BAB 29

Prokoagulan

 Dua agen antifibrinolitik sintetik yang tersedia adalah analog lisin asam epsilon
aminokaproat (EACA) dan asam traneksamat (TXA). Agen ini secara kompetitif
menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin, enzim yang mendegradasi
bekuan fibrin, fibrinogen, dan protein plasma lainnya. TXA juga menghambat
plasmin pada dosis yang lebih tinggi dan sebagian besar data efikasi dilaporkan
dengan TXA. EACA tidak secara konsisten mengurangi kebutuhan transfusi atau
reeksplorasi bedah , terutama pada bedah jantung, di mana agen ini paling baik
dicirikan.
 Aprotinin, penghambat protease serin polipeptida, menghambat plasmin dan protease
serin lainnya dan telah memiliki sejarah panjang penggunaan dalam aplikasi klinis
yang berbeda.
 Protamine adalah polipeptida yang mengandung sekitar 70% residu arginin dan satu-
satunya agen yang tersedia untuk membalikkan heparin yang tidak terfraksi. Protein
dasar ini menonaktifkan molekul asam heparin melalui interaksi asam-basa sederhana.
Protamin tidak membalikkan heparin dengan berat molekul rendah. Sebagian besar
pasien menerima terlalu banyak protamin untuk pembalikan antikoagulan karena
kadar plasma heparin menurun dari waktu ke waktu, dan sebagian besar rejimen dosis
tetap untuk pembalikan memberikan protamin berdasarkan dosis heparin awal atau
total dan tidak memperhitungkan eliminasi.
 Desmopressin (DDAVP) adalah analog V2 dari arginine vasopressin yang
merangsang pelepasan multimer faktor von Willebrand ( vWF ) ultra besar dari sel
endotel. vWF memediasi kepatuhan trombosit pada subendotel vaskular dengan
berfungsi sebagai jembatan protein antara reseptor glikoprotein Ib pada trombosit dan
protein membran basal vaskular subendotel. DDAVP mempersingkat waktu
perdarahan pasien dengan hemofilia A ringan atau penyakit von Willebrand (VWD).
 Fibrinogen adalah glikoprotein plasma 340 kDa yang disintesis di hati dan merupakan
komponen penting dari pembentukan gumpalan yang efektif. Ini adalah substrat dari
tiga enzim penting yang terlibat dalam pembentukan gumpalan: trombin, faktor (F)
XIIIa , dan plasmin seperti yang telah diulas sebelumnya. Waktu paruh adalah 3,7 hari
(kisaran, 3,00 hingga 4,08 hari). Untuk pembentukan gumpalan, trombin membelah
molekul fibrinogen, menghasilkan monomer fibrin yang larut yang berpolimerisasi
 membentuk jaringan longgar dalam menjebak sel darah merah dan gumpalan mulai
terbentuk.
 Protein rekombinan menjadi lebih tersedia untuk mengelola perdarahan, hemostasis
topikal dan untuk intervensi terapeutik lainnya. Protein rekombinan juga dapat
dimodifikasi untuk mengubah karakteristik spesifik yang mungkin penting dalam efek
terapeutik atau memberikan jumlah yang dapat diberikan secara suprafisiologis
sebagai terapi. agen.
 Faktor VIIa yang diaktifkan rekombinan ( rFVIIa ; NovoSeven [Novo Nordisk,
Princeton, NJ]) paling banyak dikenal dan disetujui untuk pasien hemofilia dengan
inhibitor untuk mengobati perdarahan tetapi semakin banyak digunakan di luar label
sebagai agen prohemostatik untuk perdarahan yang mengancam jiwa
 Plasma FXIII adalah langkah akhir yang penting dalam pembentukan bekuan yang
menstabilkan bekuan awal. Beberapa peneliti telah menunjukkan penurunan FXIII
selama CPB dan hubungan terbalik antara kehilangan darah pasca operasi dan tingkat
FXIII pasca operasi.
 PCC adalah konsentrat faktor koagulasi yang meliputi faktor II, VII, IX, dan X dalam
berbagai konsentrasi. Dua agen (misalnya, KCENTRA/ Beriplex P/N [CSL Behring,
Marburg, Jerman], Octaplex [ Octapharma , Wina, Austria]) digunakan di seluruh
dunia untuk pembalikan yang diinduksi antagonis vitamin K (yaitu, warfarin).
 hemostatik topikal digunakan intraoperatif untuk mempromosikan hemostasis di
lokasi cedera vaskular dan diklasifikasikan berdasarkan mekanisme kerjanya. Mereka
termasuk agen fisik dan mekanik, agen kaustik, agen fisik biologis, dan agen
fisiologis. 67 Agen yang digunakan tergantung pada jenis perdarahan, mekanisme
aksi spesifik agen tersebut, interaksinya dengan lingkungan, dan koagulopati yang
mendasarinya.
 Terapi yang lebih baru, termasuk konsentrat protein yang dimurnikan seperti PCC dan
terapi rekombinan potensial yang sedang dikembangkan, akan memberi dokter
kemampuan untuk mengelola protein koagulasi kunci untuk mengobati perdarahan
ketika terapi standar tidak efektif, tidak tersedia, atau karena alasan lain yang tidak
memerlukan pencocokan silang. . Terapi harus multimodal ketika mengelola
hemostasis perioperatif
tromboelastografi diperoleh dengan perangkat ROTEM (Durham, NC) setelah
penambahan rFVIIa dan/atau fibrinogen dengan adanya aktivator plasminogen tipe
jaringan dalam plasma sukarelawan. Aktivator plasminogen tipe jaringan
ditambahkan untuk merangsang fibrinolisis. rFVIIa , rFVIIa dalam konsentrasi akhir
1,5 mg/mL; fibrinogen, fibrinogen dalam konsentrasi akhir 100 mg/dL. Ketegasan
bekuan maksimum (lebar jejak bekuan) hanya meningkat setelah penambahan
fibrinogen. Timbulnya pembekuan lebih pendek setelah penambahan rFVIIa , tetapi
tingkat lisis (yaitu penurunan ketegasan bekuan) meningkat berbeda dengan sampel
dengan fibrinogen. Fibrinolisis diamati setelah penambahan rFVIIa dan fibrinogen,
dan struktur bekuan membaik setelah penambahan aprotinin antifibrinolitik.
 BAB 30
Antikoagulan

 Unfractionated heparin (UFH) adalah ekstrak usus babi atau paru-paru sapi,
dimana heparin disimpan dalam sel mast. Ini adalah campuran
glikosaminoglikan yang sangat sulfat dengan berat molekul mulai dari 3.000
hingga 30.000 dalton yang menghasilkan efek antikoagulannya dengan
mengikat antitrombin (AT) (sebelumnya dikenal sebagai antitrombin III),
protease serin yang bersirkulasi. Heparin bertindak sebagai antikoagulan
dengan mengikat AT, meningkatkan laju pembentukan kompleks trombin-AT
sebesar 1.000 hingga 10.000 kali. Faktor lain dalam kaskade pembekuan,
termasuk faktor Xa tetapi juga XII, XI, dan IX juga dihambat oleh AT
 Heparin adalah molekul asam bermuatan tinggi yang diberikan melalui injeksi
intravena (IV) atau subkutan (SC). Farmakokinetik heparin didasarkan pada
pengukuran aktivitas biologisnya menggunakan uji anti- Xa . Selama rentang
konsentrasi heparin yang digunakan secara klinis, hubungan respon dosis tidak
linier karena berbagai alasan, termasuk kebutuhan AT untuk mempotensiasi
efeknya, efek suhu, sifatnya yang bermuatan tinggi yang menyebabkan
pengikatan protein, dan variabilitas respon antikoagulasi.
 Pengobatan heparin biasanya dipantau untuk mempertahankan rasio waktu
tromboplastin parsial teraktivasi ( aPTT ) dalam rentang yang ditentukan
sekitar 1,5 hingga 2,5 kali nilai normal, biasanya 30 hingga 35 detik. APTT
yang terlalu lama ( 0,120 detik) mudah dipersingkat dengan menghilangkan
dosis karena heparin memiliki waktu paruh eliminasi yang singkat
 Pada konsentrasi heparin yang lebih tinggi seperti yang biasanya digunakan
selama bypass kardiopulmoner, waktu pembekuan yang diaktifkan digunakan
untuk memantau antikoagulan. Waktu pembekuan teraktivasi (ACT)
dilakukan dengan mencampurkan seluruh darah dengan zat pengaktif yang
memiliki luas permukaan besar, seperti celite (tanah diatom—silikon dioksida)
atau kaolin (tanah liat— aluminium silikat)
 Heparin digunakan secara luas untuk berbagai tujuan termasuk pencegahan
dan pengobatan trombosis vena dan emboli paru, untuk sindrom koroner akut,
 dan untuk antikoagulan perioperatif untuk sirkulasi ekstrakorporeal dan
hemodialisis .
 Trombositopenia karena UFH adalah umum dan dapat dimulai dalam
beberapa jam pada pasien yang terpapar heparin. Namun, sindrom yang lebih
parah dan bahkan mengancam jiwa berkembang pada 0,5% sampai 6,0%
pasien, bermanifestasi sebagai trombositopenia berat (penurunan 50% jumlah
trombosit atau, 100.000 sel/mm3), yang dapat dikaitkan dengan kejadian
trombotik (heparin). trombositopenia yang diinduksi dengan trombosis).
 Enoxaparin dan dalteparin adalah dua heparin dengan berat molekul rendah
(low-molecular-weight heparins/LMWHs) yang umum diberikan yang berasal
dari UFH tingkat komersial standar dengan depolimerisasi kimia untuk
menghasilkan fragmen dengan berat molekul rata-rata 4.000 hingga 5.000
dalton . Risiko pembentukan hematoma spontan dapat meningkat dengan
adanya LMWH dan kateter epidural untuk pemberian analgesia pasca operasi
dan dengan penggunaan bersamaan obat lain yang mempengaruhi hemostasis
(obat antiinflamasi nonsteroid , penghambat trombosit) dan dengan upaya
traumatis atau berulang untuk masuk. ke dalam ruang epidural atau
subarachnoid.
 Fondaparinux adalah antikoagulan sintetik yang terdiri dari lima unit sakarida
yang membentuk situs aktif heparin yang mengikat AT, seperti LMWH, untuk
menghambat faktor Xa tetapi tidak memiliki aktivitas langsung terhadap
trombin.
 Danaparoid adalah glikosaminoglikuronan yang berasal dari mukosa usus babi
dan sebagian besar terdiri dari campuran dermatan sulfat , dan kondroitin
sulfat . Senyawa heparinoid dengan berat molekul rendah ini melemahkan
pembentukan fibrin terutama dengan mengikat AT. Prosedur bedah telah
dikaitkan dengan peningkatan risiko VTE 20 kali lipat, yang dapat dimengerti
mengingat mayoritas pasien bedah memiliki satu atau lebih faktor risiko untuk
mengembangkan VTE.
 Kelas antikoagulan penting yang dapat diterima oleh pasien bedah berisiko
tinggi yang berisiko terkena HIT adalah penghambat trombin langsung,
termasuk bivalirudin, argatroban , lepirudin , dan desirudin . Bivalirudin,
analog sintetis hirudin dengan waktu paruh 25 menit, telah dipelajari secara
 luas pada pasien dengan dan tanpa sindrom koroner akut yang menjalani
intervensi koroner perkutan (PCI).
 Argatroban adalah inhibitor trombin langsung yang dapat disuntikkan, sintetik,
dan univalen yang diindikasikan untuk profilaksis atau pengobatan trombosis
pada pasien dengan atau berisiko terkena HIT yang menjalani PCI.
 Lepirudin dan desirudin adalah hirudin rekombinan , analog sintetik dari
hirudin, penghambat trombin langsung yang pertama kali diisolasi dari lintah
sebagai Hirudo medicinalis adalah nama lintah.
 Antikoagulan oral adalah turunan dari 4-hidroksikumarin (kumarin). Warfarin
adalah antikoagulan yang paling sering digunakan karena onset dan durasi
kerjanya yang dapat diprediksi dan bioavailabilitasnya yang sangat baik
setelah pemberian oral. Warfarin menghambat vitamin K epoksida reduktase
yang mengubah protein koagulasi yang bergantung pada vitamin K (faktor II
[protrombin], VII, IX, dan X) menjadi bentuk aktifnya, sebuah modifikasi
pascatranslasional. Warfarin cepat dan sepenuhnya diserap, dengan
konsentrasi puncak terjadi dalam waktu 1 jam setelah konsumsi. Ini 97%
terikat dengan albumin, dan ini berkontribusi pada ekskresi ginjal yang dapat
diabaikan dan waktu paruh eliminasi yang lama 24 hingga 36 jam setelah
pemberian oral. Antagonis vitamin K (VKA) efektif dalam pencegahan VTE,
pencegahan embolisasi sistemik dan stroke yang dihasilkan pada pasien
dengan katup jantung prostetik atau fibrilasi atrium, dan untuk pengobatan
pasien dengan trombofilia yang mengalami hiperkoagulasi. Pada pasien yang
menerima VKA, INR harus diperiksa sebelum operasi. Meskipun prosedur
bedah minor dapat dilakukan dengan aman pada pasien yang menerima
antikoagulan oral, untuk operasi besar, penghentian antikoagulan oral 1
sampai 3 hari sebelum operasi dianjurkan untuk memungkinkan waktu
protrombin kembali ke dalam 20% dari kisaran normalnya.
 Selama bertahun-tahun, warfarin telah menjadi satu-satunya antikoagulan oral
yang tersedia tetapi memiliki variabilitas mengenai dosis dan efek serta
membutuhkan pemantauan yang sering dan mungkin memerlukan waktu
hingga 5 hari sebelum kadar terapeutik dapat diperoleh.
 Agen antiplatelet adalah terapi andalan untuk pasien dengan penyakit
pembuluh darah aterosklerotik dan penyakit arteri koroner, terapi konsisten
dengan peran trombosit dalam aterosklerosis

 Dipyridamole adalah agen yang meningkatkan siklik adenosin monofosfat

dalam trombosit untuk menghambat fungsinya. Agen ini juga digunakan untuk
uji stres jantung karena efek vasodilatasi koronernya (tes stres
dipyridamolethallium).
 Trombolisis farmakologis diproduksi oleh obat-obatan yang bertindak sebagai
aktivator plasminogen untuk mengubah plasminogen proenzim endogen
menjadi plasmin enzim fibrinolitik yang melisiskan gumpalan dan protein
lainnya.