Resistensi Anti jamur pada Aspergillus

Perkiraan global telah menunjukkan bahwa ada sekitar 250.000 kasus aspergillosis
invasif (IA) setiap tahun [1].Aspergillusmenyebabkan infeksi serius dengan angka kematian
yang tinggi (lebih dari 99% jika tidak diobati dan 45% jika diobati) [2]. Aspergillosis invasif
mempengaruhi pasien immunocompromised khususnya dan merupakan salah satu penyebab
utama morbiditas dan mortalitas pada kelompok risiko tertentu, seperti pasien yang menerima
terapi imunosupresif atau kemoterapi. Baru-baru ini, IA telah dikaitkan dengan pasien non-
neutropenia, seperti mereka yang dirawat di ICU dengan infeksi virus SARS-CoV-2 dan
influenza. Tambahan, Aspergillusdapat menyebabkan aspergillosis paru kronis (CPA),
komplikasi progresif dan umumnya fatal akibat berbagai penyakit paru-paru, termasuk
tuberkulosis, fibrosis kistik, infeksi yang disebabkan oleh mikobakteri lain, dan penyakit paru
obstruktif kronik (Gambar1). Pasien yang menderita aspergillosis terutama diobati dengan
triazol. Pengobatan dengan antijamur ini telah menyebabkan penurunan mortalitas IA sebesar
50% atau lebih [3]. Namun, munculnya resistensi azole diAspergillus fumigatustelah
menimbul0kan kekhawatiran dalam komunitas ilmiah dan klinis [4–6], karena mempersulit
pengelolaan pasien dengan aspergillosis invasif dalam mendeteksi resistensi, pengobatan, dan
tanggapan terhadap terapi antijamur, karena hubungannya dengan tingkat kematian yang
lebih tinggi [7]. Kasus IA yang disebabkan oleh isolat resisten telah dijelaskan pada semua
pasien berisiko yang disebutkan di atas. Alasan yang disarankan untuk peningkatan resistensi
termasuk penggunaan antijamur profilaksis dan penggunaan azol pertanian (Gambar1) [5].
Mekanisme resistensi yang paling terkenal terhadap azoles melibatkan mutasi
padacyp51Sebuah gen [4]. Triazol mengikat lanosterol 14α-demethylase, enzim sitokrom
P450 yang dikodekan oleh gen CYP51, menghambat biosintesis ergosterol. Resistensi silang
Azole telah dikaitkan dengan mutasi hotspot yang berbeda pada gen ini [7,8]. Perubahan
genetik lain yang menyebabkan resistensi azole termasuk pengulangan tandem pada
promotor, terkait dengan mutasi titik pada cyp51 Sebuah gen [7,9,10].Aspergillusisolat
dengan mutasi ini ditemukan di lingkungan dan pada pasien naif azol (yaitu, pasien yang
belum pernah kontak dengan azol klinis untuk pengobatan atau profilaksis) [11]. Paparan
dariAspergillus(khususnyaFumigati) terhadap turunan azole yang biasa digunakan sebagai
pestisida pertanian tampaknya memiliki kemungkinan dampak yang tinggi terhadap resistensi
azoles. Jumlah azoles yang tinggi dijual setiap tahun untuk tujuan perlindungan tanaman,
yang dapat mengarah pada pengembangan tingkat resistensi yang lebih tinggi.12]. Di sisi
lain, munculnya non-cyp51A-mekanisme mediasi telah diamati pada pasien yang diobati
secara kronis dengan triazol [11].

Spesies samar atau saudara kandung (dalam batas yang ditentukanAspergillussection)

adalah spesies yang memiliki fitur makro dan mikroskopis yang sangat mirip, meskipun
mereka berbeda pada tingkat molekuler. Perbedaan genetik ini dapat mengakibatkan
perbedaan dalam kerentanan antijamur dan pola virulensinya. Identifikasi spesies ini
didasarkan pada sekuens komparatif dari lokus penyandi protein, seperti β-tubulin,
calmodulin, dan lain-lain [13]. Oleh karena itu, selain resistensi azole yang telah disebutkan
sebelumnya diA.fumigatus, beberapa spesies samar atau saudara
dalamAspergillusbagianFumigati(misalnya,A. udagawae, A. felis, dan A.lentulus) [14], serta
lainnyaAspergillusspesies di bagian yang berbeda, mungkin memiliki kerentanan berkurang
atau bervariasi atau bahkan resistensi intrinsik terhadap azoles, serta antijamur lainnya [15–
18]. Sampai saat ini, sebagian besar molekul yang dikembangkan untuk digunakan dalam
terapi telah menargetkan ergosterol dalam membran plasma sel (target azol dan poliena) dan
dinding sel (target echinocandins). Molekul antijamur baru sedang dikembangkan, dan
beberapa telah dimasukkan dalam uji klinis (Gambar1). Antijamur ini menunjukkan aktivitas
melawan jalur metabolisme membran sel, dinding sel jamur, penghambat CYP baru, dan obat
yang menargetkan jalur pensinyalan sel.