REFERAT

ENDOMETRIOSIS DARI SISI BIOMOLEKULER

Anggota Kelompok :

1. Dwi Rachma Meilina 031032010037

2. Febry Dhikaputra Perdana 031032010046
3. Fuja Fawwaz Rosyadi 031032010047
4. Husnatussa’adah 031032010048
5. M. Azhril Andriansyah 031032010054
6. Sari Maulidia Wati 031032010066
7. Tersanova Fadilah 031032010072
8. Idman Gushaendri 031032010083
9. Miftahul Habibah Saumi 031032010086
10 Mu’adz Jonardi 031032010087
.
11 Nadya Intan Alyssa 031032010091
.
12 Reka Ardia Meitasari 031032010014
.
13 Reza Deni Rohmansyah 031032010015
.

Pembimbing :
dr. R.M. Denny Dhanardono, Sp.OG-KFER

KEPANITERAAN KLINIK OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RUMAH SAKIT ANGKATAN LAUT MINTOHARDJO JAKARTA

PERIODE 20 SEPTEMBER - 9 OKTOBER 2021
 KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala berkah dan
karunia yang telah diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah yang berjudul
“Endometriosis dari Sisi Biomolekuler”. Makalah referat ini disusun sebagai salah satu syarat
untuk menyelesaikan kepaniteraan klinik bagian Ilmu Kebidanan dan Kandungan.

Referet ini dapat diselesaikan juga berkat dukungan dan bantuan dari berbagai pihak.
Oleh karena itu, penulis tidak lupa mengucapkan terima kasih kepada yang terhormat Dr. dr.
R.M. Denny Dhanardono, MPH&TM, SpOG(K) selaku pembimbing yang telah meluangkan
waktu dan bimbingan yang telah diberikan.

Penulis menyadari bahwa penulisan referat ini masih jauh dari kata sempurna. Oleh
sebab itu, segala kritik dan saran sangat penulis hargai demi penyempurnaan referat ini dan
juga yang akan datang.

Demikian referat ini disusun semoga dapat bermanfaat bagi pihak-pihak yang
membacanya, terima kasih.

Jakarta, 06 Oktober 2021

Penulis
 DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN....................................................................................................................1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA........................................................................................................2
2.1 Definisi........................................................................................................................................2
2.2 Epidemiologi...............................................................................................................................2
2.3 Etiologi........................................................................................................................................3
2.4 Klasifikasi....................................................................................................................................5
2.5 Faktor Risiko...............................................................................................................................7
2.6 Patogenesis..................................................................................................................................8
Teori Aliran Balik Darah Haid (Retrograde Menstruation)...........................................................8
Teori Metaplasia............................................................................................................................9
Teori Hormon..............................................................................................................................10
Teori Inflamasi Dan Stres Oksidatif............................................................................................14
Teori Defek Imun........................................................................................................................15
Teori Genetik...............................................................................................................................16
Teori Stem Sel.............................................................................................................................16
2.7 Manifestasi Klinis......................................................................................................................18
2.8 Penegakan Diagnosis.................................................................................................................19
a. Anamnesis...........................................................................................................................19
b. Pemeriksaan Fisik................................................................................................................20
c. Pemeriksaan Penunjang.......................................................................................................20
2.9 Tatalaksana..........................................................................................................................21
a. Tatalaksana Konservatif.......................................................................................................21
b. Tatalaksana Pembedahan.....................................................................................................24
2.10 Komplikasi..............................................................................................................................25
2.11 Prognosis.................................................................................................................................26
BAB III KESIMPULAN.....................................................................................................................27
DAFTAR PUSTAKA..........................................................................................................................28
 DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Anatomi Alat Reproduksi Wanita.......................................................................................2
Gambar 2. Prevalensi endometriosis.....................................................................................................3
Gambar 3. Klasifikasi Endometriosis...................................................................................................7
Gambar 4.Teori aliran balik darah haid (retrograde menstruation) melalui tuba falopii (Teori
Sampson)...........................................................................................................................9
Gambar 5 Teori metaplasia pada patogenesis endometriosis..............................................................10
Gambar 6 Teori Hormon: Biosintesis hormon estrogen di jaringan endometriosis. Androstenedion
(A) di jaringan endometriosis berasal dari adrenal dan ovarium. A mengalami proses
aromatisasi menjadi estron dan selanjutnya dikonversi menjadi estradiol (E2). Kadar IL-
1b, TNF-a dan E2 yang tinggi di jaringan endometriosis akan mengaktivasi enzim COX-2
sehingga terjadi peningkatan PGE2 yang berasal dari asam arakhidonat. PGE2 merupakan
stimulator poten proses aromatisasi. Di jaringan endometriosis terjadi resistensi
progesteron sehingga terjadi penurunan enzim 17b-HSD tipe 2(16)..................................11
Gambar 7 Teori hormon resistensi progesteron. (A) Terjadi hipometilasi CpG island di regio
promoter gen REb di stroma jaringan endometriosis sehingga terjadi aktivasi dan
peningkatan ekspresi REb. (B) Peningkatan REb akan menekan REa. (C) Rasio REa: Reb
yang rendah akan memicu inhibisi RP-B (17)...................................................................13
Gambar 8 Teori inflamasi pada patogenesis endometriosis. Makrofag di zalir peritoneum menjadi
aktif dan memproduksi berbagai sitokin proinflamasi untuk menstimuli lingkungan mikro
yang ideal bagi pertumbuhan jaringan endometriosis........................................................14
Gambar 9 Teori defek sistem imun. (A) Pada perempuan dengan endometriosis aktivitas sitotoksik
sel NK terrepresi (B) Sistem imunsurveilen tidak mampu mengenali sel endometriosis
karena terjadi peningkatan ekspresi sICAM-1 sehingga tidak terjadi interaksi LFA-1/I....15
Gambar 10 Teori stem cell pada endometriosis. Sel progenitor (stem cell) yang berasal dari lapisan
basalis endometrium refluks ke peritoneum dan dengan stimulasi dari lingkungan mikro
misal: sitokin dan faktor pertumbuhan akan memicu fungsi stem cell yaitu sel renewal,
invasi dan diferensiasi. Sel progenitor bone marrow melalui sirkulasi hematogen dan
limfatik ikut berkontribusi pada patogenesis endometriosis...............................................17
Gambar 11 Alur Tata Laksana............................................................................................................25
 DAFTAR TABEL
Tabel 1. Rekomendasi GPP.................................................................................................................19
DAFTAR BAGAN
 BAB I
PENDAHULUAN

Endometriosis merupakan kelainan ginekologik jinak yang sering diderita oleh

perempuan usia reproduksi yang ditandai dengan adanya glandula dan stroma endometrium di
luar letaknya yang normal. Endometriosis sering didapatkan pada peritoneum pelvis tetapi juga
didapatkan pada ovarium, septum rektovaginalis, ureter, tetapi jarang pada vesika urinaria,
perikardium, dan pleura. Endometriosis merupakan penyakit yang pertumbuhannya tergantung
pada hormon estrogen.

Insidensi endometriosis sulit dikuantifikasi oleh karena sering gejalanya asimtomatis dan
pemeriksaan yang dilakukan untuk menegakkan diagnosis sensitifitasnya rendah. Perempuan
dengan endometriosis bisa tanpa gejala, subfertil atau menderita rasa sakit pada daerah pelvis
terutama waktu menstruasi (dismenorea). Pada perempuan endometriosis yang asimtomatis
prevalensinya sekitar 2 sampai 22% tergantung pada populasinya. Oleh karena berkaitan dengan
infertilitas dan rasa sakit di rongga panggul, prevalensinya bisa meningkat 20 sampai 50%.(1)
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi
Endometriosis merupakan suatu gangguan ginekologi jinak yang didefinisikan sebagai
adanya jaringan kelenjar endometrium dan stroma yang biasanya melapisi rahim, namun
berkembang di lokasi abnormal di luar rongga rahim yang menginduksi reaksi inflamasi kronis.
(2)

Endometriosis paling sering ditemukan pada daerah peritoneum panggul, tetapi dapat
juga ditemukan di ovarium, septum, rektovaginal, ureter, namun jarang ditemukan di vesika
urinaria, bahkan ditemukan lokasi jauh walaupun jarang didapat misalnya usus, apendik,
perikardium, pleura, dan sebagainya. Endometriosis disebut sebagai estrogen dependent disease
karena tumbuh dan perkembangan jaringan endometrium ektopik tersebut membutuhkan
stimulasi hormon estrogen.(3)

Gambar 1. Anatomi Alat Reproduksi Wanita

2.2 Epidemiologi

Secara pasti angka kejadian endometriosis sulit diketahui, namun diduga berkisar antara
2−10% pada populasi perempuan umum. Penentuan kejadian endometriosis sulit, hal ini
disebabkan beberapa faktor, yaitu didapatkan endometriosis yang asimtomatis, subfertile, atau
menderita berbagai tingkat nyeri panggul. Modalitas pencitraan (imaging) mempunyai
sensitivitas rendah dan diagnostik pasti dilakukan memakai tindakan pembedahan laparoskopi
dengan atau tanpa biopsi untuk diagnosis histologis. (4)

Telah dilaporkan angka kejadian endometriosis per tahun berdasarkan penggunaan

tindakan pembedahan, yaitu 1,6 kasus per 1000 perempuan usia 15−49 tahun. Kejadian
endometriosis pada perempuan dengan keluhan dismenorea (nyeri haid) adalah 40−80%,
sedangkan pada perempuan dengan infertilitas sekitar 20−50%. Data di Klinik Fertilitas Rumah
Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo melalui tindakan laparoskopi diagnostik didapatkan data
bahwa infertilitas disertai endometriosis berkisar 23,8%, tanpa gejala diperkirakan sebesar 4%
didapat pada perempuan yang menjalani sterilisasi elektif dan pada remaja ditemukan berkisar
25−47% dengan keluhan nyeri panggul. (5)

Gambar 2. Prevalensi endometriosis

2.3 Etiologi
Penyebab pasti endometriosis tetap ada tidak diketahui. Namun, terdapat beberapa teori
yang dikembangkan tentang etiologi endometriosis berdasarkan sekuel logis yang
menghubungkan keparahan gejala dengan stadium penyakit, meskipun tidak satu pun dari model
yang diusulkan ini dapat sepenuhnya menjelaskan berbagai manifestasi dari penyakit ini.(1,2)

● Retrograde Menstruation
Teori yang paling mendekati adalah dari Sampson, yang menyatakan bahwa sel-sel hidup
yang ada dalam cairan peritoneum dengan Retrograde Menstruation dapat berimplantasi,
tumbuh, dan masuk ke dalam rongga peritoneum. Fragmen endometrium refluks menempel dan
menginvasi mesothelium peritoneum dan menghasilkan pasokan darah, yang mengarah pada
kelangsungan hidup dan pertumbuhan implan yang akan berkelanjutan.

● Penyebaran Limfatik dan Vaskular

Teori lain yang dikembangkan untuk menjelaskan endometriosis adalah teori metastasis
limfatik dan vaskular. Teori ini mengusulkan bahwa jaringan endometrium dapat menyebar ke
limfatik dan pembuluh darah dan dapat ditransfer lebih jauh seperti otak atau pleura atau lokasi
retroperitoneal. Adanya endometriosis di lokasi yang tidak biasa, seperti perineum atau
selangkangan, semakin memperkuat teori ini. Daerah retroperitoneal memiliki banyak sirkulasi
limfatik. Selain itu, kecenderungan adenokarsinoma endometrium menyebar melalui rute
limfatik menunjukkan kemudahan yang endometrium dapat diangkut dengan metode ini.

● Coelomic Metaplasia
Teori Coelomic Metaplasia menunjukkan bahwa parietal peritoneum merupakan jaringan
pluripotensial yang dapat mengalami metaplastik transformasi ke jaringan yang secara histologis
tidak dapat dibedakan dari endometrium normal. Karena ovarium dan secara embriologis asal
dari endometrium, duktus mullerian, keduanya berasal dari epitel selom, metaplasia dapat
menjelaskan perkembangan endometriosis ovarium. Selain itu, teori telah diperluas untuk
mencakup peritoneum karena potensi proliferasi dan diferensiasi peritoneum mesotelium.

● Hormonal
Estrogen adalah hormon utama yang bertanggung jawab untuk propagasi dan ekspansi
endometrium. Peningkatan aromatase, terutama pada infiltrasi endometriosis yang dalam,
menyebabkan peningkatan aktivitas estrogen secara lokal. Meskipun sebagian besar estrogen
pada wanita diproduksi langsung oleh ovarium, banyak jaringan perifer juga diketahui
menciptakan estrogen melalui aromatisasi ovarium dan androgen adrenal. Peran hormon steroid
dalam patogenesis endometriosis juga masih belum terjelaskan dengan pasti.

● Sistem Imun
Lesi endometriosis muncul sebagai penyakit inflamasi lokal kronis dan melibatkan
perubahan imunitas seluler dan ekspresi sitokin inflamasi. Menurut penelitian sebelumnya,
pasien dengan endometriosis mengalami peningkatan kadar serum dari sejumlah besar sitokin
pro-inflamasi seperti IL-1, IL-6, dan IL-8, yang mengakibatkan kemotaksis, perekrutan, dan
aktivasi makrofag peritoneum dan proliferasi monosit.

2.4 Klasifikasi

American Society for Reproductive Medicine (ASRM) telah mengembangkan klasifikasi

untuk menentukan stadium endometriosis saat laparoskopi. Berat ringan stadium endometriosis
ditentukan dengan keberadaan dan lokasi lesi serta keterlibatan organ yang ditentukan dengan
visualisasi saat laparoskopi. Terdapat empat stadium, yaitu minimal, ringan, sedang dan berat.
Klasifikasi ini lebih ditekankan pada hubungan berat ringan endometriosis dengan infertilitas.
Digunakan sistem skor dengan memperhatikan kelainan berupa progresivitas implan
endometriosis dan perlekatan pada peritoneum, ovarium, tuba dan kavum douglasi. Klasifikasi
AFS mempunyai keterbatasan yaitu tidak mempunyai nilai prediksi untuk nyeri. Berdasarkan
skor pada klasifikasi AFS yang sudah direvisi ini endometriosis dibagi menjadi empat stadium
(tabel 2.1) (6)
 Gambar 3. Klasifikasi Endometriosis
2.5 Faktor Risiko
Wanita yang berisiko terkena penyakit endometriosis, yaitu (7) :

 Wanita yang ibu atau saudara perempuannya pernah menderita endometriosis.

  Memiliki siklus menstruasi kurang atau lebih dari 27 hari.
 Menarche (menstruasi yang pertama) terjadi pada usia relatif muda (<11 tahun).
 Masa menstruasi berlangsung selama 7 hari atau lebih.
 Pendarahan hebat saat menstruasi.
 Kelainan duktus Muller.
 Tertunda melahirkan anak.
 Cacat pada rahim atau saluran tuba.
 Hipoksia dan defisiensi zat besi.

2.6 Patogenesis

Teori Aliran Balik Darah Haid (Retrograde Menstruation)

Dari berbagai teori yang ada teori aliran balik darah haid termasuk teori paling tua
menerangkan etiologi endometriosis. Pada teori tersebut digambarkan bahwa terdapat aliran
balik darah haid yang berisi jaringan endometrium melalui saluran tuba falopii kemudian tumpah
keluar dan melakukan implantasi di rongga peritoneum. Teori yang dikembangkan oleh Sampson
pada tahun 1927 ini telah dikonfirmasi dengan pemeriksaan laparoskopi yang memang terbukti
bahwa terdapat aliran balik darah haid pada sebagian besar perempuan. Beberapa bukti
mendukung teori Sampson, yaitu meningkatnya kejadian endometriosis pada perempuan dengan
anomali duktus Mulleri berupa obstruksi pada kanalis serviks sehingga darah haid tidak bisa
keluar secara normal di uterus. Berdasarkan teori ini endometriosis merupakan konsekuensi dari
aliran balik darah haid melalui saluran telur yang berlanjut dengan implantasi dan tumbuh di
peritoneum dan ovarium

Dengan memakai dasar teori aliran balik darah haid telah dilakukan beberapa pembuktian
dengan penelitian pada hewan coba. Lesi endometriosis dapat diinduksi dengan cara inokulasi
produk darah haid otologus di rongga peritoneum hewan babon dan macaca, dengan
keberhasilan tumbuh menjadi endometriosis dengan sekali inokulasi mencapai 47% (12).
Kuswojo, penulis dan kawan-kawan melakukan penelitian menginjeksikan kerokan endometrium
yang berasal dari uterus perempuan pasca operasi histerektomi ke dalam rongga perut hewan
coba mencit didapatkan hasil pertumbuhan lesi endometriosis dengan tingkat keberhasilan
sebesar 87,5%

Beberapa bukti pendukung teori John Sampson di atas adalah sebagai berikut:
  Pada pemeriksaan laparoskopi saat haid terlihat aliran darah keluar dari fimbria
 Endometriosis tampak di ovarium, kavum douglasi, ligamentum sakrouterinum,
dinding belakang uterus dan ligamentum latum.
 Angka kejadian endometriosis meningkat pada perempuan yang mengalami hambatan
aliran darah haid melalui vagina

Gambar 4. Teori aliran balik darah haid (retrograde menstruation) melalui tuba falopii (Teori
Sampson)
Teori Metaplasia

Teori ini menyatakan bahwa endometriosis berasal dari sel ekstra uteri yang secara
abormal melakukan transdiferensiasi atau transformasi menjadi sel endometriosis. Teori
metaplasia celomic mempostulasikan bahwa endometriosis berasal dari metaplasia sel-sel yang
sudah terspesialisasi di lapisan mesotel di peritoneum dan organ visera abdomen. Diduga
hormon dan faktor imunologi yang berperan menstimuli sel-sel peritoneum tersebut menjadi sel
mirip endometrium

Teori metaplasia coelomic ini dapat menerangkan kejadian endometriosis pada remaja
putri prepubertas yang belum mendapat haid. Ternyata endometriosis juga ditemukan pada fetus
perempuan, keadaan ini diduga merupakan hasil defek embriogenesis. Berdasarkan teori ini sel
embrionik residu dari duktus Wolf dan Mulleri tetap persisten dan karena pengaruh hormon
estrogen menjadi berkembang menjadi endometriosis (15). Teori metaplasia coelomic ini dapat
menerangkan kejadian endometriosis pada remaja bahkan selanjutnya berkembang menjadi
endometriosis stadium berat dan progresif.

Gambar 5 Teori metaplasia pada patogenesis endometriosis

Faktor biokimia dan imunologi endogen berperan menginduksi sel[1]sel undifferentiated

berdiferensiasi menjadi sel mirip endometrium di lokasi ektopik. Gambaran diatas didukung oleh
studi Hormone-dependent transformation dari sel peritoneum menjadi Mullerian-type cells.

Teori Hormon

Di dalam jaringan endometriosis didapatkan formasi estrogen yang tinggi. Hormon

estrogen yang berada di dalam jaringan endometriosis dapat berasal dari tiga sumber, yaitu dari
ovarium, jaringan ekstraovarium (jaringan adiposa dan kulit) dan berasal dari produksi jaringan
endometriosis itu sendiri. Sumber utama estradiol adalah androstenedion (A) yang berasal dari
adrenal dan ovarium, kemudian dikonversi menjadi estron (E1) dan selanjutnya menjadi estradiol
(E2). Telah terbukti terdapat peningkatan ekspresi enzim 17b hidroksisteroid dehidrogenase tipe
1 di jaringan endometriosis yang mengkatalisis konversi dari E1 ke E2. Didapatkan bukti pula
bahwa estradiol dan sitokin Interleukin (IL)-1b dan Tumor Necrosis Factor (TNF)-a yang
meningkat pada endometriosis akan mengaktivasi enzim siklo-oksigenase-2 (COX-2) hingga
akan meningkatkan prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 ini adalah stimulator paling poten untuk
aktivitas aromatase di stroma jaringan endometriosis.
 Selain itu didapatkan perbedaan aktivitas enzim 17b hidroksisteroid dehidrogenase (17b-
HSD) antara di jaringan endometrium eutopik (endometrium yang berada didalam kavum uteri)
dan di jaringan endometrium ektopik (endometriosis). Di jaringan endometrium eutopik terdapat
keseimbangan antara 17b-HSD tipe 1 dan tipe 2. Perlu diketahui sebagai respons adanya hormon
progesteron pada siklus normal endometrium.

Gambar 6 Teori Hormon: Biosintesis hormon estrogen di jaringan endometriosis.

Androstenedion (A) di jaringan endometriosis berasal dari adrenal dan ovarium. A mengalami
proses aromatisasi menjadi estron dan selanjutnya dikonversi menjadi estradiol (E2). Kadar IL-
1b, TNF-a dan E2 yang tinggi di jaringan endometriosis akan mengaktivasi enzim COX-2
sehingga terjadi peningkatan PGE2 yang berasal dari asam arakhidonat. PGE2 merupakan
stimulator poten proses aromatisasi. Di jaringan endometriosis terjadi resistensi progesteron
sehingga terjadi penurunan enzim 17b-HSD tipe 2(16)

Enzim 17β-HSD tipe 2 akan melakukan inaktivasi estradiol dengan cara mengkonversi
menjadi estron yang lebih tidak poten.

Berbeda dengan kejadian di jaringan endometriosis, yaitu terdapat penurunan ekspresi

enzim 17β-HSD tipe 2 yang berakibat tidak mampu melakukan konversi E2 ke E1 seperti pada
siklus normal sehingga kadar estradiol yang poten tetap tinggi pada jaringan endometriosis.
Keadaan ini karena terjadi resistensi progesteron di jaringan endometriosis.

Aspek molekuler yang mendasari resistensi progesteron di endometriosis adalah

penurunan secara general kadar reseptor progesteron (RP) terutama berkurangnya isoform RP-B
sehingga menyebabkan sinyal parakrin menghilang. Telah dibuktikan bahwa mekanisme
transkripsi dan epigenetik berupa hipermetilasi pada regio promoter RP-B berkontribusi pada
proses resistensi progesteron.

Jaringan endometriosis tidak mampu mengaktivasi enzim 17β-HSD tipe 2 karena terdapat
“down-regulation” RP-B sehingga gagal melakukan metabolisme estradiol menjadi estron yang
lebih tidak poten. Konsekuensi adalah pasien akan terpapar dengan Estradiol kadar tinggi terus-
menerus. Pemahaman terhadap mekanisme molekuler yang mendasari defisiensi RP-B menjadi
salah satu pemikiran penting pada patogenesis endometriosis.

Konsep resistensi progesteron pada endometriosis melibatkan ekspresi abnormal reseptor

estrogen (RE)α dan reseptor estrogen (RE)β yang berdampak pada penurunan ekspresi reseptor
progesteron (RP). Suatu mekanisme kompleks yang melibatkan regulasi promoter pada gen
reseptor estrogen bertanggung jawab terhadap keadaan patologis di stroma jaringan
endometriosis tersebut. Berbeda dengan kejadian di jaringan endometrium normal, di jaringan
endometriosis terjadi hipometilasi CpG island pada regio promoter gen REβ. Selanjutnya daerah
hipometilasi tersebut diduduki oleh coactivator (Co-Act) berupa enhancer transcriptional
complex, kemudian akan mengaktivasi ekspresi REb. Peningkatan ekpresi REb akan menekan
ekspresi REa yang selanjutnya membuat terjadi penurunan ratio REa : REb. Kondisi rasio REa :
REb yang rendah di stroma jaringan endometriosis akan memicu pergeseran dari estradiol
stimulasi menjadi estradiol inhibisi ke ekspresi reseptor progesteron.
 Gambar 7 Teori hormon resistensi progesteron. (A) Terjadi hipometilasi CpG island di regio
promoter gen REb di stroma jaringan endometriosis sehingga terjadi aktivasi dan peningkatan
ekspresi REb. (B) Peningkatan REb akan menekan REa. (C) Rasio REa: Reb yang rendah akan
memicu inhibisi RP-B (17)
Teori Inflamasi Dan Stres Oksidatif

Beberapa studi membuktikan telah terjadi peningkatan penanda inflamasi di serum dan
zalir peritoneum perempuan penderita endometriosis. Selain itu, keluhan nyeri pada penderita
endometriosis dapat berkurang dengan pemberian obat nonsteroid antiinflamasi.

Di zalir peritoneum perempuan dengan endometriosis ditemukan banyak makrofag aktif

dan sejumlah sitokin. Suatu protein mirip haptoglobin ditemukan berikatan dengan makrofag di
zalir peritoneum sehingga membuat makrofag tersebut kehilangan kemampuan fagositosis dan
justru akan mengeluarkan beberapa sitokin pro-inflamasi, yaitu interleukin (IL)-6, macrophage
migration inhibitory factor (MIF), TNF-α, IL-1β, IL-8, regulated on activation normal T
expressed and secreted (RANTES) dan monocyte chemotactic protein (MCP)-1. Di jaringan
endometriosis TNF-α memicu sel endometriosis memproduksi prostaglandin (PG)F2α dan
PGE2, sedangkan makrofag di zalir peritoneum juga mensekresi enzim cyclo-oxigenase (COX)-
2 yang memproduksi PGE2 dan selanjutnya akan mengaktivasi steroidogenic acute regulatory
protein dan aromatase. Aktivasi PGE2 akan menyebabkan terjadi peningkatan estradiol lokal di
jaringan endometriosis. Mekanisme di atas yang mendasari interaksi estrogen-dependent dengan
proses inflamasi di endometriosis

Gambar 8 Teori inflamasi pada patogenesis endometriosis. Makrofag di zalir peritoneum

menjadi aktif dan memproduksi berbagai sitokin proinflamasi untuk menstimuli lingkungan
mikro yang ideal bagi pertumbuhan jaringan endometriosis.
Teori Defek Imun

Regurgitasi jaringan endometrium kedalam rongga peritoneum memicu respon inflamasi

sehingga menyebakan penumpukan makrofag dan leukosit lokal. Pada penderita endometriosis
makrofag peritoneum akan teraktivasi, sedangkan sel NK akan terepresi karena ada perubahan
ekspresi reseptor killer. Keadaan ini menyebabkan penyakit endometriosis menjadi berkembang
melalui peningkatan produksi sitokin dan faktor pertumbuhan yang menstimulasi proliferasi
endometrium ektopik dan penghambatan fungsi scavenger.

Respons inflamasi pada endometriosis akan menyebabkan defek imunsurveilen sehingga

menghambat eliminasi debris darah haid dan memicu implantasi serta pertumbuhan sel
endometrium di lokasi ektopik.

Gambar 9 Teori defek sistem imun. (A) Pada perempuan dengan endometriosis aktivitas
sitotoksik sel NK terrepresi (B) Sistem imunsurveilen tidak mampu mengenali sel endometriosis
karena terjadi peningkatan ekspresi sICAM-1 sehingga tidak terjadi interaksi LFA-1/I
Teori Genetik

Dasar teori genetik pada patogenesis endometriosis adalah laporan terkait agregasi famili
dan risiko tinggi pada first degree relative serta kejadian endometriosis pada saudara kembar.
Dengan menggunakan linkage analysis beberapa candidate genes yang mempunyai potensi
keterkaitan biologis dengan kejadian endometriosis telah ditemukan. Beberapa gen tersebut
antara lain gen yang mengkode detoksifikasi enzim, polimorfisme reseptor estrogen dan gen
yang berhubungan dengan sistem imun tubuh. Polimorfisme komponen reseptor dioksin
bersama-sama dengan gen terkait detoksifikasi berkontribusi pada kejadian endometriosis tingkat
lanjut.

Endometriosis adalah penyakit yang sangat tergantung dengan hormon estrogen. Sangat
mungkin bahwa variasi genetik yang menghasilkan peningkatan pengaruh estrogen pada lesi
endometriosis akan memengaruhi perkembangan endometriosis.

Telah terbukti bahwa perempuan dengan polimorfisme REα allele mempunyai prognosis
buruk dibandingkan dengan perempuan dengan wild-type genotype. Kondisi ini menunjukkan
bahwa polimorfisme gen REα merupakan faktor risiko genetik untuk endometriosis dan terkait
dengan kekambuhan endometriosis. Selain itu polimorfisme gen yang mengkode sitokin dan
protein imunomodulator berimplikasi juga pada patogenesis endometriosis. Predisposisi genetik
ternyata meningkatkan kejadian kerusakan seluler, misal mutasi genetik dapat menyebabkan
kerusakan sel yang berimplikasi pada progresivitas endometriosis. Hal ini tampak pada penderita
endometriosis berupa perubahan perilaku sel endometrium yang memungkinkan dapat tumbuh di
lingkungan ekstrauteri.

Teori Stem Sel

Stem cell adalah sel yang tidak/belum terspesialisasi yang mempunyai dua sifat, yaitu
mampu berdiferensiasi menjadi sel lain dan mampu memperbarui atau meregenerasi diri sendiri
(self renewal). Secara spesifik telah diketahui eksistensi stem cell pada regenerasi endometrium
setiap bulan setelah haid dan pada reepitelialisasi endometrium pascapersalinan dan kuret. Stem
cell tersebut ditemukan berada pada lapisan basalis endometrium. Saat ini sel klonogenik yang
merupakan representasi populasi stem cell pada endometrium manusia telah diidentifikasi dan
diduga kuat berkaitan dengan tumbuhnya formasi jaringan endometrium ektopik.
 Teori kombinasi lebih bisa diterima untuk patogenesis endometriosis, yaitu eksistensi
stem cell endometrium pluripoten dan kontribusi bone marrow sebagai sumber lain stem cell
endometrium. Stem cell endometrium yang lepas melalui saluran tuba falopii saat menstruasi
bertanggung jawab terhadap terjadinya implan endometriosis dan juga stem cell yang
bersirkulasi berasal dari bone marrow dapat mencapai rongga peritoneum ikut berperan pada
patogenesis endometriosis.

Gambar 10 Teori stem cell pada endometriosis. Sel progenitor (stem cell) yang berasal dari
lapisan basalis endometrium refluks ke peritoneum dan dengan stimulasi dari lingkungan mikro
misal: sitokin dan faktor pertumbuhan akan memicu fungsi stem cell yaitu sel renewal, invasi
dan diferensiasi. Sel progenitor bone marrow melalui sirkulasi hematogen dan limfatik ikut
berkontribusi pada patogenesis endometriosis
2.7 Manifestasi Klinis
Terdapat dua masalah yang sering menjadi keluhan perempuan dengan endometriosis,
yaitu nyeri dan infertilitas atau kesulitan punya anak. Berdasarkan eksplorasi yang dilakukan
beberapa studi pada penderita endometriosis dihasilkan suatu daftar panjang keluhan dan tanda
endometriosis antara lain nyeri haid, nyeri panggul, nyeri senggama, keluhan intestinal siklik,
capai/kelelahan dan infertilitas. Keluhan nyeri tersebut biasanya berhubungan dengan siklus
haid, tergantung pada lokasi lesi endometriosis tetapi tidak pada stadium. Terkadang keluhan-
keluhan tersebut tidak spesifik karena tumpang tindih dengan keadaan lain, misal penyakit
radang panggul, irritable bowel syndrome, interstitial cystitis dan gangguan otot-tulang.

Kesulitan dalam interpretasi keluhan di atas berkontribusi pada keterlambatan deteksi

yaitu sampai 7−12 tahun dari awal muncul keluhan sampai dilakukan diagnosis definitif dengan
tindakan bedah. Beberapa studi telah menyebutkan penyebab keterlambatan diagnosis
endometriosis antara lain: keluhan endometriosis muncul lebih awal, anggapan keluhan nyeri
haid adalah normal, penggunaan kontrasepsi untuk menekan hormon pada keluhan nyeri,
pemeriksaan yang tidak fokus, kesalahan diagnosis dan sikap/perilaku terhadap pola haid itu
sendiri.

Lokasi endometriosis berpengaruh pada keluhan yang timbul. Deep Infiltrating

Endometriosis (DIE) yang berlokasi di panggul posterior berhubungan dengan peningkatan
keparahan kesulitan defekasi (dyschezia), sedangkan yang berlokasi di septum rektovagina
berhubungan dengan keparahan nyeri sanggama dan dyschezia.

Walaupun jarang endometriosis berlokasi jauh dari panggul dapat terjadi, misal
endometriosis umbilikus, paru, toraks dengan keluhan perdarahan di umbilikus saat haid, batuk
darah, nyeri dada. Mengingat keluhan endometriosis dapat bermacam-macam dan tumpang
tindih dengan keluhan lain, maka dibutuhkan kejelian dan fokus bagi tenaga kesehatan saat
eksplorasi tanda dan gejala klinis endometriosis. (6)
2.8 Penegakan Diagnosis

a. Anamnesis
Ditanyakan keluhan nyeri yang berhubungan dengan haid. Keluhan panggul misal
nyeri panggul, dismenore, dispareunia adalah keluhan klasik endometriosis. Keluhan
nyeri tergantung pada lokasi lesi endometriosis.

Remaja putri dengan endometriosis berdasarkan tindakan diagnostik dengan

laparoskopi didapatkan data 100% keluhan uterus nyeri kram, 67% nyeri siklik, 39%
nyeri nonsiklik, 67% konstipasi/diare dan 31% nyeri menjalar ke kaki atau punggung.
Ditanyakan juga keluhan infertilitas, termasuk sudah berapa lama usia pernikahan tanpa
anak. Pada perempuan dengan keluhan infertilitas yang dilakukan laparoskopi didapat
keluhan dismenore sebagai prediktif utama diagnosis endometriosis.

Secara keseluruhan bukti yang mendukung keluhan sebagai dasar diagnosis

endometriosis tidak cukup kuat dan tidak lengkap, namun walaupun bukti terbatas
eksplorasi diagnosis endometriosis pada perempuan dengan keluhan di atas akan
menghasilkan diagnosis lebih awal.

Berdasarkan berbagai data European Society of Human Reproduction and

Embryology (ESHRE) Guideline Development Groups memberikan rekomendasi sebagai
berikut. (6)

Tabel 1. Rekomendasi GPP

Para dokter atau klinisi sebaiknya mempertimbangkan Rekomendasi GPP

diagnosis endometriosis bila didapatkan keluhan ginekologi
misal: nyeri haid, nyeri panggul bukan saat haid, nyeri
senggama, infertilitas dan kelelahan

Sebaiknya dipertimbangkan juga diagnosis endometriosis pada Rekomendasi GPP

perempuan usia reproduksi dengan keluhan non ginekologi,
misal : dischezia, disuria, hematuria, perdarahan rektum dan
nyeri bahu
b. Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan fisik pada endometriosis dimulai dengan melakukan pemeriksaan keadaan
umum dan tanda vital pasien. Selanjutnya, pemeriksa melakukan inspeksi pada vagina
menggunakan spekulum, yang dilanjutkan dengan pemeriksaan bimanual dan palpasi
rektovagina. Pemeriksaan bimanual dapat menilai ukuran, posisi dan mobilitas dari
uterus. Pemeriksaan rektovagina diperlukan untuk mempalpasi ligamentum sakrouterina
dan septum rektovagina untuk mencari ada atau tidaknya nodul endometriosis.
Pemeriksaan saat haid dapat meningkatkan peluang mendeteksi nodul endometriosis dan
juga menilai nyeri. (8)

Para klinisi atau dokter sebaiknya melakukan pemeriksaan fisik pada semua perempuan
dengan kecurigaan endometriosis. Apabila pemeriksaan vagina tidak memungkinkan
dilakukan misal pada remaja yang belum menikah, pemeriksaan rektal sebaiknya
dilakukan untuk diagnosis endometriosis. Pemeriksaan rektal atau colok dubur
mengevaluasi nodul di daerah kavum douglasi dan sakrouterina yang sering disertai rasa
nyeri. Hasil pemeriksaan tersebut dapat ditemukan uterus fixed dan retrofleksi yang
disebabkan karena perlekatan organ panggul dan deeply infiltrating disease. Diagnosis
deep endometriosis dipertimbangkan apabila pada pemeriksaan klinis didapatkan indurasi
atau nodul pada dinding rektovagina atau pada fornik posterior vagina. Diagnosis ovarian
endometriosis dipertimbangkan apabila didapatkan massa pada adneksa.(9)

c. Pemeriksaan Penunjang
1. Laparokospi

metode definitif untuk diagnosis endometriosis termasuk penentuan stadium dan evaluasi
kekambuhan pascaterapi adalah visualisasi langsung dengan pembedahan. Sebagian besar
tindakan visualisasi tersebut menggunakan laparoskopi yaitu tindakan pembedahan di
abdomen atau panggul menggunakan insisi kecil 0,5−1,5 cm dengan memasukkan
kamera kedalamnya. Laparoskopi dapat dilakukan untuk diagnostik dan sekaligus dapat
untuk tindakan operasi

2. USG Transvagina
 Kista endometriosis atau endometrioma adalah kista ovarium yang terbanyak ditemukan
saat operasi dan menjadi penyebab morbiditas paling banyak di bidang ginekologi.
Endometrioma dideteksi menggunakan USG transvagina dengan gambaran ground-glass,
homogen, internal echo difus dengan latar belakang hipoechoic

3. MRI

Pemeriksaan MRI merupakan salah satu modalitas pencitraan noninvasif untuk

pemeriksaan patologi di panggul. Telah di lakukan evaluasi penggunaan MRI untuk
deteksi endometriosis peritoneum pada 44 perempuan dengan kecurigaan endometriosis.
Dengan memakai laparoskopi sebagai alat baku emas, MRI dapat mendeteksi
endometriosis sebesar 86%. (10)

2.9 Tatalaksana

a. Tatalaksana Konservatif
Endometriosis dianggap sebagai penyakit yang bergantung pada estrogen, sehingga salah
satu pilihan pengobatan adalah dengan menekan hormon menggunakan obat-obatan
untuk mengobatinya. Saat ini, pil kontrasepsi, progestin, GnRH agonis dan aromatase
inhibitor adalah jenis obat-obatan yang sering dipakai dalam tatalaksana medikamentosa
endometriosis.

● Pengobatan Simtomatik
Pengobatan dengan memberikan antinyeri seperti parasetamol 500 mg 3 kali sehari,
Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAID) seperti ibuprofen 400 mg tiga kali
sehari, asam mefenamat 500 mg tiga kali sehari. Tramadol, parasetamol dengan
codein, GABA inhibitor seperti gabapentin.

● Pil Kontrasepsi Kombinasi

Bekerja dengan cara menekan LH dan FSH serta mencegah terjadinya ovulasi
dengan cara menginduksi munculnya keadaan pseudo-pregnancy. Selain itu, akan
mengurangi aliran menstruasi, desidualisasi implant endometriosis, dan
meningkatkan apoptosis pada endometrium eutopik pada wanita dengan
 endometriosis. Kombinasi monofasik yang mengandung 30-35 mikrogram
etinilestradiol (sekali sehari selama 6-12 bulan)

● Progestin
Progestin turunan 19-nortestosteron seperti dienogest memiliki kemampuan untuk
menghambat enzim aromatase dan ekspresi COX-2 dan produksi PGE2 pada kultur
sel endometriosis.

Preparat progestin terdapat dalam bentuk preparat oral, injeksi dan LNG-IUS. Selain
bentuk, preparat progestin juga dapat dibagi menjadi turunan progesteron alami
(didrogesteron, medroksiprogesteron asetat) dan turunan C-19-nortestosteron
(noretisteron, linestrenol, desogestrel.

Noretindron asetat, 5 sampai 20 mg per hari, efektif pada sebagian besar pasien
dalam meredakan dismenorea dan nyeri panggul menahun. Efek samping yang
ditimbulkan termasuk nyeri payudara dan perdarahan luruh. Progestin intramuskular
dan subkutan yang diberikan setiap 3 bulan diketahui efektif dalam menekan gejala
endometriosis. Levonorgestrel 20 mg per hari yang terkandung dalam LNG-IUS
akan berefek pada atrofi endometrium dan amenorea pada 60% pasien tanpa
menghambat ovulasi. Didrogesteron 5-10 mg per hari sampai dengan 4 bulan telah
diteliti efektif untuk meredakan gejala endometriosis. Desogestrel 75 mg per hari
diketahui efektif menurunkan skala nyeri panggul (VAS) dibandingkan dengan
kontrasepsi oral. Dienogest merupakan progestin selektif yang mengkombinasikan
19-norprogestin dan turunan progesteron sehingga hanya memberikan efek lokal
pada jaringan endometrium. Tidak seperti agen 19-norprogestin lainnya, dienogest
memiliki efek androgenik yang rendah, bahkan memiliki efek antiandrogenik yang
menguntungkan sehingga hanya memberikan efek yang minimal terhadap perubahan
kadar lemak dan karbohidrat.

● Agonis GnRH
Pajanan GnRH yang terus menerus ke hipofisis akan mengakibatkan down-
regulation reseptor GnRH yang akan mengakibatkan berkurangnya sensitifitas
kelenjar hipofisis. Kondisi ini akan mengakibatkan keadaan hipogonadotropin
 hipogonadisme yang akan mempengaruhi lesi endometriosis yang sudah ada.
Amenore yang timbul akibat kondisi tersebut akan mencegah pembentukan lesi baru.

GnRHa dapat diberikan intramuskular, subkutan, dan intranasal. Berbagai jenis

GnRHa antara lain leuprolide, busereline, dan gosereline. Diberikan selama 6 sampai
12 bulan.

Karena efek pemberian GnRH analog adalah efek hipoestrogenik, maka diperlukan
pemberian estrogen sebagai terapi add back. Hal ini didasari bahwa kadar estrogen
yang diperlukan untuk melindungi tulang, fungsi kognitif dan mengatasi gejala
defisiensi estrogen lainnya lebih rendah dibandingkan kadar yang akan mengaktifasi
jaringan endometriosis.

● Danazol
Merupakan androgen sintetik dan derivate 17α-ethynyl testosterone. Danazol
mempunyai beberapa mekanisme kerja diantaranya menginduksi amenorea melalui
supresi terhadap aksis Hipotalamus-Pituitari-Ovarium (HPO), inhibisi
steroidogenesis ovarium dan mencegah proliferasi endometrium dengan mengikat
reseptor androgen dan progesteron pada endometrium dan implan endometriosis.
Cara kerja lainnya termasuk menurunkan produksi High Density Lipoprotein (HDL),
penurunan produksi Steroid Hormone Binding Globulin (SHBG) di hati, dan
menggeser posisi testosteron dari SHBG menyebabkan peningkatan konsentrasi
testosteron bebas.

Cara praktis penggunaan danazol adalah memulai perawatan dengan 400 - 800 mg
per hari, dapat dimulai dengan memberikan 200 mg dua kali sehari selama 6 bulan.
Dosis dapat ditingkatkan bila perlu untuk mencapai amenorea dan menghilangkan
gejala-gejala.

● Aromatase Inhibitor
Fungsinya menghambat perubahan C19 androgen menjadi C18 estrogen. Aromatase
P450 banyak ditemukan pada perempuan dengan gangguan organ reproduksi seperti
endometriosis, adenomiosis, dan mioma uteri.
b. Tatalaksana Pembedahan
● Pembedahan Konservatif
Bertujuan untuk mengangkat semua sarang endometriosis dan melepaskan
perlengketan dan memperbaiki kembali struktur anatomi reproduksi. Sarang
endometriosis dibersihkan dengan eksisi, ablasi kauter, ataupun laser. Sementara itu
kista endometriosis ( 3 cm di drainase dan di kauter dinding kista, kista > 3 cm
dilakukan kistektomi dengan meninggalkan jaringan ovarium yang sehat.
Penanganan pembedahan dapat dilakukan secara laparotomi ataupun laparoskopi.
Penanganan dengan laparoskopi menawarkan keuntungan lama rawatan yang
pendek, nyeri pasca operatif minimal, Iebih sedikit perlengketan, visualisasi operatif
yang lebih baik terhadap bintik-bintik endometriosis. Penanganan konservatif ini
menjadi pilihan pada perempuan yang masih muda, menginginkan keturunan,
memerlukan hormon reproduksi, mengingat endometriosis ini merupakan suatu
penyakit yang lambat progresif, tidak cenderung ganas, dan akan regresi bila
menopause

● Pembedahan Radikal
Dilakukan dengan histerektomi dan bilateral salfingo-oovorektomi. Ditujukan pada
perempuan yang mengalami penanganan medis ataupun bedah konservatif gagal dan
tidak membutuhkan fungsi reproduksi. Setelah pembedahan radikal diberikan terapi
substitusi hormon.

● Pembedahan Simtomatis
Dilakukan untuk menghilangkan nyeri dengan presacral neurectonty atau LUNA (la-
ser Uterosacral Nerve Ablation). prosedur melakukan ablasi atau eksisi sekitar 1,5-2
cm bagian ligamentum sakrouterina di insersi serviks. Dengan pembedahan ini
diharapkan terputusnya saraf sensoris sehingga nyeri akan berkurang.

● Laparoskopi pre-sacral neurectomy

Prosedur bedah PSN adalah melakukan eksisi jaringan saraf antara peritoneum dan
periosteum sebanyak paling tidak 2 cm. PSN akan memutus saraf sensorik, dan
melibatkan pemutusan jalur persarafan yang lebih banyak dibandingkan LUNA.(11,12)
 Gambar 11 Alur Tata Laksana

2.10 Komplikasi
Komplikasi utama endometriosis termasuk infertilitas atau subfertilitas, nyeri kronis, dan
gejala persisten lainnya seperti dismenore, dispareunia. Hal ini dapat menyebabkan penurunan
kualitas hidup pasien. Komplikasi lainnya adalah komplikasi karena prosedur pembedahan,
kelainan anatomi karena kemungkinan perlengketan, disfungsi usus atau/dan kandung kemih.
Kasus endometrioma ovarium bahkan dapat menyebabkan perkembangan kanker. Penelitian
menunjukkan bahwa wanita infertil 6 sampai 8 kali lipat lebih mungkin menderita endometriosis
daripada wanita subur. Meskipun beberapa mekanisme telah diusulkan untuk menjelaskan
fenomena ini, tidak ada konsensus yang dicapai dalam komunitas ilmiah tentang mekanisme
pasti di balik infertilitas pada endometriosis.

Nyeri panggul kronis terkait erat dengan endometriosis karena endometriosis telah
menjadi penyebab pada 71% hingga 87% wanita yang menderita nyeri panggul kronis Meskipun
endometriosis terutama dianggap sebagai kondisi jinak, temuan penelitian selanjutnya
menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk kanker ovarium pada pasien dengan endometriosis.
(13,14)

2.11 Prognosis
Endometriosis merupakan kondisi yang memerlukan tatalaksana seumur hidup.
Pemilihan terapi menentukan tingkat rekurensi dari terjadinya endometriosis sendiri. Pasien yang
memilih untuk melakukan tindakan operatif konservatif  tingkat rekurensi yang cukup tinggi,
terutama apabila pembuangan lesi endometriotic tidak sempurna dan menyisa.

Identifikasi aberasi epigenetik dapat memberikan alat yang menjanjikan untuk diagnosis
endometriosis. Penanda epigenetik ini juga dapat memberikan informasi prognostik yang
mengidentifikasi pasien dengan risiko tinggi kekambuhan, memungkinkan penyesuaian terapi
dan tindak lanjut pasca operasi. Misalnya, hipermetilasi promotor PR-B yang diidentifikasi
dalam sampel jaringan bedah implan endometriotik terkait dengan risiko kekambuhan yang lebih
tinggi. (15)
 BAB III
KESIMPULAN

Endometriosis merupakan suatu gangguan ginekologi jinak yang paling sering ditemukan
pada daerah peritoneum panggul. Penyebab dari endometriosis sampai sampai saat ini belum
diketahui secara pasti. American Society for Reproductive Medicine (ASRM) membuat
klasifikasi endometriosis berdasarkan stadiumnya yaitu minimal, ringan, sedang dan berat.
Keluhan yang sering dijumpai pada wanita dengan endometriosis adalah nyeri dan infertilitas
atau kesulitan memiliki keturunan.

Pemeriksaan laparoskopi dapat dilakukan untuk diagnostik sekaligus untuk tindakan

operatif. Saat ini, pil kontrasepsi, progestin, GnRH agonis dan aromatase inhibitor adalah jenis
obat-obatan yang sering dipakai dalam tatalaksana medikamentosa endometriosis. Selain
medikamentosa, dapat dipertimbangkan juga untuk dilakukan tindakan pembedahan.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Prawirohardjo S. Ilmu Kandungan Sarwono Prawirohardjo. Jakarta: PT. Bina Pustaka

Sarwono Prawirohardjo. 2011
2. HIFERI. Panduan Nasional Pelayanan Kedokteran Nyeri Endometriosis. Jakarta :POGI-
HIFERI.
3. European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE). Management of
women with endometriosis. Guideline of the European Society of Human Reproduction
ad Embriology. ESHRE Endometriosis Guideline Development Group. 2013.
4. Razzaghi MZ, Mazloomfard MM and Jafari AA. Endometriosis in : Chaudhury K and
Chakravarty B. Endometriosis–Basic Concepts and Current Research Trends. Intech,
Croatia 2012: 3-30.
5. Samsulhadi, Endometriosis: Dari biomolekuler sampai masalah klinis. Majalah Obstetri
dan Ginekologi 2002.10(1): 43-50.
6. (Hendarto, H. Endometriosis; dari aspek teori sampai penanganan klinis. Edisi 1.
Airlangga University Press. Surabaya. 2015
7. Purves, et al. Life: The Science of Biology. 4th Edition. Sinauer Associates. 2017.
(http://www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/Biobk/Biobookreprod.html, diiakses pada
tanggal 05 Oktober 2021).
8. RCOG. The investigation and management of endometriosis. Green-top Guideline.
2008;24:1-14.
9. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D’Hooghe T, De Bie B,
Heikineheimo O et al. ESHRE guideline : Management women with endometriosis. Hum
Reprod 2014; 0:1-13.
10. European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE). Management of
women with endometriosis. Guideline of the European Society of Human Reproduction
ad Embriology. ESHRE Endometriosis Guideline Development Group. 2013.
11. Anwar, Mochammad, et al. Ilmu Kandungan. Edisi Ketiga. Jakarta: PT. Bina Pustaka
Sarwono Prawirohardjo. 2017.
12. HIFERI. Konsensus Tatalaksana Nyeri Haid Pada Endometriosis. Jakarta : POGI; 2013
13. Tsamantioti ES, Mahdy H. Endometriosis. [Updated 2021 Aug 12]. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-.
14. Endometriosis [Internet]. nhs.uk. 2021 [cited 5 October 2021]. Available from:
https://www.nhs.uk/conditions/endometriosis/complications/
15. Chapron C, Marcellin L, Borghese B, et al. Rethinking mechanisms, diagnosis and
management of endometriosis. Nat. Rev. Endrocinol. 2019;15:666-78 DOI:
https://doi.org/10.1038/s41574-019-0245-z