institut Kesehatan Nasional, Institut Nasional
Diabetes dan Penyakit Ginjal. Dalam: Laporan data tahunan USRDS 2011.
Betesda; 2011.
30. Kelompok Studi Diabetes Calon Inggris. Pengaruh kontrol glukosa darah intensif
dengan metformin pada komplikasi pada pasien kelebihan berat badan dengan
diabetes tipe 2: UKPDS 34. Lancet. 1998;352:854–65.
31. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, dkk. Korelasi regulasi glukosa
dan hemoglobin AIc pada diabetes mellitus. N Engl J Med.
1976;295:417–20.
32. Herman WH, Cohen RM. Perbedaan ras dan etnis dalam hubungan
antara HbA1c dan glukosa darah: implikasi untuk diagnosis diabetes.
J Clin Endokrinol Metab. 2012;97:1067–72.
33. Asosiasi Diabetes Amerika, Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes,
Federasi Internasional Kimia Klinis dan Kedokteran Laboratorium,
Federasi Diabetes Internasional. Pernyataan konsensus tentang
standarisasi pengukuran HbA1c di seluruh dunia. Diabe tologia.
2007;50:2042–3.
34. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. Variabilitas dalam hubungan antara
glukosa plasma rata-rata dan HbA1c: implikasi untuk penilaian
kontrol glikemik. Klin Kimia. 2007;53:897–901.
35. Miller WG, Myers GL, Ashwood ER, Killeen AA, Wang E, Ehlers GW, dkk.
Keadaan seni dalam kebenaran dan harmonisasi antar laboratorium
untuk sepuluh analit dalam kimia klinis umum. Arch Pathol Lab Med.
2008;132:838–46.
36. Selvin E, Crainiceanu CM, Brancati FL, Coresh J. Variabilitas jangka pendek
dalam ukuran glikemia dan implikasi untuk klasifikasi diabetes. Med Intern
Arch. 2007;167:1545–51.
37. Pimazoni‑Netto A, Rodbard D, Zanella MT. Peningkatan cepat dari kontrol
glikemik pada diabetes tipe 2 menggunakan intervensi multifaktorial
intensif mingguan: pemantauan glukosa terstruktur, pendidikan pasien,
dan penyesuaian terapi — uji coba terkontrol secara acak. Diabetes
Technol Ada. 2011;13(10): 997–1004 . doi:10.1089/dia.2011.0054.
38. Nathan D, Davidson MB, Defronzo RA, Heine RJ, Henry RR, Pratley R,
Asosiasi Diabetes Amerika, dkk. Gangguan glukosa puasa dan
gangguan toleransi glukosa: implikasi untuk perawatan. Perawatan
Diabetes. 2007;30:753–9.
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
39. Lenters‑Westra E, Schindhelm RK, Bilo HJ, dkk. Hemoglobin A1c:
gambaran sejarah dan konsep saat ini. Praktek Klinik Diabetes Res.
2013;99:75–84.
40. Chen HS, Wu TE, Lin HD, Jap TS, Hsiao LC, Lee SH, dkk. Hemoglobin A(1c)
dan fruktosamin untuk menilai kontrol glikemik pada pasien diabetes
dengan CKD tahap 3 dan 4. Am J Kidney Dis. 2010;55:867–74.
41. Little RR, Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Myers GL, Sacks DB, Goldstein DE.
Program standardisasi glikohemoglobin nasional: laporan kemajuan 5
tahun. Klin Kimia. 2001; 47: 1985–92.
42. Gallagher EJ, Le Roith D, Bloomgarden Z. Review hemoglobin A(1c)
dalam pengelolaan diabetes. J. Diabetes. 2009;1:9–17.
43. Uzu T, Hatta T, Deji N, Izumiya T, Ueda H, Miyazawa I, dkk. Target untuk
kontrol glikemik pada pasien diabetes tipe 2 pada hemodialisis: efek
anemia dan injeksi eritropoietin pada hemoglobin A(1c). Ada Apher Dial.
2009;13:89–94.
44. Speeckaert M, Biesen WV, Delanghe J, Slingerland R, Wiecek A, Heaf J, Kelompok
Pengembangan Pedoman Praktik Terbaik Ginjal Eropa tentang Diabetes pada
CKD Lanjutan, et al. Apakah ada alternatif yang lebih baik daripada hemoglobin
A1c untuk memperkirakan kontrol glikemik pada populasi penyakit ginjal kronis?
Transplantasi Nephrol Dial. 2014;0:1–11.
45. Mackenzie T, Brooks B, O'Connor G. Asupan minuman, diabetes, dan kontrol
glukosa orang dewasa di Amerika. Ann Epidemiol. 2006;16:688–91.
46. Okada T, Nakao T, Matsumoto H, Yamanaka T, Nagaoka Y, Tamekuni T.
Pengaruh usia dan status gizi pada nilai albumin terglikasi pada pasien
hemodialisis. Dokter magang 2009;48:1495–9.
47. Cohen RM, Holmes YR, Chenier TC, Joiner CH. Ketidaksesuaian antara HbA1c
dan fruktosamin: bukti kesenjangan glikosilasi dan hubungannya dengan
nefropati diabetik. Perawatan Diabetes. 2003;26:163–7.
48. Mittman N, Desiraju B, Fazil I, Kapupara H, Chattopadhyay J, Jani CM,
dkk. Serum fruktosamin versus hemoglobin glikosilasi sebagai
indeks kontrol glikemik, rawat inap, dan infeksi pada pasien
hemodialisis diabetik. Ginjal Int Suppl. 2010;117:S41–5.
49. Yamanouchi T, Akanuma Y. Serum 1,5‑anhydroglucitol (1,5 AG): penanda
klinis baru untuk kontrol glikemik. Praktek Klinik Diabetes Res.
1994;24:S261–8.
50. Nerby CL, Stickle DF. pemantauan 1,5‑anhydroglucitol pada diabetes: perspektif
keseimbangan massa. Klinik Biokimia. 2009;42:158–67.
51. Ricks J, Molnar MZ, Kovesdy CP, Shah A, Nissenson AR, Williams M, dkk.
Kontrol glikemik dan mortalitas kardiovaskular pada pasien hemodialisis
dengan diabetes: studi kohort 6 tahun. Diabetes. 2012;61:708–15.
52. Hill CJ, Maxwell AP, Cardwell CR, Freedman BI, Tonelli M, Emoto M, dkk.
hemoglobin terglikasi dan risiko kematian pada pasien diabetes diobati
dengan hemodialisis: meta-analisis. Apakah J Ginjal Dis. 2014;63:84–94.
53. Spiegel DM, Breyer JA. Albumin serum: prediktor hasil jangka panjang
pada pasien dialisis peritoneal. Apakah J Ginjal Dis. 1994;23:283–5.
54. Freedman BI. Evaluasi kritis parameter protein terglikasi pada nefropati
lanjut: masalah hidup atau mati: waktu untuk membuang hemoglobin
A1C pada penyakit ginjal stadium akhir. Perawatan Diabetes.
2012;35:1621–4.
55. Little RR, Rohlfing CL, Tennill AL, Hanson SE, Connolly S, Higgins T, dkk.
Pengukuran Hba(1C) pada pasien dengan gagal ginjal kronis. klinik
Chim Acta. 2013;418:73–6.
56. Studi Diabetes Calon Inggris. UKPDS) Grup. Kontrol glukosa darah intensif
dengan sulfonilurea atau insulin dibandingkan dengan pengobatan
konvensional dan risiko komplikasi pada pasien dengan diabetes tipe 2
(UKPDS 33. Lancet. 1998;352(9131):837–53.
57. Kelompok Penelitian Percobaan Kontrol dan Komplikasi Diabetes. Pengaruh
pengobatan intensif diabetes pada pengembangan dan perkembangan
komplikasi jangka panjang pada diabetes mellitus tergantung insulin. N
Engl J Med. 1993;329:977–86.
58. de Diabetes SB. Diretrizes da Sociedade Brasileira de. Diabetes.
2014;2013–2014:147–65.
59. Hibah RW, Donner TW, Fradkin JE, dkk. Komite praktik profesional untuk
standar perawatan medis pada diabetes‑2015. Perawatan Diabetes.
2015;38(Suppl 1):S88–9. doi:10.2337/dc15‑S018.
60. Tindakan untuk Mengontrol Risiko Kardiovaskular pada Kelompok Studi
Diabetes, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, et al. Efek
penurunan glukosa intensif pada diabetes tipe 2. Baru Inggris J Med.
2008;358:2545–59.
Halaman 19 dari 21
61. Gomanov AR, Gosmanova EO. Hasil ginjal jangka panjang pasien
dengan diabetes mellitus tipe 1 dan mikroalbuminuria: analisis
kohort DCCT/EDIC. Med Intern Arch. 2011;171(5):412–20.
62. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH, Krolewski AS.
Regresi mikroalbuminuria pada diabetes tipe 1. N Engl J Med.
2003;348:2285–93.
63. Grup Kolaborasi ADVANCE, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal
B, Billot L, dkk. Kontrol glukosa darah intensif dan hasil vaskular pada
pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2008;358(24):2560–72. doi:
10.1056/NEJMoa0802987.
64. DeFronzo RA, Alvestrand A, Smith D, Hendler R, Hendler E, Wahren J.
Resistensi insulin pada uremia. J Clin Invest. 1981;67(2):563–8. doi:10.1172/
JCI110067.
65. Adrogue HJ. Homeostasis glukosa dan ginjal. Ginjal Int.
1992;42(5):1266–82. doi:10.1038/ki.1992.414.
66. Charpentier G, Riveline JP, Varroud‑Vial M. Manajemen obat yang
mempengaruhi glukosa darah pada pasien diabetes dengan gagal ginjal.
Metabolisme Diabetes. 2000;26(4):73–85.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/10922977.
67. Carone FA, Peterson DR. Hidrolisis dan transportasi peptida kecil oleh
tubulus proksimal. Am J Fisiol. 1980;238(3):F151–8.http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6989268.
68. Mak RH, DeFronzo RA. Metabolisme glukosa dan insulin pada ure
mia. Nefron. 1992;61(4):377–82.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/1501732.
69. Alicic RZ, Tuttle KR. Manajemen pasien diabetes dengan
penyakit ginjal kronis lanjut. Semin Dial. 2010;23(2):140–7. doi:
10.1111/j.1525‑139X.2010.00700.x.
70. Williams ME, Garg R. Manajemen glikemik di ESRD dan tahap awal CKD.
Apakah J Ginjal Dis. 2014;63(2 Suppl 2):S22–38. doi:10.1053/j.
ajkd.2013.10.049.
71. Amico JA, Klein I. Manajemen diabetes pada pasien dengan gagal ginjal.
Perawatan Diabetes. 1981;4(3):430–4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/10922977.
72. Mühlhauser I, Toth G, Sawicki PT, Berger M. Hipoglikemia berat pada pasien
diabetes tipe I dengan gangguan fungsi ginjal. Perawatan Diabetes.
1991;14(4):344–6.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2060440.
73. CD Miller, Phillips LS, Ziemer DC, Gallina DL, Cook CB, El‑Kubbi IM.
Hipoglikemia pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Med Intern
Arch. 2001;161(13)::1653–9. doi:10.1001/archinte.161.13.1653.
74. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, dkk.
Definisi dan klasifikasi penyakit ginjal kronis: pernyataan posisi dari
penyakit ginjal: meningkatkan hasil global (KDIGO). Ginjal Int.
2005;67(6)::2089–100. doi:10.1111/j.1523‑1755.2005.00365.x.
75. Bode BW, Gross TM, Thornton KR, Mastroototaro JJ. Pemantauan glukosa terus menerus
yang digunakan untuk menyesuaikan terapi diabetes meningkatkan hemoglobin
glikosilasi: studi percontohan. Praktek Klinik Diabetes Res. 1999;46(3):183–90.http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10624783.
76. Andrassy KM. Komentar pada 'Pedoman praktik klinis KDIGO 2012
untuk evaluasi dan manajemen penyakit ginjal kronis'. Ginjal Int.
2013;84(3):622–3.
77. Kelompok belajar ACCORD, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC,
Grimm RH, dkk. Efek kontrol tekanan darah intensif pada diabetes
mellitus tipe 2. N Engl J Med. 2010;29(362):1575–85.
78. Parving H, Hommel E, Smidt UM. Perlindungan fungsi ginjal dan penurunan
albuminuria oleh kaptopril pada penderita diabetes tergantung insulin
dengan nefropati. BMJ. 1988;297(6656):1086–91.
79. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C,
Handler J, dkk. Pedoman berbasis bukti 2014 untuk pengelolaan tekanan
darah tinggi pada orang dewasa: laporan dari anggota panel yang
ditunjuk untuk Komite Nasional Gabungan Kedelapan (JNC 8). JAMA.
2014;311(5):507–20. doi:10.1001/jama.2013.284427.
80. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, dkk.
Kombinasi penghambatan angiotensin untuk pengobatan nefropati
diabetik. N Engl J Med. 2013;369(20)::1892–903. doi:10.1056/ NEJMoa
1303154.
81. PalmerSuetonia C, dkk. Kemanjuran dan keamanan komparatif agen penurun
tekanan darah pada orang dewasa dengan diabetes dan penyakit ginjal: meta-
analisis jaringan. Lanset. 2015;385(9982)::2047–56.
Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
82. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper‑DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli
FH, dkk. Antagonis kalsium vs strategi pengobatan hipertensi antagonis
non-kalsium untuk pasien dengan penyakit arteri koroner. Studi
Internasional Verapamil-Trandolapril (INVEST): uji coba terkontrol secara
acak. JAMA. 2003;290(21):2805–16. doi:10.1001/jama.290.21.2805.
83. Fineberg D, Jandeleit‑Dahm KA, Cooper ME. Nefropati diabetik: diagnosis
dan pengobatan. Nat Rev Endokrinol. 2013;9(12):713–23.
84. KDIGO. Pedoman praktek klinis untuk manajemen lipid pada penyakit
ginjal kronis. Ginjal Inter. 2013;3(3):259–305.
85. Sarnak MJ, Bloom R, Muntner P, Rahman M, Saland JM, Wilson PW, dkk.
Komentar KDOQI US pada pedoman praktik klinis KDIGO 2013 untuk
manajemen lipid pada CKD. Apakah J Ginjal Dis. 2015;65(3):354–66.
doi:10.1053/j.ajkd.2014.10.005.
86. Asosiasi Diabetes Amerika. Standar perawatan medis pada diabetes—
2014. Perawatan Diabetes. 2014;37(Suppl 1):S14–80. doi:10.2337/
dc14‑S014.
87. Krentz AJ, Clough G, Byrne CD. Interaksi antara penyakit
mikrovaskular dan makrovaskular pada diabetes: patofisiologi
dan implikasi terapeutik. Diabetes Obes Metab. 2007;9(6):781–
91. doi:10.1111/j.1463‑1326.2007.00670.x.
88. Moriya T, Tanaka S, Kawasaki R, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N, Studi
Komplikasi Diabetes Jepang, dkk. Retinopati diabetik dan
mikroalbuminuria dapat memprediksi makroalbuminuria dan penurunan
fungsi ginjal pada pasien diabetes tipe 2 Jepang. Perawatan Diabetes.
2013;36(9):2803–9. doi:10.2337/dc12‑2327.
89. Klein R, Zinman B, Gardiner R, Suissa S, Donnellly SM, Sinaiko AR, dkk.
Hubungan retinopati diabetik dengan lesi glomerulopati diabetik
praklinis pada pasien diabetes tipe 1. Diabetes. 2005;54(2):527–33.
90. Tong PCY, Kong AP, So WY, Yang X, Ng MCY, Ho CS, dkk. Efek interaktif
retinopati dan makroalbuminuria pada semua penyebab kematian,
titik akhir kardiovaskular dan ginjal pada pasien Cina dengan
diabetes mellitus tipe 2. Obat Diabetes. 2007;24(7):741–6.
doi:10.1111/j.1464‑5491.2007.02145.x.
91. Joy MS, Cefalu WT, Hogan SL, Nachman PH. Pengukuran kontrol glikemik jangka
panjang pada pasien diabetes yang menerima hemodialisis. Apakah J Ginjal Dis.
2002;39(2):297–307. doi:10.1053/ajkd.2002.30549.
92. DJ Ewing, Campbell IW, Clarke BF. Sejarah alami neuropati
otonom diabetik. QJ Med. 1980;49(193):95–108.
93. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop‑Busui R, dkk.
Neuropati otonom kardiovaskular pada diabetes: dampak klinis, penilaian,
diagnosis, dan manajemen. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(7):639–53.
doi:10.1002/dmrr.1239.
94. Tahrani AA, Dubb K, Raymond NT, Begum S, Altaf QA, Sadiqi H, dkk.
Neuropati otonom jantung memprediksi penurunan fungsi ginjal
pada pasien dengan diabetes tipe 2: studi kohort. diabetes.
2014;57(6):1249–56. doi:10.1007/s00125‑014‑3211‑2.
95. Yayasan Ginjal Nasional. Pedoman praktik klinis KDOQI untuk diabetes
dan CKD: pembaruan 2012. Apakah J Ginjal Dis. 2012;60(5):850–86. doi:
10.1053/j.ajkd.2012.07.005.
96. Foss‑Freitas MC, MarquesJunior W, Foss MC. Neuropati otonom: komplikasi
risiko tinggi untuk diabetes mellitus tipe 1. Arq Bras Endrocrinol Metab.
2008;52(2):398–406.
97. Arrellano‑Valdez F, Urrutia‑Osorio M, Arroyo C, Soto‑Vega E. Sebuah
tinjauan komprehensif komplikasi urologi pada pasien dengan diabetes.
Springerplus. 2014;3:549. doi:10.1186/2193‑1801‑3‑549.
98. Procci WR, Goldstein DA, Adelstein J, Massry SG. Disfungsi seksual
pada pasien pria dengan uremia: penilaian ulang. Ginjal Int.
1981;19(2):317–23.
99. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Neuropati otonom diabetes.
Perawatan Diabetes. 2003;26(5):1553–79.
100. Cárdenas C, Bordiu E, Bagazoitia J, Calle‑Pascual AL, Kelompok Studi Diabetes dan
Nutrisi, Asosiasi Diabetes Spanyol. Konsumsi asam lemak tak jenuh ganda
mungkin memainkan peran dalam timbulnya dan regresi mikroalbuminaria pada
penderita diabetes tipe 1 dan tipe 2 yang terkontrol dengan baik: sebuah studi
multisenter observasional 7 tahun, prospektif, berbasis populasi. Perawatan
Diabetes. 2004;27(6):1454–7.
101. Houlihan CA, Allen TJ, Baxter AL, Panangiotopoulos S, Casley DJ, Cooper ME,
dkk. Diet rendah sodium mempotensiasi efek losartan pada diabetes tipe 2.
Perawatan Diabetes. 2002;25(4):663–71.
Halaman 20 dari 21
102. Moen MF, Zhan M, Hsu VD, Walker LD, Einhorn LM, Seliger SL, dkk. Frekuensi
hipoglikemia dan signifikansinya pada penyakit ginjal kronis.
Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(6):1121–7.
103. Gómez‑Huelgas R, Martínez‑Castelao A, Artola S, Górriz JL, Menéndez E.
Dokumen konsensus tentang pengobatan diabetes tipe 2 pada pasien
dengan penyakit ginjal kronis. Nefrologi. 2014;34(1):34–45.
104. Garg R, Williams ME. Manajemen diabetes pada pasien ginjal. Med
Clin North Am. 2013;97(1):135–56.
105. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, dkk.
Asosiasi glikemia dengan komplikasi makrovaskular dan
mikrovaskular diabetes tipe 2 (UKPDS 35): studi observasional
prospektif. BMJ. 2000;321(7258):405–12.
106. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, dkk.
Kontrol glukosa dan komplikasi vaskular pada veteran dengan diabetes tipe
2. N Engl J Med. 2009;360(2):129–39.
107. Shurraw S, Hemmelgarn B, Lin M, Sr Majumdar, Klarenbach S, Manns B, dkk.
Hubungan antara kontrol glikemik dan hasil yang merugikan pada orang
dengan diabetes mellitus dan penyakit ginjal kronis: studi kohort berbasis
populasi. Med Intern Arch. 2011;171(21):1920–7.
108. Lachin JM, Viberti G, Zinman B, Haffner SM, Setelah RP, Paul G, dkk. Fungsi
ginjal pada diabetes tipe 2 dengan monoterapi rosiglitazone,
metformin, dan glyburide. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(5):1032–40.
109. Little RR, Tennill AL, Rohlfing C, Wiedmeyer HM, Khanna R, Goel S, dkk. Dapatkah
glikohemoglobin digunakan untuk menilai kontrol glikemik pada pasien dengan
gagal ginjal kronis? Klin Kimia. 2002;48(5):784–6.
110. Asosiasi Diabetes Amerika. Standar perawatan medis pada diabetes—
2012. Perawatan Diabetes. 2012;35(Suppl 1):S11–63.
111. Runge S, Mayerle J, Warnke C, Robinson D, Roser M, Felix SB, dkk.
Asidosis laktat terkait metformin pada pasien dengan gangguan
ginjal semata-mata karena akumulasi obat? Diabetes Obes Metab.
2008;10(1):91–3.
112. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Penggunaan metformin dalam pengaturan
insufisiensi ginjal ringan hingga sedang. Perawatan Diabetes. 2011;34:1431–7.
113. Nye HJ, Herrington WG. Metformin: agen hipoglikemik teraman pada
penyakit ginjal kronis? Praktek Klinik Nefron. 2011;118:c380–3.
114. Holstein A, Plaschke A, Palu C, Egberts EH. Karakteristik dan perjalanan
waktu hipoglikemia yang diinduksi glimepiride‑versus glibenclamide
parah. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(2):91–7.
115. Hasslacher C, Kelompok Studi Ginjal Repaglinide Multinasional. Keamanan dan
kemanjuran repaglinide pada pasien diabetes tipe 2 dengan dan tanpa
gangguan fungsi ginjal. Perawatan Diabetes. 2003;26:886–91.
116. Nissen SE, Wolski K. Pengaruh rosiglitazone pada risiko miokard
infark dan kematian akibat penyakit kardiovaskular. N Engl J Med.
2007;356(24):2457–71.
117. Ramirez SP, Albert JM, Blayney MJ, Tentori F, Goodkin DA, Wolfe RA, dkk.
Rosiglitazone dikaitkan dengan kematian pada pasien hemodialisis kronis.
J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1094–101.
118. Hsiao SH, Liao LH, Cheng PN, Wu TJ. Hepatotoksisitas terkait dengan
terapi acarbose. Ann Farmakoter. 2006;40(1):151–4.
119. Mather A, Pollock C. Penanganan glukosa oleh ginjal. Ginjal Int Suppl.
2011;120:S1–6.
120. Shyangdan DS, Uthman OA, inhibitor reseptor Waugh N. SGLT‑2 untuk
mengobati pasien dengan diabetes mellitus tipe 2: tinjauan sistematis dan
metaanalisis jaringan. BMJ Terbuka. 2016;6(2):9417.
121. Dubois‑Laforgue D, Boutboul D, Lévy DJ, Joly D, Timsit J. Gagal ginjal akut parah
pada pasien yang diobati dengan agonis reseptor peptide‑1 seperti glukagon.
Praktek Klinik Diabetes Res. 2014;103(3):e53–5.
122. Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC, Sheng D, Gonzalez E, Davies MJ,
dkk. Keamanan dan kemanjuran sitagliptin pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dan insufisiensi ginjal kronis. Diabetes Obes Metab.
2008;10(7):545–55.
123. Graefe‑Mody U, Friedrich C, Port A, Ring A, Retlich S, Heise T, dkk.
Pengaruh gangguan ginjal pada farmakokinetik dipep‑ merapikan
peptidase‑4 inhibitor linagliptin(*). Diabetes Obes Metab.
2011;13(10):939–46.
124. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Keamanan dan
kemanjuran vildagliptin versus plasebo pada pasien dengan diabetes
tipe 2 dan gangguan ginjal sedang atau berat: uji coba terkontrol
plasebo acak 24 minggu prospektif. Diabetes Obes Metab.
2011;13(10):947–54.
 Pecoits‑Filho dkk. Diabetol Metab Syndr (2016) 8:50
125. Nowicki M, Rychlik I, Haller H, Warren M, Suchower L, gause‑Nilsson I, dkk.
Pengobatan jangka panjang dengan dipeptidyl peptidase‑4 inhibitor saxagliptin
pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan gangguan ginjal: studi
kemanjuran dan keamanan 52 minggu terkontrol secara acak. Praktek Klinik Int J.
2011;65(12):1230–9.
126. Nowicki M, Rychlik I, Haller H, Warren ML, Suchower L, Gause‑Nilsson
Saya, D1680C00007 Penyelidik. Saxagliptin meningkatkan kontrol glikemik dan
ditoleransi dengan baik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan
gangguan ginjal. Diabetes Obes Metab. 2011;13(6)::523–32.
127. Rabkin R, Ryan MP, Duckworth WC. Metabolisme insulin ginjal
diabetes. 1984;27(3):351–7.
128. Duckworth WC, Kitabchi AE. Metabolisme dan degradasi insulin. Endocr
Rev. 1981;2(2):210–33.
129. WC Duckworth. Degradasi insulin: mekanisme, produk, dan
signifikansi. Endokr Rev. 1988;9(3):319–45.
130. Iglesias P, Diez JJ. Terapi insulin pada penyakit ginjal. Diabetes Obes Metab.
2008;10(10):811–23.
131. Charlesworth JA, Kriketos AD, Jones JE, Erlich JH, Campbell LV, Peake PW.
Resistensi insulin dan kadar trigliserida postprandial pada penyakit
ginjal primer. Metabolisme. 2005;54(6):821–8.
132. Freeman JS. Review agen insulin-dependent dan insulin-independen untuk
mengobati pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan peran potensial
untuk sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor. Pascasarjana Med.
2013;125(3):214–26.
133. Niafar M, Nakhjavani M. Khasiat dan keamanan insulin glargine pada pasien
diabetes tipe 2 dengan gagal ginjal. J Diabetes Metab. 2012;03(04)::1–4.
134. Baldwin D, Lee H, Zander J, Emanuele MA, Munoz C, Glossop V, dkk. Sebuah
percobaan acak dari dua dosis berbasis berat insulin glargine dan
glulisine pada subyek rawat inap dengan diabetes tipe 2 dan insufisiensi
ginjal. Perawatan Diabetes. 2012;35:1970–4.
135. Jones MC, Patel M. Detemir insulin: produk insulin kerja panjang. Am J
Health Syst Pharm. 2006;63(24):2466–72.
136. Porcellati F, Rossetti P, Busciantella NR, Marzotti S, Lucidi P, Luzio S, dkk.
Perbandingan farmakokinetik dan dinamika analog insulin kerja panjang
glargine dan detemir pada kondisi mapan pada diabetes tipe 1: studi
double-blind, acak, crossover. Perawatan Diabetes. 2007;30:2447–52.
Lihat statistik publikasi
Halaman 21 dari 21
137. Kulozik F, Hasslacher C. Kebutuhan insulin pada pasien dengan diabetes
dan penurunan fungsi ginjal: perbedaan antara analog insulin dan insulin
manusia? Ada Adv Endocrinol Metab. 2013;4(4):113–21.
138. Kiss I, Arold G, Roepstorff C, Bøttcher SG, Klim S, Haahr H. Insulin
degludec: farmakokinetik pada pasien dengan gangguan ginjal.
Farmakokinet Klinik. 2014;53(2):175–83.
139. Bode BW. Penggunaan analog insulin kerja cepat dalam pengobatan pasien
dengan diabetes mellitus tipe 1 dan tipe 2: terapi pompa insulin versus
beberapa suntikan harian. Klin Ada. 2007;29:135–44.
140. Ruggenenti P, Flores C, Aros C, Ene‑Iordache B, Trevisan R, Ottomano
C, dkk. Efek ginjal dan metabolisme insulin lispro pada subjek diabetes
tipe 2 dengan nefropati nyata. Perawatan Diabetes. 2003;26(2):502–9.
141. Ersoy A, Ersoy C, Altinay T. Penggunaan analog insulin pada pasien
hemodialisis dengan diabetes mellitus tipe 2. Transplantasi Nephrol Dial.
2006;21(2):553–4.
142. Czock D, Aisenpreis U, Rasche FM, Jehle PM. Farmakokinetik dan
farmakodinamik lispro‑insulin pada pasien hemodialisis dengan
diabetes mellitus. Int J Clin Pharmacol Ada. 2003;41(10):492–7.
143. Urata H, Mori K, Emoto M, Yamazaki Y, Motoyama K, Morioka T, dkk. Keuntungan
insulin glulisine dibandingkan insulin reguler pada pasien dengan diabetes tipe 2
dan insufisiensi ginjal berat. J Ren Nutr. 2015;25(2):129–34.
144. Holmes G, Galitz L, Hu P, Lyness W. Farmakokinetik aspart insulin pada
obesitas, gangguan ginjal, atau gangguan hati. Br J Clin Pharmacol.
2005;60(5):469–76.
145. Lubowsky ND, Siegel R, Pittas AG. Penatalaksanaan glikemia pada pasien
diabetes melitus dan CKD. Apakah J Ginjal Dis. 2007;50(5):865–79.
146. Cefalu WT. Perawatan diabetes: "keadaan serikat". Perawatan Diabetes.
2012;36(1):1–3.
147. Ramirez SPB, McCullough KP, Thumma JR, Nelson RG, Morgenstern
H, Gillespie BW, dkk. Tingkat hemoglobin A(1c) dan kematian
pada populasi hemodialisis diabetes: temuan dari Hasil
Dialisis dan studi pola praktik (DOPPS). Perawatan Diabetes.
2012;35(12):2527–32.
148. Rhee CM, Leung AM, Kovesdy CP, Lynch KE, Brent GA, Kalantar‑Zadeh
K. Update pengelolaan diabetes pada pasien dialisis. Semin Dial.
2014;27(2):135–45.
Kirimkan naskah Anda berikutnya ke BioMed Central dan kami
akan membantu Anda di setiap langkah:
• Kami menerima pertanyaan pra-pengajuan
• Alat pemilih kami membantu Anda menemukan jurnal yang paling relevan
• Kami menyediakan dukungan pelanggan sepanjang waktu
• Pengiriman online yang nyaman
• Tinjauan sejawat yang menyeluruh
• Penyertaan dalam PubMed dan semua layanan pengindeksan utama
• Visibilitas maksimum untuk penelitian Anda
Kirimkan naskah Anda di
www.biomedcentral.com/submit