Teknologi Sediaan Solid

Melati Permata Hati, M.Sc.

Universitas Muhammadiyah Mataram

CPOB (Cara Pembuatan
Obat yang Baik) = GMP
(Good Manufacturing
Practices)

2
Mengapa diperlukan?

Obat : menyelamatkan jiwa (save life), memulihkan

(restore) atau memelihara (preserve) kesehatan
seseorang
“Quality must be built into the product “

3
Sasaran CPOB

Materials Methods Machines Millieu Men

www.yourwebsite.com 4
4
Kemampuan Penting yang Dibutuhkan Industri Farmasi

•Drug Discovery
•Screening dan identifikasi senyawa aktif baru
•Drug Development
•Uji preklinik dan klinik senyawa baru
•Bulk Manufacturing
•Ekstraksi,purifikasi
•Fermentasi - Bioteknologi
•Rekayasa kimia sintesis
•Drug ReFormulation & DDS
•Formulation Science
•Biotechnology
•Bio Analysis
•Production
•Management (Operation )
•Pharmacetical Technology
•Marketing
•Marketing Management

5
Prinsip pelaksanaan CPOB
•Tulislah apa yang akan dikerjakan

•Kerjakan apa yang telah ditulis

•Tulislah apa yang sudah dikerjakan

Beberapa istilah
⚫ Obat jadi = medicine = pharmaceutical product = (finished) dosage
form = drug product
⚫ Bahan baku = raw materials
⚫ Bahan pengemas = packaging materials
⚫ Bahan cetakan = printed materials
⚫ Starting materials = bahan awal
⚫ Obat jadi = suatu produk yang telah melalui seluruh tahap proses
pembuatan
⚫ Batch = sejumlah produk yang mempunyai sifat dan mutu yang
seragam yang dihasilkan dalam satu siklus pembuatan
⚫ Lot = bagian tertentu dari suatu batch yang memiliki mutu yang
seragam dalam batas yang telah ditetapkan
Aspek-aspek CPOB (2018)
a. sistem mutu industri farmasi;
o. pembuatan gas medisinal;
b. personalia;
p. pembuatan inhalasi dosis terukur
c. bangunan-fasilitas;
bertekanan;
d. peralatan;
q. pembuatan produk darah;
e. produksi;
r. pembuatan obat uji klinik;
f. cara penyimpanan dan pengiriman obat
s. system komputerisasi;
yang baik;
t. cara pembuatan bahan baku aktif obat yang
g. pengawasan mutu;
baik;
h. inspeksi diri;
u. pembuatan radiofarmaka;
i. keluhan dan penarikan produk;
v. penggunaan radiasi pengion dalam
j. dokumentasi;
pembuatan obat;
k. kegiatan alih daya;
w. sampel pembanding dan sampel pertinggal;
l. kualifikasi dan validasi;
x. pelulusan real time dan pelulusan
m. pembuatan produk steril;
parametris; dan
n. pembuatan bahan dan produk biologi untuk
y. manajemen risiko mutu.
penggunaan manusia;

8
Manajemen Mutu
www.yourwebsite.com 9
9
Bagian dari Managemen Mutu
1. Quality Control (Pengawasan Mutu, QC)
2. Quality Assurance (Pemastian Mutu, QA)

www.yourwebsite.com 10
1
Tugas utama QC
• Pemeriksaan bahan awal
• Pemeriksaan selama proses (IPC)
• Evaluasi prosedur produksi dan pengkajian catatan produksi
• Program stabilitas

Bagian QC mempunyai wewenang khusus untuk memberikan

keputusan untuk meluluskan atau menolak bahan awal, bahan
kemas, produk antara, produk ruahan ataupun hal lain yang
mempengaruhi mutu obat
 Penerapan CPOB
Sebelum pembuatan :
• menetapkan jenis bahan dan spesifikasi
• pemasok bahan yang disetujui ( approved vendors )
• pengambilan contoh untuk inspeksi dan uji lab
memberikan disposisi : diterima (released), ditolak
(rejected)
• menetapkan kondisi penyimpanan
• pemeriksaan kondisi lingkungan ( environment
control ):
• pemerikasaan air
• pemeriksaan adanya cemaran produk lain :
penisilin,
• cemaran udara sekitar lingkungan produksi dll.
Selama pembuatan
• verifikasi terhadap identitas dan jumlah
bahan
• menyetujui penggunaan ruangan , mesin dll.
• In Process Control
• analisa produk antara , ruahan , produk jadi
sesuai prosedur
• meluluskan/ menolak proses produksi
selanjutnya
• pengawasan selama proses pengemasan
• uji ulang jika perlu
• penelitian dokumen produksi dan rekonsiliasi
pemakaian bahan
• disposisi diluluskan atau ditolak

www.yourwebsite.com 12
1
 Penerapan CPOB
• Pemeriksaan Bahan Baku • Spesifikasi: deskripsi suatu bahan (bahan
• Pelaksanaan pengambilan sampel awal, produk antara, produk ruahan atau
• Pemeriksaan di laboratorium obat jadi) mengenai sifat kimiawi, fisis dan
biologi (jika ada)
• Pemeriksaan Bahan Pengemas
• Dilakukan sama dengan bahan baku
• Pelaksanaan “on the spot” sesuai spesifikasi

• Labelling
• Dilakukan pada saat barang datang
• Langsung diberi label karantina
• Setelah selesai diberi label :
• Diterima
• ditolak

www.yourwebsite.com 13
1
 IPC pada pembuatan tablet dengan metode kempa langsung

Penimbangan

Pengayakan

Pencampuran Keseragaman kadar

LOD/kadar air
Keseragaman kdr & bobot
Kekerasan, kerapuhan Pengempaan tablet
Waktu hancur,disolusi

Pengemasan primer Penampilan, kebocoran,

penandaan

Penampilan, kelengkapan, Pengemasan sekunder

penandaan

Gudang obat jadi

IPC pada pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
Penimbangan

Pencampuran awal

Granulasi

Pengayakan basah

Pengeringan granul Kadar air

Pengayakan kering

Keseragaman kadar Pencampuran akhir

LOD/kadar air
Keseragaman kdr & bobot
Pengempaan tablet Kekerasan, kerapuhan
Waktu hancur,disolusi
Penampilan, kebocoran, Pengemasan primer
penandaan
Pengemasan sekunder Penampilan, kelengkapan,
penandaan
Gudang obat jadi
Personalia www.yourwebsite.com 16
16
 PRINSIP

Industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan

personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai

Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab

masing-masing dan dicatat

Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB dan

memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan
 Umum
• Industri harus memiliki struktur organisasi.
• Tugas spesifik dan kewenangan dari personil pada posisi
penanggungjawab hendaklah dicantumkan dalam uraian tugas tertulis
 Kunci Personalia

Obat yang berkualitas dibuat oleh orang yang:
• Terdidik dengan baik 🡪 know “why”
• Terlatih dengan baik 🡪 know “how”
• Terinstruksi dengan baik 🡪 know “what to do”
• Kepala bagian produksi
• Kepala bagian pengawasan mutu (QC)
• Kepala bagian pemastian mutu (QA)
• Posisi utama tersebut dijabat oleh personil
yang full time dan independen satu terhadap
yang lain

www.yourwebsite.com 20
2
 Contoh Struktur Organisasi Industri Farmasi
(sesuai dengan c-GMP)
Dewan Komisaris

President Director

HRD Director Plant Director Marketing Director Finance Director

Technical R&D Manager Production QC/Lab QA Manager PPIC Manager

Manager Manager Manager
Production Int. Auditor
Product dev. Lab. Supervisor
Supervisor
Packaging dev. Microbiology Validation Off.
Packaging
Registration Off. Supervisor IPC Spv.

Product Stability
 Kualifikasi dan persyaratan
Parameter Kabag. Produksi Kabag.Pengawas-an Kabag. Sistem/
Mutu Pemastian Mutu

1. Berwenang penuh, tersedia cukup sarana utk.melaksanakan tugas secara efektif.

2. Tidak mempunyai kepentingan lain di luar organisasi
Persyaratan pabrik yg. dapat
Dasar - menghambat atau membatasi tanggung jawabnya,
- menimbulkan konflik kepentingan pribadi dan finansial.

Apoteker/farmasis terdaftar dan berkualifikasi melalui

1. Pelatihan yang sesuai dan memadai
Kualifikasi 2. Kepemilikan
- pengalaman praktik yg. memadai di bidang industri
farmasi
- ketrampilan dalam kepemimpinan, sehingga sanggup
menjalankan fungsinya secara profesional.
Parameter Kabag. Produksi Kabag.Pengawas-an Mutu Kabag. Sistem /
Pemastian Mutu

1.Mengelola produksi 1. Menjalankan tugas 1. Menjalankan

2. Obat diproduksi,di- Pengendalian Mutu tugas Sistem/
simpan sesuai 2. Menyetujui / menolak Pemastian Mutu
dokumen terkait bahan awal, pengemas, 2. Memastikan penerapan
produk antara, ruahan, obat Sistem Mutu
Kewenangan 3. Menyetujui instruksi
jadi 3. Partisipasi / prakarsa
& Tanggung operasi produksi
Jawab 3. Memastikan seluruh Manual Mutu
terkait &memastikan pengujian dilaksanakan 4. Prakarsa + mengawasi
penerapannnya 4. Menyetujui spesifikasi , inspeksi diri & audit
4. Memastikan catatan instruksi sampling, metode internal
produksi dievaluasi analisis dan prosedur QC 5. Pengawasan QC
dan ditandatangani lain
sebelum ke
Pemastian Mutu
Parameter Kabag. Produksi Kabag.Pengawas-an Mutu Kabag Sistem/
Pemastian Mutu

5. Mengecek perawatan 5. Menyetujui dan 6. Prakarsa +

bangunan peralatan memonitor analisis partisipasi audit
departemennya kontrak. eksternal
Kewenangan 6. Memastikan validasi 6.Mengecek perawat- 7. Prakarsa +
& Tanggung berkaitan dengan an bangunan & partisipasi dlm.
Jawab operasinya dilakukan peralatan depar- program validasi
(lanjutan) 7. Memastikan pelatih- temennya 8. Memastikan
an awal dan lanjutan 7. Memastikan pemenuhan per-
personilnya dilaksa- validasi berkait- syaratan teknis
nakan dan diterapkan an dgn operasinya dan peraturan
dilakukan pemerintah
8, Memastikan 9. Evaluasi Catatan
pelatihan awal dan Bets
lanjutan personil 10. Meluluskan /
dilaksanakan dan menolak produk
diterapkan jadi utk. Dijual
•Program pemeriksaan kesehatan :

• Waktu akan diterima, dalam proses rekruitmen

• Secara berkala (program tahunan), mencegah
“ occupational diseases “
 Program Hygiene Perorangan & Lingkungan :
Program Hygiene Perorangan & Lingkungan :
• Pendidikan, latihan, contoh-contoh
• Implementasi protap dengan benar
• Kesehatan: melapor tentang keadaan sakit, luka,
infeksi, penyakit menular, alergi, kehamilan dll
untuk ditentukan pekerjaan yang sesuai
• Kebersihan perorangan
• penerapan kebiasaan hidup bersih/rapi (mandi ,
cuci tangan, keramas, menggosok gigi) dilakukan
secara teratur, dan larangan memakai kosmetik
yang berlebihan, apabila bekerja di dalam
ruangan steril harus dibersihkan, kuku tangan
harus dirawat secara teratur dan tidak
diperkenankan memelihara kuku panjang ,
mencuci tangan sebelum makan – sebelum
bekerja- dan sesudah selesai dari kamar kecil
• Kebiasaan hygienis
larangan makan minum , merokok
ditempat tertentu (ruang produksi, lab,
gudang, workshop, daerah produksi
adalah “ free smoking area “ dll),
kebiasaan menjaga kebersihan tempat
kerja
• Pakaian kerja yang bersih & peralatan
pengaman
disediakan untuk melindungi personnel
dan produk terhadap kemungkinan
terjadinya kontaminasi, dipakai ditempat
kerja, sesuai protap, hindari kantong baju
diatas pinggang
• Makanan hygienis dan bergizi
Disediakan sendiri atau catering yang
memenuhi syarat kebersihan dan
kesehatan
www.yourwebsite.com 26
26
 Pelatihan/ training
Untuk seluruh personil yang karena tugasnya harus berada di dalam:
⦿ Area produksi
⦿ Gudang penyimpanan
⦿ Laboratorium (termasuk personil teknik, perawatan dan petugas
kebersihan)
⦿ Dan bagi personil lain yang dapat berdampak pada mutu produk

Dokumentasi pelatihan hendaklah disimpan.

Bangunan
www.yourwebsite.com 34
34
PRINSIP
Memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan
kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan
operasi yang benar
Tata letak (lay out) dan desain dibuat sedemikian rupa:
• Memperkecil resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan
kesalahan lain
• Memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif
 Hal Umum
• Letak 🡪 menghindari pencemaran dari lingkungan sekitar • Listrik, suhu, kelembaban dan ventilasi
(udara, tanah, air, industri sekitar). hendaklah tepat 🡪 agar tidak menimbulkan
• Konstruksi tepat 🡪 memperoleh perlindungan maksimal dampak yang merugikan
dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta
masuk dan
• Desain dan tata letak (lay out) 🡪 kompatibilitas
bersarangnya serangga, dengan kegiatan produksi, pencegahan area
burung, hewan pengerat, produksi sebagai jalur lalu lintas (personil, bahan
baku, produk)
kutu atau hewan lain.
• Dirawat dengan cermat 🡪 disinfeksi (SOP dan
dokumentasi). • Tindakan pencegahan 🡪 diambil untuk
mencegah masuknya personil yang tidak
berkepentingan

www.yourwebsite.com 36
36
 BANGUNAN BERDASARKAN AKTIVITAS

B A NG U N A N

BANGUNAN BANGUNAN
PRODUKSI NON PRODUKSI

PENGOLAHAN NON 1. R. SHOLAT

PENGOLAHAN 2. R. KANTIN
3. R. PENGOLAHAN
1. KORIDOR GREY AIR PRODUKSI
2. R. PENIMBANGAN 1. KORIDOR BLACK 4. R. GENSET
3. R. STAGING 2. R. LOKER KARYAWAN 5. R. STEAM BOILER
4. R. PROSES 3. R. ANTARA KARYAWAN 6. R. BENGKEL
5. R. PRODUK ANTARA 4. R. GUDANG BAHAN BAKU 7. R. GUDANG API
6. R. PENCETAKAN / & PENGEMAS 8. R. PENGOLAHAN
PENGISIAN. 5. R. ANTARA BARANG AIR LIMBAH
7. R. IPC 6. R. KEMAS SEKUNDER 9. R. AHU
8. R. PENYALUTAN & CODING
9. R. PRODUK RUAHAN 7. R. GUDANG OBAT JADI
10. R. KEMAS PRIMER 8. R. SAMPLING
11. R. KEMAS SEKUNDER 9. R. MINUM
12. R. PENCUCIAN ALAT 10. R. WC (GREY) **
AREA YANG PERLU PERHATIAN KHUSUS (CPOB)

• Area penimbangan (weighing areas)

• Area produksi (production areas)
• Area penyimpanan (storage areas)
• Area pengawasan mutu (quality control areas)
• Sarana pendukung (ancillary areas)
AREA PENIMBANGAN
• Penimbangan dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain
khusus,.
• Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan (gudang) atau
area produksi
AREA PRODUKSI
Produk seperti:
⚫ antibiotik tertentu (misal penisilin),
⚫ produk hormon seks,
⚫ produk sitotoksik,
⚫ produk tertentu dengan bahan aktif berpotensi tinggi,
⚫ produk biologi (misal berasal dari mikroorganisme hidup) dan
⚫ produk non-obat
diproduksi di bangunan terpisah
Untuk memperkecil risiko bahaya medis.
Tata letak ruang (lay out):
• Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling
berhubungan, mengikuti tahap produksi dan kelas kebersihan yang
dipersyaratkan
• Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan
• Memungkinkan terlaksananya komunikasi dan pengawasan yang
efektif
PLAFOND

DINDING

LANTAI
Permukaan dinding, lantai dan
langit-langit 🡪 harus diperhatikan
• Lantai 🡪 kedap air
Sehingga memudahkan dalam
pembersihan (cepat dan efisien)
apabila terjadi tumpahan bahan.
Lantai juga harus tahan cairan
pembersih.
Beton yang dilapisi vinil atau epoksi:
agar licin dan transparan.

www.yourwebsite.com 43
43
• Sambungan antara dinding dan lantai 🡪 berbentuk lengkung/ hospital
shape
• Dinding 🡪 permukaan dibuat halus dan dilapisi akrilik/ epoksi/ poliuretan
supaya halus dan licin sehingga tidak mengandung debu.
• Langit-langit 🡪 terbuat dari beton yang dicat akrilik/ epoksi
• Posisi lampu masuk ke dalam langit-langit dan ditutup dengan bahan
transparan seperti kaca
•Ruang didesain agar pembersihan dapat maksimal
namun tidak merepotkan.

•Instalasi listrik biasanya di atas ruangan (langit-langit)

🡪 untuk menghindari masuknya debu ke dalam
ruangan dan memudahkan perbaikan
Klasifikasi ruangan (kelas kebersihan):
• White area
• Grey area
• Black area
Kondisi lingkungan yang kritis terhadap kualitas produk

• Cahaya
• Suhu
• Kelembaban/ RH (relative humidity)
• Kontaminasi mikroba
• Kontaminasi partikel
 KLASIFIKASI
RUANGAN
KELAS RUANGAN
ATAU NAMA LAIN AREA AKTIVITAS
KELAS AREA

WHITE AREA KELAS 10.000 RUANG UNTUK AKTIVITAS ATAU PENGOLAHAN

STERIL

GREY AREA KELAS 100.000 RUANG UNTUK AKTIVITAS ATAU PENGOLAHAN NON
STERIL TERMASUK PENGOLAHAN PRIMER

BLACK AREA KELAS > 100.000 RUANG UNTUK AKTIVITAS : LABORATORIUM,

GUDANG, PENGEMASAN SEKUNDER
 Pembagian Kelas Kebersihan Daerah Produksi

1. Daerah “ hitam “ (Black Area)

▪ Merupakan ruangan dengan tingkat kebersihan yang paling
rendah (partikel tidak dikendalikan)
▪ Obat atau bahan pengemas dalam keadaan tertutup rapat,
meliputi :
✔ Daerah pengemas sekunder
✔ Daerah pencucian botol
✔ Daerah lain diluar produksi, seperti gudang bahan baku dan
obat jadi, ruangan masuk, kantor, kantin, bengkel dan toilet
2. Daerah “abu - abu“ (Grey Area)
▪ Termasuk kelas 10.000 – 100.000 mengandung partikel
(bukan kuman patogen/ non patogen) berukuran 0,5
µm tidak lebih dari 100.000 per kaki kubik (cubic feet)
partikel/ kaki kubik
▪ Obat atau bahan pengemas primer masih dalam keadaan
terbuka atau masih berhubungan langsung dengan udara,
meliputi :
✔ ruangan produksi dan pengemasan obat tidak steril
✔ ruangan pembuatan salep , kecuali salep mata
✔ ruangan pengemas primer
✔ ruangan pengambilan contoh bahan baku
3. Daerah “ putih “ (White Area)
• Termasuk kelas 100 - 10.000 partikel/ kaki kubik
• Area penyimpanan peralatan yang telah disterilkan
• Ruangan pengolahan, penyaringan , pengisian obat
steril
• Ruangan pengolahan, pengisian salep/tetes mata

4. Daerah Aseptis (Laminar Air Flow)

• < 100 partikel/ kaki kubik
• Merupakan ruangan dengan tingkat kebersihan
paling tinggi dimana produk diberlakukan secara
aseptis
Fasilitas penting
• Sistem pengolahan air
• Sistem pengaturan udara
• Sistem pengolahan limbah
 System Air
• Beberapa macam tingkat air di industri farmasi
• – Air domestik: Kebersihan, kebakaran
• – Air lunak : Sistem pendingin (AC), genset, input boiler
• Air murni (purified water):
• Conductivity rendah (<1.1 uS USP)
• Microbial Count : 100 koloni per ml
• TOC 500 ppb
• Air injeksi (Aqua pi/ WFI)
• Syarat air murni kecuali
• Microbial Count : 100 koloni per 100 ml
• Endotoxin level 0.25 unit per ml
Sumber air
• Air permukaan
• PDAM
• Deep well (kedalaman >60 m) 🡪 paling sering
Sistem Udara
Pengendalian terhadap : Temperatur, RH dan air-change. Di setiap ruangan ada alat
termohigrometer untuk memantau.
Pada daerah ‘white’(LAF) (kelas 100):
Hepa filter
Laminar flow > 45 cm per detik
Tekanan positif terhadap luar

Pada daerah ‘white’ (kelas 10.000)

Hepa Filter
Air change > 40 kali per jam
Tekanan positif terhadap luar

Pada daerah ‘grey’ (kelas 100.000)

Filter efisiensi 95% (seringkali dipasang Hepa)
Air change > 20 kali per jam

Angka-angka di atas adalah patokan, karenanya tergantung dari fasilitas

Tahap penyaringan udara
• Pre –filter 🡪 efisiensi 30-40%
• Medium filter 🡪 efisiensi 80-85%
• HEPA (High Efficiency Particulate Air) 🡪 efisiensi ±99,99%
RUANGAN
PRODUKSI
RUANG ANTARA
ADALAH RUANGAN ( KAMAR ) ATAU SARANA
PERALATAN LAIN :
> PASSBOX
> PASSTHROUGH
> OVEN / OTOKLAF
> AIR SHOWER

YANG BERFUNGSI MENYANGGA 2 DAERAH

ATAU
RUANGAN DENGAN KONDISI ATAU TINGKAT
KEBERSIHAN YANG BERBEDA
 Perbedaan tekanan udara
• Bertujuan untuk meniadakan kemungkinan terjadi kontaminasi silang antara
ruangan pengolahan, koridor dan udara luar

• Biasanya perbedaan tekanannya 10-15 Psi

contoh
• Tekanan ruang pengolahan sediaan solid/ padat < tekanan di ruang
koridor (agar debu yang dihasilkan di ruang pengolahan solid tidak
menyebar ke ruang lain via koridor)
• Tekanan di ruang pengolahan sediaan liquid > tekanan di koridor/
pengolahan solid (agar debu yang dihasilkan dari solid tidak pindah ke
ruang liquid)
RUANG ANTARA ORANG
RUANG ANTARA BARANG
(PASS BOX)
DOUBLE DOOR OVEN

GRE
Y

BLAC
K
GUDANG
LABORATORIUM
QC
http://priyambodo71.files.wordpress.com/2009/11/bangunan-lay-out-non-steril1.jpg
tha
y
nk
o
u www.yourwebsite.com 69
69