Nitric oxide (NO)

Andriani Tri Susilowati

Nitric oxide (NO)
• NO adalah merupakan mediator penting pada proses fisiologis dan
patologi tubuh.
• NO merupakan Endothelium Derived Relaxing Factor (EDRF), untuk
relaksasi otot polos pembuluh darah, mengakibatkan vasodilatasi dan
meningkatkan aliran darah
 NO..
• NO disintesis oleh Nitric Oxide Synthase (NOS) yang mengubah L –
Arginine menjadi L – Citruline dan NO.
• Reaksi pembentukan NO adalah sebagai berikut :
• L – Arginine + 3 /2 NADH + H+ + 2 O2 → L – Citruline + NO + / NADP+ .
• Tiga isoform mayor NOS yaitu
• 1. neuronal NOS (nNOS)
• 2. endothelial NOS (eNOS)
• 3. inducible NOS (iNOS)
 NO..
• eNOS dan nNOS berperan penting pada kondisi normal.
• eNOS berperan pada relaksasi otot polos pembuluh darah dan
nNOS mempunyai fungsi pada neurotrasmiter.
• Kedua isoform ini terdapat di dalam sel dan secara cepat diaktivasi
oleh Ca2+ dan calmodulin intrasel dan menghasilkan NO dalam
jumlah yang kecil.
• iNOS tidak diekspresikan pada kondisi normal tetapi diinduksi oleh
sitokin dan atau endotoksin selama proses inflamasi dan
menghasilkan jumlah NO yang berlebihan dalam jangka waktu
yang lama
NO..
Pembentukan NO
• Di dalam jaringan, NO dibentuk L – Arginine oleh eNOS dengan
kofaktor NADPH, oksigen (O2) dan Tetrahydrobiopterin (BH4)
menghasilkan L – Citrulline serta nitrat dan nitrit sebagai metabolit
antara NO yang tidak digunakan akan dioksidasi menjadi nitrit.
• Apabila NO diperlukan kembali, nitrit dalam jaringan akan direduksi
menjadi NO dikatalisis oleh enzim Xanthine Oxidase (XO)
 NO..
• Pada pembuluh darah, dalam keadaan normal NO dihasilkan oleh
endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS), tetapi jika terjadi
peradangan NOS juga terdapat pada makrofag dan sel otot polos
yang kemudian menghasilkan NO.
• Sedangkan O2 - dan H2 O2 dapat dihasilkan oleh semua sel
pembuluh darah
 NO..
• Apabila bioaktivitas NO dalam sel endotel pembuluh darah menurun
akibat rendahnya bioavailabilitas NO, menimbulkan gangguan
endothelium dependent vasorelaxation sebagai disfungsi endotel.
• Rendahnya bioavailabilitas NO disebabkan berkurangnya
pembentukan enzim eNOS dan oksigen serta rendahnya asupan nitrat
anorganik.
• Walaupun sintesis NO normal, namun bioaktivitasnya dapat
berkurang akibat tingginya oksidasi NO oleh radikal superoksida yang
berakibat menurunnya efek vasodilator endogen
 NO..
• Stres oksidatif merupakan pemicu aktivasi disfungsi endotel, yang
ditandai dengan penurunan kadar NO.
• Endotel mempunyai banyak fungsi penting antara lain mengatur
tekanan darah melalui pelepasan bahan vasokonstriktor dan
vasodilator, mengatur fungsi antikoagulan, antiplatelet dan fibrinolisis
Stress oksidatif
• Stress oksidatif memainkan bagian integral dari proses penuaan dan
hasil dari kelebihan radikal bebas seperti spesies oksigen reaktif
(ROS), yang membanjiri mekanisme pertahanan antioksidan tubuh.
• Antioksidan dapat menetralkan dan membantu mencegah paparan
berlebihan dari stress oksidatif.
• seiring bertambahnya usia, kadar antioksidan menurun, membuat
tubuh manusia rentan terhadap berbagai patologi yang berkaitan
dengan usia, seperti sirosis hati alkoholik dan penyakit jantung
aterosklerotik
Hubungan estrogen dan stress oksidatif
• Penurunan kadar estrogen telah terbukti meningkatkan tingkat stress
oksidatif dalam tubuh
• Secara khusus, pada konsentrasi tinggi, estrogen cenderung memiliki
efek antioksidan yang bermanfaat dengan menghambat 8-hidroksilasi
basa DNA guanin.
• Pada konsentrasi rendah, hormon ini memiliki efek seperti
prooksidan, terutama ketika struktur kimianya mengandung katekol.
• Efek-efek ini termasuk kerusakan pada bahan genetik, sintesis DNA,
dan oksidasi basa.
• Reaksi radikal bebas terlibat dalam proses yang berhubungan dengan
penuaan.
• Estradiol bertindak sebagai antioksidan
• Kekurangan estrogen pada wanita pascamenopause diyakini menjadi
faktor dalam berkembangnya stress oksidatif, dan pelepasan radikal
bebas atau spesies oksigen reaktif (ROS) yang menjadi penyebab
berbagai patologi.
• Pembentukan jumlah berlebihan spesies oksigen reaktif (ROS),
termasuk peroksida (H2O2) dan anion superoksida (O- ) bersifat
toksik bagi sel sehingga peran sistem metabolisme dan eliminasi
terkontrol secara ketat dalam sel.
• Glutation peroksidase (GPx) bersamaan dengan fungsi katalase dan
superoksida dismutase (SOD) untuk melindungi sel dari kerusakan
akibat ROS
• Glutation peroksidase mendetoksifikasi peroksida dengan glutation
yang bertindak sebagai donor elektron dalam reaksi reduksi,
menghasilkan oksidasi glutation (GSSG) sebagai produk akhir.
Hubungan ROS terhadap Penyakit
Kardiovaskular
• Stress oksidatif → gangguan metabolisme, yang menghasilkan siklus
tidak menguntungkan dari stress oksidatif, patofisiologi penyakit
kardiovaskular.
• → dan tergantung pada faktor lingkungan seperti polusi, stress,
kualitas makanan, gaya hidup, dan psikososial.
• Peran penting dari stress oksidatif dalam etiologi aterosklerosis
ditandai oleh perubahan lipid dan kemampuan oksidasi lipoprotein.
• Lipoprotein teroksidasi dianggap sebagai peristiwa kunci dalam
proses biologis yang memicu cedera endotel dan mengarah pada
perkembangan lesi aterosklerotik awal
• Penurunan kadar estrogen saat menopause → perubahan
metabolisme seperti berkurangnya toleransi glukosa, dislipidemia,
ketidakseimbangan status reduksi-oksidasi, perubahan distribusi
lemak tubuh, hipertensi, disfungsi endotel, dan peradangan
pembuluh darah.
• Ketidakseimbangan status reduksi-oksidasi menyebabkan stress
oksidatif,
→suatu kondisi di mana spesies oksigen reaktif (ROS) melampaui
kapasitas antioksidan mengakibatkan kerusakan sel yang serius.
• Sel endotel pembuluh darah dikenal kebal terhadap spesies oksigen
reaktif terlibat dalam terbentuknya disfungsi endotel yang mengarah
ke penyakit kardiovaskular
Terima kasih