MAKALAH

TOLERANSI IMUNOLOGI

Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Tugas Mata Kuliah

Imunologi

Dosen :
Drs. Saeful Hidayat,M.S.,Apt

Oleh :
Rezha Alausy Fauzan A 163 032
Ai Aay Rismayani A 163 040
Novitaria Br Sembiring A 163 016

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

BANDUNG

2017

i
 DAFTAR ISI

JUDUL SAMPUL ......................................................................................... i

DAFTAR ISI ................................................................................................. ii

KATA PENGANTAR …………………..................................................... iii

BAB I PENDAHULUAN ………………..................................................... 1

1.1 Latar Belakang …...........………………………........................... 1

1.2 Rumusan Masalah …...…………………….................................. 1

1.3 Tujuan Penulisan ........................…………………………........... 2

1.4 Sistematika Penulisan …..........................……………………….. 2

BAB II PEMBAHASAN…………………………………………………... 3

2.1 Pengertian Imunologi …………………………........................... 3

2.2 Imunitas Bawaan ………………………….................................. 3

2.3 Tujuan dan Fungsi Sistem Imun …………………………........... 4

2.4 Mekanisme Sistem Kekebalan Tubuh ………………………….. 5

2.5 Toleransi imunologi …………………………............................. 7

2.6 Terminasi Toleransi …………………………............................. 16

2.7 Pengamanan dan Pencegahan …………………………............... 17

2.8 Induksi Toleransi ………………………….................................. 19

2.9 Mekenisme Rusaknya Toleransi …………………………........... 21

BAB III PENUTUP ....................................................................................... 26

3.1 Kesimpulan ................………………………….......................... 26

DAFTAR PUSTAKA …………................................................................... 27

ii
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena berkat rahmat dan
hidayah-Nya penulis telah mampu menyelesaikan makalah berjudul “Toleransi
Imunologi”. Makalah ini disusun untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah
Imunologi.

Penulis menyadari bahwa selama penulisan makalah ini penulis banyak

mendapat bantuan dari berbagai pihak. Oleh sebab itu, penulis mengucapkan
terima kasih kepada:

1. Bapak Drs. Saeful Hidayat, M.S.,Apt selaku dosen mata kuliah Imunologi
yang telah membantu penulis selama menyusun makalah ini;

2. Rekan-rekan seangkatan yang telah memotivasi penulis untuk

menyelesaikan penyusunan makalah ini;

3. Semua pihak yang tidak bisa penulis sebutkan satu per satu.

Makalah ini bukanlah karya yang sempurna karena masih memiliki banyak
kekurangan, baik dalam hal isi maupun sistematika dan teknik penulisannya. Oleh
sebab itu, penulis sangat mengharapkan saran dan kritik yang membangun demi
kesempurnaan makalah ini. Semoga makalah ini bisa memberikan manfaat bagi
penulis dan bagi pembaca. Amin.

Februari 2017

Penulis

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Tubuh manusia mempunyai kemampuan untuk melawan hampir semua

jenis organisme atau toksin yang cenderung merusak jaringan dan organ tubuh.
Kemampuan itu disebut imunitas. Dari sebagian besar imunitas merupakan
imunitas didapat yang tidak timbul sampai tubuh pertama kali diserang oleh
bakteri yang menang menyebabkan penyakit atau toksin, seringkali
memerlukan waktu berminggu-minggu atau berbulan - bulan untuk
membentuknya (Guyton, 1997).

Selain imunitas bawaan, tubuh juga mampu membentuk imunitas spesifik

yang sangat kuat untuk melawan agen penyerbu yang bersifat mematikan,
seperti bakteri, virus, toksin, dan bahkan jaringan asing yang berasal dari
binatang lain. Imunitas semacam ini disebut imunitas didapat. Imunitas didapat
dihasilkan oleh sistem imun khusus yang membentuk antibodi dan
mengaktifkan limfosit yang mampu menyerang dan menghancurkan organisme
spesifik atau toksin (Guyton, 1997).

Namun adakalanya tubuh tidak dapat atau kurang mengekspresikan

imunitas humoral maupun selular terhadap satu atau lebih antigen spesifik yang
disebut dengan toleransi imunologi sehingga akan menyebabkan suatu kelainan
pada tubuh. Toleransi atau kegagalan membentuk antibodi atau
mengembangkan repon imunseluler pasca pajanan dengan imunogen atau
antigen terjadi hanya terhadap antigen tertentu saja dan tidak disertai gangguan
terhadap respon antigen yang lain. Maka dari itu subpokok bahasan dalam
makalah ini akan membahas tentang toleransi imunologi.

1.2 Rumusan Masalah

Untuk mempersempit lingkup pembahasan dalam penyusunan makalah

ini, maka penulis membatasi masalah-masalah yang akan dibahas diantaranya:

1. Pengertian Imunologi

1
 2. Imunitas Bawaan
3. Tujuan dan Fungsi Sistem Imun
4. Mekanisme Sistem Kekebalan Tubuh
5. Toleransi imunologi
6. Terminasi Toleransi
7. Pengamanan dan Pencegahan
8. Induksi Toleransi
9. Mekenisme Rusaknya Toleransi
1.3 Tujuan Penulisan

Adapun tujuan pembuatan makalah ini adalah untuk memenuhi salah-satu

tugas mata kuliah Imunologi, serta untuk menambah wawasan dan
pengetahuan mengenai ilmu Imunologi terutama mengetai toleransi imunologi.

1.4 Sistematika Penulisan

Makalah ini terdiri dari tiga BAB dengan sistematika penulisan sebagai

berikut:

BAB I : Pendahuluan, Latar Belakang, Rumusan Masalah, Tujuan

Penulisan Makalah, dan Sistematika Penulisan

BAB II : Pengertian Imunologi, Imunitas Bawaan, Tujuan dan Fungsi
Sistem Imun, Mekanisme Sistem Kekebalan Tubuh, Major
Histocompatability Complex (MHC), Toleransi imunologi,
Terminasi Toleransi, Pengamanan dan Pencegahan, Induksi
Toleransi, Mekenisme Rusaknya Toleransi, Peran sel T dalam
mengaktifkan limposit B, Macam-macam Tipe Sel T dan
Berbagai Fungsinya
BAB III : Penutup yang terdiri dari simpulan dan saran

2
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Imunologi

Imunologi berasal dari bahasa latin yaitu immunis : bebas dari beban
kerja/ pajak, logos : ilmu. Imunologi diartikan sebagai cabang mikrobiologi
yang mempelajari semua aspek respon tubuh berupa kekebalan terhadap
penyaki terutama infeksi. Adapun dalam perkembangannya Imunologi: ada 3
tahap tahap perkembangan imunologi terdiri dari:
1. Tahap empirik: Mithridates Eupatoris VI, Dr. Edward Jenner (1749-1823).

2. Tahap ilmiah: Louis Pasteur (1822-1895), Pfeifer (1889). Elie Metchnikoff

(1845-1916): mekanisme efektor. Fodor (1886), Behring dan Kitasato
(1890): imunitas humoral. Wright dan Douglas (1903): opsonin.

3. Tahap modern: JF. A.P. Miller : peran sentral kelenjar timus. Muncul
cabang-cabang baru dalam imunologi. 1980: Benacerraf, Dausset, dan
Snell dapat Nobel: sistem HLA. 1984: Milstein dan Kohler memproduksi
antibodi monoklonal. 1987: Susumu Tonegawa dapat Nobel dengan
diversitas antibodi (Guyton, 1997).

2.2 Imunitas Bawaan

Tubuh manusia mempunyai kemampuan untuk melawan hampir semua
jenis organisme atau toksin yang cenderung merusak jaringan dan organ
tubuh. Kemampuan itu disebut imunitas. Dari sebagian besar imunitas
merupakan imunitas didapat yang tidak timbul sampai tubuh pertama kali
diserang oleh bakteri yang menang menyebabkan penyakit atau toksin,
seringkali memerlukan waktu berminggu-minggu atau berbulan-bulan untuk
membentuknya (Guyton, 1997).

3
 Gambar 2.1 Imunitas Bawaan (Baratawidjaja, 2009)

Ada suatu imunitas tambahan yang merupakan akibat dari proses yang terarah
pada organisme penyebab penyakit spesifik. Imunitas ini disebut imunitas
bawaan, yang meliputi:

1. Fagositosis terhadap bakteri dan penyerbu lainnya oleh sel darah putih dan
sel pada sistem makrofag jaringan.

2. Pengrusakan oleh asam lambung dan enzim pencernaan terhadap

organisme yang tertelan kedalam lambung.

3. Daya tahan kulit terhadap invasi organisme.

4. Adanya senyawa kimia tertentu dalam darah yang melekat pada organisme
asing atau toksin dan menghancurkannya (Guyton, 1997).

2.3 Tujuan dan Fungsi Sistem Imun

Sistem imun bertujuan untuk mempertahankan tubuh dari serangan
mikroorganisme dan dapat melindungi tubuh. Sedangkan Fungsi-fungsi sistem
imun yaitu :
1. Melindungi tubuh dari invasi penyebab penyakit. Menghancurkan dan
menghilangkan mikroorganisme atau subtansi asing seperti bakteri,
parasit, jamur, virus serta tumor yang masuk ke dalam tubuh.

2. Menghilangkan jaringan atau sel yang mati atau rusak untuk perbaikan
jaringan.

3. Mengenali dan menghilangkan sel yang abnormal (Guyton, 1997).

4
2.4 Mekanisme Sistem Kekebalan Tubuh
Tubuh diibaratkan sebagai sebuah negara. Jika negara itu tidak memiliki
pertahanan yang kuat, akan mudah mendapatkan perlawanan baik dari dalam
maupun dari luar, sehingga lambat laun negara itu akan hancur. Begitupun
halnya tubuh. Jika tidak memiliki pertahanan tubuh yang tinggi pada akhirnya
tubuh akan jatuh sakit dan mungkin akan berujung kepada kematian.
Dibutuhkan sistem kekebalan tubuh untuk menjaga agar tubuh bisa melawan
serangan apapun baik dari dalam maupun dari luar (Baratawidjaja, 2009).

Sistem imunitas yang sehat adalah jika dalam tubuh bisa membedakan
antara diri sendiri dan benda asing yang masuk ke dalam tubuh. Biasanya
ketika ada benda asing yang yang memicu respons imun masuk ke dalam tubuh
(antigen) dikenali maka terjadilah proses pertahanan diri.Secara garis besar,
sistem imun menurut sel tubuh dibagi menjadi sistem imun humoral dan sistem
imun seluler (Baratawidjaja, 2009).

Gambar 2.2 Sistem Imun Humoral dan Seluler (Baratawidjaja, 2009)

Sistem imun humoral terdiri atas antibody (Imunoglobulin) dan sekret

tubuh (saliva, air mata, serumen, keringat, asam lambung, pepsin, dll).
Sedangkan sistem imun dalam bentuk seluler berupa makrofag, limfosit,
neutrofil beredar di dalam tubuh (Baratawidjaja, 2009).

5
 Tubuh mempunyai banyak sekali mekanisme pertahanan yang terdiri dari
berbagai macam sistem imun yaitu organ limfoid (thymus, lien, sumsum
tulang) beserta sistem limfatiknya. Organ tubuh yang juga termasuk dalam
mekanisme pertahanan tubuh yaitu jantung, hati, ginjal dan paru-paru
(Baratawidjaja, 2009).

Sistem limfatik baru akan dikatakan mengalami gangguan jika muncul

tonjolan kelenjar yang membesar dibandingkan pada umumnya. Hal ini
dikarenakan kelenjar limfe sedang berperang melawan kuman yang masuk ke
dalam tubuh (Baratawidjaja, 2009).

Organ limfoid seperti thymus sendiri mempunyai tanggung jawab dalam

pembentukan sel T dan penting bagi para bayi baru lahir, karena tanpa thymus,
bayi yang baru lahir akan mempunyai sistem imun yang buruk. Leukosit (sel
darah putih) dihasilkan oleh Thymus, lien dan sumsum tulang. Leukosit
bersirkulasi di dalam badan antara organ tubuh melalui pembuluh limfe dan
pembuluh darah. Dengan begitu, sistem imun bekerja terkoordinasi baik
memonitor tubuh dari kuman ataupun substansi lain yang bisa menyebabkan
problem bagi tubuh (Baratawidjaja, 2009).

Gambar 2.3 Sel Leukosit (Kee, 2007)

Ada dua tipe leukosit pada umumnya, yaitu fagosit yang bertugas
memakan organisme yang masuk ke dalam tubuh dan limfosit yang bertugas
mengingat dan mengenali yang masuk ke dalam tubuh serta membantu tubuh

6
 menghancurkan mereka. Sedangkan sel lainnya adalah netrofil, yang bertugas
melawan bakteri. Jika kadar netrofil meningkat, maka bisa jadi ada suatu
infeksi bakteri di dalamnya (Abbas, 2007).

Limfosit sendiri terdiri dari dua tipe yaitu limfosit B dan limfosit T.
Limfosit dihasilkan oleh sumsum tulang, tinggal di dalamnya dan jika matang
menjadi limfosit sel B, atau meninggalkan sumsum tulang ke kelenjar thymus
dan menjadi limfosit sel T. Limfosit B dan T mempunyai fungsi yang berbeda
dimana limfost B berfungsi untuk mencari target dan mengirimkan tentara
untuk mengunci keberadaan mereka. Sedangkan sel T merupakan tentara yang
bisa menghancurkan ketika sel B sudah mengidentifikasi keberadaan mereka
(Abbas, 2007).

Jika terdapat antigen (benda asing yang masuk ke dalam tubuh) terdeteksi,
maka beberapa tipe sel bekerjasama untuk mencari tahu siapa mereka dan
memberikan respons. Sel-sel ini memicu limfosit B untuk memproduksi
antibodi, suatu protein khusus yang mengarahkan kepada suatu antigen
spesifik. Antibodi sendiri bisa menetralisir toksin yang diproduksi dari berbagai
macam organisme, dan juga antibodi bisa mengaktivasi kelompok protein yang
disebut komplemen yang merupakan bagian dari sistem imun dan membantu
menghancurkan bakteri, virus, ataupun sel yang terinfeksi (Abbas, 2007).

2.5 Toleransi imunologi

Toleransi imunologi yaitu sistem yang tidak atau kurang dapat
mengekspresikan imunitas humoral atau selular terhadap satu atau lebih
antigen spesifik. Adanya toleransi spesifik terhadap sel antigen memungkinkan
suatu makhluk hidup dapat hidup, tumbuh dan berkembang (Subowo, 1993).

7
 Gambar. 2.5 Imun Normal dan Toleransi Imun (Baratawidjaja, 2009).

Pada sistem imun normal tubuh dapat membedakan antigen self (berasal
dari tubuh sendiri) dengan non-self (berasal dari luar tubuh/benda asing)
dengan adanya toleransi imun (Subowo, 1993).

Gambar 2.5 Toleransi Imunologik (Subowo, 1993)

Tahun 1900 Paul Ehlich menyadari bahwa sistem imun dapat menyerang
antigen sel tubuh sendiri. Kejadian tersebut disebutnya horror autotoxicus yang
dapat menimbulkan sejumlah penyakit akut dan kronis.

Tahun 1959, hasil eksperimen dari Jerne, Talmage dan Burnet (1950),
mengubah istilah horror autotoxicus kedalam teori clonal selection yang
merupakan dasar toleransi.

Mekanisme proteksi yang kuat diperlukan untuk mencegah terjadinya

penyakit autoimun, melindungi individu dari limfosit yang potensial self-
reaktif terhadap antigen sel tubuh sendiri yang disebut toleransi. Mekanisme

8
tersebut dapat primer terjadi pada organ limfoid primer, seperti sumsum tulang
dan timus, yang disebut toleransi sentral dan di perifer yang disebut toleransi
perifer. Toleransi terhadap antigen sendiri terjadi selama hidup fetal melalui
inaktivasi atau dihancurkan limfosit self-reaktif. Proses tersebut disebut clonal
abortion, clonal deletion atau seleksi negative.

Gambar 2.6 Toleransi Sentral dan Toleransi Perifer (Baratawidjaja, 2009).

Tubuh mempunyai mekanisme kuat untuk mencegah terjadinya

autoimunitas. Sel T terutama sel CD4+, memilki peran sentral dalam
mengontrol hampir semua respon imun. Oleh karena itu toleransi sel T
merupakan hal yang jauh lebih penting dibandingkan toleransi sel B. hampir
semua sel B yang self reaktif tidak akan dapat memproduksi autoantibodi
kecuali bila menerima bantuan yang benar dari sel T (Baratawidjaja, 2009).

9
 Gambar 2.7 Penghapusan self-reactive T-cell precursors
1. Toleransi Sel T
Sel T yang diproduksi dalam sumsum tulang, memasuki timus,
berkembang dalam timus melalui berbagai fase : double negative, double
positive, seleksi positive, dan seleksi negative dan toleransi (Baratawidjaja,
2009).

a. Toleransi Sentral

Timus mempunyai peran penting untuk menyingkirkan sel T yang

mengenal peptida asal protein sendiri. Sel T diproduksi dalam sumsum
tulang, namun pematangan dan perkembangannya terjadi dalam timus.
Prekursor Sel T yang berasal dari sumsum tulang, bermigrasi melalui darah
ke korteks kelenjar timus. Sel T tersebut merupakan sel T prekursor yang
memiliki gen TCR yang tidak disusun dan tidak mengekspresikan CD4 atau
CD8 (Baratawidjaja, 2009).

Timosit mula-mula ditemukan dibagian luar korteks. Gen TCR mulai

disusun, CD3, CD4, CD8 dan TCR diekspresikan. Selama pematangannya,
sel melewati korteks ke medulla, CD4, CD8 (negative berganda)
berkembang melalui CD4+, CD8- yang selanjutnya berkembang menjadi
CD4+, CD8- atau CD4+, CD8- (positif tunggal) yang disusul dengan
perkembangan TCRβ, kemudian TCRα (Baratawidjaja, 2009).

10
 Toleransi sentral adalah induksi toleransi saat limfosit berada dalam
perkembangannya ditimus. Proses seleksi terjadi untuk menyingkirkan
timosit yang self-reaktif. Melalui proses yang disebut seleksi positif, sel
hidup melalui ikatan dengan kompleks MHC. Sel T dengan TCR yang gagal
berikatan dengan self-MHC dalam timus akan mati melalui apoptosis
(Baratawidjaja, 2009).

Gambar. 2.8 Toleransi Sel T Sentral (Baratawidjaja, 2009)

Ikatan sel T dengan reseptornya dengan afinitas rendah akan tetap hidup
dan memiliki potensi untuk mengikat komplek peptide-MHC dan
memberikan awal respon imun protektif kemudian. Namun sel T yang
mengikat kompleks peptide-MHC dengan afinitas tinggi dalam timus, akan
memiliki potensi untuk mengenal self-antigen yang menimbulkan
autoimunitas. Oleh karena itu sel-sel tersebut disingkirkan, dan proses itu
disebut seleksi negative atau edukasi timus. Diduga 90% timosit mengalami
proses seleksi negative, dihancurkan dan gagal untuk berfungsi
(Baratawidjaja, 2009).

Proses edukasi timus itu hanya sebagian berhasil. Hal ini berarti bahwa
sel T yang self-reaktif masih dapat ditemukan pada individu sehat.
Kegagalan edukasi timus tersebut disebabkan oleh karena banyak self-
peptida tidak diekspresikan dalam jumlah yang cukup dalam timus untuk
dapat menginduksi seleksi negative. Kebanyakan peptide yang ditemukan
dan diikat MHC dalam timus berasal dari bahan intraseluler yang ada

11
 dimana-mana dalam tubuh atau protein yang diikat membrane atau dalam
cairan ekstraseluler. Tidak semua self-antigen ditemukan dalam timus.
Beberapa antigen spesifik untuk jaringan, misalnya insulin masih
diekspresikan ditimus. Jadi toleransi timus hanya diinduksi terhadap
beberapa protein jaringan spesifik. Tidaklah mengherankan bila respon sel T
terhadap protein jaringan spesifik dapat ditemukan pada orang normal. Pada
beberapa hal, sel T (juga sel B dalam sumsum tulang) yang self-reaktif dapat
lolos dari seleksi negative dalam timus dan muncul diperifer. Toleransi
perifer menginaktifkan sel-sel tersebut yang dapat diartikan sebagai
inaktivasi sel T (dan B) yang masih self-reaktif diperifer (Baratawidjaja,
2009).

b. Toleransi Perifer

Gambar 2.9 Toleransi Sel T Perifer (Baratawidjaja, 2009)

Regulasi fungi sel T terus menerus diperlukan meskipun sel T sudah

meninggalkan timus. Proses tersebut penting untuk mencegah putusnya
toleransi bila sel T terpajan dengan self-antigen yang tidak ditemukan dalam
timus. Toleransi perifer merupakan mekanisme yang diperlukan untuk
mempertahankan toleransi terhadap antigen yang tidak ditemukan dalam
organ limfoid primer atau terjadi bila ada klon sel dengan reseptor afinitas
rendah yang lolos dari seleksi primer. Jadi tubuh masih memiliki sistem
kontrol kedua terhadap sel yang potensial autoreaktif yang dikenal sebagai
toleransi perifer. Ada mekanisme yang dapat mencegah toleransi perifer

12
seperti ignorance,anergi dan kostimulasi dan mekanisme regulasi oleh sel
Treg (Baratawidjaja, 2009).

1) Ignorance

Ignorance imunologis adalah keadaan bila antigen tidak dihiraukan/tidak

kelihatan/dikenal oleh sistem imun. Ignorance terjadi melalui berbagai
mekanisme misalnya tidak adanya cukup pemisahan anatomik atau
kompertementasi atau sekuesterasi seperti sawar darah-otak, lensa mata,
testis, antigen dalam organ avascular seperti humor vitreus dimata,
meskipun jumlah antigen terbatas dapat terlepas dari tempat tersebut.
Karena lokasinya tersebut, antigen tertentu tidak ditemukan limfosit
reaktif pada kondisi normal. Antigen tersebut tak pernah dipajankan
dengan sel imun hingga tidak akan terjadi reaksi imun. Namun akibat
infeksi atau cidera, antigen yang tidak pernah dikenal limfosit selama
perkembangannya akan terpajan dengan sistem imun yang akan
memberikan respon (Baratawidjaja, 2009).

2) Sel T autoreaktif yang dipisahkan

Self-antigen dan limfosit juga dipisahkan oleh jalur sirkulasi limfosit

yang terbatas, sehingga membatasi limfosit naif yang tidak bebas
bergerak ke jaringan limfoid sekunder dan darah. Distribusi molekul
MHC-II terbatas pada APC seperti SD, yang berarti bahwa molekul
organ spesifik tidak diekpresikan dengan kadar yang cukup untuk
menginduksi aktivasi sel T. untuk mencegah sejumlah besar self-antigen
terpajan dengan APC yang memiliki banyak petanda pengenal, sisa-sisa
degradasi jaringan sendiri harus disingkirkan dan dihancurkan. Hal ini
terjadi melalui proses apoptosis, yang dapat mencegah tersebarnya isi sel
serta sejumlah mekanisme scavenger. Yang akhir melibatkan sistem
komplemen, ACP dan sejumlah reseptor pada fagosit.

3) Anergi dan kostimulasi

Anergi dan kostimulasi merupakan mekanisme toleransi perifer yang

lebih aktif. Sel yang self-reaktif disingkirkan melalui apoptosis atau
induksi anergi/keadaan tidak reponsif. Untuk mengawali respon imun, sel

13
 CD4 naif memerlukan dua sinyal untuk diaktifkan : sinyal antigen
spesifik melalui TCR dan sinyal kostimulator non-spesifik, biasanya
sinyal dari CD8 yng mengikat family B7 (CD80 atau CD 86). Stimulasi
sel T tanpa molekul kostimulator juga menimbulkan kematian sel.

2. Toleransi Sel B

a. Toleransi Sentral

Sel B imatur yang merupakan sel terdini dalam perkembangan sel,

mengekspresikan BCR. Seleksi terhadap sel B autoreaktif mulai terjadi pada
stadium ini dan terjadi dalam sumsum tulang. BCR berfungsi mengikat
molekul ekstraseluler dan mengawali sinyal sitoplasmik yang antigen
spesifik. Bila BCR tidak berikatan dengan antigen spesifik, sinyal BCR
tetap ada pada ambang basal dan sel memasuki fase transisi untuk dilepas ke
sirkulasi perifer. Sel B imatur yang terpajan dengan antigen ekstraseluler
akan meningkatkan sinyal melalui BCR untuk berhenti berkembang
(Baratawidjaja, 2009).

Prinsip seleksi dan eliminasi sel yang self-reaktif (seleksi negative) pada
toleransi sel T berlaku juga untuk sel B. Sel B yang self-reaktif dihancurkan
dalam sumsum tulang. Toleransi sentral sel B terjadi bila sel B imatur
terpajan dengan self-antigen yang multivalent dalam sumsum tulang. Hal
tersebut menimbulkan apoptosis atau spesifitas baru yang disebut receptor
editing (Baratawidjaja, 2009).

14
 Gambar 2.10 Toleransi Sel B Sentral (Baratawidjaja, 2009).

b. Toleransi perifer

Seperti dengan sel T, sel B terus berfungsi dalam pengawasan perifer

untuk mempertahankan toleransi. Meskipun sel B terbanyak yang
meninggalkan sumsum tulang adalah toleran terhadap self-antigen. Namun,
beberapa sel terlepas dari proses seleksi negative. Untuk mencegah
autoimunitas, ada proses pencegahan toleransi kedua diperifer. Setelah
meninggalkan sumsum tulang, sel B yang relative imatur, bermigrasi ke
zona sel T luar dalam limpa. Sel B dengan seleksi negative menempati
limpa, diproses untuk induksi anergi, dicegah bermigrasi sel ke folikel sel B
dan apoptosis ditingkatkan. Siklus sel B self-reaktif dalam limpa adalah 1-3
hari. namun beberapa sel B antigen dengan aviditas tinggi berperan dalam
respons terhadap antigen asing (Baratawidjaja, 2009).

1) Inersia

Inersia adalah imunosupresi yang berhubungan dengan antigen

histokompatibel yang terjadi misalnya selama hamil, berupa supresi
reaktivitas imun ibu terhadap antigen histokompatibel janin.

2) Alergi

Anergi adalah menurunnya atau menghilangnya fungsi sel B atau sel T

(seperti terlihat pada reaksi DTH-tes kulit dengan PPD, histo plasmin dan
kandidin). Anergi diinduksi oleh pengenalan antigen tanpa adanya
kostimulator yang cukup dan dapat diinduksi oleh mutasi antigen
peptide.

15
 Gambar 2.11 Toleransi Perifer Pada Sel B (Baratawidjaja, 2009)

3. Regulasi Oleh Antigen dan Antibodi

a. Regulasi oleh antigen

Antigen diperlukan untuk mengawali respon imun yang derajatnya

dipengaruhi faktor genetik (gen MHC). Tidak semua suntikan antigen
menimbulkan respons imun. Respon imun dipengaruhi jenis antigen, larut
atau berupa partikel, dosis, waktu pemberian, sifat dan komposisi antigen
(protein atau hidrat arang) (Baratawidjaja, 2009).

b. Regulasi oleh antibody

Pembentukan antibodi berakhir dalam pencegahan umpan balik.

Antibodi dapat meningkatkan atau mencegah produksi immunoglobulin
(IgG, umpan balik negative). Timbulnya antibodi IgM berakhir dalam
penghentian produksinya dan mulainya sintesis IgG. Hal ini diduga terjadi
oleh karena adanya kompetisi antigen dan reseptor untuk IgG pada
permukaan sel B. demikian pula bila kadar antibodi meningkat, kadar
antigen akan menurun (Baratawidjaja, 2009).

2.6 Terminasi Toleransi

1. Berbagai cara manipulasi
Beberapa jenis toleransi dapat diakhiri dengan manipulasi melalui
beberapa cara sebagai berikut (Baratawidjaja, 2009) :
a. Suntikan dengan sel T normal dapat mengakhiri toleransi terhadap γ
globulin heterolog.

16
 b. Suntikan sel alogenik dapat mengakhiri atau mencegah toleransi.
Mekanismenya tidak spesifik dan melibatkan faktor efek alogenik dengan
aktivasi populasi asal sel T yang tidak responsive.

c. Suntikan LPS, yang merupakan activator sel B poliklonal dapat

mengakhiri toleransi sel B kompeten dan tidak melibatkan sel T.

2. Komplek antigen-antibodi
Komplek antigen-antibodi kadang-kadang dapat menimbulkan toleransi
melalui blockade reseptor. Tetapi komplek imun dapat pula jadi sangat
imunogenik, tergantung dari sifat dan perbandingan antigen dan antibody .
3. Molekul Pembawa Non-imunogenik
Molekul pembawa nonimunogenik seperti molekul sendiri atau molekul
yang sulit dirusak dapat mengubah tolerogenisitas hapten yang pada keadaan
biasa antigenik.

4. Peran Sel-sel Asesori Pada Toleransi

APC dan makrofag merupakan sel-sel pertama yang bekerja dalam
respon imun. Pada umumnya bila antigen sampai dikenal makrofag, imunitas
akan diperoleh. Bila makrofag dilewati, beberapa jenis toleransi dapat terjadi.
Rusaknya makrofag oleh berbagai bahan yang terjadi sebelum antigen
diberikan, dapat menimbulkan toleransi.
APC mempresentasikan antigen ke sel T naïf dan perkembangan sel T
naïf selanjutnya menjadi Th1, Th2, atau Th3 tergantung dari sitokin. Parasit
intraseluler menginduksi terutama produksi IL-12 dan Th1, sedangkan parasit
ekstraseluler menginduksi produksi IL-4 atau IL-13. Sel Th1 memproduksi
IFN-γ yang mengaktifkan makrofag dalam fase efektor. Toleransi bersifat
epitope spesifik, tidak ada respon terhadap semua atau hanya pada epitope
dari antigen tertentu. Deviasi imun (split tolerance) hanya mengenai respon
humoral atau seluler saja, tetapi tidak keduanya (Baratawidjaja, 2009).

2.7 Pengamanan dan Pencegahan

1. Peran Sel T pada toleransi perifer

17
 Sel Tr bekerja dijaringan limfoid dan tempat inflamasi. Sel Tr merupakan
+¿
subset sel T CD4+ 4 ¿ khusus, mengekpresikan rantai IL-2Rα (CD25) kadar

tinggi. Sel T regulator atau Th3 memproduksi sitokin imunosupresif IL-10

yang berperan dalam toleransi, menghambat fungsi APC dan aktivitas
makrofag serta TGF-β yang menghambat profliferasi sel T dan juga
makrofag. Sel Tr dibentuk dari timosit selama seleksi negative ditimus. Sel Tr
timbul dari subset sel T yang mengekspresikan reseptor dengan afinitas
sedang untuk self-antigen dalam timus. Sel Tr terbentuk oleh pengenalan self-
antigen dalam timus kadang disebut sel regulator alamiah, mungkin sebagian
kecil timbul oleh pengenalan antigen dijaringan limfoid perifer (Tr Adaptif).
Sel Ts/Tr menekan aktivitas sel Th. Mekanisme supresi oleh sel Tr terjadi
melalui sitokin yang diproduksinya oleh rangsangan antigen yaitu IL-10 dan
TGF-β yang merupakan supresor kuat aktivasi sel T. Bila sel Ts/Tr/Th3
dipindahkan pada resipien normal, maka imunitas terhadap antigen spesifik
tertentu akan tetap dicegah. Fenomena itu disebut toleransi infektif
(Baratawidjaja, 2009).

Gambar 2.12 Diferensiasi sel Th dari sel T CD4

2. Presentasi Antigen

18
 Secara teoritis, APC dapat menolak untuk mempresentasikan antigen
sendiri ke sel T, tetapi dalam kenyataannya molekul MHC kadang mengikat
dan mempresentasikan peptida sendiri (Baratawidjaja, 2009).
a. Eliminasi Klon

Menurut Burnet dan Medawar (seleksi klon) interaksi antara antigen dan
klon imatur limfosit yang sudah mengekspresikan reseptor antigen akan
menimbulkan toleransi. Hal ini dapat terjadi pada sel T dalam timus dan
sel B dalam sumsum tulang.

b. Reseptor Sel B

Reseptor sel B (Ig) dapat dipenuhi antigen yang tidak menimbulkan

aktivasi sel. Sel B janin dapat melepaskan Ig, tetapi tidak mampu untuk
mengikat antigen.

c. Reseptor Sel T

Reseptor sel T hanya timbul bila diaktifkan atas pengaruh antigen spesifik
yang larut. Bila sel T dibiakkan tanpa serum sendiri terjadi bunuh diri yang
menunjukkan adanya faktor blockade dalam serum.

d. Jaring anti-idiotip

Seperti halnya dengan sel Ts/Tr, AAI ditemukan pada hewan dengan
autoimunitas yang nampaknya mengatur reaksi yang terjadi. AAI adalah
antibodi terhadap region ikatan epitope dari antibodi asli. AAI tersebut
dapat menurunkan regulasi respon imun dan dapat mencegah epitope yang
merupakan pencetus efektif untuk proliferasi limfosit.

2.8 Induksi Toleransi

Tolerogen adalah antigen yang dapat menginduksi toleransi imunologik.

Terjadinya toleransi atau imunitas sebagai respon terhadap antigen tergantung
dari berbagai variabel seperti keadaan fisik antigen, rute pemberian, ambang
maturasi sistem imun resipien atau kompetensi imun. Pada umumnya toleransi
lebih mudah diinduksi pada sel imatur dibanding sel matang dan toleransi
dapat diinduksi dengan antigen dosis lebih kecil. Menginduksi toleransi sel T

19
 lebih mudah dan toleransinya lebih lama dibandingkan dengan sel
(Baratawidjaja, 2009).

1. Antigen Larut
Antigen larut pada umumnya tidak begitu imunogenik dan lebih
tolerogeni, oleh karena APC tidak dapat mempresentasikannya. Mungkin pula
oleh karena reseptor limfosit dan rangsangan sel T dicegah.

2. DRute Fetal (neonatal)

Toleransi dapat diinduksi dengan inokulasi sel alogenik ke neonates atau
janin in utero sebelum sistem imun resipien menjadi matang.

a. Toleransi oral-rute oral

Tidak adanya respon oral merupakan kemampuan selektif sistem imun

mukosa agar tidak memberikan respon imun terhadap antigen dalam
makanan dan mikroorganisme. Toleransi oral diduga berkembang untuk
memudahkan sistem imun saluran cerna terpajan dengan protein eksternal
tanpa menimbulkan sensitasi.

b. APC, Anti-MHC

Hal yang menghambat fungsi APC seperti bantuan antibodi untuk

molekul MHC, akan menurunkan imunogenitas dan membantu terjadinya
toleransi. Intervensi presentasi antigen dapat ditimbulkan sel T yang tidak
memerlukan APC. Antibodi terhadap molekul MHC dapat menerangkan
efek transfuse darah dalam memperbaiki masa hidup transplan ginjal.

20
 Gambar 2.13 aktivasi sel T CD4 karena ada molekul MHC
c. Dosis Tinggi Antigen
Antigen dosis tinggi biasanya lebih tolerogenik, meskipun pemberian
dosis rendah yang berulang-ulang dapat pula menimbulkan toleransi sel T.
d. Bunuh Diri
Antigen yang diikat oleh obat toksik, radioisotope dan lainnya dapat
mencari sel T atau sel B dan membunuhnya tanpa merusak sel-sel lain.

2.9 Mekanisme Rusaknya Toleransi

Dalam proses seleksi klon baik sel T maupun sel B, tidak sepenuhnya
dapat diatasi atau diseleksi. Adanya beberapa sel yang lolos dari toleransi
sentral maupun perifer, akan menimbulkan penyakit autoimmune, yakni terjadi
akibat adanya kegagalan toleransi imun. Berikut ini faktor-faktor penyebab
terjadinya kegagalan toleransi imun:
1. Mengatasi Toleransi Perifer
Keadaan yang mengakibatkan rusaknya toleransi biasanya berkaitan
dengan infeksi dan kerusakan jaringan yang non-spesifik. Pembalikan anergi
dapat terjadi oleh paparan sitokin tertentu, terutama IL-2. Penyakit autoimun
yang bertambah berat terlihat pada terapi dengan IL-2 pada keganasan.
Pembalikan supresi oleh sel T baru dapat dilihat pada hewan yang kehilangan
sitokin imunosupresif.

21
 Toleransi perifer yang rusak dapat terjadi akibat akses antigen diri yang
tidak tepat pada antigen-presenting cells, ekspresi lokal molekul ko-
stimulator yang tidak tepat atau perubahan cara molekul diri dipresentasikan
ke sistem imun. Hal-hal tersebut terjadi saat inflamasi atau kerusakan
jaringan, diinduksi oleh infeksi lokal atau faktor fisik. Inflamasi lokal akan
meningkatkan aliran antigen diri ke nodus limfe (dan juga ke antigen-
presenting cells) dan juga menginduksi ekspresi molekul MHC dan molekul
ko-stimulator. Adanya peningkatan enzim proteolitik pada lokasi inflamasi
juga dapat menyebabkan kerusakan protein intraseluler dan ekstraseluler,
menyebabkan sejumlah peptida dengan konsentrasi tinggi dipresentasikan ke
sel T yang responsif, peptida tersebut dinamakan cryptic epitopes. Peptida diri
juga dapat diubah oleh virus, radikal bebas dan radiasi ion, dan akhirnya
melewati toleransi yang telah ada sebelumnya.
2. Kemiripan molekul
Kesamaan struktur antara protein diri dengan protein dari
mikroorganisme juga dapat memicu respons autoimun. Peptida diri dengan
konsentrasi rendah dan tanpa akses ke antigen-presenting cells dapat bereaksi
silang dengan peptida mikrobial yang memiliki struktur serupa. Hal ini
mengakibatkan ekspansi populasi sel T yang responsif yang dapat mengenali
peptida diri, apabila kondisi lokal (seperti kerusakan jaringan) menyebabkan
presentasi peptida tersebut dan akses sel T ke jaringan tersebut.
Molecular mimicry, antigen mikrobial dan antigen diri yang terlibat:

Antigen mikrobial Antigen diri Penyakit yang diduga

akibat molecular mimicry
Protein grup A streptokokus Antigen di otot jantung Demam reumatik
M
Bacterial heat shock proteins Self heat shock proteins Terkait dengan penyakit
autoimun berat namun
belum terbukti
Protein inti Coxsackie B4 Glutamat dekarboksilase Diabetes melitus
sel pulau pankreas dependen insulin

22
Glikoprotein Campylobacter Gangliosida dan Sindrom Guillain-Barre
jejuni glikolipid terkait mielin
Heatshock Subtipe rantai HLA-DR β Artritis reumatoid
protein dari Eschericia coli mengandung “epitop
bersama” artritis
reumatoid

Sekali toleransi rusak terhadap peptida tertentu, maka inflamasi berlanjut

pada presentasi peptida lainnya dan respons imun akan meluas dan
menghasilkan percepatan kerusakan jaringan lokal. Proses domino ini
disebut epitope spreading.

Sel T yang belum pernah terpajan dengan antigen (sel T naive)

memerlukan ko-stimulasi melalui CD28 unutk dapat berperan dalam respons
imun. Namun, sel T yang sebelumnya sudah teraktivasi dapat diinduksi untuk
proliferasi dan produksi sitokin melalui variasi sinyal ko-stimulasi yang lebih
luas, dicetuskan oleh molekul adesi yang diekspresikan di sel tersebut. Oleh
karena itu, sel autoreaktif yang telah teraktivasi sebelumnya tidak hanya
resirkulasi secara bebas di jaringan yang terinflamasi (karena adanya
peningkatan ekspresi molekul adesi) namun juga lebih mudah mengaktivasi
setelah sampai di jaringan yang mengandung peptida diri/kompleks MHC
yang sesuai. Hal ini menandakan sekali barier toleransi rusak, respons
autoimun akan lebih mudah bertahan dan menyebabkan proses patogenik
autoreaktif yang lama pula.

23
 Gambar 2.14 Kemiripan Molekul

3. Kegagalan Kematian Sel yang Diinduksi oleh Aktivasi

Aktivasi sel T yang berpotensi autoreaktif secara persisten dapat
menyebabkan apoptosis sel tersebut melalui sistem ligan fas-fas. Hal ini berarti
kelainan pada jalur ini memungkinkan terjadinya proliferasi dan persistensi sel T
autoreaktif dalam jaringan perifer. Sebagai penunjang hipotesis ini, dilakukan
percobaan, yaitu tikus dengan kelainan genetik dalam fas atau ligan fas menderita
penyakit autoimun kronis menyerupai SLE. Sementara, sejauh ini tidak ada
penderita SLE yang ditemukan mutasi dalm gen fas atau ligan fas, kelainan kecil
lainnya pada kematian sel yang diinduksi oleh aktivasi dapat berperan pada
penyakit autoimun manusia.

4. Gangguan pada Anergi Sel T

Perlu diingat bahwa sel T yang berpotensi autoreaktif yang lolos dari
pembersihan sentral akan menjadi anergik pada saat sel tersebut bertemu dengan
antigen sendiri tanpa adanya constimulasi. Hal ini terjadi setelah anergi semacam
itu dapat rusak jika sel normal yang biasanya tidak mengeluarkan molekul
constimulator dapat diinduksi untuk melakukan hal tersebut. Dalam
kenyataannya, induksi semacam itu dapat terjadi setelah terdapat infeksi, atau
dalam situasi lain yang terjadi nekrosis jaringan dan inflamasi local. Pada
penderita dengan sklerosis multiple telah diperhatikan terjadi pengaturan

24
( upregulation ) Molekul Costimulator B7-1 pada sistem saraf pusatnya, yaitu
suatu penyakit autoimun yang sel T nya beraksi terhadap Mielin. Induksi
pengeluaran B7-1 yang serupa terjadi dalam sinovium para pasien arthritis
rematoid dan kulit pasien psoriasis. Pengamatan telah membuka kemungkinan
untuk terjadinya manipulasi imunologis pada penyakit autoimun yang dicapai
pada jalur konstimulator penghambat.

5. Pemintasan Kebutuhan Sel B untuk Bantuan Sel T

Banyak self antigen mempunyai determinan yang beragam, beberapa
diantaranya dikenali oleh sel B, dan yang lain oleh sel T. Respon antibodi
terhadap antigen tersebut hanya terjadi jika sel B yang berpotensi self – reactive
menerima bantuan dari sel T, dan toleransi terhadap antigen tersebut dapat disertai
dengan pembersihan atau anergi sel T helper yang toleran tergantikan. Satu cara
untuk melakukan hal ini adalah jika epitop sel T dari suatu selfantigen
dimodifikasi, yang memungkinkan pengenalan oleh sel T yang tidak
dimusnahkan. Sel ini kemudian dapat bekerja sama dengan sel B, yang
membentuk auto antibodi. Modifikasi determinan sel T suatu antigen yang
semacam itu dapat dihasilkan dari pembentukan kompleks dengan obat atau
mikroorgansime. Sebagai contoh, anemia hemolitk autoimun, yang terjadi setelah
pemberian obat tertentu, dapat disebabkan oleh perubahan yang diinduksi oleh
obat pada permukaan sel darah merah yang menghasilkan antigen yang dapat
dikenali oleh sel T helper.

6. Kegagalan Supresi yang Diperantarai Sel T

Kemungkinan berkurangnya fungsi sel T regulator yang dapat menyebabkan
autoimunitas merupakan hal yang sangat menarik. Penelitian telah menunjukan
adanya tipe khusus sel T CD 4+ antigen spesifik yang menyekresi IL – 10 ; sel CD
4+ ini dapat menekan proliprasi sel T lain yang antigen – spesifik dan, yang lebih
penting adalah mencegah colitis autoimun pada tikus percobaan. Masih diselidiki
apabila hilangnya sel T regulator tersebut berperan pada autoimuinitas pada
manusia.

7. Aktivasi Limfosit Poliklonal

25
 Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, dalam beberapa kasus, toleransi
dipertahankan melalui anergi. Namun autoimunitas dapat terjadi jika klon yang
self reactive, tetapi anergik tersebut dirangsang oleh mekanisme yang tidak
bergantung antigen.

8. Pelepasan Antigen Terasing

Tanpa memperhatikan mekanisme pasti sehingga terjadi toleransi diri,
jelaslah bahwa induksi toleransi membutuhkan interaksi antara antigen yang ada
dan sitem imun. Jadi, setiap antigen sendiri yang benar-benar telah terasingkan
selama perkembangannya mungkin dianggap asing jika selanjutnya bertemu
dengan sistem imun. Yang termasuk dalam kategori ini adalah antigen
spermatozoa dan antigen okular.

26
 BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Berdasarkan uraian di atas, dapat kita ambil kesimpulan bahwa toleransi
(imunologi) adalah tidak adanya imunologi spesifik, yakni reaksi kekebalan
terhadapantigen tertentu (atau epitop) tidak terjadi, meskipun sistem
kekebalan tubuh dinyatakanberfungsi normal. Secara umum, antigen yang
hadir selama kehidupan embrio dianggap"self" dan tidak merangsang sebuah
imunologi respon, yaitu, kita toleran terhadap antigentersebut. Tidak adanya
respon kekebalan janin disebabkan oleh penghapusan self-reactive T-cell
precursors dalam thymus. Di sisi lain, antigen yang tidak hadir selama
prosespematangan, yaitu, yang dihadapi pertama ketika tubuh imunologis
matang, dianggap"nonself" dan biasanya menimbulkan respons kekebalan.
Meskipun kedua sel B dan sel Tberpartisipasi dalam toleransi, itu adalah T-sel
toleransi yang memainkan peran utama.

27
 DAFTAR PUSTAKA

Abbas K A, Lichtmant A H, Pillai S. 2007. Cellular and Molecular Immunology.

Sixth ed. Philadelphia : W B Saunders Company.

Baratawidjaja, K.G dan Iris Rengganis. 2009. Imunologi Dasar ed. 8. Jakarta:

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Febriansah R, Putri DDP, Sarmoko, Nurulita NA, Meiyanto E, Nugroho AE, 2010,

Hesperidin as a preventive resistance agent in MCF-7 breast cancer cells line

resistance to doxorubicin, Asian Pac J Trop Biomed 4(3): 228-233

Guyton, Arthur C. 1997. Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. Jakarta: EGC.

Kimbal,1983. Biologi, Jakarta : erlangga

Subowo. 1993. Imunologi Klinik. Bandung: Penerbit Angkasa.

28