Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Pra-bukti

Mekanisme molekuler aksi epigallocatechin gallate pada kanker:

Tren dan kemajuan terkini

Vaishali Aggarwal, Hardeep Singh Tuli, Mousumi Tania, Saumya

Srivastava, Erin E. Ritzer, Anjana Pandey, Diwakar Aggarwal, Tushar
Singh Barwal, Aklank Jain, Ginpreet Kaur, Katrin Sak, Mehmet
Varol, Anupam Bishayee

PII: S1044-579X(20)30107-3

DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.05.011

Referensi: YSCBI 1819

Untuk tampil di: Seminar Biologi Kanker

Tanggal diterima: 2 April 2020

Tanggal Revisi: 8 Mei 2020

Tanggal diterima: 17 Mei 2020

Silakan kutip artikel ini sebagai: Aggarwal V, Tuli HS, Tania M, Srivastava S, Ritzer EE,
Pandey A, Aggarwal D, Barwal TS, Jain A, Kaur G, Sak K, Varol M, Bishayee A, Mekanisme
aksi molekuler epigallocatechin gallate pada kanker: Tren dan kemajuan terkini,Seminar
Biologi Kanker(2020), doi:https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.05.011

Ini adalah file PDF dari artikel yang telah mengalami penyempurnaan setelah diterima, seperti
penambahan halaman sampul dan metadata, dan pemformatan agar mudah dibaca, tetapi ini belum
menjadi versi rekaman yang pasti. Versi ini akan menjalani copyediting, penyusunan huruf dan tinjauan
tambahan sebelum diterbitkan dalam bentuk akhirnya, tetapi kami menyediakan versi ini untuk
memberikan visibilitas awal artikel. Harap dicatat bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat
ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penolakan hukum yang berlaku untuk jurnal
terkait.

© 2020 Diterbitkan oleh Elsevier.

Mekanisme molekuler aksi epigallocatechin gallate pada kanker: Tren dan
kemajuan terkini

Vaishali Aggarwalsebuah, Hardeep Singh Tulib,*, Mousumi Taniac, Saumya Srivastavad, Erin E. Ritzer

e, Anjana Pandeyd, Diwakar Aggarwalb, Tushar Singh Barwalf,Aklank Jainf, Ginpreet Kaurog, Katrin

Sakh, Mehmet Varolsaya, Anupam Bishayeee,**

sebuahDepartemen Histopatologi, Institut Pascasarjana Pendidikan dan Penelitian Kedokteran,

Chandigarh – 160 012, Punjab, India
bDepartemen Bioteknologi, Maharishi Markandeshwar, Mullana-Ambala – 133 207, Haryana, India

i
kt
cDivisi Kanker Molekuler, Pusat Penelitian Merah Hijau, Dhaka – 1205, Bangladesh
dDepartemen

Pradesh, India
bu
Bioteknologi, Institut Teknologi Nasional Motilal Nehru, Allahabad – 211.004, Uttar

eLake Erie College of Osteopathic Medicine, Bradenton, FL 34211, AS

a-
fDepartemen Zoologi, Universitas Pusat Punjab, Bathinda – 151 001, Punjab, India
gDepartemen Farmakologi, Sekolah Manajemen Farmasi dan Teknologi Shobhaben Pratapbhai
Pr

Patel, Mumbai – 400 056, Maharastra, India

hLSM Praeventio, Tartu 50407, Estonia
sayaDepartemen Biologi Molekuler dan Genetika, Fakultas Sains, Universitas Mugla Sitki Kocman,
al

Mugla TR48000, Turki

rn

_____________________
* Penulis koresponden di: Departemen Bioteknologi, Maharishi Markandeshwar, Mullana-
Ambala-133 207, Haryana, India
Ju

* * Penulis koresponden di: Lake Erie College of Osteopathic Medicine, 5000 Lakewood Ranch
Boulevard, Bradenton, FL 34211, USA
Alamat email: hardeep.biotech@gmail.com (HS Tuli), abishayee@lecom.edu atau
abishayee@gmail.com (A. Bishayee)

1
Abstrak

Epigallocatechin gallate (EGCG), juga dikenal sebagai epigallocatechin-3-gallate, adalah ester

epigallocatechin dan asam galat. EGCG, banyak ditemukan dalam teh, adalah flavonoid polifenol yang

memiliki potensi untuk mempengaruhi kesehatan dan penyakit manusia. EGCG berinteraksi dengan berbagai seluler yang dikenali

menargetkan dan menghambat proliferasi sel kanker dengan menginduksi apoptosis dan penghentian siklus sel. Sebagai tambahan,

bukti ilmiah telah menggambarkan peran EGCG yang menjanjikan dalam menghambat metastasis sel tumor dan

angiogenesis. Juga telah ditemukan bahwa EGCG dapat membalikkan resistensi obat dari sel kanker dan dapat

i
menjadi kandidat yang menjanjikan untuk studi sinergisme. Pentingnya prospektif EGCG dalam kanker

kt
pengobatan berutang ke asal alami, keamanan, dan biaya rendah yang menyajikannya sebagai target yang menarik untuk

bu
pengembangan lebih lanjut dari terapi kanker baru. Tantangan utama dengan EGCG adalah rendahnya

bioavailabilitas yang ditargetkan untuk perbaikan dengan mengenkapsulasi EGCG dalam ukuran nano

kendaraan untuk pengiriman lebih lanjut. Namun, ada keterbatasan utama dari studi tentang EGCG, termasuk:
a-
desain studi, bias eksperimental, dan hasil yang tidak konsisten dan reproduktifitas di antara studi yang berbeda
Pr

kelompok. Selain itu, penting untuk mengidentifikasi target farmakologis EGCG spesifik pada tumor-

jalur pensinyalan khusus untuk pengembangan perawatan terapeutik gabungan baru dengan EGCG.
al

Tinjauan ini menyoroti pengembangan yang sedang berlangsung untuk mengidentifikasi target seluler dan molekuler dari

EGCG pada kanker. Selanjutnya, peran kombinasi EGCG yang dimediasi nanoteknologi dan
rn

sistem pengiriman juga akan dibahas.

Ju

Kata kunci:Epigallocatechin-3-gallate, kanker, target terapi, mekanisme molekuler,in vitro,di

vivo, studi klinis

1. Perkenalan

2
 Teh adalah salah satu minuman paling populer di seluruh dunia selain air, dan teh hijau memiliki

mendapatkan popularitas ekstrim karena sifat antioksidannya [1-3]. Dalam beberapa dekade terakhir,

banyak penelitian praklinis dan epidemiologis telah menunjukkan peran penting teh hijau dalam

pencegahan beragam penyakit terkait usia, termasuk gangguan kardiovaskular, diabetes, dan kanker

yang dikaitkan dengan kehadiran katekin polifenol [4-8]. Insiden keganasan tertentu

telah terbukti lebih rendah di negara-negara dengan konsumsi teh hijau yang tinggi, seperti Jepang dan

Cina [9-12]. Memang, minum teh hijau secara berlebihan telah dikaitkan dengan risiko penyakit lambung yang lebih rendah

i
[13], hati [14], mulut [15], payudara [16], dan kanker prostat [17].

ar
Komponen utama yang meningkatkan kesehatan dari teh hijau merupakan katekin polifenol, yang

mewakili hingga 30% dari berat daun kering [18]. Di antara berbagai katekin, epigallocatechin gallate

d
(EGCG), juga diketahui sebagai epigallocatechin-3-gallate
pr ([(2R,3R)-5,7-dihidroksi-2-(3,4,5-

trihidroksifenil)-3,4-dihidro-2H-krom-3-il],4,5-trihidroksibenzoat, molekuler rumus;

C22H18HAI11,Gambar 1A-B), merupakan senyawa bioaktif yang paling melimpah dalam teh hijau, teh hitam, teh putih,
a-
buah-buahan (apel dan prem), kemiri, bawang bombay dan hazelnut [1-3]. Di masa lalu, penggunaan alami
Pr

produk untuk pengobatan berbagai penyakit, termasuk kanker, penyakit neurodegeneratif,

penyakit kardiovaskular, gangguan metabolisme, dan ensefalomielitis autoimun, telah meningkat

al

sangat penting dalam bidang penemuan obat [19-41]. EGCG adalah salah satu fitokimia tersebut

yang telah diselidiki secara ekstensif untuk aktivitas antikarsinogeniknya [42-47]. Studi memiliki
rn

menunjukkan peran EGCG dalam inisiasi, promosi dan perkembangan kanker melalui

modulasi berbagai mekanisme, termasuk proliferasi sel, diferensiasi, apoptosis,

Ju

angiogenesis, dan metastasis [48, 49].

EGCG, ester epigallocatechin dan asam galat, memberikan berbagai biologis dan

farmakologis kegiatan, termasuk antioksidan, antiinflamasi, antiangiogenik,

sifat antiproliferatif, pro-apoptosis dan antimetastatik [50, 51]. Di beberapain vitrobelajar dengan

3
garis sel kanker yang berbeda serta dalamin vivoinvestigasi hewan, efek penghambatan EGCG

pada inisiasi, promosi dan perkembangan berbagai jenis tumor telah ditunjukkan [47, 52-55].

Untuk menunjukkan bioaktivitas kemopreventif dan kemoterapinya, EGCG dapat bekerja pada berbagai

target seluler yang terlibat dalam perkembangan siklus sel, pertumbuhan sel, kematian sel, angiogenesis, invasi

dan proses metastasis, modulasi jalur pensinyalan yang diatur oleh beragam kinase intraseluler,

protease dan faktor pertumbuhan [47, 52-55]. Oleh karena itu, dalam ulasan yang komprehensif dan kontemporer ini

artikel, kami menyajikan analisis kritis dari target seluler dan molekuler EGCG [56-64].

Efek antikanker yang berbeda dari EGCG disajikan dan dianalisis dengan penekanan khusus pada

mekanisme aksi molekuler. Karena asalnya yang alami, EGCG umumnya dianggap aman

f
dan biaya rendah [50], oleh karena itu mewakili dasar struktural yang menarik untuk pengembangan lebih lanjut dari

ro
terapi kanker baru. Namun, seperti flavonoid lainnya, EGCG juga memiliki bioavailabilitas yang rendah

menjalani konversi metabolik yang luas di usus dan hati setelah konsumsi manusia [65].
-p
Oleh karena itu, upaya untuk meningkatkan bioavailabilitas EGCG dengan mengenkapsulasinya dalam kendaraan berukuran nano

penting dan juga dibahas dalam artikel ini. Diharapkan bahwa data yang dikumpulkan dalam ulasan ini
Pr

akan berkontribusi pada peningkatan pendekatan terapeutik terhadap penyakit kanker dengan menyediakan

pemahaman yang lebih baik tentang intervensi dengan EGCG dalam proses ganas. Mengingat pernah-
al

meningkatnya insiden kanker di seluruh dunia, sangat penting untuk menemukan kemungkinan baru untuk memerangi

penyakit yang mengancam jiwa ini.

rn

2. Penyerapan dan metabolisme EGCG

Ju

Struktur EGCG terdiri dari empat cincin inti dengan aktivitas biologis utama (Gbr. 1A). SEBUAH

ester galat diperoleh dengan kondensasi formal asam galat dengan gugus (3R)-hidroksi dari (-)-

epigallocatechin. Gugus hidroksil fenolik aktif yang ada pada cincin inti bertanggung jawab atas

aktivitas biologis EGCG [66]. Berbagai turunan bioaktif EGCG telah disintesis

4
oleh peneliti. Misalnya, telah ditemukan bahwa metilasi EGCG menyebabkan peningkatan

kelarutan dan stabilitas [67]. Substitusi gugus hidroksil dengan metoksi lipofilik yang lebih stabil

kelompok yang menghasilkan peningkatan stabilitas serta bioavailabilitas [67]. EGCG dengan acylated

asam lemak rantai panjang menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam aktivitas antioksidan dengan peningkatan sel

permeabilitas membran dan kelarutan lemak [68]. Selain itu, investigasi telah menyarankan bahwa lama

efek hambatan stearat gugus asil rantai akan mempengaruhi keterlibatan gugus hidroksil fenol dalam

tanggapan [69]. Demikian pula, aktivitas antioksidan EGCG asetat dalam minyak lebih tinggi daripada yang tidak dimodifikasi

aktivitas EGCG [70]. Substitusi monosakarida hidrofilik ke gugus hidroksil EGCG bisa

juga meningkatkan kelarutan air, meningkatkan metabolisme sel, memperkaya sitoplasma serta menghilangkan

f
radikal bebas yang berlebihan [71].

ro
Selain itu, saat minum teh, hanya sebagian kecil katekin yang diserap di usus

saluran dan dengan demikian dianggap bioavailable, yaitu terjadi di atau memasuki sirkulasi darah [72].
-p
Setelah penyerapan EGCG di usus, degradasi, metabolisme, dan penghabisannya menghasilkan penurunan

dalam bioavailabilitasnya [73]. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa pasca-pencernaan, kurang dari 5% dari oral
Pr

Dosis EGCG mencapai sirkulasi sistemik, sementara studi klinis menunjukkan bahwa 1,68% EGCG masuk

plasma manusia menurun menjadi 0,16% dari katekin teh hijau 6 jam setelah konsumsi [74]. Chow dan Hakim
al

[75] melakukan studi farmakokinetik EGCG dan melaporkan bahwa kurang dari 1% EGCG
rn

terdeteksi dalam darah setelah pemberian oral. Juga dilaporkan bahwa pada manusia rata-rata plasma

tingkat EGCG adalah 0,57 M setelah pemberian oral 3 g teh hijau tanpa kafein.
Ju

Mayoritas katekin teh yang tertelan dimetabolisme dengan enzim fase II yang substansial, seperti:

sebagai uridin 5-difosfo-glukoronosiltransferase, sulfotransferase dan katekol-O-metiltransferase,

dan terutama diserap ke dalam usus kecil dan hati, dengan katekin yang tersisa masuk

usus besar [76]. Tidak ada reseptor spesifik yang ditemukan untuk membawa EGCG ke dalam sel pada permukaan sel kecil

5
sel epitel usus. Katekin diserap terutama melalui difusi pasif, termasuk

difusi paraseluler dan transeluler di epitel [72].

Mikrobiota usus juga memainkan peran kunci dalam metabolisme EGCG di usus. Beberapa penelitian

penelitian telah menunjukkan bahwa mikrobiota usus dapat mendekonjugasi dan merusak EGCGin vitrodanin vivo.

EGCG sepenuhnya dimetabolisme oleh mikrobiota usus pada babi dalam waktu 4-8 jam dengan menggunakan sekum babi

model [77]. Demikian juga, penelitian lain menunjukkan bahwa setelah pengobatan oral tikus dengan EGCG dengan

isotop radioaktif menunjukkan tingkat metabolisme tertinggi pada 24 jam dan setelah 8 jam ditunjukkan bahwa

EGCG dimetabolisme oleh mikrobiota usus sebelum penyerapan [78]. EGCG awalnya

dihidrolisis menjadi epigallocatechin dan asam galat melalui bakteri usus tikus dan strain bakteri sebagai

of
dilaporkan oleh Takagaki dan Nanjo [79]. Hasil ini menunjukkan bahwa metabolisme EGCG dapat bervariasi

dari satu cara pemberian ke cara lain, sedangkan metabolisme usus dimediasi oleh mikrobiota, jika
pr
diberikan secara oral, cenderung penting untuk penyerapan metabolit [80]. Namun, masih ada kebutuhan

untuk mempelajari parameter toksisitas secara ekstensif, seperti konsentrasi penghambatan setengah maksimal dan minimum
e-
konsentrasi penghambatan karena sebagian besar studi toksisitas telah dilakukan pada garis sel mamalia.
Pr

Oleh karena itu, upaya peremajaan harus dilakukan untuk mempelajari sifat anti-kanker dari EGCGdi

vivo. Singkatnya, sejumlah besar proses dan faktor, seperti degradasi kimia, mikroba

metabolisme, metabolisme usus dan hati, dan mediator pembawa, dapat mempengaruhi
al

ketersediaan hayati. Representasi bergambar dari penyerapan dan metabolisme EGCG telah dirangkum
u

pada Gambar. 2.
Jo

3. Mekanisme molekuler antikanker aksi EGCG

3.1. Efek antioksidan dan anti-inflamasi

EGCG adalah antioksidan alami yang menonjol, memiliki aktivitas pendinginan oksigen reaktif

spesies (ROS), seperti hidrogen peroksida, anion superoksida dan radikal hidroksil, yang dapat

6
menyebabkan karsinogenesis dengan memfasilitasi kerusakan DNA oksidatif, mutagenesis, perkembangan tumor, dan

promosi [63, 81, 82]. Telah diusulkan bahwa EGCG menunjukkan antioksidan melalui berbagai

mekanisme, seperti transfer atom hidrogen, transfer elektron, dan khelasi logam katalitik.

Aktivitas antioksidan EGCG telah dijelaskan secara kimia dengan adanya poli-hidroksil

struktur dan gugus galat yang berperan penting dalam menangkap radikal bebas, dan adanya

gugus fenolik yang dapat menghasilkan kina karena sensitivitas oksidasi [5, 82-87]. EGCG bisa

mengurangi peroksidasi lipid, kerusakan DNA oksidatif dan jumlah sitokin pro-inflamasi dengan

mengatur faktor nuklir faktor terkait eritroid 2 (Nrf2) -Kelch seperti protein terkait ECH

i
jalur pensinyalan, dan menghentikan dan menekan reaksi berantai radikal bebas melalui trapping

kt
radikal hidroksil dan anion superoksida (Gbr. 3) [88-90]. Di sisi lain, telah dilaporkan juga bahwa EGCG juga dapat

bu
mencegah peroksidasi lipid melalui aktivitas pengkhelat logam karena kandungannya yang tinggi.

afinitas untuk ion logam khelat, seperti besi dan tembaga, yang memainkan peran katalitik utama untuk memulai dan

menyebarkan reaksi berantai oksidatif peroksidasi lipid [88].

a-
Terlepas dari aktivitas pengkelat logam, EGCG ditemukan untuk merangsang aktivitas fase II
Pr

enzim dan enzim detoksifikasi, seperti katalase, glutathione peroksidase (GPX), superoksida

dismutase (SOD) dan glutathione S-transferase. Selanjutnya, enzim ini terutama diatur olehNrf2
al

yang mengikat elemen pengatur aksi cis, yang disebut elemen respons antioksidan, dan

memulai ekspresi gen enzim antioksidan (Gbr. 3) [91-93]. Selain itu, EGCG menghambat enzim
rn

prooksidan, seperti xanthine oxidase, cyclooxygenases (COXs), lipoxygenases dan inducible

nitric oxide synthase (iNOS) yang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif jaringan dan seluler, terutama iNOS
Ju

yang dapat menghasilkan sejumlah besar oksida nitrat dan menyebabkan DNA oksidatif dan kerusakan protein karena

stimulasi oleh sitokin dan endotoksin [84, 93, 94]. Selanjutnya, studi terkait EGCG juga

mengungkapkan penghambatan faktor transkripsi redoks-sensitif, seperti protein aktivator-1 (AP-1) dan

faktor nuklir--B (NF-κB) [81, 95-99]. Selain itu, telah dilaporkan bahwa lipofilisitas EGCG

7
dan pH berperan aktif dalam aktivitas antioksidan dan prooksidan EGCG [88]. Menariknya,

EGCG menunjukkan efek prooksidan pada pH rendah, seperti 4 atau kurang, meskipun menampilkan aktivitas antioksidan pada

pH 5 hingga 7 [100]. Namun, beberapain vitropenelitian telah menunjukkan bahwa EGCG tidak stabil dalam kultur sel dan

menunjukkan aktivitas prooksidan dengan bekerja dalam dua cara; salah satunya adalah mereduksi Fe(III) menjadi Fe(II),

memicu reaksi Fenton dan menciptakan ROS yang lebih berbahaya, seperti radikal hidroksil, dan lainnya

terjadi dengan memproduksi hidrogen peroksida secara langsung [81, 82, 98, 101]. Namun,in vivo

aktivitas prooksidan EGCG perlu diteliti lebih lanjut. Juga telah dilaporkan bahwa EGCG

i
mengatur sinyal peradangan tertentu, seperti NF--B, AP-1, Janus kinase (JAK)/transduser sinyal

ar
dan aktivator transkripsi (STAT), phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt dan asam arakidonat

jalur, yang memiliki peran penting dalam peradangan dan penyakit terkait peradangan, seperti:

d
seperti pankreatitis, ulserasi, kolitis, aterosklerosis, neurodegenerasi, penyakit kardiovaskular dan
pr
kanker [102-104].

EGCG, misalnya, menunjukkan efek antikanker dengan menurunkan regulasi reseptor seperti Toll 4 dan
a-
upregulating Toll-interacting protein melalui 67-kDa laminin receptor (67LR) yang memiliki peran penting dalam
Pr

adhesi seluler dan metastasis sel kanker, dan bertindak sebagai reseptor EGCG permukaan sel [105, 106].

Di sisi lain,NF-κBaktivitas pengaturan jalur EGCG mengakibatkan berkurangnya ikatan DNA

al

aktivitas dariNF-κB, penurunan ekspresi mediator pro-inflamasi, seperti interleukin-1β (IL-

1β),IL-6,IL-8dan faktor nekrosis tumor-- (TNF-α), enzim hilir, seperti poli [ADP-
rn

ribosa] polimerase (PARP),COX-2dan iNOS, dan penurunan perekrutan sel inflamasi [107-

109]. Aktivitas anti-inflamasi EGCG juga telah dikaitkan dengan peningkatan

Ju

ekspresi faktor umur panjang, sirtuin-1 dan Forkhead box O3 (FOXO3, juga dikenal sebagaiFOXO3a)

[110]. Selain itu, Ludwig dkk [111] melaporkan bahwa EGCG mungkin penting untuk penggunaan klinis pada

aterosklerosis dengan menurunkan regulasi molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1). Lebih-lebih lagi,

8
komparatifin vitrodanin vivoeksperimen perlu dilakukan untuk memahami dan tepat

mekanisme aksi antioksidan dan anti-inflamasi EGCG.

3.2. Induksi apoptosis dan penghentian siklus sel

Mekanisme paling penting dari aksi EGCG melawan sel kanker termasuk induksi sel

penghentian siklus dan apoptosis (Gbr. 4). Beberapa penelitian tentang EGCG telah menunjukkan bahwa itu menginduksi apoptosis pada

berbagai jenis sel kanker dengan mengaktifkan molekul terkait apoptosis (Tabel 1 dan 2)). Untuk

misalnya, EGCG ditemukan menginduksi apoptosis pada sel kanker payudara MCF-7 melalui aktivasi

protein terkait apoptosis, seperti caspase-3, caspase-9 dan PARP-1 [112]. Juga, di HuCC-T1

sel cholangiocarcinoma, EGCG menginduksi sinyal molekuler apoptosis, seperti Bax, caspases, dan

f
sitokrom c (sit. c) [113]. Dalam sel karsinoma skuamosa esofagus manusia Eca109, EGCG

o
ditemukan menginduksi apoptosis melalui mekanisme lain, seperti mengurangi ekspresi protein
pr
adenosin trifosfat pengikat kaset subfamili G anggota 2 (ABCG2) serta mereduksi Bcl-2,

dan meningkatkan ekspresi Bax dan caspase-3 [114]. Siklooksigenase-2 (COX-2) diindikasikan sebagai
a-
target EGCG di HepG2 dan SMMC7721 karsinoma hepatoseluler (HCC) untuk induksi apoptosis
Pr

melalui aktivasi caspase-9 dan caspase-3 [56].

Sifat proapoptosis EGCG diamati melalui induksi penghentian siklus sel

al

dan akumulasi sel pada fase apoptosis yang disebabkan oleh kerusakan DNA pada manusia SKOV-3

garis sel kanker ovarium [115]. Selain itu, juga telah ditunjukkan bahwa pengobatan EGCG
rn

meningkatkan persentase sel SKOV-3 dalam fase G1 dengan pengurangan terkait dalam

persentase sel dalam fase S dan fase G2 dari siklus sel [115]. Dalam penelitian lain, EGCG adalah
Ju

ditemukan mengganggu perkembangan siklus sel pada fase G2/M sel MCF-7, dan rasio sel pada G0/G1

fase sedikit menurun pada tingkat yang tidak signifikan sementara rasio populasi sel pada fase S adalah

menurun secara signifikan. Mengurangi potensi membran mitokondria, mempromosikan fase G0/G1

9
penangkapan siklus sel juga didokumentasikan dalam sel HCCLM6 garis sel metastasis HCC manusia oleh EGCG

[116].

Seperti banyak fitokimia lainnya, EGCG secara mekanis menginduksi apoptosis melalui perbaikan

stres oksidatif dan modulasi beberapa jalur molekuler. Misalnya, pra-perawatan sel

dengan EGCG pada model tikus dengan sindrom metabolik dan defisiensi hormon ovarium, diinduksi

apoptosis, melemahkan stres oksidatif, dan mengurangi retikulum mitokondria dan endoplasma

sinyal apoptosis [117]. Ada juga beberapa mekanisme sekunder yang melaluinya, apoptosis

diinduksi oleh EGCG. Dalam sel karsinoma tiroid manusia, EGCG meningkatkan apoptosis melalui

ti
penekanan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR)/Ras/Raf/MAP kinase (MAPK)-

uk
jalur pensinyalan ekstraseluler yang diatur sinyal kinase (ERK) [118]. Selain itu, dalam bahasa

karsinoma sel skuamosa (TSCC), EGCG dalam kombinasi dengan simvastatin (penghambat 3-hidroksi-
-b
3-methyly-glutaryl-Coenzyme A reduktase), dilaporkan menginduksi apoptosis melalui Hippo
ra
jalur sinyal tafazzin [119]. Selain itu, penghambatan aktivasi PI3K/Akt

Jalur pensinyalan serin/treonin kinase 1 oleh EGCG ditemukan terkait dengan apoptosis
lP

induksi pada sel kanker paru-paru H1299 [120]. Mekanisme penting lain dari EGCG-induced

apoptosis adalah inaktivasi jalur pensinyalan NF-κB, yang ditemukan pada sel HLE [121]. Di
na

Sel HepG2, EGCG mengurangi apoptosis yang dipicu oleh hipoksia, dan pada beberapa sel myeloma EGCG

ditemukan menargetkan penambah zeste 2 polycomb repressive complex 2 (EZH2) subunit, yang
u

jalur apoptosis mitokondria termodulasi [122]. Dengan demikian, EGCG telah dilaporkan menginduksi

apoptosis dan mengganggu siklus sel melalui jalur molekuler yang berbeda.
Jo

Iniin vitroTemuan juga terlibat dalam model hewan karena berbagaiin vivostudi menunjukkan

potensi EGCG dalam menginduksi apoptosis dan penghentian siklus sel. Misalnya, di HLE xenograft

tumor, pemberian oral EGCG menginduksi apoptosis dengan mengurangi ekspresi Bcl-2a dan

Bcl-xL [121]. Downregulasi ekspresi protein terkait apoptosis dan peningkatan pro-

10
ekspresi PARP apoptosis juga didokumentasikan dalamin vivostudi [112]. Dalam model tikus xenograft

karsinoma sel skuamosa esofagus, pengobatan EGCG mempromosikan siklus sel yang ditangkap di G1

fase dan menginduksi apoptosis melalui produksi spesies oksigen reaktif, aktivasi caspase-3, dan a

penurunan ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [123]. Dalam model tikus lisan

karsinoma sel skuamosa, pengobatan EGCG ditemukan untuk menginduksi apoptosis dan menghentikan siklus sel di G1

fase dalam tumor xenograft [124]. Studi-studi ini menunjukkan bahwa EGCG memiliki potensi besar untuk menginduksi

apoptosis dan mengatur siklus sel, yang mungkin merupakan salah satu mekanisme aksi yang penting

aktivitas antikanker EGCG.

i
kt
3.3. Efek antiangiogenik dan antimetastasis

bu
Angiogenesis patologis, ciri tumorigenesis, melibatkan perkembangan darah baru

pembuluh darah dari pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya dan interaksi faktor pertumbuhan proangiogenik [50, 125-127].

Faktor pertumbuhan plasenta (PGF), VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-Ddan reseptornya, seperti
a-
reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 1(VEGFR-1), VEGFR-2, danVEGF-R3, adalah yang utama
Pr

target untuk agen antiangiogenik (Gbr. 5) [54, 128, 129]. EGCG, katekin aktif, dilaporkan

dikenal karena potensi penghambatannya melalui pengikatanVEGFke reseptornya yang pada gilirannya memblokir ERK / Akt
al

fosforilasi [128, 130]. Penghambatan fosforilasi ERK1/2 ini menyebabkan berkurangnya VEGFR1/2

fosforilasi [131, 132]. disampingVEGFdan reseptornya, EGCG juga telah terbukti menghambat hipoksia yang
rn

diinduksi faktor 1α (HIF-1α) yang, pada gilirannya berhentiVEGF/VEGFRaktivasi sumbu [133].

Selain itu, sebagaiHIF-1sintesis diatur melalui aktivasi PI3K/Akt dan MAPK/ERK, memblokir
Ju

fosforilasi ERK/Akt melalui EGCG menghambatHIF-1[134, 135]. Selain itu, EGCG juga memiliki

dilaporkan menghambatTNF-αyang mengurangi aktivasi jalur NF--B dan pro-inflamasi

ekspresi sitokin [129]. Dalam penelitian baru-baru ini, pengobatan EGCG (pro-EGCG) yang dilindungi perasetat pada

model xenograft tumor endometrium diilustrasikan untuk menghambat angiogenesis melalui penghambatan

11
PI3K/Akt/mamalia target rapamycin (mTOR)pjalan yang mengarah ke downregulasiVEGF-

SEBUAHdanHIF-1α[54]. EGCG yang dilindungi perasetat ini meningkatkan stabilitas dan bioavailabilitas EGCG. Dalam

penelitian sebelumnya dari kelompok yang sama, kemanjuran tinggi pro-EGCG (EGCG octacetate) dibandingkan EGCG

dilaporkan dalam menghambat pertumbuhan implan endometrium dengan pengurangan ukuran lesi dan

penghambatan angiogenesis [136].

Dalam studi lain, pengobatan EGCG dari 16 tikus C57BL/6 J yang diinokulasi dengan kanker payudara E0771

sel menghambat angiogenesis melalui downregulationHIF-1α, VEGFdanNF--Bekspresi [137].

Demikian pula,in vivopengobatan EGCG pada tikus xenografted dengan A549 non-sel kecil sel kanker paru-

paru (NSCLC) menurunkan ekspresi CD31 (indikator kepadatan pembuluh mikro) [138, 139]. Serupa

i
penurunan kepadatan microvessel juga dilaporkan dari penelitian lain di manain vivopengobatan

t
uk
tikus telanjang yang membawa xenografts NSCLC A549 dengan EGCG menyebabkan depresi sementara di pembuluh mikro

kepadatan, ekspresi kolagen IV dan indeks cakupan perisit pembuluh mikro [140]. Pada sel glioma U-87 yang
-b
diobati dengan EGCG, peningkatan metallothionein 1-membran tipe-1-matrix metalloproteinase-9 dan Ras

Anggota keluarga homolog pelepasan CD44 yang diinduksi A diatur melaluiRhoA/Rhojalur intraseluler
Pr

kinase [141].

Pemberian EGCG intraperitoneal pada tikus dengan sel kanker lambung SGC-7901 xenografted
al

juga dilaporkan menekan pertumbuhan 60,4% kanker lambung primer dan penghambatan rata-rata 32%

angiogenesis yang digabungkan dengan penguranganSTATaktivasi [142]. Balb/C yang dirawat dengan EGCG telanjang
rn

tikus yang ditanam secara ortotopik dengan sel tumor pankreas manusia PANC-1 menunjukkan penghambatan tumor
Ju

bersama dengan penurunan ekspresi ERK, PI3K/Akt, FOXO3a, VEGF dan neurophilin [143]. Demikian pula,

EGCG dan analog EGCG juga dilaporkan sebagai agen antiangiogenik yang efektif pada manusia

kanker rahim, kanker kerongkongan, kanker lambung, kanker paru-paru, kanker serviks, multiple myeloma,

kanker kulit dan osteosarcoma [144-152]. Selain itu, proanthocyanidins daun bayberry dengan EGCG juga ditemukan

untuk menghambat angiogenesis pada sel kanker ovarium A2780/CP70 yang resisten terhadap cisplatin.

12
dengan induksi penangkapan siklus sel G1 [153]. BLP ini dengan EGCG dilemahkanROSlevel melalui

Akt/mTOR/ protein ribosom S6 kinase B1 / faktor inisiasi translasi eukariotik protein pengikat 4E

1 jalur yang mengarah ke penurunan ekspresi VEGF dan HIF-1α, sehingga menghambat angiogenesis

[153]. Selain itu, flavin-3-3'-digallate (TF3), polifenol yang diproduksi melalui polimerisasi dan

oksidasi EGCG, didokumentasikan untuk menekanTAKIKpembelahan reseptor 1 menyebabkan

downregulasi ekspresi c-Myc, VEGF dan HIF-1α melalui inaktivasi Akt/c-Myc dan

Kaskade pensinyalan Akt/mTOR/p70S6K/4E-BP1 [154].

Temuan menarik lainnya menunjukkan bahwa pemberian kurkumin dan EGCG dalam kombinasi

melemahkan angiogenesis dalam lingkungan mikro karsinoma kolorektal dan dalam model tikus PDX melalui

f
penghambatan jalur pensinyalan Janus kinase /STAT3/IL-8 [155]. Dalam studi lain, administrasi

o
EGCG 4 jam setelah pengobatan sunitinib pada lini sel MCF-7, H1975 dan H460 dilaporkan secara efektif
pr
meningkatkan pertumbuhan sel dan menurunkan ekspresi VEGF melalui penurunan regulasi reseptor insulin

substrat-1 dan kaskade pensinyalan MAPK/p-S6K1 [156]. Selanjutnya, kombinasi dosis rendah
a-
docetaxel dengan EGCG terbukti menghambat pertumbuhan tumor dan angiogenesis pada manusia BGC-823
Pr

xenografts kanker lambung [157]. Dalam sel kanker payudara MDA-MB-231 yang resistan terhadap paclitaxel, berurutan

pelepasan EGCG dan paclitaxel melalui nanocarrier dilaporkan menurunkan regulasi metastasis tumor,
al

angiogenesis dan pertumbuhan tumor melalui penghambatanNF--Baktivasi [158]. Selanjutnya, pemberian 20 -M

Semaxanib bersama dengan 50 -M EGCG di SK-N-BE2 dan SH-SY5Y neuroblastoma ganas manusia
rn

sel juga terbukti secara sinergis menghentikan angiogenesis, migrasi sel tumor dan menginduksi apoptosis
Ju

[159, 160]. Pengobatan kombinasi silibinin dan EGCG dilaporkan menargetkan tumor dan

sel endotel dengan menyebabkan penekanan angiogenesis melalui downregulasiVEGF,VEGFR2dan

miR-17-92cluster dan migrasi dalam sel tumor paru-paru [161]. Berdasarkan literatur ilmiah

mengeksplorasi potensi antiangiogenik EGCG, hasil yang menjanjikan telah dilaporkan sehubungan dengan

potensi EGCG untuk berhasil menghambat pertumbuhan tumor, migrasi, dan proliferasi dengan menghambat

13
ekspresi VEGF dan reseptornya bersama dengan HIF-1- dalam subtipe kanker yang berbeda. Dalam pandangan

potensi antiangiogenik EGCG, penelitian yang berbeda telah menyoroti jalur pensinyalan yang berbeda

yaitu, PI3K, AKT, ERK1/2, mTOR, NF--B, dan MAPK/p-S6K1. Meskipun temuan konklusif

telah dilaporkan dari studi yang berbeda, kami masih membutuhkan studi terperinci dan integratif atau platform

metaanalisis dari hasil yang dipublikasikan untuk mengidentifikasi mekanisme kerja EGCG yang tepat dan bagaimana

itu memodulasi target molekul antiangiogenic hilir.

Selain potensi antiangiogenik EGCG, juga telah dilaporkan menghambat tumor

pertumbuhan, invasi dan metastasis (Gbr. 5) [128, 162-165]. Pengobatan EGCG pada xenograft endometrium

f
model dilaporkan menghambat migrasi tumor melalui downregulation ligan motif kemokin CXC dalam sel

oo
stroma [54]. Pengobatan EGCG dalam sel A549 NSCLS diilustrasikan untuk menghambat epitel

transisi mesenchymal dan migrasi melalui downregulation ofHIF-1α, VEGF, pAkt/ERK, COX-2dan vimentin
-p
[166]. Dalam sel karsinoma tiroid manusia, pengobatan EGCG menghambat invasi dan migrasi

melalui pengurangan ekspresi protein p-EGFR, p-RAF, H-Ras, p-ERK1/2 dan p-MEK1/2 yang menyebabkan
re

penekanan jalur pensinyalan EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK [118]. Di serviks manusia HeLa

lP

sel kanker, pengobatan EGCG menghambat pertumbuhan tumor baik tergantung waktu dan konsentrasi

sopan santun bersama dengan penghambatan metastasis yang dimodulasi melaluiMMP-9dan penghambat jaringan
na

metalopeptidase 1 (TIMP-1) [167, 142]. EGCG juga ditemukan untuk menghambat proliferasi tumor dan

migrasi sel kanker payudara triple-negatif manusia Hs578 melalui penghambatan ekspresi VEGF

[168]. Dalam sel kanker kolorektal manusia RKO dan HCT116, EGCG telah ditemukan untuk melemahkan hati
Ju

metastasis melalui defosforilasi Akt aktif, VEGF dan peningkatanhal 38aktivasi [169]. Di

sel karsinoma hipofaring, EGCG menekan invasi tumor dan metastasis melalui

downregulasi ekspresi aktivator plasminogen tipe MMP-9 dan urokinase dan Akt/ERK

jalur [170]. Serupa, redaman ekspresi MMP-9, MMP-2 dan uPA juga diamati dalam penelitian lain yang

dilakukan pada kanker mulut manusia [171].

14
 Demikian pula, pengobatan sel karsinoma nasofaring manusia (NPC-39, NPC-BM, dan HONE-

1 sel) dengan EGCG mengakibatkan penghambatan invasi tumor dan migrasi [172]. dalam sebuahin vitrobelajar

EGCG ditemukan untuk menghambat metastasis sel kanker paru-paru LL2-Lu3 pada tikus [173]. EGCG juga

terbukti menekan pertumbuhan tumor dan metastasis pada tikus yang dicangkokkan dengan sel melanoma melalui

penargetan faktor terkait reseptor TNF 6 [174]. EGCG juga dilaporkan menghambat tumor

invasif dan metastasis melalui penghambatan kaskade pensinyalan MEK / ERK pada manusia

sel osteosarcoma bersama dengan penurunan ekspresic-Jun, hal 38dan N-terminal kinase [175]. Sebagai

studi yang dibahas menyoroti peran EGCG yang menjanjikan terhadap kemopreventif dan

i
potensi kemoterapi dengan menghambat angiogenesis kanker dan metastasis. Tantangan utama dalam

kt
memajukan EGCG lebih lanjut sebagai agen terapi kombinasi adalah mengidentifikasi mekanisme yang tepat dari

bu
target aksi dan jalur yang merupakan modulator utama potensi antiangiogenik dan antimetastasis

dari EGCG. Mengingat literatur ilmiah melaporkan hasil yang menjanjikan dengan pengobatan EGCG,
a-
tantangannya adalah untuk mengatasi jalur pensinyalan yang berbeda untuk mengidentifikasi dan secara khusus mengidentifikasi

target hilir yang memodulasi respons EGCG pada kanker yang berbeda.
Pr

3.4. Mekanisme epigenetik

al

EGCG juga telah dilaporkan memodulasi perubahan epigenetik dalam ekspresi gen dan

organisasi kromatin melalui interaksi dengan DNA methyltransferases dan histone deacetylases
rn

(HDAC) [176]. Peran enzim DNA methyltransferase (DNMTs) dan HDACs dalam
Ju

pembungkaman gen transkripsi adalah melalui histone acetyl transferases (HATs) yang secara langsung memodulasi gen

ekspresi [177, 178]. Sejumlah penelitian telah menyoroti peran EGCG dalam kontrol epigenetik dalam

kanker melalui modulasi ekspresi HDAC, DNMT dan HAT pada kanker yang berbeda. Di dalam

bagian kami merangkum bukti ilmiah tentang mekanisme epigenetik yang bergantung pada EGCG melalui DNA

15
metilasi, modifikasi histone, microRNAs (miRNAs) atau RNA non-coding panjang (lncRNA),

mengarah ke upregulation atau downregulation ekspresi gen dalam keganasan yang berbeda.

3.4.1. metilasi DNA

Fangdkk. [179] menunjukkan bahwa EGCG secara kompetitif menghambat DNMT pada prostat PC3 manusia

sel kanker, yang menyebabkan reaktivasi gen yang dibungkam metilasi. EGCG juga dilaporkan menghambat

DNMT3B, DNMT1 dan HDAC1 melalui hipermetilasi DNA yang dilemahkan dalam garis sel HeLa yang

pulihCDH1(gen e-cadherine), reseptor asam retinoat (RARβ) dan protein terkait kematian

ekspresi gen kinase 1 (DAPK1) [180, 181]. Demikian pula, dalam penelitian lain yang dilakukan pada sel HeLa

f
line, administrasi EGCG dalam kombinasi dengan eugenol-amrogentin dilaporkan

ro
domain LIM hipometilasi yang mengandung 1 (LimD1) dan promotor p16, penghambat siklus sel yang memimpin

untuk menurunkan ekspresi DNMT1 [182]. Selain itu, EGCG juga terbukti menurunkan regulasi
-p
DNMT1 bersama dengan euchromatic histone lysine methyltransferase 2 (G9a),HDAC1/2, polikombe

kompleks represif 2 (RRC2) pada sel leukemia promyelocytic akut yang menyebabkan pengikatan
Pr

asetatH3K14histon dan H4 hiperasetilasi ke wilayah promotor perakitan kromatin

faktor (CAF), CCAAT/enhancer binding protein, /ε (C/EBPα/ε) dan p27 [183]. Dalam studi lain,
al

EGCG terbukti membuat peka sel tumor kanker paru-paru melalui penghambatan HDAC dan DNMT ke

kemoterapi kombinasi berbasis cisplatin yang kemudian meningkatkan ekspresi WNT1

rn

jalur pensinyalan yang dapat diinduksi 2 (WISP2), penghambat metalopeptidase TIMP 4 (TIMP4), penghambatan pertumbuhan

spesifik 1 (GAS1) dan molekul adhesi antar sel 1 (ICAM1) [184]. dalam sebuahin vivokanker paru-paru
Ju

model, EGCG memediasi downregulation ofDNMT1dan Akt Serine/Threonine kinase terfosforilasi

(p-Akt) dan fosfo-histone H2AX (-H2AX) [185].

EGCG juga dilaporkan menghambat ekspresi DNMT3A, DNMT3B dan DNMT1 dan asetil

Histon H3 dan H4 dalam sel kanker kulit manusia, yang mengembalikan ekspresi p16 dan p21 [186]. Serupa

16
hasil juga dilaporkan dari pemberian bersama EGCG dan trichostatin A (TSA) pada manusia

sel limfoma maligna CA46 yang dilaporkan dengan modifikasi epigenetik p16INK4a melalui

penurunan metilasi promotor p16(INK4a) [187]. Dalam penelitian lain, pemberian kombinasi

EGCG dan 5-aza-2--deoxycytidine (5-aza 2'dC) terbukti menghambat pertumbuhan kanker payudara manusia

sel (MCF-7 dan MDA-MB-231) melalui modulasi epigenetik metilasi DNA dan modifikasi

histone [188]. Selain itu, temuan ini juga didukung oleh docking molekuler dan

studi pemodelan yang menggambarkan pengikatan EGCG ke DNMT3B dan HDAC1 [180]. EGCG juga memiliki

telah dilaporkan menghambat aktivitas telomerase pada kanker yang berbeda, misalnya, pada kanker

serviks [189], glioma [98], karsinoma nasofaring [190], karsinoma esofagus [191], sel skuamosa laring

f
oo
karsinoma [192], kanker payudara [193], kanker ovarium [194], dan kanker paru-paru [195].

3.4.2. Modifikasi histon

-p
EGCG, agen epigenetik kuat yang dilaporkan mengatur modifikasi histon dalam berbagai jenis

kanker [196-199]. meerandkk. [200] ilustrasi EGCG human telomerase reverse transcriptase
Pr

(hTERT) hipermetilasi promotor dan deasetilasi histon menyebabkan penghambatanhTERT

transkripsi pada sel kanker payudara manusia MCF-7 dan MDA-MB-231 yang menghambat seluler
al

proliferasi. Downregulasi inihTERTekspresi dikaitkan denganhTERTpromotor

hipometilasi dan deasetilasi histon dimediasi melalui penghambatan DNA methyltransferases dan
rn

histon asetiltransferase. Hal ini disertai dengan penurunan ekspresi asetil-H3,

asetil-H4 dan asetil-H3K9, yang mengakibatkan remodeling kromatinhTERTpromotor oleh

Ju

memfasilitasi perubahan kromatin dengan mengikathTERTpenekanMAD1danE2F-1dihTERT

wilayah peraturan [200]. EGCG, asam anakardat dan calebin-A juga telah diilustrasikan untuk bertindak sebagai

histone acetyltransferase inhibitor yang memediasi aksi melalui penurunan ekspresihTERT, asetil

Protein H3, survivin dan p-AKT/ERK1/2 pasca perawatan pada tumor selubung saraf perifer ganas

17
(MPNST) sel [201]. Hal ini juga menyebabkan penurunan salinan DNA promotorBRIC5danhTERTdan

penurunan proliferasi sel MPNST.

Selain itu, EGCG juga telah dilaporkan memediasi modifikasi histon melalui penghambatan

HDAC dalam sel ganas seperti yang dibahas selanjutnya. EGCG telah terbukti menghambat HDAC kelas I

1/2/3/8 dalam sel LNCaP kanker prostat manusia dalam dosis- (5–20 M) dan cara yang tergantung waktu

menghasilkan asetilasi p53 [202]. Lidkk. [203] melaporkan asetilasi histon yang dimediasi EGCG dalam

ERα-negatif kanker payudara sel MDA-MB-231 yang mengaktifkan kembali reseptor-α (ERα)

i
ekspresi. Juga, pengobatan sel kanker payudara dengan EGCG menunjukkan penurunan langsung dalam zeste

ar
homolog 2 (EZH2) dan kadar protein HDAC1 yang selanjutnya diaktifkanTIMP-3[204].

Dalam sebuah studi menarik oleh Choudhury dan rekan [205], pengobatan bersama EGCG dengan 3-

d
deazaneplanocin A (DZNep) dalam sel kanker kulit dilaporkan menghambat methyltransferases, penurunan
pr
H2AK119formasi ub,H3K27me3,HDAC1dan peningkatan H3 asetat yang menyebabkan pelemahan

ekspresi protein kelompok polycomb (PcG) (SuZ12 polycomb repressive complex 2 subunit
a-
(Suz12), proto-onkogen BMI1, jari manis polycomb (Bmi-1), Ezh2, ring finfer grup polycomb 2
Pr

(Mel18), perkembangan ektoderm embrionik. Penurunan kadar protein PcG ini dikaitkan dengan

ubiquitinilasi tinggi. Lebih lanjut, EGCG juga terbukti menekan metilasi DNA global dalam
al

sel karsinoma epidermoid A431 manusia dengan cara yang bergantung pada konsentrasi, dilengkapi dengan

asetat tinggiH3-Lys-9, H3-Lys-14, H4-Lys-12, H4-Lys-5 dan H4-Lys-16seiring dengan penurunan

rn

HDACaktivitas danH3-Lys-9[186]. Pengobatan EGCG juga menyebabkan penurunan histonH3-Lys-27

trimetilasi yang ditemukan terkait dengan tingkat Ezh2 dan Bmi-1 yang dilemahkan pada manusia
Ju

SCC-13 sel karsinoma skuamosa epidermal [206]. Dalam sebuah studi baru-baru ini oleh Steeddkk. [207] bersama-

pengobatan sel kanker payudara triple negatif manusia dengan EGCG dan suberoylanilide hydroxamic

acid , inhibitor histone deacetylase, menyebabkan penurunan ekspresi inhibitor seluler apoptosis

(cIAP2) dan peningkatan ekspresi caspase-7 pro-apoptosis yang dimodulasi oleh modifikasi epigenetik.

18
 Juga, pemberian EGCG dalam kombinasi dengan retinoid sintetis dari promyelocytic akut

terapi leukemia-Am80 pada garis sel kanker paru-paru PC-9 telah dilaporkan mengurangi aktivitas

HDAC dan mengurangi ekspresi protein HDAC 4/5/6 yang menyebabkan peningkatan -tubulin dan

asetilasi p53 [208]. Dalam sebuah studi menarik oleh Li dan rekan [209], pemberian kombinasi bioaktif

tumbuhan, yaitu EGCG dan sulforaphane, menetralkan penyimpangan epigenetik yang menyebabkan reaktivasi

ekspresi reseptor estrogen-α (ER--) yang mensensitisasi ulang pengobatan tamoxifen pada payudara ER-negatif

sel kanker. Hudkk. [210] mengilustrasikan EGCG bertindak sebagai penghambat HDAC yang mengarah pada penurunan regulasi

ekspresi protein prekursor amiloid dalam sel PC-12 dan SK-N-SH. Dalam sel adenokarsinoma pankreas

AsPC-1 manusia, EGCG dilaporkan menghambat invasi dengan menginduksi ekspresi Raf kinase

protein inhibitor (RKIP) melalui penghambatan HDAC dan peningkatan aktivitas histon H3 [211]. Gianfredi

dkk. [212] mempresentasikan meta-analisis sulforaphane dan EGCG dan melaporkan bahwa modulasi

melalui peristiwa epigenetik memulihkan ekspresi ER dalam sel kanker payudara MDA-MB-231 manusia.
l
na
3.4.3. RNA nonkode
ur

RNA non-coding (ncRNA) adalah molekul RNA tanpa hiasan yang ditranskripsi dari DNA

molekul, tetapi sebaliknya, ncRNA tidak diterjemahkan menjadi protein. Literatur ilmiah memiliki
iJ

menggambarkan hubungan ncRNA dengan regulasi epigenetik dari banyak gen [213]. Secara tradisional,
kt

ncRNA bertindak sebagaicis-peredam suara atau sebagai atrans-bertindak regulator terhadap modifikasi situs tertentu

dan pembungkaman gen tercetak [213]. Selain itu, ncRNA juga memainkan peran pengaturan dalam gen
Bu

ekspresi pada tingkat transkripsi dan pasca-transkripsi [214]. Beberapa penanda epigenetik memiliki

telah dikaitkan dengan proses seluler dan onkogenik kritis [215]. Proses onkogenik ini adalah

diatur oleh ncRNA baik melalui microRNAs (miRNAs) atau RNA non-coding panjang

(lncRNAs) yang keduanya terlibat dalam mendorong transformasi onkogenik. Di bagian berikut

kami merangkum semua interaksi EGCG yang diketahui dengan miRNA dan lncRNA dalam sel kanker.

19
3.4.3.1. miRNA

miRNA merupakan kelas kecil molekul RNA non-coding yang terdiri dari 18 hingga 28 nukleotida

panjang [19, 20, 216-218]. Allegridkk. [219] mengevaluasi bahwa pengobatan SW1736 dan 8505C manusia

garis sel kanker tiroid dengan 50 M EGCG setelah 48 jam pengobatan menghasilkan penurunan substansial (~

25%) di tingkatmiR-221-3pdibandingkan dengan kontrol sel kanker tiroid manusia SW1736 dan 8505C

garis. Namun, penulis belum mengamati perubahan substansial dalam ekspresimiR-222,

miR-21danmiR-146bdalam garis sel kanker tiroid manusia SW1736 dan 8505C dibandingkan dengan kontrol

sel. ItumiRNAs-221-3p, miR-222, miR-21danmiR-146btelah ditemukan disregulasi, dan

i
kt
terkait dengan kekambuhan kanker tiroid [220]. Data di atas menunjukkan bahwa EGCG dengan mengurangi

tingkatmiR-221-3pdapat mengatur perkembangan dan kekambuhan kanker tiroid.

bu
Zhudkk. [221] juga membentuk korelasi langsung dari peningkatan level penekan tumor

miRNA (miR-210, miR-29, miR-125b, dan miR-203) pada garis sel kanker serviks (HeLa, CaSKi, and
-
ra
SiHa) ketika diobati dengan EGCG dengan cara yang bergantung pada konsentrasi dan waktu. Para penulis

telah dengan elegan menunjukkan itumiR-203danmiR-125bdiregulasi secara signifikan (6- dan 8 kali lipat
lP

masing-masing), sedangkanmiR-210diregulasi (~ 2,5 kali lipat) oleh EGCG (40 dan 60 g/mL 48 jam)

pengobatan di CA33 dan sel karsinoma serviks Hela. Demikian pula, EGCG meningkatkan ekspresi
al

miR-210, miR-29a, dan miR-125bdalam sel CaSki; sedangkan ekspresimiR-210, miR-203, dan

miR-125bdiregulasi dalam sel kanker serviks SiHa.

rn

Studi sebelumnya melaporkan bahwamiR-203menurunkan tingkat proliferasi dalam sel serviks, sementara

itumiR-125bmeningkatkan chemosensitivity dan menurunkan proliferasi kanker payudara [222].

Ju

Lebih-lebih lagi,miRNA-125bditemukan untuk mengatur jalur PI3K/Akt/mTOR dan selanjutnya

mengurangi apoptosis dalam sel HeLa dengan menargetkan phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-

subunit katalitik kinase [223]. Selain itu, Gordondkk. [224] melakukan danin vitrobelajar dimana

Sel HeLa diinkubasi dengan berbagai konsentrasi EGCG (1-5 M) selama 24 jam yang menghasilkan

20
dalam penurunan ekspresimiR-25,miR-92, miR-141, danmiR-200adalam sel Hela. Ini

dilemahkanmiR-25/92/141/200atingkat ekspresi dikaitkan dengan pengurangan tumorigenesis dan

tinggihal.53ekspresi karena berkurangnya sponging gen penekan tumor kritis ini. Yamadaet

Al. [225] melaporkan bahwa peningkatan levelbiarkan-7bdikaitkan dengan penurunan proliferasi dan

migrasi sel melanoma manusia. Kelompok yang sama melaporkan bahwa EGCG pada konsentrasi 10

M meningkatbiarkan-7btingkat ekspresi dalam melanoma tikus (B16) dan garis sel melanoma manusia

(MeWo dan A375) yang dikaitkan dengan penurunan proliferasi sel tumor. Selanjutnya, menambah

gagasan yang diajukan dalam karya tersebut di atas, beberapa penelitian telah dilakukan sejauh ini.

i
Wawasan rinci tentang studi ini disajikan pada Tabel 3 yang memberikan banyak bukti tentang

kt
peran antikanker EGCG dan potensinya untuk memodulasi miRNA di berbagai kanker. Secara keseluruhan di atas

bu
penelitian menunjukkan bahwa EGCG memodulasi ekspresi miRNA pada kanker, dan karenanya dapat diberikan

sebagai suplemen dengan obat kemoterapi untuk mengurangi kematian terkait kanker pada manusia.
a-
3.4.3.2. lncRNA
Pr

lncRNA dicirikan sebagai kelas besar dan beragam dari molekul RNA yang ditranskripsi dengan a

panjang nukleotida lebih besar dari 200 nukleotida yang tidak mengkode protein (atau kekurangan > 100 asam amino)
al

bingkai baca terbuka) [226, 227]. Sampai sekarang, sebagian besar lncRNA diperlakukan sebagai "transkripsi"

kebisingan"; namun demikian, penelitian terbaru telah menunjukkan aplikasi potensial lncRNA dalam
rn

regulasi biologis dan kejadian penyakit, termasuk karsinogenesis, proliferasi sel, obat-obatan

resistensi dan metastasis [228, 229]. Wawasan terperinci tentang peran berbagai lncRNA masih dalam
Ju

bayi dan perlu dieksplorasi untuk target terapi penyakit. Hudkk. [230] melakukan dandi

vitropercobaan di mana adenokarsinoma paru-paru A549 dan sel-sel karsinoma paru-paru sel besar NCI-H460

terkena berbagai konsentrasi EGCG (20, 40, 80, 160, 320 M) untuk durasi waktu 24

sampai 42 jam. Hasilnya menunjukkan penghambatan pertumbuhan sel kanker dengan IC50dari 122,4 M dan 108,2

21
M pada 24 dan 48 jam, masing-masing untuk sel kanker paru-paru A549 dan 693,2 M dan 485,1μ M pada 24 dan 48

h, masing-masing, atau sel H460 (Tabel 3). Selain itu, transkripsi terbalik kuantitatif real-time

reaksi berantai polimerase menunjukkan peningkatan regulasiRP1-74M1.3, AC087273,2, SNAI3-AS1,

LINC02532,danAC007319.1lncRNA dan downregulasiHMMR-AS1,AL392089.1,PSMC3IP,

danLINC02643lncRNA dalam garis sel kanker paru-paru A549 [230]. Berdasarkan analisis bioinformatika,

lncRNA mengatur beberapa faktor transkripsi yang memainkan peran penting dalam perkembangan kanker paru-paru.

Selain itu, juga diilustrasikan downregulation transkrip perakitan paraspeckle nuklir

(NEAT1) lncRNA dalam sel kanker paru-paru ketika diobati dengan 20 M EGCG yang juga menyebabkan

i
ar
efek antiproliferatif, yang selanjutnya memvalidasi potensi antitumor EGCG (Tabel 3) [231].

rd
Studi sebelumnya menunjukkan bahwa Oct4 mengatur ekspresiNEAT1dan mempromosikan kemajuan

kanker paru-paru [232]. Sebagai tambahan,NEAT1bertindak sebagai lncRNA endogen yang bersaing untuk meningkatkan regulasi
-p
Transporter cisplatin 1 yang diinduksi EGCG (RKT1) gen dengan menyeka has-miR-98-5p dalam sel kanker paru-paru

[231].
ra

4. Efek sinergis EGCG

lP

EGCG memberikan sifat antitumor dan antiproliferatifnya dengan mengatur ekspresi

faktor transkripsi serta penghambatan jalur pensinyalan keunggulan kanker, termasuk

al

metastasis, angiogenesis dan proliferasi [164]. Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa administrasi
rn

EGCG dalam hubungannya dengan kemoterapi konvensional menambah dan EGCG telah efektif telah

dilaporkan bekerja secara sinergis [233].

Ju

4.1. EGCG dengan fitokimia lainnya

Efek antitumor sinergis dari epicatechin dengan EGCG diselidiki pada paru-paru PC-9 manusia

garis sel kanker dan hasilnya menunjukkan bahwa pengobatan gabungan EGCG dengan epicatechin

22
mengakibatkan peningkatan aktivitas antikanker [234]. Demikian pula, kurkumin agen makanan,

quercetin dan genistein dilaporkan menunjukkan aktivitas antitumor sinergis keduanyain vitrodandi

vivo. Sebuah penelitian menggunakan kurkumin 5-10 M dan EGCG 40 M telah menghasilkan peningkatanin vitro

efek anti-proliferatif sebesar 40% dibandingkan dengan penelitian lain di mana EGCG atau kurkumin digunakan

sendirian [235]. Dalam sebuah percobaan, kombinasi tiga flavonoid, yaitu quercetin, EGCG, dan

genistein diamati secara sinergis menghambat proliferasi sel kanker prostat CWR22Rv1

[236]. Dalam studi lain, kemanjuran antitumor EGCG dalam sinergisme dengan taxane dianalisis di PC-

Model xenograft tikus 3ML (kanker prostat) dan efek sinergis dari agen ini menunjukkan efektif

pengurangan volume tumor. Efek antitumor sinergis dari senyawa ini dapat dikaitkan dengan

f
peningkatan tingkat ekspresi gen apoptosis sepertihal.53, hal.73, hal.21, dan caspase-3 [237].

4.2. EGCG dengan obat antikanker

ro
-p
Telah diketahui dengan baik bahwa terapi kanker yang ada dengan 5-fluorouracil (5-FU) dapat

ditingkatkan oleh EGCG melalui efek sinergisnya. Dalam sebuah penelitian, peningkatan yang signifikan dari 5-FU's
Pr

aktivitas antitumor oleh EGCG dalam sel MCF-7 diamati karena peningkatan apoptosis.

Selanjutnya, EGCG diamati untuk menurunkan ekspresi Bcl-xL yang meningkat sebesar 5-FU,
al

menghasilkan apoptosis sel kanker payudara yang diperkuat [233]. Dalam penelitian lain, enoxacin, a
rn

fluoroquinolone, telah ditemukan menunjukkan aktivitas antikanker [238]. Efek sinergis EGCG

bersama dengan enoxacin dipelajari dengan menghitung koefisien interaksi obat (CDI) yang merupakan
Ju

metode yang efektif untuk menilai sinergisme antara dua molekul. EGCG di LD25konsentrasi dan

LD50konsentrasi dengan enoxacin berfungsi secara sinergis pada sel HeLa dengan nilai CDI 0,72

dan 0,84 masing-masing. Perawatan tunggal enoxacin dan EGCG menghasilkan peningkatan ringan dalam

ekspresi gen dari gen apoptosis dan gen yang terlibat dalam penangkapan siklus sel sementara pengobatan bersama dengan

enoxacin dan EGCG secara signifikan meningkatkan tingkat ekspresi gen [239]. Demikian pula sinergi

23
pengobatan vorinostat (obat yang digunakan untuk manajemen pasien limfoma sel T kulit) dan

EGCG menunjukkan efek penghambatan pertumbuhan yang signifikan dan menginduksi apoptosis pada manusia HuCCT-T1

sel tumor kolangiokarsinoma. Selain itu, efek sinergis dari senyawa ini menghasilkan

perubahan signifikan dalam tingkat ekspresi gen Bax/Bcl-2. Selain itu, invasi, ekspresi MMP,

dan migrasi sel tumor diturunkan setelah pengobatan [148]. Sebagai kelanjutan dari sinergi

tindakan, induksi apoptosis yang dimediasi EGCG dilaporkan dengan obat sulindac dan tamoxifen (an)

obat antikanker) pada sel PC-9 kanker paru-paru manusia dan menghambat pelepasan TNF-α dari BALB/c-3T3

sel dihambat [234].

i
kt
5. Bioavailabilitas dan studi nanoteknologi pada EGCG

bu
Ketersediaan hayati EGCG masih belum pasti [240]. Lambertdkk. [82]melaporkan efektif

kadar EGCG berkisar antara 1 hingga 100 mol/L inin vitrostudi. Namun demikian, plasma puncak

konsentrasi katekin teh ditemukan menjadi 43,2 nmol/L setelah pemberian teh hijau secara oral
a-
katekin, sedangkanin vivokonsentrasi plasma puncak ditemukan menjadi 75,8 nmol/L [241].
Pr

Efektivitas yang menguntungkan dibatasi oleh penyerapan sistemik yang rendah, termasuk

farmakokinetik dan bioavailabilitas, distribusi biologis rendah, metabolisme pra-sistemik dan

al

kemanjuran yang ditargetkan. Ketidakkonsistenan antara atasanin vitroaktivitas biologis EGCG dan

penyerapan yang buruk diin vivostudi mungkin dikaitkan dengan stabilitas yang rendah, yang mengarah ke
rn

produksi produk terdegradasi dan molekul pro-oksidan. EGCG tidak stabil dan dapat terdegradasi

atau dimetabolisme dengan mudah melalui interaksi dengan gugus hidroksil yang ada pada cincin fenol. EGCG
Ju

telah dilaporkan sebagian dihancurkan bahkan jika diberikan secara intravena sebelum mencapai

jaringan target [242]. Oleh karena itu, bioavailabilitas EGCG perlu ditingkatkan ke tingkat yang relatif tinggi

konsentrasi sehingga secara efektif menargetkan molekul dan mempengaruhi proses seluler yang terkait dengan

karsinogenesis.

24
 caidkk. [72] berhipotesis bahwa bioavailabilitas EGCG yang rendah dapat dikurangi dengan meningkatkan

asupan polifenol teh hijau menjadi 8-16 cangkir teh hijau setiap hari. Ketersediaan EGCG secara sistemik

ditingkatkan pada dosis yang lebih tinggi, mungkin karena eliminasi pra-sistematis yang jenuh secara oral

diberikan polifenol teh hijau [243]. Meskipun demikian, penting bahwa katekin tidak boleh

diambil dalam dosis berlebihan untuk meningkatkan kemanjuran. Beberapa hewan dan eksperimental epidemiologi

penelitian telah menunjukkan bahwa EGCG dosis tinggi tunggal (1.500 mg / kg) juga dapat menyebabkan hepatotoksisitas

bersama dengan dislipidemia terkait dengan cara yang bergantung pada dosis dan rute [244].

Terlepas dari potensi antikankernya yang substansial, bioavailabilitas EGCG yang buruk membatasi klinisnya

ri
aplikasi. Untuk mengatasi masalah ini, berbagai nanoformulasi EGCG muncul sebagai yang baru

da
alternatif untuk formulasi tradisional. Bagian tinjauan berikut ini berfokus pada berbagai

Nanopartikel EGCG seperti berbasis lipid, berbasis polimer, berbasis karbohidrat, berbasis protein, dan
pr
nanopartikel berbasis logam. Selanjutnya, bioavailabilitas EGCG telah berhasil ditingkatkan dengan:

menerapkan sistem pengiriman nano untuk EGCG ke partikel nano yang berbeda, seperti kitosan dan
r-

peptida[56]. kanodkk. [245] memformulasi asam polilaktat-co-glikolat PEGylated yang mengandung obat ganda

(PLGA) nanopartikel (EGCG/AA NP). Pemberian NP oral pada tikus menghasilkan 5 kali lipat
lP

peningkatan akumulasi EGCG di semua organ utama, seperti hati dan otak, dan mengakibatkan
a

peningkatan bioaktivitasnya. Pendekatan lain untuk meningkatkan bioavailabilitas oral EGCG adalah dengan

mengembangkan asam folat yang berfungsi sebagai pembawa lipid berstrukturnano yang sarat dengan EGCG. Peningkatan 1,8 kali lipat
ur

permeabilitas usus nanopartikel lipid bebas EGCG dibandingkan dengan EGCG bebas menunjukkan bahwa

Nanopartikel lipid yang diisi EGCG berhasil diangkut melintasi penghalang usus dan memfasilitasi
Jo

sirkulasi sistemik di tingkat yang lebih tinggi [246].

Karahalilogludkk. [247] memformulasi kurkumin dan polistirena bermuatan -tokoferil suksinat–

polysoyaoil-diethanol amine NPs untuk pengobatan kanker payudara. Kemanjuran terapi dual-

PS-PSyox-NPs yang dimuat oleh agen menghasilkan kontrol kanker yang lebih baik karena efek sinergis

25
terhadap garis sel kanker payudara. Samutprasertdkk. [248] seng oksida terkristalisasi bersama dengan EGCG untuk

dapatkan NP kristal EGCG-ZnO hibrida yang ditemukan secara efektif membunuh prostat PC-3

sel adenokarsinoma pada konsentrasi yang tidak sitotoksik terhadap sel normal. Dahiyadkk. [249]

memformulasi EGCG dalam kombinasi dengan piperin menjadi protein nanocarrier dan mempelajari efeknya pada

in vitroaktivitas antioksidan, hemolitik dan antikanker dan menunjukkan bahwa formulasi nano EGCG

menunjukkan aktivitas antikanker yang lebih tinggi terhadap berbagai garis sel (HL60, SCC40, MCF7, HeLa dan

Colo205) dibandingkan dengan EGCG murni. Kemudian, Hajipourdkk. [250] mengembangkan arginil-glisil-aspartat

acid (RGD) yang mengandung nano-structured lipid carriers (NLC) sebagai sistem pengiriman untuk meningkatkan

ti
kemampuan antikanker EGCG dan ditemukan lebih efektif dalam menangkap sel dan lebih lanjut menunjukkan

meningkatkan aktivitas apoptosis. NP magnetik dendrimerisasi juga dibuat sebagai vektor pengiriman

k
bu
untuk EGCG [251]. NP oksida besi yang difungsikan dengan asam glutamat (Glu-Fe3O4) disintesis dan

dimodifikasi dengan dendrimer polietilen glikol poliamidoamin [251]. NP bermuatan EGCG

menginduksi kematian sel terkontrol dalam sel kanker serviks manusia, menunjukkan pengurangan 40% dalam sel
r-
populasi lebih dari 24 jam. Untuk lebih meningkatkan kemanjuran EGCG terhadap efek antikanker,
P

Radhakrishnandkk. [252] diformulasikan nanopartikel lipid padat sebagai kendaraan pengiriman EGCG. Pada

in vitropemeriksaan, nanomaterial yang disintesis menunjukkan penurunan tajam dalam viabilitas sel dan banyak lagi
al

tingkat signifikan dari apoptosis kontras dengan EGCG bebas pada kanker payudara MDA-MB-231 dan DU-

145 sel kanker. Ramadhandkk. [253] merumuskan liposom untuk co-loading EGCG dan paclitaxel
ur

untuk pengobatan tumor payudara ganas dan menemukan bahwa itu mempromosikan sel kanker payudara yang lebih baik

apoptosis pada sel MDA-MB-231.

Jo

Chendkk. [254] menyiapkan pembawa nano emas non-radioaktif yang dilapisi dengan EGCG untuk menghambat

pertumbuhan tumor dan menemukan efek sitotoksik yang menjanjikanin vitrodanin vivomenggunakan murine

model keganasan melanoma. Selanjutnya, untuk mengatasi masalah hambatan transportasi, EGCG

nanopartikel emas radioaktif fungsional disintesis dan disuntikkan intra-tumor [255].

26
Formulasi 198AuNPs/EGCG secara selektif berikatan dengan afinitas yang sangat baik terhadap reseptor laminin 67R,

yang diekspresikan secara berlebihan dalam sel tumor prostat. Hsiehdkk. [256] mensintesis EGCG yang memuat emas

nanocarriers dan nanocarriers ini ditemukan untuk menghambat pertumbuhan tumor dan proliferasi baik di bawah

in vitrodanin vivomodel. Selanjutnya, nanocarrier ditemukan stabil di bawah gastrointestinal

kondisi. Hudkk. [257] dan Dubedkk. [258] menggunakan pembawa nano kitosan untuk meningkatkan

menelan EGCG di ususvitro. Mereka menciptakan pembawa nano untuk meningkatkan stabilitas EGCG

dalam sistem gastrointestinal. Demikian juga, permeabilitas EGCG ditingkatkan dalam sel Caco-2

lapisan tunggal [257]. Khandkk. [259] menggunakan pembawa nano kitosan bermuatan EGCG pada tikus athymic

ri
xenograft dengan sel kanker prostat dan menemukan penurunan perkembangan tumor

da
dibandingkan dengan sistem kontrol. Selanjutnya, Zengdkk. [260] memasukkan kitosan tripolifosfat

pembawa nano yang dimodifikasi dalam kombinasi dengan asam folat dan polietilen glikol (PEG) untuk EGCG
pr
enkapsulasi. Pembawa nano menunjukkan pengurangan pertumbuhan sel kanker payudara MCF-7

dibandingkan dengan kontrol. Pembawa nano berbasis PLGA yang dilapisi dengan PEG dan difungsikan dengan a
r-
penghambat antigen lapisan spesifik prostat (PSMA) yang diformulasikan oleh Sannadkk. [261] menunjukkan lebih tinggi
lP

bioavailabilitas EGCG yang diformulasikan dibandingkan dengan EGCG gratis dalam garis sel kanker prostat. Nanti,

penulis yang sama menunjukkan bahwa pembawa nano PLGA-PEG difungsikan dengan dua

peptida khusus untuk PSMA menunjukkan efek antiproliferatif pada jenis sel kanker prostat yang berbeda
al

kontras dengan EGCG bebas [261]. Demikian pula, Siddiquidkk. [262] diformulasikan berbasis kitosan
rn

nanopartikel untuk pencegahan kanker prostat baik di bawahin vivodanin vitrokondisi. Srivastava

dkk. [263] menunjukkan EGCG-stacked PLGA nano-carrier dapat mencegah kerusakan DNA dan dapat dimanfaatkan
Ju

efektif untuk mengendalikan kanker kulit pada tikus bila dioleskan. Selain itu, EGCG-stacked

pembawa nano menunjukkan peningkatan signifikan dalam induksi gen perbaikan DNA dan pengekangan

gen inflamasi (XRCC1, XRCC3, danERCC3) dan penekanan kerusakan DNA yang responsif

gen (p53, p21, MDM2, GADD45α, danCOX-2). Luodkk. [264] disintesis

27
liposom berbasis fosfatidilkolin/kolesterol yang menunjukkan stabilitas tinggi dalam kondisi lambung

dan mempotensiasi efek penghambatan EGCG pada sel tumor payudara. Demikian pula, Lagudkk. [265]

liposom campuran dengan surfaktan non-ionik dan kolesterol, dan liposom campuran tidak hanya

meningkatkan permeabilitas EGCG dalam monolayer sel Caco-2, tetapi juga meningkatkan stabilitasnya di

kondisi lambung. Oleh karena itu, formulasi nano berbasis EGCG dapat digunakan untuk meningkatkan

bioavailabilitas, penyerapan dan bio-sirkulasi EGCG.

6. Uji klinis dengan EGCG pada kanker

i
Data uji klinis mengenai evaluasi EGCG pada kanker diambil dari

kt
ClinicalTrials.gov. Sebanyak 31 uji klinis diambil di mana 17 studi selesai, enam

bu
studi dihentikan (NCT01340599, NCT01606124, NCT00942422, NCT00611650,

NCT01511263 dan NCT01311869) karena ketidakmampuan untuk mendaftarkan pasien dan akrual lambat, empat studi

saat ini sedang berlangsung dan merekrut (NCT02891538, NCT02580279, NCT02577393 dan
a-
NCT03278925); dua studi aktif, tetapi tidak merekrut (NCT02336087 dan NCT04177693) sementara
Pr

satu studi tersedia (NCT01317953) dan status tidak diketahui untuk studi lain (NCT01993966)

(Tabel 4). Dari 31 penelitian, tidak ada satupun yang berstatus “approved for marketing”.
al

Uji klinis pertama untuk EGCG (NCT00091325) dimulai pada tahun 2004 di Amerika Serikat, mengikuti yang lainnya:

percobaan dilakukan (diringkas dalam Tabel 4). Dari tujuh belas percobaan yang diselesaikan, hasilnya adalah
rn

didokumentasikan hanya untuk lima percobaan (NCT00666562, NCT00596011, NCT00303823, NCT00253643 dan

NCT00917735). Dari lima percobaan, dua (NCT00596011 dan NCT00253643) dilakukan untuk
Ju

pasien kanker prostat dan masing-masing satu untuk kanker serviks (NCT00303823), kanker payudara

(NCT00917735) dan kanker kandung kemih (NCT00666562).

Dalam uji coba fase II acak yang dilakukan pada 98 pasien kanker serviks (NCT00303823), green

ekstrak teh (Polyphenon E®) dievaluasi untuk melihat seberapa baik kerjanya dibandingkan dengan plasebo dalam

28
mencegah kanker serviks pada pasien dengan virus papiloma manusia dan serviks derajat rendah

neoplasia intraepitel (CIN 1) dalam pengaturan sebelum dan sesudah perawatan. lengan I dari penelitian yang terlibat

pasien (n=50) yang menerima Polyphenon E® (800 mg EGCG) sekali sehari selama 16 minggu dan lengan II dengan

pasien (n=48) yang menerima plasebo oral (PLCB) sekali sehari selama 16 minggu dan diikuti setelah perawatan

selama dua minggu [266]. Polyphenon E® dilaporkan dapat ditoleransi dengan baik dan aman, tidak ada perbedaan dalam

tingkat respons diamati sebagai respons lengkap (didefinisikan sebagai negatif untuk manusia berisiko tinggi)

papillomavirus terlihat pada 7 (17,1%) dan 6 (14,6%) wanita di lengan Polyphenon E® dan plasebo

masing-masing [266].

Dalam penelitian lain yang dilakukan pada pasien kanker payudara (NCT00917735), acak, fase II

percobaan dengan 1075 pasien, pasien lengan I (n = 538) diobati dengan ekstrak teh hijau (80,7% total).

i
kt
katekin yang 51,7% adalah EGCG) dan lengan II (n=537) dengan kapsul plasebo pil gula (50%

maltodekstrin, 49,5% selulosa, dan 0,5% magnesium stearat). Studi ini dilaporkan dengan beberapa
bu
hasil, dengan pengurangan kolesterol total, konsentrasi lipoprotein densitas rendah, insulin puasa

konsentrasi dan peningkatan konsentrasi estradiol yang bersirkulasi dalam ekstrak teh hijau yang diobati
a-

pasien, bagaimanapun, tidak ada perbedaan dalam adipositas, kepadatan mineral tulang, berat badan, indeks massa tubuh,
Pr

lingkar pinggang, asupan energi atau konsentrasi hormon rata-rata dilaporkan [267-271].

Dalam uji klinis kanker kandung kemih (NCT00666562), 31 pasien diacak menjadi tiga

kelompok (lengan I: plasebo, lengan II: Polyphenon E® dan plasebo dan lengan III: Polyphenon E®,
nl

reseksi transurethral atau kistektomi) selama 14-28 hari dengan tidak banyak perbedaan dalam pola keamanan dalam
Ju

ketiga lengan. Dua percobaan tambahan (NCT00596011 dan NCT00253643) juga mengevaluasi efek dari

ekstrak teh hijau (Polyphenon E®) yang ditoleransi dengan baik tetapi tidak dilaporkan efektif dalam

mengurangi biomarker obesitas atau pengobatan terkait efek samping [272-275].

Selain itu, uji klinis yang disebutkan di atas, uji klinis bukti prinsip yang menarik adalah

juga dilakukan pada neoplasia intraepitel prostat tingkat tinggi yang dilaporkan dengan menjanjikan

29
kemoprevensi pada pasien yang diberikan secara oral dengan katekin teh hijau [276]. Grup juga

melaporkan bahwa katekin teh hijau berpengaruh dalam mengobati lesi prostat pra-ganas sebelum mereka

mengembangkan kanker prostat dan juga menunjukkan penurunan gejala saluran kemih. Dalam studi berikut,

mereka melaporkan katekin teh hijau dan EGCG menyimpan potensi antitumor dan menyarankan bahwa

pemberian katekin teh hijau efektif bila diberikan pada tahap awal sel kanker

transformasi [277]. Data uji klinis memerlukan evaluasi lebih lanjut untuk mereplikasi temuan mereka, karena

temuan dari penelitian masih dalam masa pertumbuhan.

i
7. Kesimpulan dan perspektif masa depan

kt
Potensi pencegahan tumor teh hijau dan komponen utamanya EGCG terletak di dalamnya

bu
regulasi langkah-langkah penting pertumbuhan dan proliferasi tumor. Banyak sekaliin vitrodanin vivostudi

bersama dengan uji klinis telah dibahas secara luas dalam ulasan ini untuk menyoroti

kemopreventif dan potensi terapi kanker EGCG. Rangkaian interaksi EGCG dengan
a-
molekul pensinyalan utama sebagian besar memicu interaksi langsung dengan molekul target seperti membran
Pr

reseptor, membran plasma, mikrodomain, dan molekul intraseluler. Yang tersedia saat ini

kemoterapi konvensional telah efektif, tetapi pasien juga melaporkan tingkat kelangsungan hidup yang buruk
al

dan kambuh. Oleh karena itu, molekul terapeutik baru sedang dieksplorasi secara ekstensif dengan tantangan untuk

memiliki toksisitas rendah dan bioavailabilitas tinggi untuk bersinergi dengan rejimen dan augment kemoterapi
rn

kemanjuran mereka. Mengingat literatur ilmiah yang tersedia dibahas di atas, EGCG hadir sebagai:
Ju

agen antikanker yang sesuai dan pendekatan berbasis formulasi nano akan membantu mempotensiasi manfaat

efek EGCG dalam pengobatan kanker. Namun, sebagian besar studi tentang EGCG dibatasi oleh penelitian

desain, bias eksperimental, hasil yang tidak konsisten dan reproduktifitas antara kelompok studi yang berbeda.

Keterbatasan tersebut melibatkan pertamain vitropercobaan dengan EGCG pada dosis yang tidak dapat dicapai

in vivokondisi fisiologis. Selain itu, karena konversi enzimatik EGCG pada manusia

30
tubuh, kita sebagian besar masih tidak menyadari bioaktivitas metabolit dan konsentrasi sebenarnya dalam

sistem peredaran darah. Kedua, diterima dengan baik bahwa subklon berbeda dari sel kanker umum

garis mungkin digunakan di laboratorium yang berbeda, mempengaruhi hasil percobaan dan menghasilkan beberapa

perbedaan. Reproduksibilitas studi dapat dipengaruhi juga oleh pemilihan yang paling

waktu inkubasi yang tepat dan urutan administrasi dari percobaan pengobatan bersama di mana:

EGCG diuji dengan agen aktif lainnya, seperti kemoterapi. Selain itu, tidak jelas apakah

hasil awal uji klinis yang diperoleh dengan menggunakan polifenon atau ekstrak teh hijau lainnya disebabkan

ri
oleh EGCG itu sendiri atau efek sampingnya dengan katekin lain di antara polifenol teh hijau. Terakhir, tetapi tidak kalah penting,

tidak ada sudut pandang pamungkas hari ini juga mengenai masalah keamanan, sedangkan dosis yang sepenuhnya tidak berbahaya

da
EGCG dalam sistem organ manusia yang berbeda tidak dinyatakan dengan jelas. Berdasarkan percobaan

keterbatasan yang disebutkan di atas, dan desain studi eksperimental berkualitas tinggi lainnya diperlukan untuk
pr
mereproduksi dan mengkonfirmasi hasil studi untuk menerjemahkan EGCG dalam uji klinis untuk substansial

temuan keamanan dan kemanjuran. Juga, pemahaman yang lebih baik dan identifikasi target farmakologis
r-
berinteraksi dengan EGCG dalam kaskade pensinyalan yang mengatur onset dan perkembangan tumor diperlukan untuk
lP

pengembangan pengobatan terapi gabungan baru dengan EGCG. Studi eksperimental lebih lanjut

desain yang mengeksplorasi interaksi target protein dengan EGCG diperlukan untuk novel dan futuristik
al

wawasan untuk mengembangkan perawatan EGCG yang ditargetkan.

rn

Konflik kepentingan

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Ju

Pendanaan

Penelitian ini tidak menerima hibah khusus dari lembaga pendanaan manapun.

31
Referensi:

[1] AS Darvesh, A. Bishayee, Kemopreventif dan potensi terapeutik polifenol teh dalam

kanker hepatoseluler, Kanker Nutr. 65 (2013) 329-344 .

[2] D. Sinha, J. Biswas, SM Nabavi, A. Bishayee, Fitokimia teh untuk pencegahan kanker payudara

dan intervensi: Dari bangku ke samping tempat tidur dan seterusnya, Semin Cancer Biol. 46 (2017) 33-54.

[3] CS Yang, X. Wang, G. Lu, SC Picinich, Pencegahan kanker dengan teh: penelitian pada hewan, molekuler

mekanisme dan relevansi manusia, Nat Rev Cancer. 9 (2009) 429-439 .

[4] K. Boehm, F. Borrelli, E. Ernst, G. Habacher, SK Hung, S. Milazzo, M. Horneber, Teh hijau

(Camellia sinensis) untuk pencegahan kanker, Cochrane Database Syst Rev. (3) (2009) CD005004.

ap
[5] N. Khan, H. Mukhtar, Polifenol Teh dalam Promosi Kesehatan Manusia, Nutrisi 11(1) (2018).

[6] J. Liu, J. Xing, Y. Fei, Teh hijau (Camellia sinensis) dan pencegahan kanker: tinjauan sistematis
at
percobaan acak dan studi epidemiologi, Chin Med. 3 (2008) 12.

[7] LN Mu, XF Zhou, BG Ding, RH Wang, ZF Zhang, CW Chen, GR Wei, XM Zhou,

a-
QW Jiang, SZ Yu, [Sebuah studi kasus-kontrol tentang minum teh hijau dan penurunan risiko kanker di
Pr

saluran pencernaan di antara perokok dan peminum alkohol], Zhonghua Liu Xing Bing Xue

Za Zhi 24 (2003) 192-195 .

[8] K. Nakachi, S. Matsuyama, S. Miyake, M. Suganuma, K. Imai, Efek pencegahan minum

nl

teh hijau pada kanker dan penyakit kardiovaskular: bukti epidemiologis untuk beberapa penargetan
u

pencegahan, Biofaktor. 13 (2000) 49-54.

[9] J. Gao, YB Xiang, WH Xu, CX Shao, ZX Ruan, JR Cheng, XO Shu, YT Gao, [Teh hijau
Jo

konsumsi dan risiko kanker endometrium: studi kasus-kontrol berbasis populasi di perkotaan

Shanghai], Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 26 (2005) 323-327 .

[10] R. Goto, H. Masuoka, K. Yoshida, M. Mori, H. Miyake, [Sebuah studi kasus kontrol kanker

pankreas], Gan No Rinsho Spec No. (1990) 344-350 .

32
[11] K. Imai, K. Suga, K. Nakachi, Efek pencegahan kanker dari minum teh hijau di antara orang Jepang

populasi, Sebelumnya Med. 26 (1997) 769-775 .

[12] N. Kurahashi, S. Sasazuki, M. Iwasaki, M. Inoue, S. Tsugane, JS Group, Konsumsi teh hijau

dan risiko kanker prostat pada pria Jepang: studi prospektif, Am J Epidemiol. 167 (2008) 71-77.

[13] IC Hou, S. Amarnani, MT Chong, A. Bishayee, Teh hijau dan risiko kanker lambung:

bukti epidemiologi, World J Gastroenterol. 19 (2013) 3713-3722.

[14] CX Ni, H. Gong, Y. Liu, Y. Qi, CL Jiang, JP Zhang, Konsumsi Teh Hijau dan Risikonya

Kanker Hati: Meta-Analysis, Nutr Cancer. 69 (2017) 211-220 .

[15] W. Wang, Y. Yang, W. Zhang, W. Wu, Asosiasi konsumsi teh dan risiko oral

ti
kanker: meta-analisis, Oral Oncol. 50 (2014) 276-281 .

uk
[16] CL Sun, JM Yuan, WP Koh, MC Yu, Teh hijau, teh hitam dan risiko kanker payudara: meta-

analisis studi epidemiologi, Karsinogenesis. 27 (2006) 1310-1315 .

-b
[17] JJ Johnson, HH Bailey, H. Mukhtar, polifenol teh hijau untuk kanker prostat

kemoprevensi: perspektif translasi, Phytomedicine. 17 (2010) 3-13.

Pr

[18] SM Chacko, PT Thambi, R. Kuttan, I. Nishigaki, Efek menguntungkan dari teh hijau: literatur

ulasan, Chin Med. 5 (2010) 13.

al

[19] V. Aggarwal, K. Priyanka, HS Tuli, Munculnya MicroRNA yang Beredar pada Kanker Payudara
rn

sebagai Biomarker Khasiat Diagnostik dan Terapi, Mol Diagn Ther. 24 (2020) 153-173 .

[20] V. Aggarwal, HS Tuli, A. Varol, F. Thakral, MB Yerer, K. Sak, M. Varol, A. Jain, MA Khan,

G. Sethi, Peran Spesies Oksigen Reaktif dalam Perkembangan Kanker: Mekanisme Molekuler dan Terbaru
Jo

Kemajuan, Biomolekul. 9 (2019).

[21] P. Pratheeshkumar, C. Sreekala, Z. Zhang, A. Budhraja, S. Ding, YO Putra, X. Wang, A. Hitron,

K. Hyun-Jung, L. Wang, JC Lee, X. Shi, Pencegahan kanker dengan produk alami yang menjanjikan:

mekanisme aksi dan target molekuler, Agen Antikanker Med Chem. 12 (2012) 1159-1184 .

33
[22] HS Tuli, MJ Tuorkey, F. Thakral, K. Sak, M. Kumar, AK Sharma, U. Sharma, A. Jain, V.

Aggarwal, A. Bishayee, Mekanisme Molekuler Aksi Genistein di Kanker: Kemajuan Terbaru,

Farmakol depan. 10 (2019) 1336.

[23] V. Aggarwal, AZ Banday, AK Jindal, J. Das, A. Rawat, Kemajuan terbaru dalam menjelaskan

genetika dari imunodefisiensi variabel umum, Gen Dis. 7 (2020) 26-37.

[24] V. Aggarwal, D. Kashyap, K. Sak, HS Tuli, A. Jain, A. Chaudhary, VK Garg, G. Sethi, MB

Yerer, Mekanisme Molekuler Aksi Tokotrienol dalam Kanker: Tren Terbaru dan

Kemajuan, Int J Mol Sci. 20 (2019).

f
[25] V. Aggarwal, HS Tuli, F. Thakral, P. Singhal, D. Aggarwal, S. Srivastava, A. Pandey, K. Sak,

oo
M. Varol, MA Khan, G. Sethi, Mekanisme molekuler aksi hesperidin pada kanker: Terbaru

tren dan kemajuan, Exp Biol Med (Maywood). 245 (2020) 486-497 .

[26] KS Ahn, G. Sethi, AK Jain, AK Jaiswal, BB Aggarwal, Penghapusan genetik

p
NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 membatalkan aktivasi faktor nuklir-kappaB, IkappaBalpha
e-
kinase, c-Jun N-terminal kinase, Akt, p38, dan p44/42 protein kinase yang diaktifkan mitogen dan
Pr

mempotensiasi apoptosis, J Biol Chem. 281 (2006) 19798-19808 .

[27] X. Dai, J. Zhang, F. Arfuso, A. Chinnathambi, ME Zayed, SA Alharbi, AP Kumar, KS Ahn,

al

G. Sethi, Menargetkan reseptor ligan penginduksi apoptosis (TRAIL) terkait TNF oleh produk alami sebagai

pendekatan terapi potensial untuk terapi kanker, Exp Biol Med (Maywood). 240 (2015) 760-773 .
rn

[28] J. Das, A. Sharma, A. Jindal, V. Aggarwal, A. Rawat, Cacat adhesi leukosit: Di mana kita
Ju

berdiri sekitar tahun 2019?, Gens Dis. 7 (2020) 107-114 .

[29] S. Deng, MK Shanmugam, AP Kumar, CT Yap, G. Sethi, A. Bishayee, Menargetkan autophagy

menggunakan senyawa alami untuk pencegahan dan terapi kanker, Kanker. 125 (2019) 1228-1246 .

[30] R. Prasannan, KA Kalesh, MK Shanmugam, A. Nachiyappan, L. Ramachandran, AH

Nguyen, AP Kumar, M. Lakshmanan, KS Ahn, G. Sethi, Jalur pensinyalan sel kunci termodulasi

34
oleh zerumbone: peran dalam pencegahan dan pengobatan kanker, Biochem Pharmacol. 84 (2012) 1268-

1276.

[31] YR Puar, MK Shanmugam, L. Fan, F. Arfuso, G. Sethi, V. Tergaonkar, Bukti untuk

Keterlibatan Faktor Transkripsi Induk NF-kappaB dalam Inisiasi dan Progresi Kanker,

Biomedis. 6 (2018).

[32] P. Rajendran, F. Li, MK Shanmugam, S. Vali, T. Abbasi, S. Kapoor, KS Ahn, AP Kumar,

G. Sethi, Honokiol menghambat transduser sinyal dan aktivator pensinyalan transkripsi-3, proliferasi,

dan kelangsungan hidup sel karsinoma hepatoseluler melalui protein tirosin fosfatase SHP-1, J Cell

Fisiol. 227 (2012) 2184-2195 .

ti
[33] L. Ramachandran, KA Manu, MK Shanmugam, F. Li, KS Siveen, S. Vali, S. Kapoor, T.

k
Abbasi, R. Surana, DT Smoot, H. Ashktorab, P. Tan, KS Ahn, CW Yap, AP Kumar, G. Sethi,
bu
Isorhamnetin menghambat proliferasi dan invasi dan menginduksi apoptosis melalui modulasi

peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor jalur aktivasi gamma pada kanker lambung, J Biol Chem.
-
ra

287 (2012) 38028-38040 .

[34] M. Sawhney, N. Rohatgi, J. Kaur, S. Shishodia, G. Sethi, SD Gupta, SV Deo, NK Shukla,

lP

BB Aggarwal, R. Ralhan, Ekspresi NF-kappaB paralel dengan ekspresi COX-2 pada prakanker oral

dan kanker: hubungan dengan tembakau tanpa asap, Int J Cancer 120(12) (2007) 2545-56 .
ra

[35] G. Sethi, KS Ahn, B. Sung, BB Aggarwal, Pinitol menargetkan aktivasi faktor-kappaB nuklir

jalur yang mengarah pada penghambatan produk gen yang terkait dengan proliferasi, apoptosis, invasi, dan
Ju

angiogenesis, Kanker Mol Ada. 7 (2008) 1604-1614 .

[36] EM Shin, HS Hay, MH Lee, JN Goh, TZ Tan, YP Sen, SW Lim, EM Yousef, HT

Ong, AA Thike, X. Kong, Z. Wu, E. Mendoz, W. Sun, M. Salto-Tellez, CT Lim, PE Lobie, YP

Lim, CT Yap, Q. Zeng, G. Sethi, MB Lee, P. Tan, BC Goh, LD Miller, JP Thiery, T. Zhu, L.

Gaboury, PH Tan, KM Hui, GW Yip, S. Miyamoto, AP Kumar, V. Tergaonkar, MATI-kotak

35
helicase DP103 mendefinisikan potensi metastasis kanker payudara manusia, J Clin Invest. 124 (2014) 3807-

3824.

[37] KS Siveen, KS Ahn, TH Ong, MK Shanmugam, F. Li, WN Yap, AP Kumar, CW Fong,

V. Tergaonkar, KM Hui, G. Sethi, Y-tocotrienol menghambat pertumbuhan manusia yang bergantung pada angiogenesis

karsinoma hepatoseluler melalui pembatalan jalur AKT / mTOR dalam model tikus ortotopik,

Oncotarget. 5 (2014) 1897-1911 .

[38] KS Siveen, N. Mustafa, F. Li, R. Kannaiyan, KS Ahn, AP Kumar, WJ Chng, G. Sethi,

Thymoquinone mengatasi kemoresistensi dan meningkatkan efek antikanker bortezomib

melalui pencabutan produk gen yang diatur NF-kappaB di multiple myeloma xenograft mouse

f
model, Oncotarget. 5 (2014) 634-648 .

o
[39] SM Tan, F. Li, P. Rajendran, AP Kumar, KM Hui, G. Sethi, Identifikasi beta-escin sebagai
pr
penghambat baru transduser sinyal dan aktivator pensinyalan transkripsi 3 / Janus-activated kinase 2

jalur yang menekan proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel karsinoma hepatoseluler manusia,
a-
J Pharmacol Exp Ada. 334 (2010) 285-293 .
Pr

[40] D. Tewari, SF Nabavi, SM Nabavi, A. Sureda, AA Farooqi, AG Atanasov, RA Vacca, G.

Sethi, A. Bishayee, Menargetkan jalur pensinyalan protein aktivator 1 oleh agen alami bioaktif:
al

Kemungkinan strategi terapi untuk pencegahan dan intervensi kanker, Pharmacol Res. 128 (2018) 366-

375.
rn

[41] ALA Wong, JL Hirpara, S. Pervaiz, JQ Eu, G. Sethi, BC Goh, Apakah STAT3 inhibitor memiliki

potensi di masa depan untuk terapi kanker?, Opini Ahli Investigasi Obat. 26 (2017) 883-887 .
Ju

[42] S. Bimonte, M. Leongito, A. Barbieri, V. Del Vecchio, M. Barbieri, V. Albino, M. Piccirillo, A.

Amore, R. Di Giacomo, A. Nasto, V. Granata, A. Petrillo, C. Arra, F. Izzo, Efek penghambatan (-)-

epigallocatechin-3-gallate dan bleomycin pada kanker pankreas manusia Pertumbuhan sel MiaPaca-2, Infect

Agen Kanker. 10 (2015) 22.

36
[43] MI Cerezo-Guisado, R. Zur, MJ Lorenzo, A. Risco, MA Martin-Serrano, A. Alvarez-

Barrientos, A. Cuenda, F. Centeno, Implikasi Akt, ERK1/2 dan pensinyalan p38MAPK alternatif

jalur dalam apoptosis sel kanker usus besar manusia yang diinduksi oleh EGCG teh hijau, Food Chem Toxicol. 84

(2015) 125-132 .

[44] HY Lee, YJ Chen, WA Chang, WM Li, HL Ke, WJ Wu, PL Kuo, Efek dari

Epigallocatechin Gallate (EGCG) pada Karsinoma Urothelial Kandung Kemih-Generasi Berikutnya

Pendekatan Sequencing dan Bioinformatika, Medicina (Kaunas). 55 (2019).

[45] YS Shin, SU Kang, JK Park, YE Kim, YS Kim, SJ Baek, SH Lee, CH Kim, Anti-

i
efek kanker (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) pada kanker kepala dan leher melalui represi

kt
transaktivasi dan peningkatan degradasi beta-catenin, Phytomedicine. 23 (2016) 1344-1355 .

bu
[46] R. Wei, L. Mao, P. Xu, X. Zheng, RM Hackman, GG Mackenzie, Y. Wang, Menekan

metabolisme glukosa dengan epigallocatechin-3-gallate (EGCG) mengurangi pertumbuhan sel kanker payudara di

model praklinis, Food Funct. 9 (2018) 5682-5696 .

a-
[47] C. Yu, Y. Jiao, J. Xue, Q. Zhang, H. Yang, L. Xing, G. Chen, J. Wu, S. Zhang, W. Zhu, J. Cao,
Pr

Metformin Membuat Sel Kanker Paru-Paru Sel Non-kecil peka terhadap Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG)

Perawatan dengan Menekan Jalur Sinyal Nrf2/HO-1, Int J Biol Sci. 13 (2017) 1560-1569 .
al

[48] D. Chen, QP Dou, Polifenol teh dan perannya dalam pencegahan kanker dan kemoterapi, Int

J Mol Sci. 9 (2008) 1196-1206 .

rn

[49] S. Mondal, S. Bandyopadhyay, MK Ghosh, S. Mukhopadhyay, S. Roy, C. Mandal, Alam

produk: sumber daya yang menjanjikan untuk penemuan obat kanker, Agen Antikanker Med Chem. 12 (2012)
Ju

49-75.

[50] BN Singh, S. Shankar, RK Srivastava, katekin teh hijau, epigallocatechin-3-gallate (EGCG):

mekanisme, perspektif dan aplikasi klinis, Biochem Pharmacol. 82 (2011) 1807-1821 .

37
[51] Y. Zhang, L. Owusu, W. Duan, T. Jiang, S. Zang, A. Ahmed, Y. Xin, Anti-metastasis dan

efek diferensial pada ekspresi protein epigallocatechin-3-gallate di hepatoseluler HCCLM6

sel karsinoma, Int J Mol Med. 32 (2013) 959-964 .

[52] H. Fujiki, E. Sueoka, A. Rawangkan, M. Suganuma, Sel induk kanker manusia adalah target untuk

pencegahan kanker menggunakan (-)-epigallocatechin gallate, J Cancer Res Clin Oncol. 143 (2017) 2401-2412 .

[53] KW Luo, C. Wei, WY Lung, XY Wei, BH Cheng, ZM Cai, WR Huang, EGCG terhambat

kanker kandung kemih proliferasi dan migrasi sel SW780 baik in vitro dan in vivo melalui down-regulation

dari NF-kappaB dan MMP-9, J Nutr Biochem. 41 (2017) 56-64.

ti
[54] J. Wang, GCW Man, TH Chan, J. Kwong, CC Wang, Sebuah prodrug polifenol teh hijau (-

uk
) - epigallocatechin-3-gallate (Pro-EGCG) berfungsi sebagai inhibitor angiogenesis baru pada endometrium

kanker, Kanker Lett. 412 (2018) 10-20. -b

[55] R. Wei, NEC Penso, RM Hackman, Y. Wang, GG Mackenzie, Epigallocatechin-3-Gallate

(EGCG) Menekan Pertumbuhan Sel Kanker Pankreas, Invasi, dan Migrasi sebagian melalui
ra
Penghambatan Jalur Akt dan Transisi Epitel-Mesenkim: Peningkatan Efikasi ketika

Dikombinasikan dengan Gemcitabine, Nutrisi. 11 (2019).

lP

[56] S. Bimonte, V. Albino, M. Piccirillo, A. Nasto, C. Molino, R. Palaia, M. Cascella,

Epigallocatechin-3-gallate dalam pencegahan dan pengobatan karsinoma hepatoseluler: eksperimental

na

temuan dan perspektif translasi, Obat Des Devel There. 13 (2019) 611-621 .

[57] S. Bimonte, M. Cascella, A. Barbieri, C. Arra, A. Cuomo, Serpihan bukti terkini tentang
Ju

peran antikanker EGCG dalam kanker payudara triple negatif: pembaruan pengetahuan terkini,

Agen Infeksi Kanker. 15 (2020) 2.

[58] SK Dhatwalia, M. Kumar, DK Dhawan, Peran EGCG dalam Mencegah Perkembangan Paru

Tumorigenesis - Pendekatan Penargetan Multistage, Nutr Cancer. 70 (2018) 334-349 .

38
[59] RY Gan, HB Li, ZQ Sui, H. Corke, Penyerapan, metabolisme, efek anti kanker dan molekuler

target epigallocatechin gallate (EGCG): Tinjauan yang diperbarui, Crit Rev Food Sci Nutr. 58 (2018)

924-941.

[60] C. Liu, P. Li, Z. Qu, W. Xiong, A. Liu, S. Zhang, Kemajuan dalam Antagonisme

Epigallocatechin-3-gallate dalam Pengobatan Tumor Saluran Pencernaan, Molekul. 24 (2019).

[61] A. Negri, V. Naponelli, F. Rizzi, S. Bettuzzi, Target Molekuler Epigallocatechin-Gallate

(EGCG): Fokus Khusus pada Transduksi Sinyal dan Kanker, Nutrisi. 10 (2018).

[62] M. Sharifi-Rad, R. Pezzani, M. Redaelli, M. Zorzan, M. Imran, A. Ahmed Khalil, B. Salehi, F.

i
Sharopov, WC Cho, J. Sharifi-Rad, Kegiatan Farmakologis Praklinis Epigallocatechin-3-

kt
gallate dalam Signaling Pathways: Pembaruan Kanker, Molekul 25(3) (2020).

bu
[63] LX Wang, YL Shi, LJ Zhang, KR Wang, LP Xiang, ZY Cai, JL Lu, JH Ye, YR Liang,

XQ Zheng, Efek Penghambatan (-)-Epigallocatechin-3-gallate pada Kanker Kerongkongan, Molekul.

24 (2019).
a-
[64] YQ Wang, JL Lu, YR Liang, QS Li, Efek Penekanan EGCG pada Kanker Serviks,
Pr

Molekul. 23 (2018).

[65] D. Chen, SB Wan, H. Yang, J. Yuan, TH Chan, QP Dou, EGCG, polifenol teh hijau dan
al

analog sintetis dan prodrugs untuk pencegahan dan pengobatan kanker manusia, Adv Clin Chem. 53

(2011) 155-177 .
rn

[66] W. Dai, C. Ruan, Y. Zhang, J. Wang, J. Han, Z. Shao, Y. Sun, J. Liang, Ketersediaan Hayati

peningkatan EGCG dengan modifikasi struktural dan pengiriman nano: Tinjauan, Journal of Functional
Ju

Makanan. (2019) 103732 .

[67] SC Forester, JD Lambert, Penghambat katekol-O-metiltransferase, tolcapone, meningkatkan

bioavailabilitas unmethylated (-)-epigallocatechin-3-gallate pada tikus, Jurnal makanan fungsional.

17 (2015) 183-188 .

39
[68] M. Wang, X. Zhang, YJ Zhong, N. Perera, F. Shahidi, Aktivitas antiglikasi lipofilisasi

turunan epigallocatechin gallate (EGCG), Kimia makanan. 190 (2016) 1022-1026 .

[69] S. Zhu, Y. Li, Z. Li, C. Ma, Z. Lou, W. Yokoyama, H. Wang, Sintesis yang dikatalisis lipase dari

EGCG asetat dan sifat antioksidan dari turunan asetat, Penelitian makanan

internasional. 56 (2014) 279-286 .

[70] WH Lam, A. Kazi, DJ Kuhn, LM Chow, AS Chan, QP Dou, TH Chan, A potensial

prodrug untuk inhibitor proteasome polifenol teh hijau: evaluasi ester perasetat dari (−)-

epigallocatechin gallate [(−)-EGCG], Bioorganik & kimia obat. 12 (2004) 5587-5593 .

i
kt
[71] JP Spencer, Metabolisme teh flavonoid dalam saluran pencernaan, Jurnal nutrisi.

133 (2003) 3255S-3261S.

bu
[72] ZY Cai, XM Li, JP Liang, LP Xiang, KR Wang, YL Shi, R. Yang, M. Shi, JH Ye, JL

Lu, XQ Zheng, YR Liang, Ketersediaan Hayati Katekin Teh dan Peningkatannya, Molekul. 23
-
ra
(2018).

[73] A. Kale, S. Gawande, S. Kotwal, S. Netke, W. Roomi, V. Ivanov, A. Niedzwiecki, M. Rath,

lP

Studi tentang efek pemberian oral campuran nutrisi, quercetin dan bawang merah pada

bioavailabilitas epigallocatechin gallate dari ekstrak teh hijau, Phytother Res. 24 Suppl 1 (2010)
al

S48-55.

[74] LC Lin, MN Wang, TY Tseng, JS Sung, TH Tsai, Farmakokinetik (-)-

rn

epigallocatechin-3-gallate pada tikus yang sadar dan bergerak bebas serta distribusi regional otaknya, J
Ju

Kimia Makanan Pertanian. 55 (2007) 1517-1524 .

[75] HH Chow, IA Hakim, studi Farmakokinetik dan kemoprevensi teh pada manusia,

Pharmacol Res. 64 (2011) 105-112 .

[76] JD Lambert, S. Sang, CS Yang, Biotransformasi polifenol teh hijau dan biologis

aktivitas metabolit tersebut, Mol Pharm. 4 (2007) 819-825 .

40
[77] G. van't Slot, HU Humpf, Degradasi dan metabolisme katekin, epigallocatechin-3-gallate

(EGCG), dan senyawa terkait oleh mikrobiota usus dalam model sekum babi, J Agric Food

Kimia 57 (2009) 8041-8048 .

[78] T. Kohri, N. Matsumoto, M. Yamakawa, M. Suzuki, F. Nanjo, Y. Hara, N. Oku, Nasib metabolik

dari (-)-[4-(3)H] epigallocatechin gallate pada tikus setelah pemberian oral, J Agric Food Chem. 49 (2001)

4102-4112 .

[79] A. Takagaki, F. Nanjo, Metabolisme (-)-epigallocatechin gallate oleh flora usus tikus, J Agric

i
Kimia Makanan. 58 (2010) 1313-1321 .

kt
[80] J. Yang, Y. Han, C. Chen, H. Sun, D. He, J. Guo, B. Jiang, L. Zhou, C. Zeng, EGCG melemahkan

bu
peradangan sel endotel yang diinduksi glukosa tinggi dengan penekanan pensinyalan PKC dan NF-kappaB

dalam sel endotel vena umbilikalis manusia, Life Sci. 92 (2013) 589-597 .

[81] JV Higdon, B. Frei, katekin teh dan polifenol: efek kesehatan, metabolisme, dan antioksidan
-
ra
fungsi, Crit Rev Food Sci Nutr. 43 (2003) 89-143 .

[82] JD Lambert, RJ Elias, Aktivitas antioksidan dan pro-oksidan polifenol teh hijau: a
lP

peran dalam pencegahan kanker, Arch Biochem Biophys. 501 (2010) 65-72.

[83] Z. An, Y. Qi, D. Huang, X. Gu, Y. Tian, P. Li, H. Li, Y. Zhang, EGCG menghambat induksi Cd(2+)
al

apoptosis melalui pemulungan ROS daripada pengkelat Cd(2+) dalam sel HL-7702, Toxicol Mech

Metode. 24 (2014) 259-267 .

rn

[84] B. Frei, JV Higdon, Aktivitas antioksidan polifenol teh in vivo: bukti dari hewan

studi, J Nutr. 133 (2003) 3275S-3284S.

Ju

[85] J. Kanwar, M. Taskeen, I. Mohammad, C. Huo, TH Chan, QP Dou, Kemajuan terbaru dalam teh

polifenol, Front Biosci (Elite Ed). 4 (2012) 111-1131 .

[86] Y. Shirakami, M. Shimizu, H. Moriwaki, Kemoprevensi kanker dengan katekin teh hijau:

dari bangku ke tempat tidur, Curr Drug Targets. 13 (2012) 1842-1857 .

41
[87] S. Valcic, A. Muders, NE Jacobsen, DC Liebler, BN Timmermann, Kimia antioksidan

katekin teh hijau. Identifikasi produk reaksi (-)-epigallocatechin gallate dengan

radikal peroksil, Chem Res Toxicol. 12 (1999) 382-386 .

[88] S. Lee, GS Razqan, DH Kwon, Aktivitas antibakteri epigallocatechin-3-gallate (EGCG)

dan sinerginya dengan antibiotik beta-laktam yang mensensitisasi karbapenem terkait multidrug resistant

isolat klinis Acinetobacter baumannii, Phytomedicine. 24 (2017) 49-55.

[89] N. Sriram, S. Kalayarasan, G. Sudhandiran, Epigallocatechin-3-gallate menambah antioksidan

aktivitas dan menghambat peradangan selama fibrosis paru eksperimental yang diinduksi bleomycin

melalui pensinyalan Nrf2-Keap1, Pulm Pharmacol Ther. 22 (2009) 221-236 .

f
[90] YJ Surh, JK Kundu, HK Na, Nrf2 sebagai master saklar redoks dalam menyalakan sinyal seluler

o
terlibat dalam induksi gen sitoprotektif oleh beberapa fitokimia kemopreventif, Planta

Med. 74 (2008) 1526-1539 .

pr
[91] HK Na, YJ Surh, Modulasi antioksidan yang dimediasi Nrf2 dan induksi enzim detoksifikasi
a-
oleh EGCG polifenol teh hijau, Food Chem Toxicol. 46 (2008) 1271-1278 .
Pr

[92] DJ Reuland, S. Khademi, Kastil CJ, DC Irwin, JM McCord, BF Miller, KL Hamilton,

Peningkatan regulasi enzim fase II melalui aktivasi fitokimia Nrf2 melindungi kardiomiosit
al

melawan stres oksidan, Radic Bebas Biol Med. 56 (2013) 102-111 .

[93] Y. Yu, Y. Deng, BM Lu, YX Liu, J. Li, JK Bao, Katekin teh hijau: rasa segar untuk
rn

terapi antikanker, Apoptosis. 19 (2014) 1-18.

[94] Y. Zhong, YS Chiou, MH Pan, F. Shahidi, Aktivitas anti-inflamasi lipofilik

Ju

turunan epigallocatechin gallate (EGCG) dalam makrofag murine yang distimulasi LPS, Food Chem.

134 (2012) 742-748 .

42
[95] A. Das, NL Banik, SK Ray, Flavonoid mengaktifkan caspases untuk apoptosis pada manusia

glioblastoma T98G dan sel U87MG tetapi tidak pada astrosit normal manusia, Kanker. 116 (2010) 164-

176.

[96] Z. Dong, W. Ma, C. Huang, CS Yang, Penghambatan protein aktivator yang diinduksi promotor tumor

1 aktivasi dan transformasi sel oleh polifenol teh, (-)-epigallocatechin gallate, dan theaflavin,

Kanker Res. 57 (1997) 4414-4419 .

[97] PN Khoi, JS Park, JH Kim, Y. Xia, NH Kim, KK Kim, YD Jung, (-)-Epigallocatechin-

3-gallate memblokir ekspresi dan invasi matriks metaloproteinase-9 yang diinduksi nikotin melalui

i
penekanan NF-kappaB dan AP-1 dalam sel endotel, Int J Oncol. 43 (2013) 868-876 .

kt
[98] CT Le, WPJ Leenders, RJ Molenaar, CJF van Noorden, Efek Teh Hijau

bu
Polyphenol Epigallocatechin-3-Gallate pada Glioma: Evaluasi Kritis Sastra, Nutr

Kanker. 70 (2018) 317-333 .

[99] Y. Yamamoto, RB Gaynor, Potensi terapi penghambatan jalur NF-kappaB di

a-
pengobatan peradangan dan kanker, J Clin Invest. 107 (2001) 135-142 .
Pr

[100] L. Zhou, RJ Elias, Antioksidan dan aktivitas pro-oksidan dari (-)-epigallocatechin-3-gallate di

emulsi makanan: Pengaruh pH dan konsentrasi fenolik, Food Chem. 138 (2013) 1503-1509 .
al

[101] HS Kim, MJ Quon, JA Kim, Wawasan baru tentang mekanisme polifenol di luar

sifat antioksidan; pelajaran dari polifenol teh hijau, epigallocatechin 3-gallate, Redox Biol.
rn

2 (2014) 187-195 .

[102] S. Ahmed, teh hijau polifenol epigallocatechin 3-gallate di arthritis: kemajuan dan janji,
Ju

Arthritis Res Ada. 12 (2010) 208.

[103] PB Andrade, P. Valentao, Wawasan Produk Alami dalam Peradangan, Int J Mol Sci. 19

(2018).

43
[104] S. Tasneem, B. Liu, B. Li, MI Choudhary, W. Wang, Farmakologi molekuler

peradangan: Tanaman obat sebagai agen anti-inflamasi, Pharmacol Res 139 (2019) 126-140 .

[105] EB Byun, S. Mi, JH Kim, DS Song, BS Lee, JN Park, SH Park, C. Park, PM Jung,

NY Sung, EH Byun, induksi Tollip yang dimediasi Epigallocatechin-3-gallate melalui 67-kDa

reseptor laminin secara negatif mengatur pensinyalan TLR4 dalam sel endotel, Imunobiologi. 219

(2014) 866-872 .

[106] E. Hong Byun, Y. Fujimura, K. Yamada, H. Tachibana, jalur penghambatan pensinyalan TLR4

diinduksi oleh teh hijau polifenol epigallocatechin-3-gallate melalui reseptor laminin 67-kDa, J

i
kt
kekebalan. 185 (2010) 33-45.

[107] R. Kanlaya, V. Thongboonkerd, Mekanisme Molekuler Epigallocatechin-3-Gallate untuk

bu
Pencegahan Penyakit Ginjal Kronis dan Fibrosis Ginjal: Bukti Praklinis, Curr Dev Nutr. 3

(2019) nzz101.
r-
[108] S. Riegsecker, D. Wiczynski, MJ Kaplan, S. Ahmed, Potensi manfaat polifenol teh hijau

EGCG dalam pencegahan dan pengobatan peradangan pembuluh darah pada rheumatoid arthritis, Life Sci. 93
lP

(2013) 307-312 .

[109] Y. Wang, B. Wang, F. Du, X. Su, G. Sun, G. Zhou, X. Bian, N. Liu, Epigallocatechin-3-Gallate
al

Melemahkan Stres Oksidatif dan Peradangan pada Nefropati Obstruktif melalui NF-kappaB dan

Regulasi Jalur Sinyal Nrf2/HO-1, Basic Clin Pharmacol Toxicol. 117 (2015) 164-172 .
rn

[110] Y. Niu, L. Na, R. Feng, L. Gong, Y. Zhao, Q. Li, Y. Li, C. Sun, Fitokimia, EGCG,

memperpanjang umur dengan mengurangi kerusakan fungsi hati dan ginjal dan meningkatkan terkait usia
Ju

peradangan dan stres oksidatif pada tikus sehat, Sel Penuaan. 12 (2013) 1041-1049 .

[111] A. Ludwig, M. Lorenz, N. Grimbo, F. Steinle, S. Meiners, C. Bartsch, K. Stangl, G. Baumann,

V. Stangl, Teh flavonoid epigallocatechin-3-gallate mengurangi VCAM-1 . yang diinduksi sitokin

44
ekspresi dan adhesi monosit ke sel endotel, Biochem Biophys Res Commun. 316 (2004)

659-665.

[112] L. Zan, Q. Chen, L. Zhang, X. Li, Epigallocatechin gallate (EGCG) menekan pertumbuhan dan

tumorigenisitas dalam sel kanker payudara dengan menurunkan regulasi miR-25, Bioengineered. 10 (2019) 374-

382.

[113] TW Kwak, SB Park, HJ Kim, YI Jeong, DH Kang, Kegiatan antikanker dari

epigallocatechin-3-gallate melawan sel cholangiocarcinoma, Onco Menargetkan Ada. 10 (2017) 137-144 .

[114] L. Liu, Y. Ju, J. Wang, R. Zhou, Epigallocatechin-3-gallate mempromosikan apoptosis dan pembalikan

i
resistensi multidrug dalam sel kanker kerongkongan, Pathol Res Pract. 213 (2017) 1242-1250 .

kt
[115] SD Rao, K. Pagidas, Epigallocatechin-3-gallate, polifenol alami, menghambat sel

u
proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel kanker ovarium manusia, Antikanker Res. 30 (2010) 2519-

2523.
-b
[116] Y. Zhang, W. Duan, L. Owusu, D. Wu, Y. Xin, Epigallocatechin-3-gallate menginduksi apoptosis
ra

sel LM6 karsinoma hepatoseluler tetapi bukan sel hati non-kanker, Int J Mol Med. 35 (2015)

117-124.
lP

[117] YL Lee, KL Lin, BN Wu, SM Chuang, WJ Wu, YC Lee, WT Ho, YS Juan,

Epigallocatechin-3-gallate mengurangi overaktivitas kandung kemih pada model tikus dengan sindrom metabolik dan
rn

defisiensi hormon ovarium melalui jalur apoptosis mitokondria, Sci Rep. 8 (2018) 5358.

[118] D. Wu, Z. Liu, J. Li, Q. Zhang, P. Zhong, T. Teng, M. Chen, Z. Xie, A. Ji, Y. Li,

Epigallocatechin-3-gallate menghambat pertumbuhan dan meningkatkan apoptosis tiroid manusia

Jo

sel karsinoma melalui penekanan jalur pensinyalan EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK, Sel Kanker

Int. 19 (2019) 43.

45
[119] A. Li, K. Gu, Q. Wang, X. Chen, X. Fu, Y. Wang, Y. Wen, Epigallocatechin-3-gallate mempengaruhi

proliferasi, apoptosis, migrasi dan invasi karsinoma sel skuamosa lidah melalui

jalur pensinyalan kuda nil-TAZ, Int J Mol Med. 42 (2018) 2615-2627 .

[120] JJ Gu, KS Qiao, P. Sun, P. Chen, Q. Li, Studi apoptosis yang diinduksi EGCG pada kanker paru-paru

sel dengan menghambat jalur pensinyalan PI3K/Akt, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 22 (2018) 4557-4563 .

[121] T. Nishikawa, T. Nakajima, M. Moriguchi, M. Jo, S. Sekoguchi, M. Ishii, H. Takashima, T.

Katagishi, H. Kimura, M. Minami, Y. Itoh, K. Kagawa, T. Okanoue, Polifenol teh hijau,

epigalocatechin-3-gallate, menginduksi apoptosis karsinoma hepatoseluler manusia, mungkin melalui

a
ny
penghambatan protein keluarga Bcl-2, J Hepatol. 44 (2006) 1074-1082 .

[122] CG Zhou, LM Hui, JM Luo, Epigallocatechin gallate menghambat proliferasi dan menginduksi

um
apoptosis sel multiple myeloma melalui menonaktifkan EZH2, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 22 (2018)

2093-2098.

[123] L. Liu, L. Hou, S. Gu, X. Zuo, D. Meng, M. Luo, X. Zhang, S. Huang, X. Zhao, Molekuler
el
mekanisme epigallocatechin-3-gallate pada karsinoma sel skuamosa esofagus manusia in vitro dan
b

in vivo, Oncol Rep. 33 (2015) 297-303 .

Se

[124] H. Yoshimura, H. Yoshida, S. Matsuda, T. Ryoke, K. Ohta, M. Ohmori, S. Yamamoto, T.

Kiyoshima, M. Kobayashi, K. Sano, Potensi terapeutik epigallocatechin3gallate terhadap

al

karsinoma sel skuamosa mulut manusia melalui penghambatan proliferasi sel dan induksi
rn

apoptosis: Studi xenograft murine in vitro dan in vivo, Mol Med Rep. 20 (2019) 1139-1148 .

[125] A. Niedzwiecki, MW Roomi, T. Kalinovsky, M. Rath, Khasiat Antikanker Polifenol

Ju

dan Kombinasinya, Nutrisi. 8 (2016).

[126] B. Rashidi, M. Malekzadeh, M. Goodarzi, A. Masoudifar, H. Mirzaei, Teh hijau dan anti-

efek angiogenesis, Biomed Pharmacother. 89 (2017) 949-956 .

[127] AJ Zuckerman, AIDS dan serangga, Br Med J (Clin Res Ed). 292 (1986) 1094-1095 .

46
[128] YD Jung, LM Ellis, Penghambatan invasi tumor dan angiogenesis oleh epigallocatechin

gallate (EGCG), komponen utama teh hijau, Int J Exp Pathol. 82(2001) 309-316.

[129] XY Xu, CN Zhao, SY Cao, GY Tang, RY Gan, HB Li, Efek dan mekanisme teh

untuk pencegahan dan pengelolaan kanker: Tinjauan terbaru, Crit Rev Food Sci Nutr. (2019)

1-13.

[130] LP Xiang, A. Wang, JH Ye, XQ Zheng, CA Polito, JL Lu, QS Li, YR Liang,

Efek Penekanan Katekin Teh pada Kanker Payudara, Nutrisi. 8 (2016).

[131] Y. Shirakami, M. Shimizu, S. Adachi, H. Sakai, T. Nakagawa, Y. Yasuda, H. Tsurumi, Y. Hara,

i
H. Moriwaki, (-)-Epigallocatechin gallate menekan pertumbuhan karsinoma hepatoseluler manusia

kt
sel dengan menghambat aktivasi faktor pertumbuhan endotel vaskular-pertumbuhan endotel vaskular

bu
sumbu reseptor faktor, Cancer Sci. 100 (2009) 1957-1962 .

[132] CS Yang, H. Wang, Kegiatan Pencegahan Kanker Katekin Teh, Molekul. 21 (2016).

[133] M. Shimizu, Y. Shirakami, H. Sakai, Y. Yasuda, M. Kubota, S. Adachi, H. Tsurumi, Y. Hara,

a-
H. Moriwaki, (-)-Epigallocatechin gallate menghambat pertumbuhan dan aktivasi sumbu VEGF/VEGFR
Pr

dalam sel kanker kolorektal manusia, Chem Biol Interact. 185 (2010) 247-252 .

[134] AS Baldwin, Jr., Protein NF-kappa B dan I kappa B: penemuan dan wawasan baru, Annu
al

Pdt Imunol. 14 (1996) 649-683 .

[135] C. Kurbitz, D. Heise, T. Redmer, F. Goumas, A. Arlt, J. Lemke, G. Rimbach, H. Kalthoff, A.

rn

Trauzold, Epicatechin gallate dan catechin gallate lebih unggul daripada epigallocatechin gallate dalam pertumbuhan

penekanan dan aktivitas anti-inflamasi pada sel tumor pankreas, Cancer Sci. 102 (2011) 728-
Ju

734.

[136] CC Wang, H. Xu, GC Man, T. Zhang, KO Chu, CY Chu, JT Cheng, G. Li, YX He, L.

Qin, TS Lau, J. Kwong, TH Chan, Prodrug teh hijau epigallocatechin-3-gallate (Pro-EGCG) sebagai

agen anti-angiogenesis ampuh untuk endometriosis pada tikus, Angiogenesis. 16 (2013) 59-69.

47
[137] JW Gu, KL Makey, KB Tucker, E. Chinchar, X. Mao, I. Pei, EY Thomas, L. Miele, EGCG,

katekin teh hijau utama menekan angiogenesis dan pertumbuhan tumor payudara melalui penghambatan

aktivasi HIF-1alpha dan NFkappaB, dan ekspresi VEGF, Sel Vasc. 5 (2013) 9.

[138] PB Deng, CP Hu, Z. Xiong, HP Yang, YY Li, Pengobatan dengan EGCG di NSCLC menyebabkan

penurunan tekanan cairan interstisial dan hipoksia untuk meningkatkan kemanjuran kemoterapi melalui

penyeimbangan kembali Ang-1 dan Ang-2, Chin J Nat Med. 11 (2013) 245-253 .

[139] Y. Sakamoto, N. Terashita, T. Muraguchi, T. Fukusato, S. Kubota, Efek epigallocatechin-

i
3-gallate (EGCG) pada pertumbuhan tumor kanker paru-paru A549 dan angiogenesis, Biosci Biotechnol Biochem.

kt
77 (2013) 1799-1803 .

[140] P. Deng, C. Hu, Z. Xiong, Y. Li, J. Jiang, H. Yang, Y. Tang, L. Cao, R. Lu, Epigallocatechin-

bu
Normalisasi vaskular yang diinduksi 3-gallate pada tikus telanjang yang mengandung xenograft sel A549: terapeutik

khasiat dalam kombinasi dengan kemoterapi, Cancer Manag Res. 11 (2019) 2425-2439 .
-
ra
[141] B. Annabi, M. Bouzeghrane, R. Moumdjian, A. Moghrabi, R. Beliveau, Menyelidiki penyusupan

karakter tumor otak: penghambatan pelepasan permukaan sel CD44 yang dimediasi RhoA / ROK dari
lP

sel glioma oleh katekin teh hijau EGCg, J Neurochem. 94 (2005) 906-916 .

[142] BH Zhu, WH Zhan, YL He, SR Cai, Z. Wang, CH Zhang, [Epigallocatechin-3-gallate

al

menghambat pertumbuhan dan angiogenesis kanker lambung dan mekanisme molekulernya], Zhonghua Wei

Chang Wai Ke Za Zhi. 12 (2009) 82-85.

rn

[143] S. Shankar, L. Marsh, RK Srivastava, EGCG menghambat pertumbuhan tumor pankreas manusia

ditanamkan secara ortotopik pada tikus telanjang Balb C melalui modulasi FKHRL1/FOXO3a dan
Ju

neuropilin, Biokimia Sel Mol. 372 (2013) 83-94.

[144] RS Ahmed, G. Liu, A. Renzetti, P. Farshi, H. Yang, C. Soave, G. Saed, AA El-Ghoneimy,

HA El-Banna, R. Foldes, TH Chan, QP Dou, Karakterisasi Biologis dan Mekanistik

48
Produk Baru Analog Teh Hijau Polifenol Epigallocatechin Gallate pada Leiomioma Manusia

Garis Sel, Biokimia Sel J. 117 (2016) 2357-2369 .

[145] CY Chen, YJ Lin, CCN Wang, YH Lan, SJ Lan, MJ Sheu, Epigallocatechin-3-gallate

menghambat angiogenesis tumor: keterlibatan pensinyalan endoglin / Smad1 dalam vena umbilikalis manusia

sel endotelium, Biomed Pharmacother. 120 (2019) 109491 .

[146] AS Honicke, SA Ender, J. Radons, Administrasi Gabungan reseptor EGCG dan IL-1

antagonis secara efisien menurunkan regulasi faktor tumorigenik yang diinduksi IL-1 pada manusia OS U-2

sel osteosarcoma, Int J Oncol. 41 (2012) 753-758 .

f
[147] S. Katiyar, CA Elmets, SK Katiyar, Teh hijau dan kanker kulit: fotoimunologi,

o
angiogenesis dan perbaikan DNA, J Nutr Biochem. 18 (2007) 287-296 .

pr
[148] X. Li, Y. Feng, J. Liu, X. Feng, K. Zhou, X. Tang, Epigallocatechin-3-gallate menghambat IGF-I-

merangsang angiogenesis kanker paru-paru melalui penurunan regulasi ekspresi HIF-1alpha dan VEGF, J
-
ra
Nutrigenet Nutrigenomik. 6 (2013) 169-178 .

[149] J. Shao, ZC Chen, QB Li, J. Lu, [Efek Penghambatan EGCG pada angiogenesis yang diinduksi oleh
lP

multiple myeloma cell line KM3 dan mekanismenya], Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 15

(2007) 973-977 .
al

[150] H. Wu, Y. Xin, C. Xu, Y. Xiao, Capecitabine dikombinasikan dengan (-)-epigallocatechin-3-gallate

menghambat angiogenesis dan pertumbuhan tumor pada tikus telanjang dengan xenografts kanker lambung, Exp Ther Med.
rn

3 (2012) 650-654 .

[151] Q. Zhang, X. Tang, Q. Lu, Z. Zhang, J. Rao, AD Le, ekstrak teh hijau dan (-)-epigallocatechin-
Ju

3-gallate menghambat hipoksia dan akumulasi protein HIF-1alpha yang diinduksi serum dan ekspresi VEGF

pada karsinoma serviks manusia dan sel hepatoma, Mol Cancer There. 5 (2006) 1227-1238 .

49
[152] BH Zhu, WH Zhan, ZR Li, Z. Wang, YL He, JS Peng, SR Cai, JP Ma, CH Zhang, (-

) - Epigallocatechin-3-gallate menghambat pertumbuhan kanker lambung dengan mengurangi produksi VEGF dan

angiogenesis, Gastroenterol Dunia J. 13 (2007) 1162-1169 .

[153] Y. Zhang, S. Chen, C. Wei, GO Rankin, Y. Rojanasakul, N. Ren, X. Ye, YC Chen, Diet

Senyawa Proanthocyanidins dari daun bayberry Cina (Myrica rubra Sieb. et Zucc.) menghambat

angiogenesis dan mengatur siklus sel sel kanker ovarium yang resistan terhadap cisplatin melalui penargetan Akt

jalur, J Funt Foods. 40 (2018) 573-581 .

[154] Y. Gao, GO Rankin, Y. Tu, YC Chen, Theaflavin-3, 3'-digallate menurunkan ovarium manusia

karsinoma OVCAR-3 angiogenesis yang diinduksi sel melalui jalur Akt dan Notch-1, bukan melalui MAPK

f
jalur, Int J Oncol. 48 (2016) 281-292 .

o
[155] G. Jin, Y. Yang, K. Liu, J. Zhao, X. Chen, H. Liu, R. Bai, X. Li, Y. Jiang, X. Zhang, J. Lu, Z.
pr
Dong, Kombinasi curcumin dan (-)-epigallocatechin-3-gallate menghambat karsinoma kolorektal

angiogenesis yang diinduksi lingkungan mikro oleh jalur JAK / STAT3 / IL-8, Onkogenesis. 6 (2017) e384.
a-
[156] Y. Zhou, J. Tang, Y. Du, J. Ding, JY Liu, Teh hijau polifenol EGCG mempotensiasi
Pr

aktivitas antiproliferatif sunitinib dalam sel kanker manusia, Tumor Biol. 37 (2016) 8555-8566 .

[157] H. Wu, Y. Xin, Y. Xiao, J. Zhao, docetaxel dosis rendah dikombinasikan dengan (-)-epigallocatechin-3-
al

gallate menghambat angiogenesis dan pertumbuhan tumor pada tikus telanjang dengan xenografts kanker lambung, Kanker

Radiofarmasi Bioter. 27 (2012) 204-209 .

rn

[158] S. Narayanan, U. Mony, DK Vijaykumar, M. Koyakutty, B. Paul-Prasanth, D. Menon,

Pelepasan berurutan epigallocatechin gallate dan paclitaxel dari PLGA-casein core/shell

Ju

nanopartikel membuat peka sel kanker payudara yang resistan terhadap obat, Nanomedicine. 11 (2015) 1399-1406 .

[159] MM Hossain, NL Banik, SK Ray, Survivin knockdown meningkatkan efek anti-kanker dari (-

) - epigallocatechin-3-gallate pada sel neuroblastoma ganas manusia SK-N-BE2 dan SH-SY5Y, Exp

Res. Sel 318 (2012) 1597-1610 .

50
[160] N. Mohan, S. Karmakar, NL Banik, SK Ray, SU5416 dan EGCG bekerja secara sinergis dan

menghambat faktor angiogenik dan kelangsungan hidup dan menginduksi penghentian siklus sel untuk mempromosikan apoptosis pada manusia

neuroblastoma ganas sel SH-SY5Y dan SK-N-BE2, Neurochem Res. 36 (2011) 1383-1396 .

[161] S. Mirzaaghaei, AM Foroughmand, G. Saki, M. Shafiei, Kombinasi Epigallocatechin-3-

gallate dan Silibinin: Pendekatan Baru untuk Menargetkan Sel Tumor dan Endotel, ACS

Akhir. 4 (2019) 8421-8430 .

[162] D. Avtanski, L. Poretsky, Fito-polifenol sebagai penghambat potensial metastasis kanker payudara,

Mol Med. 24 (2018) 29.

[163] F. Farabegoli, M. Govoni, E. Spisni, A. Papi, penghambatan EGFR oleh (-)-epigallocatechin-3-gallate

i
kt
dan perawatan IIF mengurangi invasi sel kanker payudara, Biosci Rep. 37 (2017).

[164] S. Shankar, S. Ganapathy, SR Hingorani, RK Srivastava, EGCG menghambat pertumbuhan, invasi,

bu
angiogenesis dan metastasis kanker pankreas, Front Biosci. 13 (2008) 440-452 .

[165] A. Takahashi, T. Watanabe, A. Mondal, K. Suzuki, M. Kurusu-Kanno, Z. Li, T. Yamazaki, H.

-
Fujiki, M. Suganuma, Mekanisme penghambatan metastasis kanker berbasis (-)-epigallocatechin
ra

gallate, Biochem Biophys Res Commun. 443 (2014) 1-6.

lP

[166] J. Shi, F. Liu, W. Zhang, X. Liu, B. Lin, X. Tang, Epigallocatechin-3-gallate menghambat nikotin-

migrasi dan invasi yang diinduksi oleh penekanan angiogenesis dan epitel-mesenkimal
na

transisi pada sel kanker paru bukan sel kecil, Oncol Rep. 33 (2015) 2972-2980 .

[167] C. Sharma, A. Nusri Qel, S. Begum, E. Javed, TA Rizvi, A. Hussain, (-)-Epigallocatechin-3-

Jr

gallate menginduksi apoptosis dan menghambat invasi dan migrasi sel kanker serviks manusia, Asian

Kanker Pac J Sebelumnya. 13 (2012) 4815-4822 .

[168] C. Braicu, CD Gherman, A. Irimie, I. Berindan-Neagoe, Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG)

menghambat proliferasi sel dan perilaku migrasi sel kanker payudara triple negatif, J Nanosci

nanoteknologi. 13 (2013) 632-637 .

51
[169] T. Maruyama, S. Murata, K. Nakayama, N. Sano, K. Ogawa, T. Nowatari, T. Tamura, R.

Nozaki, K. Fukunaga, N. Ohkohchi, (-)-Epigallocatechin-3-gallate menekan metastasis hati dari

kanker kolorektal manusia, Oncol Rep. 31 (2014) 625-633 .

[170] YC Lim, HY Park, HS Hwang, SU Kang, JH Pyun, MH Lee, EC Choi, CH Kim, (-)-

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) menghambat invasi dan metastasis yang diinduksi HGF di hipofaring

sel karsinoma, Kanker Lett. 271 (2008) 140-152 .

[171] YS Hwang, KK Park, WY Chung, Epigallocatechin-3 gallate menghambat invasi kanker dengan

menekan pembentukan invadopodia fungsional dalam karsinoma sel skuamosa oral, Eur J Pharmacol. 715

(2013) 286-295 .

i
[172] HC Ho, CC Huang, YT Lu, CM Yeh, YT Ho, SF Yang, CH Hsin, CW Lin,

t
uk
Epigallocatechin-3-gallate menghambat migrasi sel karsinoma nasofaring manusia dengan menekan

Ekspresi MMP-2, J Cell Physiol. 234 (2019) 20915-20924 .

-b
[173] Y. Suzuki, M. Isemura, Interaksi yang mengikat antara penyebab (-)-epigallocatechin gallate

gangguan penyebaran sel kanker pada fibrinogen, Biomed Res. 34 (2013) 301-308 .
Pr

[174] J. Zhang, Z. Lei, Z. Huang, X. Zhang, Y. Zhou, Z. Luo, W. Zeng, J. Su, C. Peng, X. Chen,

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) menekan pertumbuhan sel melanoma dan metastasis dengan menargetkan
al

Aktivitas TRAF6, Oncotarget. 7 (2016) 79557-79571 .

[175] G. Tang, Z. Zhang, H. Qian, J. Chen, Y. Wang, X. Chen, B. Chen, Y. Chen, (-)-
rn

Epigallocatechin-3-gallate menghambat invasi sel osteosarcoma dengan menghambat MEK/ERK

jalur pensinyalan dalam sel osteosarkoma manusia, J Environ Pathol Toxicol Oncol. 34 (2015) 85-93.
Ju

[176] L. Schramm, Going Green: Peran EGCG Komponen Teh Hijau dalam Kemoprevensi,

J Carcinog Mutagen. 4 (2013) 1000142 .

52
[177] Z. Huang, Q. Huang, L. Ji, Y. Wang, X. Qi, L. Liu, Z. Liu, L. Lu, Regulasi epigenetik

komponen herbal Cina aktif untuk pencegahan dan pengobatan kanker: Tinjauan lanjutan,

Pharmacol Res. 114 (2016) 1-12.

[178] PA Riley, Epimutasi dan Kanker: Karsinogenesis Dipandang sebagai Warisan Rawan Kesalahan

Informasi Epigenetik, J Oncol. 2018 (2018) 2645095 .

[179] MZ Fang, Y. Wang, N. Ai, Z. Hou, Y. Sun, H. Lu, W. Welsh, CS Yang, Teh polifenol (-

) - epigallocatechin-3-gallate menghambat DNA methyltransferase dan mengaktifkan kembali methylation-silenced

gen dalam garis sel kanker, Cancer Res. 63 (2003) 7563-7570 .

ti
[180] MA Khan, A. Hussain, MK Sundaram, U. Alami, D. Gunasekera, L. Ramesh, A. Hamzah,

uk
U. Quraishi, (-)-Epigallocatechin-3-gallate membalikkan ekspresi berbagai gen penekan tumor

dengan menghambat DNA methyltransferases dan histone deacetylases pada sel kanker serviks manusia, Oncol

Rep.33 (2015) 1976-1984 .

-b
ra
[181] WJ Lee, JY Shim, BT Zhu, Mekanisme penghambatan DNA methyltransferases oleh

katekin teh dan bioflavonoid, Mol Pharmacol. 68 (2005) 1018-1030 .

lP

[182] D. Pal, S. Sur, R. Roy, S. Mandal, C. Kumar Panda, Epigallocatechin gallate dalam kombinasi

dengan eugenol atau amarogentin menunjukkan potensi kemoterapi sinergis dalam sel kanker serviks
na

baris, J Sel Fisiol. 234 (2018) 825-836 .

[183] V. Borutinskaite, A. Virksaite, G. Gudelyte, R. Navakauskiene, polifenol teh hijau EGCG

menyebabkan modulasi epigenetik anti-kanker pada sel leukemia promyelocytic akut, Leuk
u

Limfoma. 59 (2018) 469-478 .

Jo

[184] Y. Zhang, X. Wang, L. Han, Y. Zhou, S. Sun, teh hijau polifenol EGCG membalikkan cisplatin

resistensi garis sel A549/DDP melalui demetilasi gen kandidat, Biomed Pharmacother. 69

(2015) 285-290 .

53
[185] H. Jin, JX Chen, H. Wang, G. Lu, A. Liu, G. Li, S. Tu, Y. Lin, CS Yang, DNA yang diinduksi NNK

methyltransferase 1 dalam tumorigenesis paru-paru pada tikus A/J dan efek penghambatan (-)-epigallocatechin-

3-gallate, Kanker Nutr. 67 (2015) 167-176 .

[186] V. Nandakumar, M. Vaid, SK Katiyar, (-)-Epigallocatechin-3-gallate mengaktifkan kembali dibungkam

gen penekan tumor, Cip1/p21 dan p16INK4a, dengan mengurangi metilasi DNA dan meningkatkan

asetilasi histones dalam sel kanker kulit manusia, Karsinogenesis. 32 (2011) 537-544 .

[187] DS Wu, JZ Shen, AF Yu, HY Fu, HR Zhou, SF Shen, Epigallocatechin-3-gallate dan

trichostatin A secara sinergis menghambat proliferasi sel limfoma manusia melalui epigenetik

i
ar
modifikasi p16INK4a, Oncol Rep. 30 (2013) 2969-2975 .

[188] T. Tyagi, JN Treas, PK Mahalingaiah, KP Singh, Potensi penghambatan pertumbuhan dan

rd
modulasi epigenetik dengan kombinasi polifenol teh hijau dan 5-aza-2'-deoxycytidine pada manusia

sel kanker payudara, Kanker Payudara Res Treat. 149 (2015) 655-668 .
-p
[189] WG Li, QH Li, Z. Tan, Epigallocatechin gallate menginduksi fragmentasi telomer di HeLa dan

293 tetapi tidak dalam sel MRC-5, Life Sci. 76 (2005) 1735-1746 .
Pr

[190] W. Zhang, P. Yang, F. Gao, J. Yang, K. Yao, Efek epigallocatechin gallate pada

proliferasi dan apoptosis garis sel karsinoma nasofaring CNE2, Exp Ther Med. 8 (2014)
al

1783-1788.

[191] L. Liu, J. Zuo, G. Wang, Epigallocatechin-3-gallate menekan proliferasi sel dan mempromosikan
rn

apoptosis pada sel karsinoma esofagus Ec9706 dan Eca109, Oncol Lett. 14 (2017) 4391-4395 .

[192] X. Wang, MW Hao, K. Dong, F. Lin, JH Ren, HZ Zhang, efek induksi Apoptosis dari
Ju

EGCG dalam sel karsinoma sel skuamosa laring melalui represi telomerase, Arch Pharm Res.

32 (2009) 1263-1269 .

54
[193] M. Moradzadeh, A. Hosseini, S. Erfanian, H. Rezaei, Epigallocatechin-3-gallate mempromosikan

apoptosis pada sel T47D kanker payudara manusia melalui down-regulation PI3K/AKT dan Telomerase,

Pharmacol Rep. 69 (2017) 924-928 .

[194] H. Chen, CN Landen, Y. Li, RD Alvarez, TO Tollefsbol, Epigallocatechin gallate dan

pengobatan kombinasi sulforaphane menginduksi apoptosis pada sel kanker ovarium yang resistan terhadap paclitaxel

melalui hTERT dan Bcl-2 down-regulation, Exp Cell Res. 319 (2013) 697-706 .

[195] D. Sadava, E. Whitlock, SE Kane, Polifenol teh hijau, epigallocatechin-3-gallate

i
menghambat telomerase dan menginduksi apoptosis pada sel kanker paru yang resistan terhadap obat, Biochem Biophys Res

kt
komuni. 360 (2007) 233-237 .

[196] M. Daniel, TO Tollefsbol, Hubungan epigenetik penuaan, kanker dan nutrisi, J Exp Biol. 218

(2015) 59-70.

bu
[197] Y. Gao, TO Tollefsbol, Dampak Komponen Diet Epigenetik pada Kanker melalui Histone
-
ra
Modifikasi, Curr Med Chem. 22 (2015) 2051-2064 .

[198] A. Giudice, M. Montella, M. Boccellino, A. Crispo, G. D'Arena, S. Bimonte, G. Facchini, G.

lP

Ciliberto, G. Botti, L. Quagliuolo, M. Caraglia, M. Capunzo, Perubahan Epigenetik yang Diinduksi oleh Hijau

Katekin Teh yang Terkait dengan Kanker Prostat, Curr Mol Med. 17 (2017) 405-420 .
al

[199] EP Moiseeva, GM Almeida, GD Jones, MM Manson, Perawatan yang diperpanjang dengan

konsentrasi fisiologis fitokimia makanan menghasilkan ekspresi gen yang berubah,

rn

pertumbuhan, dan apoptosis sel kanker, Mol Cancer There. 6 (2007) 3071-3079 .

[200] SM Meeran, SN Patel, TH Chan, TO Tollefsbol, Sebuah produk baru epigallocatechin-3-

Ju

gallate: represi hTERT epigenetik diferensial dalam sel kanker payudara manusia, Cancer Prev Res

(Fila). 4 (2011) 1243-1254 .

55
[201] MJ Lee, YJ Tsai, MY Lin, HL You, N. Kalyanam, CT Ho, MH Pan, Calebin-A diinduksi

kematian sel tumor selubung saraf perifer ganas oleh aktivasi histone acetyltransferase,

Fitomedika. 57 (2019) 377-384 .

[202] VS Thakur, K. Gupta, S. Gupta, Polifenol teh hijau meningkatkan aktivitas transkripsi p53

dan asetilasi dengan menekan deasetilase histon kelas I, Int J Oncol. 41 (2012) 353-361 .

[203] Y. Li, YY Yuan, SM Meeran, TO Tollefsbol, reaktivasi epigenetik sinergis estrogen

reseptor-alfa (ERalpha) dengan kombinasi polifenol teh hijau dan inhibitor histone deacetylase di

Sel kanker payudara ERalpha-negatif, Kanker Mol. 9 (2010) 274.

[204] G. Deb, VS Thakur, AM Limaye, S. Gupta, Induksi epigenetik dari penghambat jaringan matriks

i
metalloproteinase-3 oleh polifenol teh hijau dalam sel kanker payudara, Mol Carcinog. 54 (2015) 485-

t
499.
uk
[205] SR Choudhury, S. Balasubramanian, YC Chew, B. Han, VE Marquez, RL Eckert, (-)-
-b
Epigallocatechin-3-gallate dan DZNep mengurangi tingkat protein polycomb melalui proteasome-dependent

mekanisme dalam sel kanker kulit, Karsinogenesis. 32 (2011) 1525-1532 .

Pr

[206] S. Balasubramanian, G. Adhikary, RL Eckert, Protein polikomb Bmi-1 menentang

(-)-epigallocatechin-3-gallate-dependen penekanan kelangsungan hidup sel kanker kulit, Karsinogenesis. 31

al

(2010) 496-503 .

[207] KL Steed, HR Jordan, TO Tollefsbol, SAHA dan EGCG Mempromosikan Apoptosis di Triple-
rn

Sel Kanker Payudara negatif, Mungkin Melalui Modulasi cIAP2, Antikanker Res. 40 (2020)

9-26.
Ju

[208] Y. Oya, A. Mondal, A. Rawangkan, S. Umsumarng, K. Iida, T. Watanabe, M. Kanno, K.

Suzuki, Z. Li, H. Kagechika, K. Shudo, H. Fujiki, M. Suganuma, Down-regulasi histone

deacetylase 4, -5 dan -6 sebagai mekanisme peningkatan sinergis apoptosis pada paru-paru manusia

56
sel kanker diobati dengan kombinasi retinoid sintetis, Am80 dan katekin teh hijau, J Nutr

Biokimia. 42 (2017) 7-16.

[209] Y. Li, SM Meeran, TO Tollefsbol, Tumbuhan bioaktif kombinatorial membuat peka kembali tamoxifen

pengobatan pada kanker payudara ER-negatif melalui reaktivasi epigenetik ekspresi ERalpha, Sci Rep. 7

(2017) 9345.

[210] Q. Hu, X. Chang, R. Yan, C. Rong, C. Yang, S. Cheng, X. Gu, H. Yao, X. Hou, Y. Mo, L.

Zhao, Y. Chen, X. Dinlin, Q. Wang, S. Fang, (-)-Epigallocatechin-3-gallate menginduksi sel kanker

apoptosis melalui asetilasi protein prekursor amiloid, Med Oncol. 32 (2015) 390.

i
ar
[211] SO Kim, MR Kim, (-)-Epigallocatechin 3-gallate menghambat invasi dengan menginduksi

ekspresi protein inhibitor Raf kinase dalam sel adenokarsinoma pankreas manusia AsPC1 melalui

rd
modulasi aktivitas histone deacetylase, Int J Oncol. 42 (2013) 349-358 .

[212] V. Gianfredi, S. Vannini, M. Moretti, M. Villarini, NL Bragazzi, A. Izzotti, D. Nucci,

-p
Sulforaphane dan Epigallocatechin Gallate Mengembalikan Ekspresi Reseptor Estrogen dengan Memodulasi

Peristiwa Epigenetik dalam Garis Sel Kanker Payudara MDA-MB-231: Tinjauan Sistematis dan Meta-
Pr

Analisis, J Nutrigenet Nutrigenomics. 10 (2017) 126-135 .

[213] AF Palazzo, ES Lee, Non-coding RNA: apa yang fungsional dan apa yang sampah?, Front Genet. 6
al

(2015) 2.

[214] MA Diamantopoulos, P. Tsiakanikas, A. Scorilas, Non-coding RNAs: the riddle of the

rn

transkriptom dan perspektif mereka dalam kanker, Ann Transl Med. 6 (2018) 241.

[215] T. Venkatesh, PS Suresh, R. Tsutsumi, RNA non-coding: Fungsi dan aplikasi dalam
Ju

kanker terkait endokrin, Sel Mol Endokrinol. 416 (2015) 88-96.

[216] D. Jahagirdar, S. Purohit, A. Jain, NK Sharma, Ekspor microRNAs: Jembatan antara

Karsinoma Payudara dan Sel Tetangganya, Oncol Depan. 6 (2016) 147.

57
[217] A. Jain, S. Das, Synteny dan analisis komparatif retensi miRNA, konservasi, dan

struktur di seluruh Brassicaceae mengungkapkan perubahan spesifik garis keturunan dan sub-genom, Funct Integr

genomik. 16 (2016) 253-268 .

[218] LA Macfarlane, PR Murphy, MicroRNA: Biogenesis, Fungsi dan Peran dalam Kanker, Curr

genomik. 11 (2010) 537-561 .

[219] L. Allegri, F. Rosignolo, C. Mio, S. Filetti, F. Baldan, G. Damante, Pengaruh nutraceuticals pada

sel kanker tiroid anaplastik, J Cancer Res Clin Oncol. 144 (2018) 285-294 .

[220] F. Rosignolo, M. Sponziello, L. Giacomelli, D. Russo, V. Pecce, M. Biffoni, R. Bellantone,

CP Lombardi, L. Lamartina, G. Grani, C. Durante, S. Filetti, A. Verrienti, Identifikasi Tiroid-

f
Profil microRNA Serum Terkait dan Potensi Penggunaannya dalam Tindak Lanjut Kanker Tiroid, J

o
Endokr Soc. 1 (2017) 3-13.
pr
[221] Y. Zhu, Y. Huang, M. Liu, Q. Yan, W. Zhao, P. Yang, Q. Gao, J. Wei, W. Zhao, L. Ma,

Epigallocatechin gallate menghambat pertumbuhan sel dan mengatur ekspresi miRNA pada karsinoma serviks
a-
garis sel terinfeksi dengan subtipe human papillomavirus risiko tinggi yang berbeda, Exp Ther Med. 17 (2019)
Pr

1742-1748.

[222] J. Banzhaf-Strathmann, D. Edbauer, Orang baik atau orang jahat: peran berlawanan dari microRNA
al

125b pada kanker, Cell Commun Signal. 12 (2014) 30.

[223] F. Cui, X. Li, X. Zhu, L. Huang, Y. Huang, C. Mao, Q. Yan, J. Zhu, W. Zhao, H. Shi, MiR-
rn

125b menghambat pertumbuhan tumor dan mendorong apoptosis sel kanker serviks dengan menargetkan

phosphoinositide 3-kinase catalytic subunit delta, Cell Physiol Biochem. 30 (2012) 1310-1318 .
Ju

[224] MW Gordon, F. Yan, X. Zhong, PB Mazumder, ZY Xu-Monette, D. Zou, KH Young,

KS Ramos, Y. Li, Regulasi microRNA penargetan p53 oleh hidrokarbon aromatik polisiklik:

Implikasi dalam etiologi multiple myeloma, Mol Carcinog. 54 (2015) 1060-1069 .

58
[225] S. Yamada, S. Tsukamoto, Y. Huang, A. Makio, M. Kumazoe, S. Yamashita, H. Tachibana,

Epigallocatechin-3-O-gallate up-mengatur ekspresi microRNA-let-7b dengan mengaktifkan 67-kDa

pensinyalan reseptor laminin dalam sel melanoma, Sci Rep. 6 (2016) 19225 .

[226] AK Jain, MC Barton, p53: peran yang muncul dalam sel induk, perkembangan dan seterusnya,

Perkembangan. 145 (2018).

[227] AK Jain, Y. Xi, R. McCarthy, K. Allton, KC Akdemir, LR Patel, B. Aronow, C. Lin, W.

Li, L. Yang, MC Barton, LncPRESS1 Adalah LncRNA yang Diatur p53 yang Menjaga Pluripotensi dengan

Mengganggu De-asetilasi yang Dimediasi SIRT6 dari Histon H3K56, Sel Mol. 64 (2016) 967-981 .

[228] DL Chen, LZ Chen, YX Lu, DS Zhang, ZL Zeng, ZZ Pan, P. Huang, FH Wang, YH

ti
Li, HQ Ju, RH Xu, RNA noncoding panjang XIST mempercepat metastasis dan memodulasi epitel-

uk
transisi mesenkim pada kanker kolorektal, Cell Death Dis. 8 (2017) e3011.

[229] M. Guttman, J. Donaghey, BW Carey, M. Garber, JK Grenier, G. Munson, G. Young, AB

-b
Lucas, R. Ach, L. Bruhn, X. Yang, I. Amit, A. Meissner, A. Regev, JL Rinn, DE Root, ES Lander,

lincRNAs bertindak dalam sirkuit yang mengendalikan pluripotensi dan diferensiasi, Alam. 477 (2011) 295-
Pr

300.

[230] DL Hu, G. Wang, J. Yu, LH Zhang, YF Huang, D. Wang, HH Zhou,

al

Epigallocatechin3gallate memodulasi profil ekspresi RNA dan mRNA noncoding yang panjang di paru-paru
rn

sel kanker, Mol Med Rep. 19 (2019) 1509-1520 .

[231] P. Jiang, X. Wu, X. Wang, W. Huang, Q. Feng, NEAT1 meningkatkan regulasi CTR1 yang diinduksi EGCG menjadi

meningkatkan sensitivitas cisplatin dalam sel kanker paru-paru, Oncotarget. 7 (2016) 43337-43351 .
Jo

[232] J. Jen, YA Tang, YH Lu, CC Lin, WW Lai, YC Wang, Oct4 mengatur transkripsi

ekspresi RNA non-coding panjang NEAT1 dan MALAT1 untuk mempromosikan perkembangan kanker paru-paru,

Kanker Mol. 16 (2017) 104.

59
[233] S. Sun, Y. Dai, Z. Lu, M. Li, Z. Zhai, X. Ren, D. Li, Epigallocatechin gallate meningkatkan 5-

aktivitas antitumor fluorouracil dalam sel MCF7 dengan mengatur ekspresi Bcl-xL, Int J Clin Exp

Patol. 9 (2016) 4251-4259 .

[234] M. Suganuma, S. Okabe, Y. Kai, N. Sueoka, E. Sueoka, H. Fujiki, Efek sinergis dari (--)-

epigallocatechin gallate dengan (--)-epicatechin, sulindac, atau tamoxifen pada aktivitas pencegahan kanker di

garis sel kanker paru-paru manusia PC-9, Cancer Res. 59 (1999) 44-47.

[235] P. Wang, B. Wang, S. Chung, Y. Wu, SM Henning, JV Vadgama, Meningkat

efek kemopreventif dengan menggabungkan arctigenin, polifenol teh hijau dan kurkumin dalam prostat dan

i
ar
sel kanker payudara, RSC Adv. 4 (2014) 35242-35250 .

[236] TC Hsieh, JM Wu, Menargetkan proliferasi dan gen sel kanker prostat CWR22Rv1

rd
ekspresi oleh kombinasi fitokimia EGCG, genistein dan quercetin, Antikanker Res.

29 (2009) 4025-4032 .
-p
[237] ME Stearns, M. Wang, Efek Sinergis Ekstrak Teh Hijau Epigallocatechin-3-gallate

dan Taxane dalam Pemberantasan Tumor Prostat Manusia Ganas, Transl Oncol. 4 (2011) 147-156 .
Pr

[238] S. Melo, A. Villanueva, C. Moutinho, V. Davalos, R. Spizzo, C. Ivan, S. Rossi, F. Setien, O.

Casanovas, L. Simo-Riudalbas, J. Carmona, J. Carrere, A. Vidal, A. Aytes, S. Puertas, S. Ropero, R.

al

Kalluri, CM Croce, GA Calin, M. Esteller, Enoxacin molekul kecil adalah pertumbuhan spesifik kanker
rn

inhibitor yang bekerja dengan meningkatkan TAR RNA-binding protein 2-mediated microRNA processing, Proc

Natl Acad Sci US A.108 (2011) 4394-4349 .

Ju

[239] AM McDonnell, HM Pyles, ES Diaz-Cruz, CE Barton, Enoxacin dan Epigallocatechin

Gallate (EGCG) Bertindak Sinergis Menghambat Pertumbuhan Sel Kanker Serviks dalam Kultur,

Molekul. 24 (2019).

[240] N. Naumovski, BL Blades, PD Roach, Makanan Menghambat Bioavailabilitas Oral dari Major

Teh Hijau Antioksidan Epigallocatechin Gallate pada Manusia, Antioksidan (Basel). 4 (2015) 373-393 .

60
[241] K. Narumi, J. Sonoda, K. Shiotani, M. Shigeru, M. Shibata, A. Kawachi, E. Tomishige, K. Sato,

T. Motoya, Deteksi simultan katekin teh hijau dan asam galat dalam serum manusia setelahnya

menelan tablet teh hijau menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi pasangan ion dengan

deteksi elektrokimia, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 945-946 (2014) 147-

153.

[242] O. Krupkova, SJ Ferguson, K. Wuertz-Kozak, Stabilitas (-)-epigallocatechin gallate dan

aktivitas dalam formulasi cair dan sistem pengiriman, J Nutr Biochem. 37 (2016) 1-12.

[243] HH Chow, Y. Cai, DS Alberts, I. Hakim, R. Dorr, F. Shahi, JA Crowell, CS Yang, Y.

Hara, studi farmakokinetik fase I polifenol teh setelah pemberian dosis tunggal

ri
epigallocatechin gallate dan polifenon E, Kanker Epidemiol Biomarker Prev. 10 (2001) 53-58.

da
[244] A. Murakami, Fungsi yang bergantung pada dosis dan toksisitas polifenol teh hijau dalam

hewan pengerat eksperimental, Arch Biochem Biophys. 557 (2014) 3-10.

[245] A. Cano, M. Ettcheto, JH Chang, E. Barroso, M. Espina, BA Kuhne, M. Barenys, C. Auladell,

p
J. Folch, EB Souto, A. Camins, P. Turowski, ML Garcia, nanopartikel bermuatan obat ganda dari
a-

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)/asam askorbat meningkatkan kemanjuran terapi EGCG dalam

Pr

Model tikus penyakit Alzheimer APPswe/PS1dE9, Rilis Kontrol J. 301 (2019) 62-75.

[246] A. Granja, AR Neves, CT Sousa, M. Pinheiro, S. Reis, penyerapan usus EGCG dan oral
rl

peningkatan bioavailabilitas menggunakan pembawa lipid berstrukturnano yang difungsikan asam folat, Heliyon. 5

(2019) e02020.
Ju

[247] Z. Karahaliloğlu, E. Kilicay, P. Alpaslan, B. Hazer, E. Baki Denkbas, Antitumor yang ditingkatkan

aktivitas epigallocatechin gallate-conjugated dual-drug-loaded polystyrene-polysoyaoil-diethanol

nanopartikel amina untuk terapi kanker payudara, Journal of Bioactive and Compatible Polymers. 33

(2018) 38-62.

61
[248] P. Samutprasert, K. Chiablaem, C. Teeraseranee, P. Phaiyarin, P. Pukfukdee, P. Pienpinijtham,

J. Svasti, T. Palaga, K. Lirdprapamongkol, S. Wanichwecharungruang, Epigallocatechin gallate-seng

nanopartikel co-kristal oksida sebagai obat antikanker yang tidak toksik bagi sel normal, RSC

Rayuan. 8 (2018) 7369-7376 .

[249] S. Dahiya, R. Rani, D. Dhingra, S. Kumar, N. Dilbaghi, Konjugasi epigallocatechin gallate

dan piperin menjadi nanocarrier zein: Implikasi pada potensi antioksidan dan antikanker, Kemajuan

dalam Ilmu Pengetahuan Alam: Nanosains dan Nanoteknologi. 9 (2018) 035011 .

[250] H. Hajipour, H. Hamishehkar, S. Nazari Soltan Ahmad, S. Barghi, NF Maroufi, RA Taheri,

Peningkatan efek antikanker epigallocatechin gallate menggunakan lipid berstrukturnano yang mengandung RGD

ti
pembawa, Sel Artif Nanomed Biotechnol. 46(sup1) (2018) 283-292 .

k
[251] QQ Yang, XL Wei, YP Fang, RY Gan, M. Wang, YY Ge, D. Zhang, LZ Cheng, H.
bu
Corke, Nanochemoprevention dengan manfaat terapeutik: Tinjauan terbaru yang berfokus pada

pengiriman epigallocatechin gallate, Crit Rev Food Sci Nutr. 60 (2020) 1243-1264 .
-
[252] R. Radhakrishnan, H. Kulhari, D. Pooja, S. Gudem, S. Bhargava, R. Shukla, R. Sistla,
ra

Enkapsulasi EGCG fitokimia biofenolik dalam nanopartikel lipid meningkatkan stabilitasnya

lP

dan sitotoksisitas terhadap kanker, Chem Phys Lipid. 198 (2016) 51-60.

[253] SK Ramadass, NV Anantharaman, S. Subramanian, S. Sivasubramanian, B. Madhan,

Paclitaxel / epigallocatechin gallate coloaded liposom: pengiriman sinergis untuk mengontrol

ur

invasi sel kanker payudara MDA-MB-231, Koloid Surf B Biointerfaces. 125 (2015) 65-72.

[254] CC Chen, DS Hsieh, KJ Huang, YL Chan, PD Hong, MK Yeh, CJ Wu, Meningkatkan

Jo

kemanjuran antikanker (-)-epigallocatechin-3-gallate gold nanopartikel di murine B16F10 melanoma

sel, Obat Des Devel Ada. 8 (2014) 459-474 .

[255] R. Shukla, N. Chanda, A. Zambre, A. Upendran, K. Katti, RR Kulkarni, SK Nune, SW

Casteel, CJ Smith, J. Vimal, E. Boote, JD Robertson, P. Kan, H. Engelbrecht, LD Watkinson,

62
TL Carmack, JR Lever, CS Cutler, C. Caldwell, R. Kannan, KV Katti, reseptor Laminin spesifik

nanopartikel emas terapeutik (198AuNP-EGCg) menunjukkan kemanjuran dalam mengobati kanker prostat, Proc Natl

Acad Sci US A.109 (2012) 12426-12431 .

[256] DS Hsieh, HC Lu, CC Chen, CJ Wu, MK Yeh, Persiapan dan karakterisasi

nanopartikel polifenol terkonjugasi emas sebagai sistem pengiriman baru, Int J Nanomedicine. 7 (2012)

1623-1633.

[257] B. Hu, Y. Ting, X. Yang, W. Tang, X. Zeng, Q. Huang, Nanochemoprevention dengan enkapsulasi

dari (-)-epigallocatechin-3-gallate dengan peptida bioaktif/nanopartikel kitosan untuk peningkatan

i
bioavailabilitasnya, Chem Commun (Camb). 48 (2012) 2421-2423 .

kt
[258] A. Dube, JA Nicolazzo, I. Larson, nanopartikel Kitosan meningkatkan paparan plasma (-

bu
) - epigallocatechin gallate pada tikus melalui peningkatan stabilitas usus, Eur J Pharm Sci. 44

(2011) 422-426 .

[259] N. Khan, DJ Bharali, VM Adhami, IA Siddiqui, H. Cui, SM Shabana, SA Mousa, H.

a-
Mukhtar, Pemberian oral teh hijau berformulasi nano berbasis kitosan alami
Pr

polifenol EGCG secara efektif menghambat pertumbuhan sel kanker prostat dalam model xenograft,

Karsinogenesis. 35 (2014) 415-423 .

al

[260] L. Zeng, J. Yan, L. Luo, M. Ma, H. Zhu, Persiapan dan karakterisasi (-)-

Nanopartikel yang mengandung epigallocatechin-3-gallate (EGCG) dan efek penghambatannya pada payudara manusia
rn

sel kanker MCF-7, Sci Rep. 7 (2017) 45521 .

[261] V. Sanna, CK Singh, R. Jashari, VM Adhami, JC Chamcheu, I. Rady, M. Sechi, H. Mukhtar,

Ju

IA Siddiqui, Enkapsulasi nanopartikel yang ditargetkan (-)-epigallocatechin-3-gallate untuk kanker prostat

pencegahan dan terapi, Sci Rep. 7 (2017) 41573 .

[262] IA Siddiqui, DJ Bharali, M. Nihal, VM Adhami, N. Khan, JC Chamcheu, MI Khan, S.

Shabana, SA Mousa, H. Mukhtar, Efek anti-proliferatif dan pro-apoptosis yang sangat baik dari (-)-

63
epigallocatechin-3-gallate dienkapsulasi dalam nanopartikel kitosan pada pertumbuhan sel melanoma manusia

baik in vitro dan in vivo, Nanomedicine. 10 (2014) 1619-1626 .

[263] AK Srivastava, P. Bhatnagar, M. Singh, S. Mishra, P. Kumar, Y. Shukla, KC Gupta,

Sintesis nanopartikel PLGA dari polifenol teh dan efek perlindungan in vivonya yang kuat terhadap

kerusakan DNA yang diinduksi secara kimia, Int J Nanomedicine. 8 (2013) 1451-1462 .

[264] T. Luo, J. Wang, Y. Yin, H. Hua, J. Jing, X. Sun, M. Li, Y. Zhang, Y. Jiang, (-)-Epigallocatechin

gallate membuat sel kanker payudara peka terhadap paclitaxel dalam model murine karsinoma payudara, Payudara

Kanker Res. 12 (2010) R8.

l
na
[265] Q. Song, D. Li, Y. Zhou, J. Yang, W. Yang, G. Zhou, J. Wen, Peningkatan penyerapan dan transportasi

dari (+)-catechin dan (-)-epigallocatechin gallate dalam formulasi niosomal oleh Caco-2 usus manusia

sel, Int J Nanomedicine. 9 (2014) 2157-2165 .

ur
[266] FA Garcia, T. Cornelison, T. Nuno, DL Greenspan, JW Byron, CH Hsu, DS Alberts,

HH Chow, Hasil uji coba Polyphenon secara acak, double-blind, terkontrol plasebo fase II
iJ
E pada wanita dengan infeksi HPV risiko tinggi persisten dan neoplasia intraepitel serviks derajat rendah,
kt

Ginkol Onkol. 132 (2014) 377-382 .

[267] AY Arikawa, H. Samavat, M. Gross, MS Kurzer, Plasma F2-isoprostan Secara Positif

bu

Terkait dengan Beban Glikemik, tetapi Berbanding terbalik dengan Diet Asam Lemak Tak Jenuh Ganda

dan Serat Tidak Larut pada Wanita Pascamenopause, J Nutr. 147 (2017) 1693-1699 .
a-

[268] AM Dostal, A. Arikawa, L. Espejo, MS Kurzer, Suplementasi Teh Hijau Jangka Panjang
Pr

Ekstrak Tidak Mengubah Adipositas atau Kepadatan Mineral Tulang dalam Percobaan Acak Kelebihan Berat Badan

dan Obesitas Wanita Pascamenopause, J Nutr. 146 (2016) 256-264 .

[269] AM Dostal, H. Samavat, L. Espejo, AY Arikawa, NR Stendell-Hollis, MS Kurzer, Green

Ekstrak Teh dan Genotipe Catechol-O-Methyltransferase Memodifikasi Serum Puasa Insulin dan Plasma

64
Konsentrasi Adiponektin dalam Uji Acak Terkendali Kelebihan Berat Badan dan Obesitas

Wanita Pascamenopause, J Nutr. 146 (2016) 38-45.

[270] H. Samavat, AR Newman, R. Wang, JM Yuan, AH Wu, MS Kurzer, Efek teh hijau

ekstrak katekin pada lipid serum pada wanita pascamenopause: klinis acak terkontrol plasebo

percobaan, Am J Clin Nutr. 104 (2016) 1671-1682 .

[271] H. Samavat, AH Wu, G. Ursin, CJ Torkelson, R. Wang, MC Yu, D. Yee, MS Kurzer, JM

Yuan, Suplementasi Ekstrak Katekin Teh Hijau Tidak Mempengaruhi Sirkulasi Hormon Seks

dan Protein Sumbu Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin dalam Percobaan Terkendali Acak Pascamenopause

Wanita Berisiko Tinggi Kanker Payudara, J Nutr. 149 (2019) 619-627 .

f
[272] NB Kumar, R. Patel, J. Pow-Sang, PE Spiess, R. Salup, CR Williams, MJ Schell, Long-

o
istilah suplementasi ekstrak teh hijau tanpa kafein tidak mengubah berat badan atau perut
pr
obesitas dalam uji coba acak pria berisiko tinggi untuk kanker prostat, Oncotarget. 8 (2017) 99093-

99103.
a-
[273] NB Kumar, J. Pow-Sang, PE Spiess, J. Park, R. Salup, CR Williams, H. Parnes, MJ Schell,
Pr

Uji coba terkontrol plasebo acak yang mengevaluasi keamanan pemberian teh hijau selama satu tahun

katekin, Oncotarget. 7 (2016) 70794-70802 .

al

[274] NB Kumar, JM Pow-Sang, PE Spiess, JY Park, G. Chornokur, AR Leone, CM Phelan,

Kemoprevensi pada Pria Afrika Amerika Dengan Kanker Prostat, Pengendalian Kanker. 23 (2016) 415-
rn

423.

[275] Z. Zhang, M. Garzotto, TM Beer, P. Thuillier, S. Lieberman, M. Mori, WA Stoller, PE

Ju

Farris, J. Shannon, Pengaruh Asam Lemak omega-3 dan Katekin pada Sintase Asam Lemak di

Prostat: Percobaan Terkendali Acak, Kanker Nutr. 68 (2016) 1309-1319 .

[276] S. Bettuzzi, M. Brausi, F. Rizzi, G. Castagnetti, G. Peracchia, A. Corti, Kemoprevensi

kanker prostat manusia dengan pemberian katekin teh hijau secara oral pada sukarelawan dengan kadar tinggi

65
neoplasia intraepitel prostat: laporan awal dari studi bukti prinsip satu tahun,

Kanker Res. 66 (2006) 1234-1240 .

[277] M. Brausi, F. Rizzi, S. Bettuzzi, Kemoprevensi kanker prostat manusia dengan teh hijau

katekin: dua tahun kemudian. Pembaruan tindak lanjut, Eur Urol. 54 (2008) 472-473 .

[278] Y. Chen, XQ Wang, Q. Zhang, JY Zhu, Y. Li, CF Xie, XT Li, JS Wu, SS Geng, CY

Zhong, HY Han, (-)-Epigallocatechin-3-Gallate Menghambat Sel Induk Kanker Kolorektal oleh

Menekan Wnt/beta-Catenin Pathway, Nutrisi. 9 (2017).

[279] H. Jin, W. Gong, C. Zhang, S. Wang, Epigallocatechin gallate menghambat proliferasi

i
sel kanker kolorektal dengan mengatur pensinyalan Notch, Onco Menargetkan Ada. 6 (2013) 145-153 .

kt
[280] M. Ghasemi-Pirbaluti, B. Pourgheysari, H. Shirzad, Z. Sourani, P. Beshkar, The Inhibitory

bu
Pengaruh Epigallocatechin Gallate terhadap Viabilitas Sel Leukemia Limfoblastik T Dikaitkan

dengan Peningkatan Kadar Caspase-3 dan Ekspresi Fas, Transfus Darah Indian J Hematol. 34 (2018)

253-260.
a-
[281] SW Kim, JH Moon, SY Park, Aktivasi fluks autophagic oleh epigallocatechin gallate
Pr

mengurangi apoptosis sel tumor yang diinduksi TRAIL melalui down-regulation reseptor kematian, Oncotarget. 7

(2016) 65660-65668 .
al

[282] L. Zhao, S. Liu, J. Xu, W. Li, G. Duan, H. Wang, H. Yang, Z. Yang, R. Zhou, Sebuah molekul baru

mekanisme yang mendasari modulasi autophagic AFP yang dimediasi EGCG dalam sel HepG2, Cell
rn

Kematian Dis. 8 (2017) e3160.

[283] O. Tudoran, O. Soritau, O. Balacescu, L. Balacescu, C. Braicu, M. Rus, C. Gherman, P. Virag,

Ju

F. Irimie, I. Berindan-Neagoe, Pola transkripsi awal angiogenesis yang diinduksi oleh EGCG

pengobatan dalam sel tumor serviks, J Cell Mol Med. 16 (2012) 520-530 .

66
[284] L. Liu, CQ Lai, L. Nie, J. Ordovas, M. Band, L. Moser, M. Meydani, Modulasi

ekspresi gen sel endotel oleh polifenol-EGCG teh hijau, Mol Nutr Food Res. 52 (2008) 1182-

1192.

[285] FY Tang, EP Chiang, CJ Shih, katekin teh hijau menghambat sel yang dimediasi ephrin-A1

migrasi dan angiogenesis sel endotel vena umbilikalis manusia, J Nutr Biochem. 18 (2007)

391-399.

[286] V. Bhardwaj, AKA Mandal, Urutan Generasi Selanjutnya Mengungkapkan Peran

i
Epigallocatechin-3-Gallate dalam Mengatur Novel Putatif dan microRNA Dikenal Yang Menargetkan

kt
Jalur MAPK di Non-Small-Cell Lung Cancer Sel A549, Molekul. 24 (2019).

[287] YP Ding, ZL Gao, BC Chen, K. Rakariyatham, HY Suo, HR Tong, H. Xiao, Efeknya

Kanker. 70 (2018) 1126-1136 .

- bu
Perlakuan Berbeda (-)-Epigallocatechin-3-Gallate pada Garis Sel Karsinoma Kolorektal, Nutr
ra
[288] J. Qin, Y. Wang, Y. Bai, K. Yang, Q. Mao, Y. Lin, D. Kong, X. Zheng, L. Xie,

Epigallocatechin-3-gallate menghambat invasi sel kanker kandung kemih melalui penekanan NF-
lP

ekspresi kappaB dimediasi matriks metalloproteinase-9, Mol Med Rep. 6 (2012) 1040-1044 .

[289] T. Li, N. Zhao, J. Lu, Q. Zhu, X. Liu, F. Hao, X. Jiao, Epigallocatechin gallate (EGCG)
al

menekan transisi epitel-Mesenchymal (EMT) dan invasi pada karsinoma tiroid anaplastik

sel melalui pemblokiran jalur pensinyalan TGF-beta1/Smad, Bioengineered. 10 (2019) 282-291 .

rn

[290] S. Belobrov, C. Seers, E. Reynolds, N. Cirillo, M. McCullough, Fungsional dan molekuler

efek konstituen teh hijau pada sel kanker mulut, J Oral Pathol Med. 48 (2019) 604-610 .
Ju

[291] Y. Zhang, ND Yang, F. Zhou, T. Shen, T. Duan, J. Zhou, Y. Shi, XQ Zhu, HM Shen, (-)-

Epigallocatechin-3-gallate menginduksi kematian sel non-apoptosis pada sel kanker manusia melalui yang dimediasi ROS

permeabilisasi membran lisosom, PLoS One. 7 (2012) e46749.

67
[292] ZH Ran, J. Zou, SD Xiao, Studi eksperimental pada aktivitas anti-neoplastik epigallocatechin-

3-gallate untuk karsinoma saluran pencernaan, Chin Med J (Engl). 118 (2005) 1330-1337 .

[293] M. Noguchi, M. Yokoyama, S. Watanabe, M. Uchiyama, Y. Nakao, K. Hara, T. Iwasaka,

Efek penghambatan polifenol teh, (-)-epigallocatechin gallate, pada pertumbuhan serviks

garis sel adenokarsinoma, Kanker Lett. 234 (2006) 135-142 .

[294] A. Mittal, MS Pate, RC Wylie, TO Tollefsbol, SK Katiyar, EGCG down-regulates

telomerase dalam sel MCF-7 karsinoma payudara manusia, yang mengarah pada penekanan viabilitas sel dan

induksi apoptosis, Int J Oncol. 24 (2004) 703-710 .

[295] M. Yokoyama, M. Noguchi, Y. Nakao, A. Pater, T. Iwasaka, Polifenol teh, (-)-

f
epigallocatechin gallate efek pada pertumbuhan, apoptosis, dan aktivitas telomerase di garis sel serviks,

Ginkol Onkol. 92 (2004) 197-204 .

ro
[296] I. Udroiu, J. Marinaccio, A. Sgura, Epigallocatechin-3-gallate menginduksi pemendekan telomer dan
-p
kerusakan klastogenik pada sel glioblastoma, Environ Mol Mutagen. 60 (2019) 683-692 .

[297] JY Jang, JK Lee, YK Jeon, CW Kim, Exosome berasal dari epigallocatechin gallate
Pr

sel kanker payudara yang diobati menekan pertumbuhan tumor dengan menghambat makrofag terkait tumor

infiltrasi dan polarisasi M2, Kanker BMC. 13 (2013) 421.

al

[298] PL Tran, SA Kim, HS Choi, JH Yoon, SG Ahn, Epigallocatechin-3-gallate menekan

ekspresi HSP70 dan HSP90 dan menunjukkan aktivitas anti-tumor in vitro dan in vivo, BMC
rn

Kanker. 10 (2010) 276.

[299] ZM Zhang, XY Yang, JH Yuan, ZY Sun, YQ Li, Modulasi NRF2 dan UGT1A
Ju

ekspresi oleh epigallocatechin-3-gallate dalam sel kanker usus besar dan tikus BALB/c, Chin Med J (Engl).

122 (2009) 1660-1665 .

68
[300] H. Zhou, JX Chen, CS Yang, MQ Yang, Y. Deng, H. Wang, Regulasi gen yang dimediasi oleh

microRNA sebagai respons terhadap EGCG polifenol teh hijau pada kanker paru-paru tikus, BMC Genomics. 15

Suppl 11 (2014) S3.

[301] P. Jiang, C. Xu, L. Chen, A. Chen, X. Wu, M. Zhou, IU Haq, Z. Mariyam, Q. Feng,

Epigallocatechin-3-gallate menghambat sifat seperti sel induk kanker dengan menargetkan hsa-mir-485-

5p/RXRalpha pada kanker paru-paru, J Cell Biochem. 119 (2018) 8623-8635 .

[302] JJ Li, QH Gu, M. Li, HP Yang, LM Cao, CP Hu, Peran Ku70 dan Bax dalam

epigallocatechin-3-gallate-induced apoptosis sel A549 in vivo, Oncol Lett. 5 (2013) 101-106 .

i
[303] H. Zhou, J. Manthey, E. Lioutikova, W. Yang, K. Yoshigoe, MQ Yang, H. Wang, Up-

kt
regulasi Myb dapat membantu memediasi efek penghambatan EGCG pada adenokarsinoma paru-paru tikus, Hum

genomik. 10 Suppl 2 (2016) 19.

bu
[304] NG Chen, CC Lu, YH Lin, WC Shen, CH Lai, YJ Ho, JG Chung, TH Lin, YC Lin,

JS Yang, Pendekatan proteomik untuk mempelajari apoptosis TSGH-8301 yang dipicu epigallocatechin gallate
a-
sel karsinoma kandung kemih manusia: peran AKT dan protein kejutan panas 27-modulated intrinsik
Pr

jalur apoptosis, Oncol Rep.26 (2011) 939-947 .

[305] M. Farhan, A. Rizvi, I. Naseem, SM Hadi, A. Ahmad, Menargetkan peningkatan kadar tembaga di
al

diethylnitrosamine menginduksi sel karsinoma hepatoseluler pada tikus oleh epigallocatechin-3-gallate,

Tumor Biol. 36 (2015) 8861-8867 .

rn

[306] MM Darweish, A. Abbas, MA Ebrahim, MM Al-Gayyar, Kemopreventif dan

efek hepatoprotektif Epigallocatechin-gallate terhadap karsinoma hepatoseluler: peran heparan

Ju

jalur proteoglikan sulfat, J Pharm Pharmacol. 66 (2014) 1032-1045 .

[307] JK Kundu, YJ Surh, Epigallocatechin gallate menghambat aktivasi NF- yang diinduksi phorbol ester

kappa B dan CREB pada kulit tikus: peran p38 MAPK, Ann NY Acad Sci. 1095 (2007) 504-512 .

69
[308] YP Lu, YR Lou, JG Xie, QY Peng, J. Liao, CS Yang, MT Huang, AH Conney, Topikal

aplikasi kafein atau (-)-epigallocatechin gallate (EGCG) menghambat karsinogenesis dan secara selektif

meningkatkan apoptosis pada tumor kulit yang diinduksi UVB pada tikus, Proc Natl Acad Sci US A. 99 (2002) 12455-

12460.

[309] S. Liao, Y. Umekita, J. Guo, JM Kokontis, RA Hiipakka, Penghambatan pertumbuhan dan regresi

tumor prostat dan payudara manusia pada tikus athymic oleh teh epigallocatechin gallate, Cancer Lett. 96

(1995) 239-243 .

[310] CE Harper, BB Patel, J. Wang, IA Eltoum, CA Lamartiniere, Epigallocatechin-3-Gallate

i
menekan stadium awal, tetapi bukan kanker prostat stadium akhir pada tikus TRAMP: mekanisme aksi,

kt
prostat. 67 (2007) 1576-1589 .

bu
[311] PN Chen, SC Chu, WH Kuo, MY Chou, JK Lin, YS Hsieh, Epigallocatechin-3 gallate

menghambat invasi, transisi epitel-mesenkim, dan pertumbuhan tumor pada sel kanker mulut, J Agric

Kimia Makanan. 59 (2011) 3836-3844 .

a-
[312] WP Tsang, TT Kwok, Epigallocatechin gallate up-regulasi miR-16 dan induksi
Pr

apoptosis pada sel kanker manusia, J Nutr Biochem. 21 (2010) 140-146 .

[313] H. Wang, S. Bian, CS Yang, EGCG polifenol teh hijau menekan pertumbuhan sel kanker paru-paru
al

melalui upregulating miR-210 ekspresi yang disebabkan oleh menstabilkan HIF-1alpha, Karsinogenesis. 32

(2011) 1881-1889 .
rn

[314] K. Zhu, W. Wang, EGCG polifenol teh hijau menekan pertumbuhan sel osteosarcoma melalui

upregulating miR-1, Tumor Biol. 37 (2016) 4373-4382 .

Ju

[315] M. Appari, KR Babu, A. Kaczorowski, W. Gross, I. Herr, Sulforaphane, quercetin dan

katekin saling melengkapi dalam eliminasi kanker pankreas stadium lanjut dengan induksi miR-let-7

dan penghambatan K-ras, Int J Oncol. 45 (2014) 1391-1400 .

70
[316] IA Siddiqui, M. Asim, BB Hafeez, VM Adhami, RS Tarapore, H. Mukhtar, Teh hijau

polifenol EGCG menumpulkan fungsi reseptor androgen pada kanker prostat, FASEB J. 25 (2011) 1198-

1207.

[317] IS An, S. An, S. Park, SN Lee, S. Bae, Keterlibatan microRNAs di epigallocatechin

perlindungan UVB yang dimediasi gallate pada fibroblas kulit manusia, Oncol Rep. 29 (2013) 253-259 .

[318] S. Zhang, R. Cao, Q. Li, M. Yao, Y. Chen, H. Zhou, Analisis komprehensif lncRNA-

terkait jaringan RNA endogen yang bersaing dalam karsinoma sel skuamosa lidah, PeerJ. 7 (2019)

e6397.

i
kt
bu
a-
Pr
al
rn
Ju

71
Gambar 1.Struktur kimia EGCG: (A) dua dimensi dan (B) tiga dimensi

konformer.

i
kt
bu
Gambar 2.Ikhtisar penyerapan dan metabolisme EGCG. Ilustrasi bergambar mewakili
e-
penyerapan EGCG di berbagai organ, termasuk saluran pencernaan (GIT), ginjal dan usus

dalam tubuh.
P
al
rn
Ju

72
 t i
uk
Gambar 3.Mekanisme molekuler antioksidan dan anti-inflamasi EGCG. EGCG menginduksi
-b
efek antioksidan dan anti-inflamasi pada kanker melalui jalur pensinyalan NF--B dan PI3K/Akt

yang memodulasi ekspresi target hilir, seperti Nrf2, c-Jun, dan AP-1. Singkatan:
Pr

Akt: protein kinase B; KUCING, katalase; EP, E-seri prostaglandin; G /β, protein G /β; GPX,

glutathione peroksidase; Keap1, protein terkait ECH 1 seperti Kelch; NF--B, faktor nuklir--B;
al

Nrf2, faktor terkait nuklir yang diturunkan dari eritroid 2; PI3K, fosfatidilinositol 3-kinase; PKC: protein
rn

kinase C; SOD, superoksida dismutase. Panah hitam berarti "Aktivasi" dan simbol T oranye berarti

"Inhibisi".
Ju

73
 ap
Gambar 4.Peran EGCG pada apoptosis seluler dan siklus sel. EGCG (diwakili sebagai bintang merah) dapat menginduksi

apoptosis melalui aktivasi molekul terkait apoptosis dan modulasi multiple

at
jalur molekuler serta mengurangi potensi membran mitokondria dalam sel kanker dan

mengaktifkan caspase-9, Procaspase-3, -6, -7, Procaspase-8, -10. Selain itu, EGCG dapat menahan kanker
r-

siklus sel dalam fase G1 dengan mengatur protein terkait siklus sel. Singkatan: AKT, AKT serine

treonin kinase 1; ATP, adenosin trifosfat; Apfa 1, faktor pengaktif peptidase apoptosis 1; bax,
lP

Bcl-2 terkait X, regulator apoptosis; Buruk, Bcl-2 terkait agonis kematian sel; Bcl-2, sel B

limfoma 2; Tawaran, antagonis kematian domain yang berinteraksi dengan BH3; Cdc 2, kinase tergantung siklin 1;
ur

Cdk4/6, kinase tergantung siklin 4/6; JNK, c-Jun NH2-terminal kinase; PI3K, fosfatidilinositol

3-kinase, (upregulasi (↑), downregulation (↓)) .

Jo

74
 i
Gambar 5.Peran antiangiogenik dan antitimetastatik EGCG. EGCG (diwakili sebagai bintang biru) bertindak sebagai

kt
agen antiangiogenik dan antimetastatik melalui pensinyalan PI3K/Akt, mTOR, dan NF--B penargetan
bu
jalur bersama dengan interaksi sel-lingkungan mikro yang diatur melalui HIF-1-/- dan VEGF

mengarah ke downregulasi MMP-2, MMP-3 dan MMP-9. Singkatan: AKT, AKT serine
e-
treonin kinase 1; HIF-1-/-, faktor yang dapat diinduksi hipoksia /β; iNOS, sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi;

JNK, c-Jun NH2-terminal kinase; MAPK, protein kinase yang diaktifkan mitogen; MMP-2, matriks
P

metaloproteinase-2; MMP-3, matriks metaloproteinase-3; MMP-9, matriks metaloproteinase-9;

mTOR, target mekanistik rapamycin kinase; NF--B, faktor nuklir--B; PI3K,

al

fosfatidilinositol 3-kinase; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular; VEGFR, pembuluh darah
rn

reseptor faktor pertumbuhan endotel.

Ju

75
 Ju
rn
al

76
Pr
a-
bu
kt
i
Tabel 1.
Mekanisme efek antikanker potensial dari EGCG berdasarkan:in vitrostudi.

Jenis kanker Saluran seluler konsentrasi Efek pada jalur sinyal dan molekul Referensi
Kanker kolorektal SLJJ-1 & 0-60 M Jalur Wnt/β-catenin [278]
SW480
Kanker paru-paru H1299 10-40 M p-PI3K & p-Akt [120]

ti
Kanker kerongkongan Eca109 & 0-400 g Ekspresi protein Bcl-2; Ekspresi protein Bax dan [114]
Ec9706 caspase-3

uk
Kanker payudara 4T1 10–320 M Caspase-3, caspase-8, caspase-9; [46]
depolarisasi mitokondria
Kanker kandung kemih SW780 25-100 M Caspases-8, caspase-9, caspase-3, Bax, Bcl-2 dan PARP [53]
Sel skuamosa mulut HSC-3 50 M Aktivitas Caspase-3 dan caspase-7 [124]

b
karsinoma
Kanker usus besar LoVo, 0 -35 g/mL HES1 dan Takik2 [279]

r-
SW480,
HCT-8 &
HT29
lP
Limfoblastik Sel Jurkat 0-100 M Fas dan capase-3 [280]
leukemia
Kanker payudara 4T1 10–320 M Modulasi protein Beclin1, ATG5 dan LC3B [46]
na

Kanker usus besar HCT116 5-20 M TRAIL kematian sel [281]

Hepatoseluler HepG2 0-175 M degradasi agregat AFP oleh sintesis LC3-II [282]
karsinoma
Kanker serviks HeLa 10 M Modulasi 84 gen angiogenik [283]
r

Kanker HUVEC 5-20 M Jalur yang diinginkan [284]

Ju

pencegahan kemo
Kanker HUVEC 5-20 M Fosforilasi yang dimediasi Ephrin-A1 dari EphA2 dan ERK-1/2 [285]
pencegahan kemo
Kanker paru-paru A549 40 M -Penahanan fase G0/G1 [286]
Kolorektal HCT116 IC50-8,75 M -G1; cyclin E dan cyclin D1; hal21 [287]
karsinoma

77
Kanker kandung kemih T24 0-80 g/ml PI3K/Akt; [288]
NF-κB, MMP-9
Hepatoseluler HCCLM6 0-100 g/ml MMP-2; MMP-9; perubahan kadar protein FUBP1, [51]
karsinoma HSPB1, CH60 dan NPM
Kanker tiroid 8505C 10-60 M EMT dengan mengatur jalur pensinyalan TGF-β/Smad [289]

i
kt
Diinduksi nikotin ECV304 0-50 M MMP-9; NF-κB dan AP-1; ROS [97]
organ tertentu
kanker

bu
Kanker rongga mulut H400 & H357 20 g/ml p-EGFR [290]

Lidah skuamosa CAL27 & 40-200 M TAZ, LATS1, MOB1 & JNK melalui jalur pensinyalan kuda nil- [119]
karsinoma sel SCC15 TAZ

-
Hepatoseluler dan HepG2 dan 0-240 M ROS & LMP melalui vakuolisasi sitosol [291]

ra
kanker serviks HeLa
serviks HeLa IC50 - 39,6 EGCG terikat pada -subunit tubulin pada interfase -dan [291]
karsinoma ± 0,63 M -heterodimers untuk mencegah polimerisasi
lP
mikrotubulin
Kanker payudara MCF-7 & 0- 60 M Transkripsi hTERT melalui hipometilasi [200]
MDA-MB- promotor hTERT dan deasetilasi histone
231
na

Saluran pencernaan MKN45 IC50-119.8 Aktivitas Telomerase; gen hTERT dan c-myc [292]
kanker mikromol/L
Adenokarsinoma OMC4 & 0-100 M Aktivitas Telomerase [293]
r

TMCC-1
MCF-7 10-100 g/ml Aktivitas Telomerase; hTERT [294]
Ju

Kanker payudara

Kanker serviks HEN-18 & 0-100 M Menghambat aktivitas telomerase [295]

HEC-18

78
Glioblastoma U251 1, 5, 10 Pemendekan telomer, kerusakan DNA melalui fosforilasi [296]
g/mL histon -H2AX, mikronukleus dan disfungsi telomer

Singkatan: AFP, -feto-protein;ATG5, autophagy terkait 5;CH60, kejut panas 60 kDa protein 1 (pendamping);EMT, transisi epitel-tomesenkimal;

i
kt
EFA2, reseptor EPH A2;FAS, reseptor kematian permukaan sel fas;FUBP1, protein pengikat elemen hulu jauh (FUSE) 1;HES1, faktor
transkripsi bHLH keluarga HES 1;HSPB1, protein kejut panas beta 1,HUVEC, sel-sel endotel vena umbilikalis manusia;LATS1, penekan tumor

bu
besar kinase 1;LC3B; mikrotubulus terkait protein 1 rantai ringan 3 beta;LMP, permeabilisasi membran lisosom;MOB1, aktivator MOB

kinase;NOTCH2, reseptor takik 2;NPM, nukleofosmin;SMAD, anggota keluarga SMAD;TAZ, tafazin;JEJAK, ligan yang diinduksi apoptosis

terkait dengan faktor nekrosis tumor;TGF--1, mengubah faktor pertumbuhan beta 1.

-
ra
lP
r na
Ju

79
Meja 2.
Mekanisme efek antikanker potensial dari EGCG berdasarkan:in vivostudi.

Jenis kanker Model studi Dosis Mekanisme yang mendasari references

Kanker payudara Tikus Balb/c 5, 10 &15 mg/kg/hari Berat tumor payudara dengan cara yang bergantung pada dosis oleh VEGF [46]
tikus SCID 100 mg/kg Pertumbuhan tumor ditekan oleh miR-25 dan protein yang terkait dengan [112]
apoptosis melalui Ki-67; PARP
tikus BALB/c 10 mg/kg infiltrasi miR-16 TAMs; Polarisasi M2 [297]

f
tikus BALB/c 5-20 mg/kg HES1 dan Notch2 menginduksi apoptosis [279]

pr
Kanker usus besar

tikus BALB/c 10 mg/kg tumor tertunda & ukuran tumor berkurang, HSP70 dan [298]
ekspresi HSP90
tikus BALB/c 5, 10, & 20 mg/kg Jalur pensinyalan Nrf2; UGT1A [299]

-
Kanker paru-paru tikus A/J 100 mg/kg Modulasi level ekspresi 21 microRNA yang mengatur AKT, [300]

ra
MAP kinase, dan siklus sel
tikus 20 mg/kg Karakteristik seperti CSC dengan memodulasi sumbu hsa-mir-485-5p/ [301]
RXRα
tikus BALB/c 50 mg/kg Induksi apoptosis, gangguan interaksi antara Ku70 dan Bax [302]
lP
tikus A/J 0,4% dari makanan miR-449c-5p [303]

-catenin dan akibat apoptosis [45]

na

Kepala dan Syngeneic C3H/He 25 & 50 mg/kg

kanker leher tikus
Kanker kandung kemih tikus BALB/c 100 mg/kg Penurunan berat tumor sebesar 68,4% oleh NF-κB dan MMP-9 [53]

BALB/c nu/nu [304]

r

50 mg/kg/hari Mengurangi ukuran tumor yang dimediasi melalui penargetan AKT dan HSP27
tikus athymic dan memodulasi p-BAD
Ju

Sel skuamosa mulut tikus BALB/c 75 mg/kg Mengurangi ukuran tumor dengan Ki‑67 ekspresi [124]
karsinoma
tikus BALB/c 20 mg/hari/kg Pertumbuhan tumor dan invasi dengan menekan FAK/Src signaling [171]
Kanker pankreas Tikus Balb/c 0–100 mg/kg Menghambat pertumbuhan tumor dengan p-ERK, p-PI3K, p-AKT, dan p- [143]
FKHRL1/FOXO3a,

80
 Hepatoseluler Tikus 25–75 M kerusakan DNA; efek pro-oksidan [305]
karsinoma
Tikus Sprague-Dawely 20 mg/kg MMP-9, syndecan-1 dan FGF-2 dengan pemulihan reseptor [306]
HSPGs dan penghambatan invasi vaskular
Karsinoma esofagus tikus BALB/c 10 mg/kg menginduksi apoptosis dan generasi ROS, VEGF; caspase-3 [123]

ap
Kanker kulit tikus ICR 20 & 50 mg/kg Pengikatan DNA yang diinduksi TPA dari NF-κB dan CREB [307]
SKH-1 tikus 6,5 mol Apoptosis, caspase-3 [308]

Kanker prostat tikus BALB/c 1 mg Menghambat pertumbuhan tumor [309]

tikus TRAMP induksi apoptosis AR, IGF-1, IGF-1R, p-ERK 1/2, COX-2, dan

at
0,06% dari makanan [310]
iNOS
Kanker lambung tikus BALB/c 1,5 mg/hari Menghambat pertumbuhan kanker sebesar 60,4%, proliferasi VEGF, [152]
migrasi dan pembentukan tabung

-
Kanker saraf tikus BALB/c 15 mg/kg Caspase-3 dan caspase-7 [210]

ra
Kanker mulut tikus BALB/c 10 & 20 mg/hari/kg Mengurangi pertumbuhan dan invasi tumor [311]

Singkatan:CREB, protein pengikat elemen respons AMP siklik;CSC, sel induk kanker seperti;FAK, kinase adhesi fokal;HSP27, protein kejut panas 27; HSP70, protein
lP
kejut panas 70;HSP90, protein kejut panas 90;HSPG, proteoglikan heparan-sulfat;IGF-1, insulin seperti faktor pertumbuhan 1;IGF-1R, insulin seperti reseptor faktor

pertumbuhan 1;SCID, imunodefisiensi gabungan yang parah;GELANDANGAN, prostat tikus adenokarsinoma transgenik;TAM, makrofag terkait tumor; UGT1A, UDP
na

gluuronosyltransferase keluarga 1 anggota lokus kompleks.

r
Ju

81
Tabel 3.Pengaruh EGCG pada ekspresi miRNA kritis dan lncRNA.

Jenis studi Kanker Saluran seluler Satwa konsentrasi IC50 Modulasi miRNA Merujuk

Tipe model ence

digunakan

miRNA
Tiroid - 50 M _

l
In vitro SW1736 | has-miR-221 , has-miR-222↓, has-miR-21↓, [219]

na
kanker 8505C hasmiR-146b↓
In vitro serviks sel HeLa - 100, 80, 60, 40, HeLa (IC50= miR-210↑, miR-29↑, miR-125b↑, miR-203↓ [63]
kanker garis | CaSKi 20, 10 dan 0 M 90,74 g/mL dan
garis sel | 72,74 g/mL pada

ur
Sel SiHa 24 & 48 jam)
garis
In vitro sel hati pc12 - 100 M _ Let-7a↑, Let-7b↑, Let-7c, miR-16↑, miR18b↑, [312]
ular miR-25↑, miR-92↑, miR-93↑, miR-221↑,
karsinoma miR-320↑, miR -377↑

iJ
In vitro In Paru-paru CL13 Telanjang > 20 M _ miR-210↑ [300]
vivo kanker paru-paru tikus Mouse
sel kanker kt
garis
In vitro Paru-paru CL13 | - 40 M _ miR-210↑ [313]
kanker H1299 |
bu
H460 |
A549
In vitro melanoma Mouse C57BC/6J 10 M (Untuk sel _ biarkan-7b↑ [225]
in vivo melanoma tikus garis) | 20 mg/Kg
a-

B16 | tubuh tikus

Manusia bobot
melanoma
Pr

MeWo dan
A375
In vitro Beberapa sel HeLa - 1-5 M _ miR-25↓, miR-92↓, miR-141↓, miR-200a [224]
mieloma garis
In vitro Osteosark MG-63 | U- Telanjang 0,08 g/L Untuk garis _ miR-1↑ [314]
in vivo om 205 tikus sel) | 30 mg/Kg

82
 tubuh tikus
bobot
In vitro Pankreas CRL-1097 - _ _ miR-biarkan-7↑ [315]
kanker
In vitro prostat LNCaP | - 10-60 M _ miRNA-21↓, miRNA-330↑ [316]
kanker 22Rv1
In vitro Manusia NHDF - 5, 10, 20 M _ miR-16↑, miR-210↑ [317]
Yg berhubung dgn kulit Normal

i
Fibros Manusia

kt
Yg berhubung dgn kulit

Fibroblas
In vitro Paru-paru A549 | NCI- - 10 mol/L _ has-miR-98-5p [316]

bu
kanker H460
LncRNA
In vitro Paru-paru A549 | NCI- - 20,40,80,160,32 A549 (IC50 = RP1-74M1.3↑, AC087273.2↑, SNAI3-AS1↑, [318]
kanker H460 0 -M 122,4 M dan LINC02532↑, AC007319.1↑, HMMR-AS1↓,

-
108,2 M pada 24 AL392089.1↓, PSMC3IP↓, LINC02643↓

ra
dan 48 jam)
H460 (IC50 =
693,2 M dan
485,1 M pada 24
lP
dan 48 jam)
In vitro Paru-paru A549 | - 10, 20 -M NEAT1↓ [230]
kanker H1299
r na
Ju

83
Tabel 4
Uji klinis EGCG pada pasien kanker.

Belajar Jenis studi Belajar Tujuan studi Belajar pasien Intervensi Status
pengenal populasi mata pelajaran direkrut
NCT0289153 Intervensi Amerika Serikat Efek kemopreventif EGCG Kanker usus besar 50 EGCG Merekrut
8 (uji klinis) pada pasien kanker

ti
kolorektal dengan kuratif
reseksi

uk
NCT03278925 Intervensi Amerika Serikat Mencegah kanker hati Sirosis 48 Ditentukan hijau Merekrut
(uji klinis) pada penderita sirosis katekin teh
ekstrak
NCT0258027 Intervensi Cina Perlindungan kulit pada kanker Kanker payudara 68 EGCG, Mendaftar oleh

b
9 (uji klinis) payudara yang menerima plasebo undangan
radioterapi adjuvant

r-
NCT0257739 Intervensi Cina Perlindungan untuk pasien kanker Kanker paru-paru 83 Obat: EGCG, Mendaftar oleh
3 (uji klinis) kerongkongan dan paru-paru Esofagitis mLDG undangan
menerima radioterapi radial
lP
NCT0045940 Intervensi Amerika Serikat Pencegahan kanker prostat pada Adenokarsinoma 50 Ditentukan hijau Lengkap
7 (uji klinis) pasien yang menjalani prostat (tahap katekin teh
operasi pengangkatan prostat AKU AKU AKU) ekstrak,
plasebo
na

NCT0051624 Intervensi Amerika Serikat Ekstrak katekin teh hijau dalam ER-/PR- payudara 40 plasebo, Lengkap
3 (uji klinis) merawat wanita dengan kanker (stadium I- didefinisikan hijau
reseptor hormon kanker AKU AKU AKU) katekin teh
payudara stadium I-III negatif ekstrak,
r

NCT0057388 Intervensi Kanada Ekstrak teh hijau dalam Kanker paru-paru 53 Obat: Ditentukan Lengkap
Ju

5 (uji klinis) mencegah kanker pada mantan teh hijau

dan perokok berat saat ini katekin
dengan dahak abnormal ekstrak,
plasebo
NCT0232196 Intervensi Selatan Ekstrak teh hijau untuk Kanker kolorektal 176 Diet Lengkap
9 (uji klinis) Korea pencegahan kolorektal suplemen:

84
 adenoma dan kanker Teh hijau
kolorektal ekstrak (GTE)
NCT00666656 Intervensi Amerika Serikat Ekstrak teh hijau bekerja dalam Kanker kandung kemih 31 Diet Lengkap
2 (uji klinis) mengobati pasien dengan kanker (tahap I-III) suplemen:
kandung kemih nonmetastatik Teh hijau

i
dibandingkan dengan plasebo ekstrak (GTE)

kt
Terapeutik
konvensional
operasi

bu
NCT0059601 Intervensi Amerika Serikat Polyphenon E (katekin teh hijau prostat 97 Obat: Lengkap
1 (uji klinis) tanpa kafein) pada pria dengan hiperplasia polifenon E,
neoplasia intraepitel prostat plasebo
derajat tinggi
NCT0094992 Intervensi 41 Diet Lengkap

-
Amerika Serikat Pengaruh teh hijau pada Kanker payudara
3 (uji klinis) pengurangan suplemen:

ra
proliferasi/peningkatan Kapsul tra
apoptosis pada pasien kanker
payudara
lP
NCT0110533 Intervensi Inggris Lycopene dibandingkan dengan teh Kanker prostat 126 Teh hijau Lengkap
8 (uji klinis) hijau dalam mencegah kanker minuman, teh hijau
prostat pada pasien yang terdaftar kapsul, hijau
dalam percobaan ProtecT plasebo teh
na

kapsul,
likopen
kapsul,
likopen
r

plasebo
kapsul,
Ju

kaya tomat
diet
NCT0023393 Intervensi Amerika Serikat Ekstrak katekin teh hijau pada tingkat Barrett 55 plasebo, Lengkap
5 (uji klinis) dosis yang berbeda dalam kerongkongan Ditentukan hijau

85
 kerongkongan pasien Barrett untuk katekin teh
mencegah kanker kerongkongan ekstrak
NCT0009132 Intervensi Amerika Serikat Ekstrak teh hijau Tidak ditentukan 44 Diet Lengkap
5 (uji klinis) (Polyphenon E) bekerja dalam tumor padat dewasa suplemen:
mencegah kanker pada peserta Ditentukan hijau
yang sehat katekin teh

f
ekstrak
NCT0030382 Intervensi Amerika Serikat Ekstrak teh hijau bekerja Kanker serviks 98 plasebo, Lengkap
3 (uji klinis)

ro
dibandingkan dengan plasebo dalam didefinisikan hijau
mencegah kanker serviks pada katekin teh
pasien dengan human ekstrak
papillomavirus dan neoplasia Laboratorium

-p
intraepitel serviks tingkat penanda biologis

rendah analisis
NCT0025364 Intervensi Amerika Serikat Minyak ikan dan/atau Prakanker 89 Teh hijau Lengkap
3 (uji klinis) suplemen teh hijau bekerja di kondisi, katekin

P mencegah kanker prostat pada

pasien dengan prostat
neoplasia intraepitel atau
kanker prostat ekstrak, minyak ikan,
plasebo
ll
berisiko terkena kanker
prostat
NCT0091773 Intervensi Amerika Serikat Ekstrak teh hijau bekerja dalam Kanker payudara 1075 Teh hijau Lengkap
na

5 (uji klinis) mencegah kanker payudara katekin

dibandingkan dengan plasebo pada ekstrak, ,
wanita pascamenopause dengan plasebo
kepadatan payudara yang tinggi
r

NCT0202935 Intervensi Belanda Efektivitas dari Sel basal 42 Sinekatekin Lengkap

2 (uji klinis) ds
Ju

sinecatechin 10% karsinoma 10%, plasebo

(Veregen) versus plasebo untuk
pengobatan topikal pasien
karsinoma sel basal
NCT0136032 Intervensi Jerman Efek suplemen ekstrak teh Kolorektal 1001 Teh hijau Lengkap
0 (uji klinis) hijau (300 mg EGCG) adenoma ekstrak dari

86
 pada kekambuhan adenoma Bunga kamelia

usus besar Sinensis,

plasebo
NCT0149000 Intervensi Jerman Paparan katekin setelah kutil anogenital 30 Vergen, Lengkap
8 (uji klinis) Veregen topikal 15% Teh hijau
salep pada pasien dengan

ti
kutil kelamin / perianal
eksternal dan mengikuti

uk
asupan oral minuman teh
hijau pada subyek sehat
NCT0108230 Intervensi Jerman Konsentrasi plasma alat kelamin perianal 43 Polifenon E Lengkap
2 (uji klinis) katekin tertentu setelah kutil (Veregen) 15%

-b
aplikasi topikal salep,
Salep Veregen 15% untuk kutil Teh hijau
kelamin / perianal dibandingkan minuman dengan
dengan setelah asupan oral ditentukan

NCT0233608 Intervensi P
Amerika Serikat
minuman teh hijau

Efek samping dari gemcitabine Pankreas 21

katekin
isi
Obat: Aktif, Tidak
ll
7 (uji klinis) hydrochloride, paclitaxel adenokarsinoma Gemcitabine Merekrut
albumin-stabilized (tahap III/IV) hidroklorida,
formulasi nanopartikel, paclitaxel
na

metformin hidroklorida, albumin-

dan suplemen makanan stabil
standar (Curcumin, partikel nano
vitamin D/K2/K1/B6, kecambah perumusan,
r

brokoli selenium tinggi, EGCG, L- metformin

hidroklorida
Ju

carnitine, ekstrak bawang putih,

genistein, zinc amino chelate, Terapeutik
campuran diet
toxopherols, asam askorbat, D- intervensi
limonene) dalam mengobati

87
 penderita kanker
pankreas

NCT0131795 Akses yang Diperluas Cina Untuk menentukan apakah ekstrak Paru-paru sel kecil - Diet Tersedia
3 teh hijau aman untuk pasien karsinoma suplemen:

i
kanker paru-paru sel kecil yang EGCG

kt
mencapai respons tumor objektif
setelah lini pertama
terapi

- bu
ra
lP
r na
Ju

88