ANTIPLATELET,

ANTIKOAGULAN
&
FIBRINOLISIS
Bab ini mengulas tentang agen yang biasa digunakan
untuk. Fluiditas darah berhubungan dengan hemostatis. Jika
hemostatis dihambat akan terjadi perdarahan, tetapi jika
hemostatis berlebihan mengakibatkan terbentuknya
trombus. Hemostatis sendiri merupakan proses penghentian
perdarahan secara spontan pada pembuluh darah yang
cedera. Dalam Proses tersebut berperan faktor – faktor
pembuluh darah, trombosit, dan faktor pembekuan darah.

2
 Tinjauan Hemostasis
Jika pembuluh darah terluka, Platelet pertama kali
menempel pada bagian yang luka. Trombosit yang
melekat melepaskan zat yang mengaktifkan trombosit
terdekat, sehingga merekrut mereka ke lokasi cedera.
Trombosit yang teraktivasi kemudian berkumpul untuk
membentuk sumbat hemostatik primer. Trombosit
teraktivasi meningkatkan aktivasi sistem koagulasi
dengan melepaskan faktor pembekuan yang tersimpan.
Hal ini menghasilkan ledakan generasi thrombin
Trombin mengubah fibrinogen yang dapat larut menjadi
fibrin, Untaian fibrin mengikat agregat trombosit
bersama untuk membentuk bekuan yang stabil.

3
 agen yang biasa digunakan untuk mengendalikan
fluiditas darah, termasuk

1. heparin antikoagulan parenteral dan turunannya, mengaktifkan antitrombin, penghambat

alami protease koagulan;
2. antikoagulan kumarin, yang menghalangi beberapa langkah dalam koagulasi;
3. antikoagulan oral langsung, yang menghambat trombin;
4. agen fibrinolitik, yang menurunkan fibrin;
5. agen antiplatelet, yang melemahkan aktivasi trombosit (aspirin, clopidogrel, prasugrel,
ticagrelor, dan vorapaxar) atau agregasi (inhibitor glikoprotein IIb / IIIa);
6. vitamin K, yang diperlukan untuk biosintesis faktor-faktor koagulasi .

4
 Faktor – faktor penggumpalan
I. Darah X. Faktor Christmas, Komponen
tromboplastin plasma (PTC),
II. Fibrinogen faktor B antihemofilik
III. Protrombin XI. Faktor Stuart-Prower
IV. Tromboplastin jaringan XII. Anteseden tromboplastin
V. Ca** plasma (PTA), faktor C
VI. Faktor labil, Proakselerin antihernofilik
VII. globulin XIII. Faktor Hagema
VIII.Faktor stabil, Prokonvertin, XIV. penstabil fibrin
akselerator konversi protrombin XV. Faktor Fitzgerald, Kininogen
serum (SPCA) dengan berat molekul tinggi
IX. Globulin antihemofilik (AHG), Pre-K. Prekalikrein, Faktor Fletcher
faktor A antihemofilik vWf. Faktor von Willebrand

5
 Mekanisme Antikoagulan Alami
Dalam garis besar proses pembekuan darah Berjalan melalui tiga tahap:
(1) aktivasi tromboplastin.
(2) pembentukan trombin dari protrombin
(3)pembentukan fibnin dan fibrinogen.
aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin (faktor ll) menjadi
trombi, teriadi melalui 2 mekanisme yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsi.
 Jalur intrinsik: semua faktor yang dibutuhkan untuk reaksi ini ada di dalam
pembuluh darah
 Jalur ekstrinsik : membutuhkan kontak dengan faktor jaringan di luar
pembuluh darah untuk memulai pembekuan darah, faktor yang dibutuhkan
adalah jaringan di luar pembuluh darah.

6
7
ANTI KOAGULAN
PARENTAL
 Heparin
﹡ Heparin, glikosaminoglikan yang ditemukan dalam
granula sekretorik sel mast, disintesis dari prekursor
gula-UDP sebagai polimer pengubah residu asam d-
glukuronat dan residu N-asetil-d-glukosamin.

DERIVAT HEPARIN

LMWH Fondaparinux

9
 Heparin, LMWH & Fondaparinux
Mekanisme kerja.
Heparin, LMWH, dan
fondaparinux bertindak secara
katalitik. Setelah mengikat
antitrombin dan mempromosikan
pembentukan kompleks kovalen
antara antitrombin dan protease
target, heparin, LMWH, atau
fondaparinux terdisosiasi dari
kompleks dan kemudian dapat
mengkatalisasi molekul
antitrombin lainnya.
Penggunaan Klinis
untuk memulai pengobatan
trombosis vena dalam dan emboli
paru. Mereka juga dapat digunakan
untuk manajemen awal pasien
dengan angina tidak stabil atau
infark miokard akut.mereka juga
tidak melewati plasenta dan belum
dikaitkan dengan malformasi janin,
menjadikannya obat pilihan
antikoagulan selama kehamilan

10
 Heparin, LMWH & Fondaparinux
ADME
Heparin, LMWH, dan fondaparinux tidak diserap melalui mukosa
GI dan harus diberikan parenteral. Heparin diberikan oleh infus
intravena terus menerus, infus intermiten setiap 4-6 jam, atau
injeksi subkutan setiap 8-12 jam. Heparin memiliki onset aksi
segera ketika diberikan secara intravena. Sebaliknya, ada variasi
yang cukup besar dalam bioavailabilitas heparin yang diberikan
secara subkutan, dan onset aksi tertunda 1-2 jam. LMWH dan
fondaparinux diserap lebih seragam setelah injeksi subkutan. T
1/2 dari heparin dalam plasma tergantung pada dosis yang
diberikan

11
 Heparin, LMWH & Fondaparinux
Efek samping Toksisitas
Efek utama adalah pendarahan, pasien yang Kelainan tes fungsi hati terjadi
diobati dengan heparin intravena untuk pada pasien yang menerima
tromboemboli vena. Seringkali mengalami heparin atau LMWH. Osteoporosis
trauma, penyakit tukak lambung, atau terjadi sesekali pada pasien yang
disfungsi trombosit karena pemberian aspirin telah menerima dosis terapi
atau obat antiplatelet lainnya secara heparin.
bersamaan. Heparin dapat menghambat
Dosis tinggi heparin dapat mengganggu sintesis aldosteron oleh kelenjar
agregasi trombosit dan memperpanjang waktu adrenal dan kadang-kadang
perdarahan. Sebaliknya, LMWH dan menyebabkan hiperkalemia.
fondaparinux memiliki sedikit efek pada
trombosit

12
 Heparin, LMWH & Fondaparinux
Resistensi heparin. Trombositopenia yang
Resistensi heparin yang diinduksi oleh Heparin.
sebenarnya terjadi karena kadar
protein plasma yang tinggi yang Trombositpenia adalah rendahnya
bersaing dengan antitrombin trombosit dalam darah.
untuk pengikatan heparin atau Heparin atau LMWH harus
karena defisiensi antitrombin. dihentikan segera jika tidak
Pasien dengan defisiensi dijelaskan trombositopenia atau
antitrombin yang parah manifestasi klinis yang disebutkan
mungkin memerlukan terjadi 5 hari atau lebih setelah
konsentrat antitrombin untuk memulai terapi, terlepas dari dosis
mencapai antikoagulasi atau rute pemberiannya.
terapeutik dengan heparin.

13
 Desirudin dan Lepirudin
Desirudin diindikasikan untuk tromboprofilaksis pada pasien
yang menjalani operasi penggantian pinggul elektif. Baik
desirudin dan lepirudin juga digunakan untuk mengobati
trombosis dalam pengaturan trombositopenia yang diinduksi
heparin. Desirudin dan lepirudin dieliminasi oleh ginjal; t 1/2
adalah sekitar 2 jam setelah pemberian subkutan dan sekitar
10 menit setelah infus intravena. Kedua obat harus digunakan
dengan hati-hati pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal,
dan kreatinin serum dan aPTT harus dipantau setiap hari.

14
 Bivalirudin
Bivalirudin adalah polipeptida asam amino 20-sintetis yang
secara langsung menghambat trombin. Bivalirudin diberikan
secara intravena dan digunakan sebagai alternatif untuk
heparin pada pasien yang menjalani angioplasti koroner atau
operasi bypass kardiopulmoner. Pasien dengan
trombositopenia yang diinduksi heparin atau riwayat
gangguan ini juga dapat diberikan bivalirudin alih-alih
heparin selama angioplasti koroner. T 1/2 dari bivalirudin
adalah 25 menit; pengurangan dosis dianjurkan untuk pasien
dengan gangguan ginjal.

15
 Argatroban
Argatroban, senyawa sintetis yang didasarkan pada struktur l-arginin,
berikatan secara terbalik dengan situs aktif trombin. Argatroban diberikan
secara intravena dan memiliki t 1/2 dari 40-50 menit. Ini dimetabolisme di
hati dan diekskresikan dalam empedu. Oleh karena itu, argatroban dapat
digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal, tetapi pengurangan dosis
diperlukan untuk pasien dengan insufisiensi hati. Argatroban dilisensikan
untuk profilaksis atau pengobatan pasien dengan, atau berisiko
mengembangkan, trombositopenia yang diinduksi heparin. Selain
memperpanjang aPTT, argatroban memperpanjang PT, yang dapat
mempersulit transisi pasien dari argatroban ke warfarin. Uji faktor X dapat
digunakan sebagai ganti PT untuk memantau warfarin pada pasien ini

16
VITAMIN K
ANTAGONIS
 Mechanism of Action
Mekanisme secara garis besar yaitu menghambat circle vitamin k di hati.
Faktor koagulasi II, VII, IX, X dan protein C dan S disintesis di hati dan secara
alami bersifat inaktif dan karboksilasi faktor koagulasi tersebut akan mengubah faktor
koagulasi tersebut menjadi bentuk aktif. Reaksi karboksilasi membutuhkan co2, o2, dan
vitamin k yang tereduksi dan dikatalisis oleh γ-glutamyl carboxylase. Karboksilasi ini
digandengkan dengan oksidasi vitamin k menjadi bentuk epoksida yang sesuai. Vitamin
k tereduksi harus diregenerasi dari bentuk epoksida untuk berlangsungnya karboksilasi
dan sintesis dari fungsional protein. Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah VKOR.
VKOR inilah yang dihambat oleh warfarin. Pada dosis terapeutik, warfarin mengurangi
jumlah fungsional dari masing-masing faktor koagulasi tergantung vitamin K yang
dibuat oleh hati sebesar 30% -70%. Warfarin tidak memiliki efek pada aktivitas faktor
γ-karboksilasi penuh yang sudah ada dalam sirkulasi, dan ini harus dibersihkan sebelum
dapat menghasilkan efek antikoagulan.

18
19
20
 Warfarin
Farmakokinetik Interaction drug
bioavailabilitas warfarin hampir Interaksi warfarin dapat disebabkan oleh obat,
seluruhnya ketika obat diberikan m Berkurangnya khasiat warfarin dapat
secara oral, intravena, atau rektal. terjadi karena berkurangnya penyerapan
Adanya makanan pada saluran cerna ( contoh pengikatan dengan cholestyramine
dapat menurunkan absorpsi warfarin. dalam saluran cerna ) Makanan, atau faktor
Kegunaan Klinis genetik.
Untuk terapi tromboemboli vena akut, Efek samping
Obat jenis ini juga cukup efektif untuk  Pendarahan
mencegah strok atau emboli sistemik
 Birth Defects
pada pasien dengan fibrilasi atrium,
katup jantung mekanis, atau alat bantu  Skin Necrosis
ventrikel  Other Toxicities

21
 Direct Oral
Anticoagulants
 Direct Oral Thrombin Inhibitor
DABIGATRAN
Dabigatran Etexilate prodrug oral yang dihidrolisis
menjadi penghambat trombin secara langsung dan bersifat
kompetitif dan reversible

Mekanisme of action
Dabigatran ini secara kompetitif dan reversible memblok
sisi aktif dari trombin bebas dan trombin terikat fibrin
sehingga dapat menghambat proses pembekuan darah

23
 Farmakokinetik Interaksi Obat
Bioavaibilitas Dabigatran oral obat yang menghambat atau
sekitar 6%, dan onsetnya 2 jam. merangsang P-glycoprotein dapat
T1/2 nya 12–14 h. Dabigatran meningkatkan atau menurunkan
diminum 2x sehari dalam bentuk konsentrasi obat dalam darah.
kapsul Verapamil, dronedarone, quinidine,
ketoconazole, and clarithromycin dapat
meningkatkan konsentrasi dabigatran,
Kegunaan Klinis sedangkan rifampicin dapat menurunkan
Dabigatran digunakan untuk terapi konsentrasi dabigatran
tromboemboli vena akut setelah
setidaknya 5 hari setelah
Efek Samping
antikoagulasi parenteral. Selain itu,
dabigatran juga digunakan untuk Efek samping umum adalah pendarahan
mencegah stroke pada pasien
fibrilasi atrium tanpa gangguan
katup.

24
 Direct Oral Factor Xa Inhibitors
RIVAROXABAN, APIXABAN, AND EDOXBAN
Mechanism of Action Interaksi Obat
Rivaroxaban, apixaban, and edoxaban Semua penghambat faktor Xa oral
secara langsung menghambat faktor adalah substrat untuk P-glycoprotein.
Xa, yang merupakan salah satu faktor Oleh karena itu penghambat atau
koagulasi sehingga menghambat penginduksi P-glycoprotein akan
pembekuan darah meningkatkan atau menurunkan
konsentrasi obat
Kegunaan Klinis
digunakan untuk pencegahan stroke Efek Samping
pada pasien dengan atrial fibrillation Pendarahan intracranial dengan
dan untuk terapi trombosis dalam atau rivaroxaban, apixaban, and edoxaban
paru-paru emboli akut. setidaknya 50% lebih rendah dari
warfarin

25
 Farmakokinetik

Bioavailabilitas Rivaroxaban sekitar 80% , onsetnya 3 jam, dan

t1/2 sekitar 7–11 h. Diabsobsi maksimum dalam lambung sehingga diminum
bersama makanan untuk meningkatkan absobsinya.
Bioavailabilitas apixaban sekitar 50%, dan konsentrasi
maksimumnya sekitar 1-3 jam setelah diminum. Makanan tidak
mempengaruhi proses absorbsi. Obat dapat diminum bentuk utuh atau
dilarutkan bersama air.
Bioavailabilitas edoxaban sekitar 62%, konsentrasi maksimum obat
sekitar 1-2 jam setelah diminum.makanan tidak mempengaruhi absorbsi obat.
Edoxaban dikontraindikasikan pada pasien dengan pembersihan creatinin
yang tinggi ( lebih dari 95 mL/min ) karena meningkatkan resiko strok
iskemik.

26
Reversal Agents for
Direct Oral
Anticoagulants
Pendarahan yang mengancam hidup dapat terjadi saat mengkonsumsi obat
oral antikoagulan, dan memerlukan tindakan operasi darurat

 Idarucizumab
Idarucizumab adalah spesifik reversal agent untuk dabigatran
 Andexanet Alfa
Andexanet alfa adalah reversal agent untuk rivaroxaban, apixaban, and
edoxaban.
 Ciraparantag
Ciraparantag adalah potential reversal agent untuk semua antikoagulan
langsung.

28
 OBAT
FIBRINOLISIS
30
31
32
 Asam ε-Aminocaproic

Inhibitors of Fibrinolysis

Asam Traneksamat

33
 Asam ε-Aminocaproic
 Menghambat degradasi fibrin yang dimediasi oleh plasmin
 Mengurangi perdarahan intraoperatif
 Secara IV digunakan untuk mengurangi perdarahan setelah operasi prostat
 Secara PO digunakan untuk mengurangi perdarahan setelah pencabutan gigi pada
penderita hemofilia
 Diabsorpsi dengan cepat setelah pemberian PO
 50% diekskresikan dalam urin dalam waktu 12 jam tidak berubah
 Jarang menyebabkan miopati dan nekrosis otot.
 Dosis : IV loading dose 4-5 g diberikan selama 1 jam, infus 1–1,25 g / jam sampai
perdarahan terkontrol.
 Tidak >30 g dalam periode 24 jam.

34
 Asam Traneksamat
 Menghambat degradasi fibrin yang dimediasi oleh plasmin
 Cidera kepala mayor
 Resusitasi trauma mayor
 Mengurangi perdarahan intraoperatif (perdarahan operasi pada pasien yang menjalani
artroplasti pinggul, lutut atau operasi jantung, perdarahan menstruasi berat)
 Aplikasi topikal untuk perdarahan gigi dan epistaksis
 Menoragia

 Secara IV digunakan pada resusitasi trauma dan pada pasien dengan perdarahan massif,
pasien dengan trauma mayor atau menjalani operasi ortopedi mayor
 Secara PO diberikan pada pasien yang menjalani prosedur gigi atau pada wanita dengan
menoragia
 Diekskresikan dalam urin
 Dosis : 1 g empat kali sehari selama 4 hari

35
 OBAT
ANTIPLATELET
 Penghambat Agregasi Trombosit

Inhibitor agregasi platelet yang dijelaskan

dibawah ini menghambat Cyclooxygenase-1
(COX-1) atau blok reseptor GP IIb/ IIIa atau
ADP, dengan menganggu sinyal yang
mempromosikan agregasi trombosit.
DigunAkan untuk pencegahan dan pengobatan
kardiovaskular oklusif, penyakit vaskular, dalam
pemeliharaan cangkok vaskular, dan patensi
arteri, dan sebagai untuk inhibitor trombin atau
terapi trombolitik di infark miokard

37
 ASPIRIN
Saat ini digunakan dalam pengobatan iskemia serebral
transien, untuk mengurangi insiden berulang infark miokard, dan
untuk mengurangi mortalitas sebelum dan sesudah miokard
pasien infrak kardial. Inaktivasi total trombosit terjadi dengan
160mg aspirin yang dianjurkan untuk rentang aspirin dari 50-
325mg, dengan efek samping menentukan dosis yang dipilih
lebih tinggi.

Aspirin adalah satu-satunya NSAID yang irefersibel yang

menunjukan afekasi antitrombotik

38
39
 TICLOPIDINE, CLOPIDOGREL & PRASUGREL
Mekanisme kerja:
Obat-obatan ini menghambat
peingkatan ADP erhadap
reseptornya pada trombosit secara
ireversibel sehingga menghambat
pengaktifan reseptor GP IIb/IIIa
yang diperlukan trombosit untuk
berikatan dengan fibrinogen dan
satu sama lain.

40
Ticlopiden disetuji untuk pencegahan sementara serangan iskemik dan stroke untuk
pasien dengan kejadian trombotik sereberum . ini juga digunakan dengan penambahan
aspirin.

Clopridogrel disetujui untuk pencegahan aterosklorosis kejaidan infrak miokard,

stroke, dan penyakit pembuluh darah perifer. Dan juga disetujui untuk profilaksis
kejadian trombotik pada sindrom koroner akut dan juga disukai untuk pengobatan
iskemik jantung.

Prasugrel adalah antagonis reseptor ADP terbaru. Disetujui untuk mengurangi

kejadian kardiovaskular trombotik pada pasien dengan akut sindrom koroner (angina
tidak stabil, miokard non-elevasi).

41
 Farmakokinetik:
Makanan dapat menganggu absorsi Ticlopidine, tapi tidsak untuk clopidogrel dan
prasugrel. Setelah pemberian via oral ke-3 obat ini akan terikat secara ekstensifpada
protein plasma. Obat-obatan ini mengalami metabolisme hepatik oleh sistem
sitokrom P450 untuk mengaktifkan metabolismenya.
 Efek samping:
trombotic thrombocytopenic purpura (TTP), neutropenia, anemia aplastik.
 Interaksi Obat:
karena menghambat sitokrom P450 dapat menganggu metabolisme obat-obatan
seperti Tolbutamide, Warfarin, Fluvasantin, Phenitoin, dan Tamoxifen.

42
 ABCIXIMAB

 Mekanisme kerja:
menghambat fibrinogen yang ingin
berttemu dengan reseptor GP IIb/
IIIa.

 Kegunaan terapetik:
antitombosit.

 Efek samping:
kemungkinan pendarahan jika terjadi
pendarahan klinis, dan mahal
harganya.

43
EPTIFIBATIDE dan TIROFIBAN
 Mekanisme kerja:
menghambat fibrinogen yang ingin
bertemu dengan reseptor GP IIb/ IIIa.
 Kegunaan terapetik:
antitrombosit.
 Farmakokinetik:
Di Ekskresikan tanpa diubah diginjal.
 Efek Samping:
perdarahan.

44
 DIPYRIDAOLE
 Mekanisme kerja:
meningkatkan kadar cAMP
intraseluler dengan
menghambat nukleotida
fosfodieetrase siklik,
mengakibatkan penurunan
sintesis tromboxane A2.
 Kegunaan terapetik: untuk
pengobatan angina pektoris.
45
CILOSTAZOL
 Mekanisme kerja :
menghambat fosfodiesterase tipe III, yang
mencegah degredasi cAMP, dengan demikian
meningkatkan kadar cAMP dalam trombosit dan
jaringan pembuluh darah( mencegah agregasi
trombosit)
 Kegunaan terapi: antiplantelet.
 Farmakokinetik: disekresi luas dihati dan
eliminasi utama di urin dan feses
 Efek samping: diare, feses tidak normal, dispesia,
dan sakit perut.
 Kontraindikasi: dengan pasien gagal jantung
kognitif dan pasien dengan penyakit jantung
lainya.
46
 THE ROLE OF VITAMIN K

Vitamin K1 (Phytonadione/Phylloquinone)

Vitamin K2 (Menaquinon)

47
 Phytonadione dan menaquinone  Pembalikan warfarin
meningkatkan biosintesis faktor  Hipoprothrombinemia pada
pembekuan II (protrombin), VII, IX, dan X bayi baru lahir
serta protein antikoagulan C dan S dan  Obstruksi bilier
protein Z (kofaktor penghambat Xa).  Malnutrisi
 Ekimosis, epistaksis, hematuria, perdarahan  Dosis dewasa : kekurangan
saluran cerna, dan perdarahan pasca operasi vitamin K akibat diet ketat
sering terjadi; perdarahan intrakranial dapat dan terapi antibiotik selama 3-
terjadi. Hemoptisis jarang terjadi. 4 minggu = 0,03 μg / kg BB,
max = 1 μg / kg
 Diabsorpsi di usus  Dosis harian vitamin K = 10
mg
 Phytonadione dan menaquinone tidak beracun

48
THANK YOU