Dampak Mempelajari

Plastisitas Otak
Pedro Mateos-Aparicio   dan  *
Antonio Rodríguez-Moreno  *

 Departemen Fisiologi, Anatomi dan Biologi Sel, Universitas Pablo de Olavide,

Seville, Spanyol
Plastisitas saraf, juga dikenal sebagai neuroplastisitas atau plastisitas otak,
dapat didefinisikan sebagai kemampuan sistem saraf untuk mengubah aktivitasnya sebagai
respons terhadap rangsangan intrinsik atau ekstrinsik dengan mengatur ulang struktur, fungsi,
atau koneksinya. Sifat fundamental neuron adalah kemampuannya untuk memodifikasi kekuatan
dan kemanjuran transmisi sinaptik melalui sejumlah mekanisme yang bergantung pada aktivitas,
biasanya disebut sebagai plastisitas sinaptik. Penelitian di abad yang lalu telah
menunjukkan bahwa plastisitas saraf adalah sifat mendasar dari sistem saraf
pada spesies dari serangga hingga manusia. Memang, studi tentang plastisitas
sinaptik tidak hanya menjadi kekuatan pendorong penting dalam penelitian
ilmu saraf tetapi juga berkontribusi pada kesejahteraan masyarakat kita
karena fenomena ini terlibat dalam pembelajaran dan memori, perkembangan
otak dan homeostasis, pelatihan sensorik, dan pemulihan dari lesi
otak. Namun, terlepas dari penelitian intensif tentang mekanisme yang
mengatur plastisitas sinaptik, masih belum jelas secara pasti bagaimana
plastisitas membentuk morfologi dan fisiologi otak. Jadi, mempelajari
plastisitas sinaptik jelas masih penting jika kita ingin memahami sepenuhnya
cara kerja otak.
Akar Sejarah Konsep
Istilah "plastik" berasal dari kata Latin "plasticus," yang pada akhirnya berasal
dari istilah Yunani "plastikós" atau "plastos," yang aslinya berarti "dibentuk,
dibentuk." Namun, akar dari konsep modern plastisitas dalam ilmu saraf
masih belum sepenuhnya mapan ( Berlucchi, 2002 ; Stahnisch dan Nitsch,
2002 ; Jones, 2004 ; DeFelipe, 2006 ; Berlucchi dan Buchtel, 2009 ; Markram
et al., 2011 ). . Sebelum abad kesembilan belas, otak terutama direnungkan
oleh para filsuf ( Markram et al., 2011).) dan akibatnya, baru pada akhir 1800-
an dan awal 1900-an fondasi diletakkan untuk ilmu saraf modern. Dalam
dekade terakhir abad itu, beberapa ilmuwan memberikan kontribusi penting
bagi pemahaman modern kita tentang plastisitas sinaptik, termasuk ahli
anatomi saraf Spanyol Santiago Ramon y Cajal yang pertama kali
mendefinisikan neuron sebagai unit anatomis, fisiologis, genetik, dan
metabolik dari sistem saraf di Doktrin Neuron-nya ( Ramón y Cajal,
1899/1904 ; Shepherd, 1991 ; Jones, 1994a ). Meskipun kurang menonjol,
gagasan Cajal tentang plastisitas otak sangat penting untuk pengembangan
konsep plastisitas. Dalam beberapa publikasi dan kuliah antara tahun 1890
dan 1894 ( Ramón y Cajal , 1892 , 1894a, b , c ), Cajal menguraikan hipotesis
senam otaknya, menunjukkan bahwa kapasitas otak dapat ditingkatkan
dengan meningkatkan jumlah koneksi ( Jones, 1994b ; DeFelipe, 2006 ). Pada
tahun 1893, Neuropsikiater Italia Eugenio Tanzi mengusulkan bahwa melalui
pembelajaran atau praktik tertentu, aktivitas berulang dalam jalur saraf dapat
menghasilkan hipertrofi, sehingga memperkuat koneksi yang sudah ada
( Berlucchi dan Buchtel, 2009 ). Istilah "sinaps" (sebelumnya disebut
"persimpangan" oleh Cajal) pertama kali diciptakan pada tahun 1897 oleh
Foster dan Sherrington di Cambridge, meskipun tidak seperti Tanzi, mereka
tidak menguraikan hubungan potensial antara plastisitas sinaptik dan
pembelajaran (Berlucchi dan Buchtel, 2009 ; Markram et al.,
2011 ). Kemudian murid Tanzi, Ernesto Lugaro, yang menyarankan sifat
kimiawi transmisi sinaptik, dan yang merumuskan hubungan antara teori
Tanzi dan gagasan Cajal tentang neurotropisme pada tahun 1906 dan 1909
( Berlucchi dan Buchtel, 2009 ). Yang penting, baik Tanzi dan Lugaro
dinyatakan sebagai pendukung gagasan Cajal ( DeFelipe, 2006 ; Berlucchi dan
Buchtel, 2009 ). Jadi, sementara mungkin masih belum jelas siapa yang
pertama kali menciptakan istilah plastisitas, karya Cajal tidak diragukan lagi
merangsang dan memengaruhi teori pertama tentang sinapsis, transmisi
sinaptik, dan plastisitas sinaptik.
Berbagai Bentuk Plastisitas Sinaptik di Abad
Kedua Puluh
Selama abad kedua puluh, pertanyaan tentang bagaimana informasi disimpan
di otak merangsang sejumlah besar pekerjaan yang berfokus pada sifat-sifat
transmisi sinaptik. Dengan publikasi “The Organization of Behavior” pada
tahun 1949, Psikolog Kanada Donald Olding Hebb mengartikulasikan teori
mengenai mekanisme saraf yang mungkin dari pembelajaran dan memori
( Hebb, 1949 ). Dalam bukunya, ia menyatakan apa yang disebut "postulat
Hebb" yang sejak itu memiliki pengaruh besar pada studi
neurofisiologi. Meskipun Donald Hebb sendiri mengakui bahwa dia tidak
mengusulkan sesuatu yang baru, dan dia mengungkapkan campuran
kesenangan dan kejengkelan ketika mengacu pada "postulat Hebb" ( Berlucchi
dan Buchtel, 2009), kenyataannya adalah bahwa istilah "postulat Hebbian"
dan "plastisitas Hebbian" sekarang banyak digunakan dalam
literatur. Memang, setahun sebelum penerbitan buku Hebb, Neurofisiolog
Polandia Konorski (1948) mendalilkan bahwa perubahan morfologis dalam
koneksi saraf bisa menjadi substrat pembelajaran ( Markram et al., 2011 ).
Bukti pertama yang menghubungkan plastisitas jangka pendek dengan
modifikasi perilaku berasal dari studi di Aplysia ( Kandel dan Tauc,
1965 ). Fasilitasi jangka pendek dan depresi sinaptik yang berlangsung dari
milidetik hingga menit dapat ditimbulkan oleh protokol yang berbeda, seperti
stimulasi pulsa berpasangan atau stimulasi frekuensi tinggi berulang ( Zucker
dan Regehr, 2002 ). Plastisitas jangka pendek dianggap penting dalam
respons jangka pendek terhadap input sensorik, modifikasi sementara dari
keadaan perilaku, dan memori jangka pendek ( Citri dan Malenka,
2008).). Hampir dua dekade setelah teori Hebb pertama kali muncul, bukti
eksperimental yang mendukung gagasannya tiba dengan ditemukannya
potensiasi jangka panjang di dentate gyrus hippocampus kelinci (disebut
potensiasi jangka panjang atau LTP pada tahun 1975: Lømo, 2003 ). Temuan
ini diperoleh berkat perkembangan teknis utama yang terjadi secara paralel di
laboratorium Andersen: penggunaan persiapan irisan otak ( Skrede dan
Westgaard, 1971 ). Memang, penelitian menggunakan persiapan irisan
hipokampus terus meningkatkan pemahaman kita tentang plastisitas sinaptik
selama bertahun-tahun. Bentuk lain dari plastisitas jangka panjang, depresi
jangka panjang, atau LTD, pertama kali diusulkan pada tahun 1977 ( Lynch et
al., 1977). Kemajuan ini, bersama dengan perkembangan rekaman intraseluler
dalam irisan otak dan teknik penjepit tempel, mengarah pada identifikasi
berbagai bentuk plastisitas jangka pendek dan jangka panjang pada sinapsis
yang berbeda di seluruh otak. Sebagai contoh, di tahun 80-an reseptor NMDA
terbukti terlibat dalam plastisitas sinaptik ( Herron et al., 1986 ) dan reseptor
AMPA pascasinaptik terlihat penting selama LTP ( Kauer et al., 1988 ),
temuan penting dalam upaya kami untuk memahami plastisitas sinaptik.
Dalam dekade terakhir abad kedua puluh, pentingnya waktu relatif dari
potensial aksi yang dihasilkan oleh neuron pra dan pasca sinaptik pada
koneksi monosinaptik ditunjukkan ketika diukur dalam pasangan neuron
kortikal ( Markram et al., 1997 , 2011 ), mewakili a kerangka kerja baru untuk
mempelajari plastisitas. Keanggunan dan kesederhanaan paradigma
eksperimental ini, juga disebut plastisitas tergantung-spike-timing (STDP),
menarik perhatian komunitas ilmu saraf. Namun, penelitian lebih lanjut
tentang aturan yang mengatur STDP di berbagai jenis neuron dan sinapsis
mengungkapkan lanskap yang jauh lebih kompleks ( Markram et al.,
2011 ). Selain itu, bentuk lain dari plastisitas sinaptik persisten disarankan
pada waktu itu, yang disebut metaplastisitas (Abraham dan Beruang,
1996 ). Metaplastisitas, juga dikenal sebagai "plastisitas plastisitas sinaptik,"
adalah fenomena yang melibatkan perubahan yang bergantung pada aktivitas
dalam fungsi saraf yang memodulasi plastisitas sinaptik. Peran metaplastisitas
belum jelas tetapi mungkin berfungsi untuk mempertahankan sinapsis dalam
rentang aktivitas yang dinamis, memungkinkan sinapsis dan jaringan untuk
merespons lingkungan yang berubah. Pada akhir abad kedua puluh, bentuk
plastisitas baru yang beroperasi dalam skala waktu yang lebih lama
ditemukan, yang disebut plastisitas homeostatik ( Turrigiano et al.,
1998 ; Turrigiano dan Nelson, 2004 ). Plastisitas homeostasis melibatkan
sejumlah fenomena yang menyeimbangkan perubahan aktivitas saraf untuk
mempertahankan homeostasis pada rentang skala temporal dan spasial yang
luas.Turrigiano, 2012 ). Contoh plastisitas homeostatik yang dipelajari dengan
baik dikenal sebagai penskalaan sinaptik ( Turrigiano et al., 1998 ), yang
memungkinkan neuron mendeteksi perubahan dalam laju pembakaran
mereka sendiri melalui serangkaian sensor yang bergantung pada kalsium
yang kemudian mengatur perdagangan reseptor, sehingga meningkatkan atau
menurunkan jumlah reseptor glutamat di situs sinaptik ( Turrigiano,
2012 ). Hubungan antara STDP dan plastisitas homeostatik tidak dipahami
dengan baik dan saat ini merupakan bidang penelitian yang menarik ( Watt
dan Desai, 2010 ).
Sejalan dengan perubahan yang bergantung pada aktivitas dalam kekuatan
sinaptik dan kemanjuran transmisi sinaptik, modifikasi struktural aksonal,
cabang dendritik, dan morfologi tulang belakang terjadi, sebuah fenomena
yang disebut plastisitas sinaptik struktural. Secara khusus, penelitian yang
berbeda telah mengkorelasikan perubahan tulang belakang struktural dua
arah dengan plastisitas sinaptik yang bergantung pada aktivitas, yaitu,
peningkatan ukuran tulang belakang pada LTP ( Engert dan Bonhoeffer,
1999 ; Matsuzaki et al., 2004 ) atau penyusutan tulang belakang pada LTD
( Nagerl et al., 2004 ; Zhou dkk., 2004 ). Saat ini, in vivoteknik pencitraan dua
foton yang dikombinasikan dengan rekaman elektrofisiologis berperan
penting untuk memperjelas hubungan antara plastisitas sinaptik fungsional-
struktural dan perilaku. Misalnya, pembentukan tulang belakang telah
diamati setelah berhasil mencapai tugas yang terkait dengan ingatan motorik
( Xu et al., 2009 ), sedangkan kehilangan tulang belakang telah dikaitkan
dengan pengkondisian rasa takut ( Lai et al., 2012 ).
Tantangan dan Perspektif dalam Penelitian
Plastisitas
Banyak temuan penting tentang mekanisme LTP dan LTD, seperti pentingnya
reseptor NMDA, ketergantungan waktunya, lokus ekspresi atau mekanisme
molekuler yang mendasari LTP dan LTD memicu perdebatan sengit pada
akhir abad kedua puluh ( Madison et al. , 1991 ; Malenka dan Nicoll,
1993 , 1999 ; Malenka dan Bear, 2004 ). Selanjutnya, penemuan STDP pada
awal abad ini, membangkitkan minat pada pengaruh waktu dan frekuensi
pada parameter yang diperlukan untuk menginduksi plastisitas sinaptik
( Lisman dan Spruston, 2005 , 2010 ; Markram et al., 2011)). Ini sebagian
karena bentuk plastisitas tradisional diprovokasi dengan protokol
berdasarkan frekuensi stimulasi yang terkadang jauh dari fisiologis, dan
karena itu tidak mungkin terjadi secara in vivo . Di sisi lain, meskipun bentuk
lain dari depolarisasi dendritik daripada potensial aksi yang disebarkan
kembali mungkin cukup untuk menginduksi STDP, ada semakin banyak bukti
yang menunjukkan bahwa STDP dapat diinduksi oleh hanya satu potensial
aksi tunggal yang dihasilkan secara tepat waktu relatif terhadap EPSP
( Rodríguez-Moreno dan Paulsen, 2008 ; Andrade-Talavera dkk.,
2016 ; Pérez-Rodríguez dkk., 2018 ). Memang, sebagian besar aturan dan sifat
STDP telah didefinisikan secara in vitro , namun STDP terdeteksiin
vivo ( Markram et al., 2011 ). Dengan demikian, tantangan utama di masa
depan adalah menentukan mekanisme, aturan, dan peran STDP in
vivo ( Schulz, 2010 ). Dalam hal ini, penting untuk menentukan pengaruh
yang tepat dari neuromodulator pada STDP ( Pawlak et al., 2010 ). Selain itu,
perlu untuk mengembangkan kerangka kerja mekanistik kesatuan yang
menyederhanakan dan menjelaskan variabilitas yang luar biasa dalam sifat-
sifat STDP di berbagai daerah otak dan sinapsis. Ini akan sangat membantu
untuk secara jelas menetapkan ekspresi dan peran reseptor
NMDA prasinaptik ( Sjöström et al., 2003 ; Rodríguez-Moreno dan Paulsen,
2008 ; Abrahamsson et al., 2017; Costa dkk., 2017 ; Bouvier et al., 2018 ),
terutama mengingat aktivitas metabotropik yang diusulkan dari reseptor ini
( Nabavi et al., 2013 , 2014 ; Dore et al., 2016 , 2017 ). Akhirnya, studi yang
lebih rinci akan diperlukan untuk menentukan peran sel glial yang baru-baru
ini ditunjukkan dalam plastisitas sinaptik (misalnya, Perea dan Araque,
2007 ; Navarrete et al., 2012 ; Allen dan Lyons, 2018 ), menentukan peran
yang tepat dari sel glial dalam plastisitas pada usia yang berbeda.
Plastisitas sinaptik adalah intrinsik untuk perkembangan dan fungsi otak, dan
sangat penting untuk proses pembelajaran dan memori. Selain itu, jendela
waktu untuk plastisitas ada selama perkembangan membentuk koneksi di
otak dan aktivitasnya ( Hensch, 2004 ; Rodríguez-Moreno et al., 2013 ; Pérez-
Rodríguez et al., 2018). Jadi, menyelidiki bagaimana plastisitas sinaptik
terjadi dan bagaimana plastisitas itu dimodifikasi selama jendela waktu
perkembangan tertentu akan memberikan informasi kunci tentang bagaimana
otak berkembang. Selain itu, pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana
modifikasi sinaptik terjadi selama pembelajaran dan memori, dan/atau
pengembangan, dapat membantu membentuk, dan meningkatkan
kemanjuran protokol saat ini pada tahap awal pembelajaran
akademik. Selanjutnya, relevansi translasi dari studi hewan tentang plastisitas
sinaptik harus diklarifikasi lebih lanjut di masa depan. Studi pada jaringan
manusia menunjukkan bahwa plastisitas sinaptik sinapsis manusia adalah
mekanisme kandidat untuk pembelajaran dan memori, meskipun bukti
langsung dari mekanisme seluler yang sebenarnya masih kurang ( Mansvelder
et al., 2019). Seperti yang diamati dalam penelitian pada hewan, perubahan
sinaptik seperti Hebbian yang bergantung pada aktivitas dapat diinduksi di
otak manusia in vivo , meskipun dengan perbedaan dalam aturan plastisitas
spesifik ( Mansvelder et al., 2019 ). Teknik elektrofisiologi dan pencitraan saat
ini yang biasa digunakan pada model hewan dapat digunakan
untuk eksperimen in vitro dengan jaringan manusia dari pasien yang
dibedah. Namun, tantangan besar untuk masa depan adalah mempelajari
plastisitas sinaptik di otak manusia secara in vivo . Untuk tujuan ini, teknik
non-invasif seperti stimulasi magnetik transkranial (TMS) dapat mewakili
langkah maju ( Polania et al., 2018 ).
Di sisi lain, plastisitas juga merupakan fenomena yang membantu pemulihan
otak setelah kerusakan akibat kejadian seperti stroke atau cedera
traumatis. Memang, kemampuan untuk memanipulasi jalur saraf dan sinapsis
tertentu memiliki implikasi penting untuk intervensi terapeutik dan klinis
yang akan meningkatkan kesehatan kita. Terapi yang menjanjikan seperti
stimulasi otak dalam, stimulasi otak non-invasif, neurofarmakologi, olahraga,
pelatihan kognitif, atau umpan balik menggunakan resonansi magnetik
fungsional real-time ( Cramer et al., 2011), semuanya didasarkan pada
pemahaman kita saat ini tentang plastisitas otak dan mereka adalah subjek
penelitian intensif untuk berbagai patologi. Pemahaman yang lebih baik
tentang mekanisme yang mengatur neuroplastisitas setelah kerusakan otak
atau lesi saraf akan membantu meningkatkan kualitas hidup pasien, yang
pada akhirnya menghemat biaya untuk Sistem Kesehatan Nasional di seluruh
dunia. Oleh karena itu, studi tentang plastisitas sinaptik memiliki konsekuensi
yang jelas yang menjangkau di luar lingkungan penelitian. Meningkatkan
pemahaman kita tentang bagaimana proses pembelajaran dan memori
dimodifikasi selama perkembangan, dan tentang bagaimana otak
memodifikasi aktivitasnya dan pulih setelah kerusakan, harus
dipertimbangkan secara mendalam oleh para pembuat kebijakan. Mengingat
hal di atas, upaya tersebut kemungkinan akan memberikan manfaat sosial di
bidang Kesehatan dan Pendidikan, sehingga membantu perencanaan sosial-
ekonomi jangka panjang.
Kontribusi Penulis
Semua penulis yang terdaftar telah memberikan kontribusi substansial,
langsung dan intelektual terhadap karya tersebut, dan menyetujuinya untuk
dipublikasikan.
Pernyataan Benturan Kepentingan
Para penulis menyatakan bahwa penelitian dilakukan tanpa adanya hubungan
komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik
kepentingan.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan dalam kelompok kami didukung oleh Ministerio de Economia y
Competitividad Spanyol (MINECO/FEDER: Grant BFU2015-68655-P kepada
AR-M). PM-A didukung oleh Postdoctoral Juan de la Cierva-Formación
Fellowship dari MINECO.