Machine Translated by Google

Riset

Psikiatri JAMA | Investigasi Asli

Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan

dan Gangguan Terkait Stres
Studi Asosiasi Genome-Wide dan Studi Model Mouse
Sandra M. Meier, PhD; Kalevi Trontti, PhD; Kirstin L. Purves, MSc; Thomas Damm Als, PhD; Jakob Grove, PhD; Mikaela Laine, MSc;
Marianne Giørtz Pedersen, MSc; Jonas Bybjerg-Grauholm, PhD; Marie Bækved-Hansen, PhD; Ewa Sokolowska, PhD; Preben B. Mortensen,
DrMedSc; David M. Hougaard, DrMedSc; Thomas Werge, PhD; Merete Nordentoft, PhD; Gerom Breen, PhD; Anders D. Børglum, MD; Thalia
C. Eley, PhD; Iiris Hovatta, PhD; Manuel Mattheisen, MD; Ole Mors, Ph.D

Redaksi halaman 889

PENTING Kecemasan dan gangguan terkait stres adalah salah satu gangguan mental yang paling umum.
Konten pelengkap
Meskipun studi keluarga dan kembar menunjukkan bahwa faktor genetik dan lingkungan memainkan peran
penting yang mendasari etiologi mereka, dasar genetik dari kecemasan dan gangguan terkait stres kurang
dipahami.

TUJUAN Untuk memperkirakan heritabilitas polimorfisme nukleotida tunggal berbasis kecemasan dan
gangguan terkait stres; untuk mengidentifikasi varian risiko genetik baru, gen, atau jalur biologis; untuk menguji
hubungan pleiotropik dengan sifat kejiwaan lainnya; dan untuk mengevaluasi hubungan komorbiditas psikiatri
dengan temuan genetik.

DESAIN, PENGATURAN, PESERTA Studi asosiasi genome ini mencakup individu dengan berbagai diagnosis
dan kontrol terkait kecemasan dan stres yang berasal dari studi Lundbeck Foundation Initiative for Integrative
Psychiatric Research (iPSYCH) berbasis populasi. Diagnosis kecemasan dan gangguan terkait stres seumur
hidup diperoleh melalui register Denmark nasional. Gen minat dievaluasi lebih lanjut pada tikus yang terpapar
kekalahan sosial kronis. Penelitian dilakukan antara Juni 2016 dan November 2018.

HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Diagnosis spektrum diagnostik gangguan kecemasan dan stres yang
relatif luas.

HASIL Sampel penelitian mencakup 12.655 individu dengan berbagai diagnosis

terkait kecemasan dan stres dan 19.225 kontrol. Secara keseluruhan, 17.740 peserta studi
(55,6%) adalah perempuan. Sebanyak 7308 peserta (22,9%) lahir antara 1981-1985, 8840
(27,7%) antara 1986-1990, 8157 (25,6%) antara 1991-1995, 5918 (18,6%) antara 1996-2000,
dan 1657 (5,2 %) antara tahun 2001-2005. Analisis asosiasi standar mengungkapkan varian
dalam PDE4B dikaitkan dengan kecemasan dan gangguan terkait stres (rs7528604; P = 5,39
× 10ÿ11; rasio peluang = 0,89; CI 95%, 0,86-0,92). Kerangka analisis sensitivitas yang
disesuaikan dengan komorbiditas mental mendukung hasil ini yang menunjukkan hubungan
yang konsisten antara varian PDE4B dengan kecemasan dan gangguan terkait stres di seluruh
skenario analitik. Dalam model tikus, perubahan ekspresi Pde4b diamati pada tikus yang
menunjukkan perilaku seperti kecemasan setelah terpapar stres kronis di korteks prefrontal (P =
.002; t = ÿ3.33) dan hippocampus (P = .001; t = ÿ 3.72). Kami juga menemukan heritabilitas
polimorfisme nukleotida tunggal sebesar 28% (kesalahan standar = 0,027) dan tanda genetik
dari kecemasan dan stres terkait tumpang tindih dengan sifat kejiwaan, hasil pendidikan, fenotip
terkait obesitas, merokok, dan keberhasilan reproduksi.

KESIMPULAN DAN RELEVANSI Studi ini menyoroti kecemasan dan gangguan yang berhubungan dengan Afiliasi Penulis: Afiliasi penulis
tercantum di bagian akhir artikel ini.
stres sebagai fenotipe yang diwariskan kompleks dengan korelasi genetik yang menarik tidak hanya dengan
sifat kejiwaan, tetapi juga dengan hasil pendidikan dan beberapa fenotipe yang berhubungan dengan obesitas.
Penulis Koresponden: Sandra M.
Selain itu, kami menyoroti kandidat gen PDE4B sebagai lokus risiko kuat yang
Meier, PhD, Departemen
menunjukkan potensi penghambat PDE4B dalam pengobatan gangguan ini. Psikiatri, Universitas Dalhousie,
5850/5980 Universitas Ave, PO Box
Psikiatri JAMA. 2019;76(9):924-932. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1119 9700, Halifax, NS B3K 6R8, Kanada
Dipublikasikan online 22 Mei 2019. (sandra.meier@iwk.nshealth.ca).

924 (Dicetak ulang) jamapsychiatry.com

© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022

 Machine Translated by Google
Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres
Sebuahketakutan
gangguan kecemasan
dan kecemasanditandai dengan
yang tidak berlebihan
tepat dipicu oleh dan
rangsangan yang dianggap mengancam. Mereka termasuk
gangguan mental yang paling umum dengan prevalensi seumur
hidup lebih dari 20%.1 Mengingat prevalensi dan beban sosial dan
ekonomi yang sangat besar dari gangguan ini,2 sangat menarik
untuk mengidentifikasi faktor risikonya.
Studi keluarga dan kembar menunjukkan bahwa faktor genetik
dan lingkungan memiliki relevansi dalam etiologi gangguan
kecemasan, dengan tingkat agregasi familial dan heritabilitas
sebesar 30% hingga 50%.3 Meskipun gangguan terkait stres
memiliki banyak karakteristik gejala yang sama dengan gangguan
kecemasan dan kedua kondisi tersebut sangat komorbid, baru-baru
ini dipindahkan ke kategori diagnostik terpisah. Menariknya, faktor
kerentanan yang umum pada gangguan kecemasan dan stres yang
berbeda tampaknya menjelaskan proporsi yang lebih besar dalam
heritabilitas daripada faktor predisposisi gangguan individu.4 Ini
menunjukkan potensi menggabungkan fenotipe ini untuk
mengidentifikasi dasar-dasar genetik bersama mereka. Studi
asosiasi genome-wide (GWAS) telah terbukti menjadi alat yang
efektif untuk mengidentifikasi varian genetik umum yang
meningkatkan kerentanan terhadap gangguan kompleks. Baru-baru
ini, GWAS gangguan panik,5-8gangguan stres pascatrauma,9-15
gangguan kecemasan umum ,16 fobia,17,18 dan indikator komposit
gangguan kecemasan19,20 telah dipublikasikan. Namun, selain
studi oleh Purves et al,20sebagian besar upaya ini terbatas pada
Classification
ukuran sampel yang mengakibatkan rendahnya kekuatan keseluruhan untuk
mendeteksi
Dalam studi ini, kami melakukan agregasi individu GWAS
dalam studi Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric
Research (iPSYCH) dengan berbagai diagnosis kecemasan dan
gangguan terkait stres untuk mengidentifikasi faktor genetik umum
mereka, memperluas upaya sukses sebelumnya.19,20 Seperti
kebanyakan individu dengan gangguan ini mengalami gangguan
mental komorbid lain, terutama depresi, 21 kami mengeksplorasi
hubungan komorbiditas mental dengan genetika kecemasan dan
gangguan terkait stres. Gen-gen yang teridentifikasi melalui upaya
ini ditindaklanjuti lebih lanjut dalam model tikus kekalahan sosial
kronis. Upaya kami merupakan studi genetik pertama sebesar ini
yang secara eksplisit menargetkan komorbiditas gangguan terkait
kecemasan dan stres, sepengetahuan kami.
Metode
Peserta
Sampel GWAS yang dianalisis mencakup 12.655 individu dengan
diagnosis terkait kecemasan dan stres serta 19.225 kontrol dari
Denmark. Semua peserta studi terdaftar di iPSYCH, sebuah studi
yang dirancang untuk mengungkap faktor risiko gangguan mental
yang parah, termasuk individu dengan skizofrenia, autisme,
gangguan defisit perhatian/hiperaktivitas, anoreksia ner vosa, dan
gangguan afektif (disebut dalam artikel ini sebagai fenotipe desain )
serta kontrol berbasis populasi. Informasi lebih lanjut tentang
iPSYCH dapat ditemukan di tempat lain.22 Dari individu desain ini,
4584 individu didiagnosis memiliki gangguan kecemasan dan 9831
memiliki gangguan terkait stres, di mana 1760 menerima kedua
diagnosis tersebut. . Sampel DNA untuk iPSYCH diambil dari
Skrining Neonatal Denmark
jamapsychiatry.com
© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022
Penelitian Investigasi Asli
Poin Kunci
Pertanyaan Varian genetik mana yang terkait dengan gangguan kecemasan
dan stres dan apakah mereka berkorelasi dengan sifat lain?
Temuan Dalam studi data asosiasi genome ini, varian PDE4B dikaitkan
dengan kecemasan dan gangguan terkait stres, dan tanda genetik mereka
tumpang tindih dengan sifat kejiwaan lainnya, hasil pendidikan, fenotipe
terkait obesitas, merokok, dan keberhasilan reproduksi.
Artinya Sampel besar diperlukan untuk secara valid mengidentifikasi
varian genetik yang terkait dengan kecemasan dan gangguan terkait stres.
Biobank.23 Mengikuti protokol untuk ekstraksi DNA dan amplifikasi
(dijelaskan di tempat lain24), semua sampel diketik secara geno
menggunakan Illumina's PsychChip (Illumina). Melalui register
penelitian nasional,25,26 kami mengidentifikasi individu dengan
diagnosis terkait kecemasan dan stres yang ditetapkan oleh psikiater
selama perawatan klinis rutin menurut International Statistical
Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth
Revision (F40.0 -F41.9; F43.0-F43.9). Individu individu dengan
komorbid autisme dikeluarkan. Meskipun pasien dengan autisme
mengalami kecemasan, kecemasan mereka sering mencerminkan
gejala inti autistik mereka dan tidak memiliki komponen sosial yang
menjadi pusat dari banyak diagnosis terkait kecemasan dan stres.27
Kriteria eksklusi untuk individu kontrol adalah International Statistical
of Diseases
asosiasi and
yangRelated Health Problems, Tenth
signifikan.
Revisi diagnosis kecemasan, gangguan terkait stres, dan gangguan
mood. Karakteristik sampel ditampilkan pada Tabel 1. Studi
dilakukan antara Juni 2016 dan November 2018. Studi ini disetujui
oleh Badan Perlindungan Data Denmark. Menurut hukum Denmark,
studi berbasis pendaftaran tidak memerlukan persetujuan.
Kontrol Kualitas, GWAS, dan Analisis Berbasis Gen
Kontrol kualitas, imputasi, dan analisis asosiasi primer di iPSYCH
telah dijelaskan di tempat lain.28 Kami menggunakan pipa
bioinformatika Ricopili29 yang dikembangkan oleh Psychiatric
Genomics Consortium.30 Untuk menghindari efek studi potensial
dari 23 batch genotip dalam kohort iPSYCH, setiap batch diproses
secara terpisah. Prosedur standar untuk kontrol kualitas yang ketat
termasuk filter untuk tarif panggilan, kesetimbangan Hardy Weinberg,
dan tarif heterozigositas. Setiap batch difase dan diimputasi
menggunakan panel referensi imputasi fase 3 Proyek Genom
100031 masing-masing menggunakan SHAPEIT32 dan IMPUTE2,33 .
Keterkaitan samar dan struktur populasi dinilai pada polimorfisme
nukleotida tunggal (SNP) berkualitas tinggi dengan disekuilibrium
hubungan rendah (LD).
Studi asosiasi genome-lebar untuk 23 batch di iPSYCH
dilakukan menggunakan model regresi logistik dengan dosis
penanda yang diperhitungkan termasuk 4 komponen utama pertama
untuk mengontrol stratifikasi populasi yang tersisa . model efek
tetap, diimplementasikan dalam METAL.35 Selain itu, analisis
dikelompokkan untuk gangguan kecemasan dan gangguan terkait
stres dan subtipe yang berbeda. Kebanyakan individu als didiagnosis
memiliki gangguan mental tambahan karena komorbiditas mereka
dengan salah satu fenotip desain di
(Dicetak Ulang) JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 925
 Machine Translated by Google

Penelitian Investigasi Asli Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres

Heritabilitas SNP dan Korelasi Genetik Dengan Sifat Lain

Tabel 1. Karakteristik Sampel
Regresi skor disekuilibrium keterkaitan digunakan untuk membedah
Tidak. (%)
kontribusi relatif dari efek poligenik dan perancu (misalnya,
Perorangan Kontrol Total
Ciri (n = 12 655) (n = 19 225) (N = 31 880)
keterkaitan samar, tumpang tindih sampel, dan stratifikasi populasi)
Seks terhadap penyimpangan dari nol dalam distribusi luas genom
Pria 4130 (32.6) 10 010 (52,1) 14 140 (44,4) GWAS ÿ2 statistik.38,39 Prevalensi ditetapkan sebesar 20%.40,41
Perempuan 8525 (67.4) 9215 (47.9) 17 740 (55,6) Menggunakan regresi skor LD, heritabilitas SNP juga dipartisi
Tahun lahir berdasarkan kategori fungsional dan asosiasi jaringan.38,39 Partisi
1981-1985 3886 (30.7) 3422 (17.8) 7308 (22.9) dilakukan untuk 53 kategori fungsional ping yang tumpang tindih
1986-1990 4510 (35,6) 4330 (22,5) 8840 (27,7) 3239 (25,6) 4918 serta 220 anotasi spesifik tipe sel dikelompokkan ke dalam 10
1991-1995 (25,6) 8157 (25,6) 876
144(6,9)
(1,1)5042
1513(26,2)
(7,9) 5918
1657 (18,6)
(5,2) kategori tipe sel.42Hubungan kor genetik diuji untuk 228 fenotipe
1996-2000
dengan statistik ringkasan GWAS yang tersedia untuk umum dan
2001-2005
596 sifat dari studi Biobank Inggris43 menggunakan LD Hub.44
Diagnosa Kecemasan
Selain itu, skor risiko poligenik45 adalah dibangun dalam sampel
Agorafobia 524 (4.1) NA 524 (1.6)
kami untuk mengeksplorasi heterogenitas poligenik di seluruh
Gangguan 758 (6.0) NA 758 (2.4)
kecemasan umum subtipe diagnostik dan komorbiditas (eMethods dalam Suplemen).
Gangguan panik 910 (7.2) NA 910 (2.9)
Fobia sosial 1323 (10.5) NA 1323 (4.1)
Fobia spesifik 214 (1.7) NA 214 (0,7) Model Tikus dari Stres Psikososial Kronis
580 (4.6) NA 580 (1.8) Mengingat bahwa stres diketahui meningkatkan risiko kecemasan
Gangguan kecemasan campuran
dan gangguan terkait stres, kami bertujuan untuk menetapkan
Gangguan 1875 (14.8) NA 1875 (5.9)
kecemasan lain/tidak spesifik hubungan stres psikososial kronis dengan tingkat ekspresi gen
>1 Gangguan 1600 (12.6) NA 1600 (5.0) otak dari gen yang signifikan. Kami menggunakan model stres
Diagnosis gangguan
kekalahan sosial kronis (CSDS)46 termasuk 2 galur bawaan: C57/
terkait stres Reaksi stres
akut 1230 (9.7) NA 1230 (3.9)
BL6NCrl (B6, galur bawaan tidak cemas) dan DBA/2NCrl (D2,
Gangguan stres pasca 615 (4.9) NA 615 (1.9) galur cemas bawaan). Dua puluh empat jam setelah sesi CSDS
trauma terakhir, kami menguji semua tikus untuk keengganan sosial
Gangguan penyesuaian 6809 (53.8) NA 6809 (21.4)
membandingkan perilaku eksplorasi mereka di area sekitar silinder
Gangguan stres lainnya 3573 (28.2) NA 2396 (18.9) 3573 (11.2)
dengan dan tanpa mouse Clr-CD1. Satu minggu setelah akhir
>1 Gangguan NA 2396 (7.5)
CSDS, kami membedah medial prefrontal cortex (mPFC) dan
Komorbiditas
ventral hippo campus (vHPC) untuk pengurutan RNA. Semua
Gangguan pemusatan 2594 (20.5) 222 (1.2) 2816 (8.8)
perhatian/hiperaktivitas prosedur hewan disetujui oleh Badan Administrasi Negara Regional
Anoreksia nervosa 686 (5.4) 38 (0,2) 724 (2.3) untuk Finlandia Selatan (nomor lisensi ESAVI-3801-041003-2011
Gangguan bipolara 679 (5.4) NA 679 (2.1) dan ESAVI/2766/04.10.07/2014) dan dilakukan sesuai dengan
Depresia 8759 (69.2) NA 8759 (27.5) arahan 2010/63/EU Parlemen Eropa dan Dewan dan Undang-
Skizofrenia 1095 (8.7) 28 (0,1) 1123 (3.5) Undang Finlandia tentang Perlindungan Hewan yang Digunakan
Singkatan: NA, tidak berlaku. untuk Tujuan Sains atau Pendidikan (497/2013).
a Data ini hanya dilaporkan untuk individu dan total karena kategori spesifik ini telah
dikeluarkan dari kontrol. Profiling Ekspresi Gen Total
RNA diekstraksi menggunakan TriReagent. Untuk pengurutan
iPSYCH. Oleh karena itu, kami bertujuan untuk menyesuaikan komorbiditas mental dalam RNA, kami melakukan penipisan RNA ribosom menggunakan Ribo-
kerangka analisis sensitivitas (Metode dalam Tambahan). Zero (Illumina) diikuti oleh fragmentasi dengan ultrasonikator S2
Saat ini tidak ada penelitian lain yang tersedia dengan definisi (Covaris Inc). Pustaka pengurutan Messenger RNA disiapkan
tipe feno yang sama, sepengetahuan kami; namun, kami mencari dengan kit Nextera (Illumina; sampel vHPC) atau ScriptSeq versi
replikasi SNP indeks kami dan varian signifikan luas genom yang 2 (Epicenter; sampel mPFC). Seluruh level transkriptome beberapa
berkorelasi (0,2 < r2 <0,5, rs7528604 dan rs7539350) dalam koreksi pengujian dilakukan dengan metode Benjamini Hochberg,
fenotipe terkait, seperti kecemasan20 dan neuroticism.36 Akhirnya, 47 setelah itu level ekspresi gen signifikan diekstraksi dari
sebagai gangguan obsesif-kompulsif dalam sistem klasifikasi kumpulan data (eMetode dalam Tambahan). Nilai P 2 sisi kurang
sebelumnya telah dikategorikan dalam gangguan kecemasan, dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
analisis dilengkapi dengan juga termasuk individu dengan
gangguan obsesif kompulsif.
Asosiasi berbasis gen dihitung dengan MAGMA37
menggunakan statistik ringkasan dari analisis GWAS utama.
Asosiasi diuji menggunakan model rata-rata SNP-bijaksana, di
Hasil
mana jumlah –log (nilai SNPP) untuk SNP yang terletak di dalam GWAS dan Analisis Berbasis Gen
wilayah yang ditranskripsi digunakan sebagai statistik uji. Pada lokus tunggal pada kromosom 1, 68 varian genetik melebihi
MAGMA37 mengontrol ukuran gen, jumlah SNP dalam gen, dan ambang batas signifikansi luas genom dalam hal ini
LD antara penanda yang diperkirakan dari 1000 sampel Genom Projectphase 3.
GWAS untuk kecemasan dan gangguan terkait stres (yaitu, tanpa

926 JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 (Dicetak Ulang) jamapsychiatry.com

© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022

 Machine Translated by Google

Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres Penelitian Investigasi Asli

Gambar 1. Manhattan Plot Hasil Dari Genome-Wide Association Study of Anxiety and Stress-Related Disorders

12

11

10

8
Log10(P)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Kromosom

Plot ini menampilkan 12 665 individu dan 19 225 kontrol. Polimorfisme nukleotida tunggal berwarna hijau berada dalam disekuilibrium keterkaitan dengan indeks polimorfisme nukleotida tunggal
(berlian) dan memiliki nilai P kurang dari 0,001. Varian indeks yang terletak dengan jarak kurang dari 400 kilobase dianggap sebagai 1 lokus.

Tabel 2. Hasil Varian Indeks pada 10 Lokus Teratas yang Berhubungan Dengan Gangguan Kecemasan dan Stres

Khrom Basis Alel 1 Alel 2

beberapa Posisi SNP Gen Frekuensi ATAU (95% CI) Nilai P Fenotip 0,890
1 66407352 rs7528604 PDE4B SEBUAH G 6,19 × 10ÿ8 NA 0,828
(0,860-0,921)
(0,773-0,887)
5,396,36
× 10ÿ11
× 10ÿ8
SCZ48,49
NA 1,090,385
× 10ÿ7
0,898
Kanabis50
(0,864-0,933)
11 81047274 rs1458103 NA SEBUAH C 0,741

9 2511193 rs113209956 NA T C 0,085

7 3676002 rs6462203 SDK1 SEBUAH C 0,265 0,901 (0,867-0,936) 1,120

20 41070559 rs6030245 PTPRT T C 0,795 (1,072-1,170) 5,06 × 10ÿ7 NA 1,089 (1,053-1,126) 6,96
15 41024303 rs11855560 KNL1, RAD51-AS1, T C 0,469 × 10ÿ7 NA
RAD51, RMDN3, GCHFR,
DNAJC17, C15orf62,
ZFYVE19
5 7748796 rs2451828 ADCY2 T C 0,019 1,340 (1,193-1,505) 7,37 × 10ÿ7 BP51 0,903
8 87643741 rs16916239 CNGB3 SEBUAH G 0,783 (0,867-0,941) 8,96 × 10ÿ7 NA 1,26 × 10ÿ6
2 233649290 rs79928194 GIGYF2, KCNJ13 T C 0,905 0,862 (0,812-0,915) SCZ30,48,49
5 83470986 rs342422 EDIL3 SEBUAH G 0,530 0,920 (0,880-0,952) 1,28 × 10ÿ6 SCZ49

Singkatan: BP, pasangan basa; NA, tidak berlaku; ATAU, rasio peluang; SCZ, lokasi (kromosom dan posisi dasar), SNP, alel 1 dan 2, frekuensi alel, OR efek
skizofrenia; SNP, polimorfisme nukleotida tunggal. sehubungan dengan alel 1, dan asosiasi nilai P dari varian indeks bersama dengan gen berada
2 dalam 100 kilobase dari lokus.
a Varian indeks adalah linkage disequilibrium independent (r < 0,1) dan
digabungkan menjadi 1 lokus ketika terletak dengan jarak kurang dari 400 kilobase. Itu

koreksi untuk desain studi). Lokus tumpang tindih dengan 1 gen
(PDE4B) dengan lead SNP rs7528604 (P = 5,39 × 10ÿ11; rasio
odds [OR] = 0,89; 95% CI, 0,86-0,92) (Gambar 1, Tabel 230,48-51;
eGambar 1 dan 2 dalam Tambahan). Kami tidak menemukan bukti
heterogenitas yang signifikan antara kumpulan genotip untuk
penanda ini (eGambar 3 dalam Tambahan). Analisis bertingkat
yang berfokus pada kecemasan dan definisi fenotipe gangguan
terkait stres secara terpisah mendukung lokus yang teridentifikasi
(eGambar 4 dan 5 dalam Tambahan), tes permutasi menunjukkan
bahwa sinyal yang lebih lemah dapat dikaitkan dengan hilangnya
ukuran sampel. Per tes mutasi juga menunjukkan perbedaan
tingkat signifikansi lintas subkelompok diagnostik dapat dikaitkan
dengan
dengan ukuran sampel mereka (untuk pengecualian gangguan penyesuaian
lihat
ure 6 dalam Suplemen). Selain itu, hasil dari analisis meniru pola
komorbiditas sampel berbasis populasi (rs7528604; P = 1,20 ×
10ÿ11; ATAU = 0,88; 95% CI, 0,85-0,91) dan termasuk fenotipe
psikiatri sebagai kovariat (rs7528604;P = 2,32 × 10ÿ8; ATAU =
0,90; 95% CI,0,87-0,93) sejalan dengan hasil awal GWAS kami
(Gambar 7 dan 8 dalam Tambahan). Bahkan dalam analisis
sensitivitas yang ketat, asosiasi dalam gen PDE4B berada di antara
sinyal teratas meskipun dengan SNP sadapan yang berbeda
(rs17128482;P = 1,43 × 10ÿ5; ATAU = 1,12; CI 95%, 1,07-1,17;
eGambar 9 di Tambahan). Analisis pengambilan sampel ulang
dengan menghilangkan individu dengan depresi komorbiditas dari
data kami tidak menunjukkan hubungan depresi yang signifikan
hasil
dari hasil kami di lokus PDE4B
eGambar

jamapsychiatry.com (Dicetak Ulang) JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 927

© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022

 Machine Translated by Google

Penelitian Investigasi Asli Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres

Gambar 2. Korelasi Genetik yang Signifikan Antara Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres dan
Sifat-Sifat Terwariskan Lainnya

Sifat

Gejala Depresif

Gangguan Depresi Mayor

Kesejahteraan Subjektif

Neurotisme (SSGAC)

Neurotisme (GPC)

Skizofrenia

Analisis Gangguan Lintas PGC

Insomnia

Insomnia

Mengantuk secara berlebihanan di siang hari

Tahun Sekolah (SSGAC v2)

Tahun Sekolah (Proxy)

Tahun Sekolah (SSGAC v1)

Penyelesaian kuliah

IQ masa kecil

Intelijen

Pernah vs Tidak Pernah Merokok

Rokok yang Dihisap per Hari

Kanker paru-paru

Kanker Paru (semua)

Obesitas Kelas 1

Obesitas Kelas 2

Rasio Pinggang ke Pinggul

Indeks massa tubuh

Kegemukan
Lemak Tubuh
Usia saat Menarche
Usia Kelahiran Pertama
Jumlah Anak Yang Pernah Dilahirkan
Usia Ibu Saat Meninggal
Penyakit arteri koroner
–0,8
Koreksi Bonferroni P < 2,19 × 10ÿ4.
Secara total, 228 sifat diuji,
termasuk sifat kejiwaan, hasil
pendidikan, fenotip terkait
obesitas, merokok, dan
keberhasilan reproduksi (eTabel 4
dalam Tambahan). Bilah kesalahan
menunjukkan batas kepercayaan 95%.
GPC menunjukkan Genetika
Konsorsium Kepribadian; PGC,
–0,6 –0,4 –0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1.0 Konsorsium Genomik Psikiatri;
Korelasi Genetik SSGAC, Konsorsium Asosiasi
Genetika Ilmu Sosial.

(P = 0,46). Untuk menilai apakah sinyal PDE4B kami mungkin
didasarkan pada skizofrenia komorbid, kami mengecualikan
individu dengan skizofrenia dan masih mengamati signifikansi luas
genom dan OR yang sama untuk lokus tersebut (P = 3,58 × 10ÿ10;
OR = 0,89; 95% CI, 0,86- 0,91; eGambar 10 di Tambahan).
Analisis termasuk individu dengan gangguan obsesif-kompulsif
ditampilkan di Gambar 11 di Tambahan. Ringkasan dari semua
analisis dapat ditemukan di eTabel 1 di Tambahan . Analisis lebar
genom menggunakan MAGMA37 mengidentifikasi 7 gen signifikan
lebar genom, sedangkan tidak ada jalur yang signifikan setelah
koreksi untuk beberapa pengujian (eTabel 2 dan 3 dalam
Tambahan).
Heritabilitas SNP dan Korelasi Genetik Dengan Sifat Lain
Keterkaitan disekuilibrium-skor regresi38,39 digunakan untuk
menghitung heritabilitas SNP dari kecemasan naif dan gangguan
yang berhubungan dengan stres GWAS dan korelasi genetik
dengan fenotipe lainnya. Dengan asumsi prevalensi populasi 20%
untuk kecemasan dan gangguan terkait stres, kami memperkirakan korelasi genetik dapat ditemukan di eTabel 4 dan 5 di Tambahan.
skala kewajiban heritabilitas SNP sebesar 0,28 (standar error [SE] = 0,027). Ini
perkiraan sebanding dengan yang dilaporkan dalam penelitian
sebelumnya untuk gangguan stres pasca trauma52 dan gangguan
kecemasan. Pemisahan heritabilitas berdasarkan anotasi fungsional
mengungkapkan pengayaan yang signifikan dalam heritabilitas
untuk SNP yang terletak di wilayah yang dilestarikan (pengayaan
= 2,01; SE = 0,32; P <. 001), mendukung kepentingan biologis
umum dari wilayah yang dilestarikan dan potensi hubungannya
dengan kerentanan kecemasan dan gangguan terkait stres
(eGambar 12 dalam Tambahan). Analisis tipe sel-spesifik
mengungkapkan pengayaan yang signifikan dalam heritabilitas
oleh SNP yang terletak di penambah dan promotor khusus sistem
saraf pusat (pengayaan = 2,93; SE = 0,50; P = 4,32 × 10ÿ4;
eGambar 13 dan 14 dalam Tambahan ).
Menggunakan LDhub, 44 31 fenotipe menunjukkan korelasi
genetik yang signifikan dengan kecemasan dan gangguan terkait
stres setelah koreksi Bonferroni (P = 2,19 × 10ÿ4), termasuk sifat
psikiatrik, hasil pendidikan, fenotipe terkait obesitas, merokok, dan
keberhasilan reproduksi (Gambar 2). Gambaran umum dari semua
Keterkaitan disekuilibrium-skor regresi juga

928 JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 (Dicetak Ulang) jamapsychiatry.com

© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022

 Machine Translated by Google

Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres Penelitian Investigasi Asli

Gambar 3. Tingkat Ekspresi Gen Pde4b Diferensial pada Tikus yang Terpapar Stres Psikososial Kronis

B6 mPFC B B6 vHPC
P = 0,002 P = 0,001
200 200
P = 0,006 P = 0,003

150 150

Pde4b
CPM

100 Pde4b
CPM

100

50 50

0 0
Kontrol Ulet Rentan Kontrol Ulet Rentan

C D2 mPFC D D2 vHPC

200 200

150 150
Setiap sampel diwakili oleh titik yang
ditumpangkan pada plot kotak.
Jumlah tikus per kelompok: Kontrol
Pde4b
CPM

100 Pde4b
CPM

100
strain B6 = 6 (mPFC dan vHPC),
tangguh = 6 (mPFC) dan 8 (vHPC),
rentan = 6 (mPFC) dan 3 (vHPC);
50 50 Kontrol regangan D2 = 6 (mPFC dan
vHPC), tangguh = 0, rentan = 8
(mPFC) dan 5 (vHPC). CPM
0 0
menunjukkan jumlah log per juta;
Kontrol Rentan Kontrol Rentan mPFC, korteks prefrontal medial;
vHPC, hipokampus ventral.

mengungkapkan korelasi genetik yang kuat (r untuk korelasi genetik
= 0,55; P = 6,79 × 10ÿ17) dengan kecemasan terbesar GWAS20
hingga saat ini. Kami melakukan analisis berbasis regresi skor LD
yang sama juga untuk hasil dari kerangka analisis sensitivitas kami.
Hubungan analisis yang meniru pola morbiditas bersama dari sampel
berbasis populasi pada heritabilitas SNP dan korelasi genetik
dengan sifat lain adalah marjinal (eTabel 6 dan 7 dalam Tambahan).
Karena keterwakilan fenotipe psikiatrik yang berlebihan dalam
sampel kontrol, desain termasuk fenotipe psikiatri sebagai kovariat
dan desain pencocokan skor kecenderungan menghasilkan
heritabilitas SNP dan korelasi genetik yang lebih rendah (eTabel 8
hingga 11 dalam Tambahan). Tinjauan sehubungan dengan
heritabilitas SNP yang mencerminkan peningkatan prevalensi
kecemasan dan gangguan terkait stres pada fenotip psikiatri dapat
ditemukan di eTabel 12 di Tambahan. Dengan menggunakan skor
risiko poligenik yang dilatih pada fenotipe yang berbeda, kami hanya
mengamati heterogenitas terbatas pada kelompok diagnostik dan
komorbiditas (Gambar 15 dan 16 dalam Suplemen).
Hasil Studi dalam Konteks
Kami mencari replikasi SNP indeks kami dan varian signifikan luas
genom yang berkorelasi (rs7528604; P = 5,39 × 10ÿ11; ATAU =
0,89; 95% CI, 0,86-0,92 dan rs7539350; P = 1,46 × 10ÿ8; ATAU =
1,10; 95% CI, 1,06-1,14) pada fenotipe terkait.20,36PDE4B dikaitkan
dengan gangguan kecemasan pada GWAS terbesar hingga
tanggal20 (rs7528604; P = 0,18; ATAU = 0,97; 95% CI, 0,93-1,02
dan rs7539350; P = 0,02; ATAU = 1,05; 95% CI, 1.01-1.09) dan
neurotisme36 (rs7528604; P = 9,01 × 10ÿ3; ATAU = 0,99; 95% CI,
0,99-0,99 dan rs7539350; P = 2,59 × 10ÿ4; ATAU = 1,01; 95% CI,
1.01-1.01), yang sering digunakan sebagai proksi untuk gangguan
terkait kecemasan dan stres.
Tingkat Ekspresi Pde4b yang Lebih Rendah
pada Tikus Kami menentukan tingkat ekspresi gen Pde4b pada tikus
yang terpapar CSDS menggunakan pengurutan RNA (Gambar 3).
Tikus yang rentan stres dari strain B6 memiliki tingkat ekspresi
Pde4b yang lebih rendah dalam mPFC dibandingkan dengan kedua
kontrol (P <.01; t = ÿ3.33; P yang disesuaikan = .06) dan tikus yang
tahan stres (P = .01; t = ÿ2.97; disesuaikan P = .10), serta di vHPC
dibandingkan dengan kontrol (P <.01; t = ÿ3.72; disesuaikan P <.01)
dan tikus tahan stres (P = .003; t = ÿ 3,29; disesuaikan P = 0,01).
Tikus D2 sangat rentan terhadap CSDS dan oleh karena itu, kami
hanya dapat membandingkan tikus yang rentan stres dengan kontrol.
Tidak ada perbedaan dalam tingkat ekspresi Pde4be antara
kelompok-kelompok ini di kedua wilayah otak. Menariknya, tikus
kontrol D2 yang sangat cemas memiliki tingkat ekspresi Pde4b yang
lebih rendah dibandingkan dengan tikus kontrol B6 yang tidak cemas
di vHPC (P = 4.6 × 10ÿ5; t = ÿ4.81; P yang disesuaikan = .00016)
tetapi tidak di mPFC (P = 0,13; t = ÿ1,57; P disesuaikan = 0,26),
menunjukkan bahwa terutama pada level ekspresi vHPC Pde4b
juga dapat berkontribusi pada tingkat kecemasan bawaan.

jamapsychiatry.com (Dicetak Ulang) JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 929

© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022

 Machine Translated by Google
Penelitian Investigasi Asli
Diskusi
Sepengetahuan kami, kami melakukan GWAS terbesar pada
kecemasan dan gangguan terkait stres hingga saat ini dan
memperluas temuan sebelumnya tentang asosiasi genetik bersama
dengan fenotipe lainnya. Secara khusus, kami mengumpulkan
12.655 individu dan 19.225 individu kontrol dengan tujuan
mengidentifikasi varian umum yang mendasari etiologi gangguan ini.
Kami mencoba untuk menangkap kompleksitas klinis kecemasan
dan fenotipe yang berhubungan dengan stres dalam sampel yang
diperkaya untuk individu dengan penyakit mental dan identitas komorbiditas.
varian genetik fied yang dikaitkan dengan kerentanan penyakit.
Sinyal asosiasi yang paling konsisten di seluruh analisis kami
yang berbeda diamati untuk varian genetik yang terletak di dalam
gen PDE4B, yang mengatur pensinyalan siklik adeno sinemonofosfat
intraseluler dan diekspresikan dengan kuat di otak manusia. PDE4B
telah diusulkan sebagai gen kandidat untuk kecemasan, khususnya
gangguan panik53; Namun, replikasi sejauh ini masih kurang. Profil
farmakologis dari inhibitor PDE4B selektif telah menunjukkan manfaat
antidepresan dan ansiolitik yang jelas.54 Selanjutnya, tikus yang
kekurangan Pde4b menunjukkan perubahan perilaku dalam berbagai
tes yang sensitif terhadap obat ansiolitik.55 Kami menemukan
ekspresi Pde4b diubah pada tikus B6 yang rentan terhadap stres
psikososial kronis dibandingkan dengan kontrol dan tikus yang tahan
stres. Tingkat ekspresi yang lebih rendah diamati di daerah otak
(mPFC dan vHPC), yang diketahui mengatur perilaku emosional dan
sosial pada tikus dan manusia. Pada tikus yang sangat cemas
(bawaan D2), ekspresi Pde4b tidak berbeda dari kontrol setelah
paparan stres psikososial kronis yang menunjukkan efek latar
belakang genetik.
Sejalan dengan GWAS lainnya, 19,52 estimasi heritabilitas
SNP kami sebesar 28% untuk gangguan kecemasan dan stres
menunjukkan peran penting untuk variasi genetik umum, terhitung
untuk porsi yang cukup besar dari heritabilitas berbasis kembar.3
Wilayah dan wilayah yang dilestarikan mengandung enhancer dan
promotor ekspresi dalam jaringan sistem saraf pusat ditemukan
diperkaya untuk asosiasi dengan gangguan kecemasan, konsisten
dengan temuan untuk skizofrenia, gangguan bipolar, dan depresi.42
Lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk mengungkap sifat korelasi
genetik yang dijelaskan dalam artikel ini dan bagaimana perbedaan
desain dalam kerangka analitis kami memengaruhi temuan ini.
Namun demikian, kisaran korelasi genetik dengan sifat kejiwaan,
hasil pendidikan, fenotip terkait obesitas, dan merokok membantu
memperluas konseptualisasi kita tentang gangguan kecemasan dan
gangguan terkait stres. Pertama, korelasi genetik positif yang kuat
dari gangguan ini dengan depresi dan neurotisisme di GWAS kami
yang naif memperkuat klinis dan
observasi epidemiologi. Kecemasan dan gangguan terkait stres
umumnya komorbiditas dengan depresi, seringkali mendahului
depresi, dan bahkan memengaruhi perjalanan depresi . gangguan
dengan ciri-ciri kejiwaan lainnya dan mencerminkan bukti substansial
untuk kerentanan genetik yang dibagi sebagian di banyak gangguan
kejiwaan.57 Ketiga,
930 JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 (Dicetak Ulang)
© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022
Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres
asosiasi negatif antara gangguan ini dan pencapaian pendidikan
telah dilaporkan,58 dan hasil kami menunjukkan bahwa faktor
genetik sebagian dapat menjelaskan asosiasi yang dilaporkan ini.
Kekuatan dan Keterbatasan
Kekuatan utama dari penelitian ini adalah tujuan untuk mengidentifikasi
varian genetik yang memainkan peran sentral tetapi nonspesifik
dalam kerentanan kecemasan dan gangguan terkait stres. Hal ini
kontras dengan pendekatan yang diambil di sebagian besar studi
genetik psikiatri, yang umumnya berfokus pada diagnosis klinis
tertentu. Namun, telah lama diakui bahwa diagnosis klinis kurang
mencerminkan mekanisme etiologi, karena faktor genetik dan
lingkungan telah ditemukan memiliki efek nonspesifik di berbagai
diagnosis.59 Mengingat betapa kritisnya ketakutan dan kecemasan
untuk kelangsungan hidup manusia, itu adalah sangat mungkin
bahwa gen yang dilestarikan yang umum untuk berbagai gangguan
terkait kecemasan dan stres mengatur proses biologis dasar ini.
Memanfaatkan diagnosis berbasis registri sebagai proxy untuk
gangguan mental dalam studi penelitian yang terutama dipastikan
untuk sifat-sifat yang terkait erat merupakan batasan utama, tetapi
juga merupakan kekuatan penelitian kami yang memungkinkan
karakterisasi gangguan terkait kecemasan dan stres sus ceptibility
dalam konteks komorbiditas mental. Serupa dengan penelitian
sebelumnya, generalisasi untuk bentuk gangguan kecemasan dan
stres yang lebih ringan atau sampel yang benar-benar berbasis
populasi sulit untuk dinilai.
Melalui analisis sensitivitas yang berbeda, kami bertujuan untuk
mengatasi beberapa keterbatasan (sejauh mungkin dengan data
yang ada) dan memperoleh wawasan baru yang mungkin tidak akan
mungkin terjadi sebaliknya. Yang penting, meskipun kekurangan
dalam generalisasi, keterbatasan ini tidak mungkin mengarah pada
asosiasi positif palsu dalam arti sempit. Namun, mereka meminta
refleksi pada hipotesis yang diuji dalam analisis sensitivitas yang
sedang dipertimbangkan. Namun, kami tidak dapat mengecualikan
kemungkinan bahwa hasil kami lebih mencerminkan dasar genetik
dari gangguan terkait stres daripada kecemasan atau subkelompok
diagnostik spesifik (yaitu, gangguan penyesuaian) mengingat
perbedaan mereka dalam ukuran sampel, meskipun analisis
permutasi kami tidak menyarankan demikian. Sebagai poin terakhir,
kami ingin menekankan bahwa upaya replikasi kami dibatasi oleh
fakta bahwa penelitian kami mencakup gangguan kecemasan dan
gangguan terkait stres yang lebih luas daripada upaya sebelumnya.19,20,52
Kesimpulan
Singkatnya, hasil kami menyoroti kecemasan dan gangguan terkait
stres menjadi fenotipe yang diwariskan kompleks. Kami menyoroti
calon gen PDE4Bas lokus risiko yang kuat (melalui studi pada tikus
dan manusia), menunjukkan potensi inhibitor PDE4B dalam
pengobatan gangguan ini. Penelitian di masa depan diperlukan untuk
mengkonfirmasi temuan ini melalui replikasi independen dan untuk
mendeteksi lokus tambahan, tidak hanya mengidentifikasi potensi
efek pleiotropik di seluruh spektrum gangguan kecemasan dan stres,
tetapi juga lokus yang terkait secara khusus dengan gangguan
individu.
jamapsychiatry.com
 Machine Translated by Google
Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres
INFORMASI ARTIKEL
Diterima untuk Publikasi: 20 Maret 2019.
Diterbitkan Online: 22 Mei 2019.
doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1119
Afiliasi Penulis: Unit Penelitian Psikosis, Rumah
Sakit Universitas Aarhus, Risskov, Denmark (Meier, Mors);
Prakarsa Yayasan Lundbeck untuk Penelitian Psikiatri
Integratif, iPSYCH, Kopenhagen, Denmark (Meier, Als,
Grove, Pedersen, Bybjerg-Grauholm, Bækved-Hansen,
Mortensen, Hougaard, Werge, Nordentoft, Børglum,
Mattheisen, Mors); Departemen Psikiatri, Psikosomatik dan
Psikoterapi, Pusat Kesehatan Mental, Rumah Sakit Universitas
Würzburg, Würzburg, Jerman (Meier, Mattheisen); sekarang
dengan Departemen Psikiatri, Universitas Dalhousie, Halifax,
Nova Scotia, Kanada (Meier); Program Penelitian Biosains
Molekuler dan Integratif, Fakultas Ilmu Biologi dan Lingkungan,
Departemen Psikologi dan Logopaedik, Kedokteran, dan
Program Penelitian SleepWell, Universitas Helsinki, Helsinki,
Finlandia (Trontti, Laine, Sokolowska, Hovatta); Pusat Psikiatri
Sosial, Genetik, dan Perkembangan, Institut Psikiatri, Psikologi
& Ilmu Saraf, King's College London, London, Inggris Raya
(Purves, Breen, Eley); Departemen Biomedis, Universitas
Aarhus, Aarhus, Denmark (Als, Grove, Børglum, Mattheisen);
Pusat Pengurutan Integratif (iSEQ), Universitas Aarhus,
Aarhus, Denmark (Als, Grove, Mortensen, Børglum); Pusat
Penelitian Berbasis Pendaftaran Nasional, Universitas Aarhus,
Aarhus, Denmark (Pedersen, Mortensen); Pusat Skrining
Neonatal Denmark, Departemen Gangguan Bawaan, Institut
Serum Statens, Kopenhagen, Denmark (Bybjerg-Grauholm,
Bækved-Hansen, Hougaard); Institut Psikiatri Biologi, Pusat
Kesehatan Mental Sct Hans, Rumah Sakit Universitas
Kopenhagen, Roskilde, Denmark (Werge); Departemen
Kedokteran Klinis, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen,
Denmark (Werge); Pusat Kesehatan Mental Kopenhagen,
Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Kopenhagen,
Kopenhagen, Denmark (Nordentoft); Institut Nasional untuk
Penelitian Kesehatan Pusat Penelitian Biomedis untuk
Kesehatan Mental, South London dan Maudsley National
Health Service Trust, London, Inggris Raya (Breen);
Departemen Ilmu Saraf Klinis, Pusat Penelitian Psikiatri,
Karolinska Institutet, Stockholm, Swedia (Mattheisen).
Kontribusi Penulis: Drs Meier dan Mattheisen memiliki
akses penuh ke semua data dalam penelitian ini dan
bertanggung jawab atas integritas data dan keakuratan
analisis data. Drs Hovatta, Mattheisen, dan Mors memberikan
kontribusi yang sama.
Konsep dan desain: Meier, Hougaard, Werge,
Nordentoft, Breen, Børglum, Mattheisen, Mors.
Perolehan, analisis, atau interpretasi data: Meier,
Trontti, Purves, Als, Grove, Laine, Pedersen, Bybjerg-
Grauholm, Bækved-Hansen, Sokolowska, Mortensen,
Hougaard, Werge, Breen, Børglum, Eley, Hovatta,
Mattheisen, Mors .
Penyusunan naskah: Meier, Trontti, Laine, Breen,
Hovatta, Mattheisen.
Revisi kritis manuskrip untuk konten intelektual
penting: Purves, Als, Grove, Pedersen, Bybjerg-
Grauholm, Bækved-Hansen, Sokolowska, Mortensen,
Hougaard, Werge, Nordentoft, Breen, Børglum, Eley,
Mors.
jamapsychiatry.com
© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022
Analisis statistik: Meier, Trontti, Purves, Als, Grove,
Bybjerg-Grauholm, Bækved-Hansen, Breen, Mattheisen.
Dana yang diperoleh: Mortensen, Werge, Nordentoft, Breen,
Børglum, Eley, Hovatta, Mors.
Dukungan administratif, teknis, atau material: Bybjerg-
Grauholm, Bækved-Hansen, Mortensen, Hougaard,
Werge, Nordentoft, Breen, Børglum, Mattheisen, Mors.
Supervisi: Sokolowska, Mortensen, Werge, Nordentoft,
Breen, Børglum, Eley, Hovatta, Mattheisen, Mors.
Pengungkapan Konflik Kepentingan: Dr Mortensen
melaporkan hibah dari Lundbeck Foundation selama
pelaksanaan penelitian dan di luar pekerjaan yang diajukan.
Dr Hougaard melaporkan hibah dari Lundbeck Foundation
selama pelaksanaan studi dan biaya pribadi dari Institut
Serum Statens di luar pekerjaan yang diajukan. Dr Nordentoft
melaporkan hibah dari Lundbeck Foundation selama
pelaksanaan penelitian. Dr Breen melaporkan hibah dari
Institut Penelitian Kesehatan Nasional Inggris selama
pelaksanaan penelitian. Dr Børglum melaporkan hibah dari
Lundbeck Foundation selama pelaksanaan penelitian dan di
luar pekerjaan yang diserahkan. Dr Eley melaporkan hibah
dari UK Medical Research Council, UK National Institute for
Health Research, dan Fondation Peters selama penelitian
berlangsung. Dr Hovatta melaporkan hibah dari European
Research Council, Sigrid Juselius Foundation, dan University
of Helsinki selama penelitian berlangsung. Dr Mattheisen
melaporkan hibah dari Lundbeck Foundation selama
pelaksanaan penelitian. Dr Mors melaporkan hibah dari
Lundbeck Foundation selama pelaksanaan penelitian. Tidak
ada pengungkapan lain yang dilaporkan.
Pendanaan/Dukungan: Artikel ini didanai oleh Lundbeck
Foundation (hibah R102-A9118 dan R155-2014-1724);
Yayasan Novo Nordisk, yang memberikan dukungan untuk
sumber daya Biobank Nasional Denmark; Dewan Riset
Eropa Memulai Hibah GenAnx; dan Yayasan Sigrid
Jusélius. Penelitian dalam studi ini sebagian didanai oleh
National Institute for Health Research Biomedical Research
Center di London Selatan dan Maudsley NHS Foundation
Trust dan King's College London. Pekerjaan Ms Purves
didanai oleh Alexander von Humboldt Foundation. Dr Eley
sebagian didanai oleh hibah program dari UK Medical
Research Council (MR/M021475/1).
Peran Pemberi Dana/Sponsor: Pemberi dana tidak
memiliki peran dalam desain dan pelaksanaan penelitian;
pengumpulan, pengelolaan, analisis, dan interpretasi data;
persiapan, review, atau persetujuan naskah; dan keputusan
untuk mengirimkan naskah untuk publikasi.
Penafian: Pandangan yang diungkapkan adalah dari
penulis dan belum tentu dari National Health Service,
National Institute for Health Research, atau Departemen
Kesehatan.
Kontribusi Tambahan: Kami berterima kasih kepada
Naomi Wray, PhD (Universitas Queensland, Brisbane), dan
Jack Hettema, MD, PhD (Virginia Commonwealth University),
atas komentar dan saran yang bermanfaat selama persiapan
naskah. Kami juga berterima kasih kepada Ingrid Balcells,
PhD; Natalia Kulesskaya, PhD; Zuzanna Misiewicz, PhD;
Suvi Saarnio, MSc; Jenni Lahtinen, MSc; dan Sanna
Kängsep, PhD, dari Lab Hovatta untuk bantuan teknis dan
diskusi tentang
(Dicetak ulang) JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 931
Penelitian Investigasi Asli
eksperimen tikus. Tak satu pun dari orang-orang ini
menerima kompensasi untuk pekerjaan mereka.
REFERENSI
1. Kessler RC, Avenevoli S, Costello EJ, dkk.
Prevalensi, persistensi, dan korelasi sosiodemografi
gangguan DSM-IV dalam Replikasi Survei Komorbiditas
Nasional Suplemen Remaja. Psikiatri Arch Gen.
2012;69(4):372- 380.doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.160
2. WittchenHU,JacobiF,RehmJ,etal.Thesizeandbur
denofmentaldisordersandotherdisordersofthebrain in Europe
2010.EurNeuropsychopharmacol. 2011;21(9): 655-679.
doi:10.1016/j.euroneuro.2011.07.018
3. Hettema JM, Neale MC, Kendler KS. Tinjauan dan
meta-analisis epidemiologi genetik gangguan kecemasan.
Am J Psikiatri. 2001;158(10): 1568-1578. doi:10.1176/
appi.ajp.158.10.1568
4. Tambs K, Czajkowsky N, Røysamb E, dkk.
Struktur faktor risiko genetik dan lingkungan untuk
representasi dimensi gangguan kecemasan DSM-IV. Br J
Psikiatri. 2009;195(4):301-307. doi:10.1192/bjp.bp.108.059485
5. Erhardt A, Czibere L, Roeske D, dkk. TMEM132D, kandidat
baru untuk fenotipe kecemasan: bukti dari studi manusia dan
tikus. Psikiatri Mol. 2011;16(6):647-663. doi:10.1038/
mp.2010.41
6. Otowa T, Yoshida E, Sugaya N, dkk.
Studi asosiasi genome tentang gangguan panik pada populasi
Jepang.J Hum Genet. 2009;54 (2):122-126. doi:10.1038/
jhg.2008.17
7. Otowa T, Tanii H, Sugaya N, dkk. Replikasi studi asosiasi
genom gangguan panik pada populasi Jepang. J Hum Genet.
2010;55(2): 91-96. doi:10.1038/jhg.2009.127
8. OtowaT, KawamuraY, NishidaN, etal.Meta-analisis studi
asosiasi genom untuk gangguan panik pada populasi Jepang.
Terjemahan Psikiatri. 2012;2: e186. doi:10.1038/tp.2012.89
9. Logue MW, Baldwin C, Guffanti G, dkk.
Sebuah studi asosiasi genome tentang gangguan stres pasca-
trauma mengidentifikasi gen alpha reseptor (RORA) terkait
retinoid sebagai lokus risiko yang signifikan. Psikiatri Mol.
2013;18(8):937-942. doi:10.1038/mp.2012.113
10. Xie P, Kranzler HR, Yang C, Zhao H, Farrer LA,
Gelernter J. Genome-wide association study
mengidentifikasi lokus kerentanan baru untuk gangguan
stres pascatrauma. Bio Psikiatri. 2013;74(9):656-663.
doi:10.1016/j.biopsich.2013.04.013
11. Guffanti G, Galea S, Yan L, dkk. Studi asosiasi genome
melibatkan gen RNA baru, lincRNA AC068718.1, sebagai
faktor risiko gangguan stres pascatrauma pada wanita.
Psikoneuroendokrinologi. 2013;38(12):3029-3038. doi:10.1016/
j.psyneuen.2013.08.014
12. Stein MB, Chen CY, Ursano RJ, dkk; Studi Angkatan
Darat untuk Menilai Risiko dan Ketahanan dalam Kolaborator
Anggota Layanan (STARRS). Studi asosiasi genome tentang
gangguan stres pascatrauma pada 2 kohort tentara Angkatan
Darat AS. JAMA Psychiatry. 2016;73(7): 695-704. doi:10.1001/
jamapsychiatry.2016.0350
13. Ashley-Koch AE, Garrett ME, Gibson J, dkk;
Veterans Affairs Mid-Atlantic Mental Illness Research,
Education, and Clinical Center Workgroup. Genome-wide
association study of posttraumatic stress disorder in a cohort
of Iraq-Afghanistan era veterans.J Affect Disord.
2015;184:225-234. doi:10.1016/j.jad.2015.03.049
14. Nievergelt CM, Maihofer AX, Mustapic M, dkk.
Prediktor genom untuk memerangi kerentanan dan
ketahanan stres di Marinir AS: seluruh genom
 Machine Translated by Google
Penelitian Investigasi Asli
studi asosiasi lintas banyak keturunan berimplikasi
PRTFDC1 sebagai gen PTSD potensial.
Psikoneuroendokrinologi. 2015;51:459-471. doi:10. 1016/
j.psyneuen.2014.10.017 15. Kilaru V, Iyer SV, Almli LM, dkk.
Analisis berbasis gen genom menunjukkan hubungan antara
Neuroligin 1 (NLGN1) dan gangguan stres pascatrauma.
Terjemahan Psikiatri. 2016;6:e820. doi: 10.1038/tp.2016.69 16.
Dunn EC, Sofer T, Gallo LC, dkk. Studi asosiasi genome tentang
gejala kecemasan umum dalam Studi Kesehatan Komunitas
Hispanik / Studi Latin. Am J Med Genet B Neuropsikiatr Genet.
2017;174(2):132-143. doi:10.1002/ajmg.b.32448 17. Walter S,
Glymour MM, Koenen K, dkk.
Kinerja skor poligenik untuk memprediksi kecemasan fobia.
PLoS Satu. 2013;8(11):e80326. doi: 10.1371/
journal.pgen.1000529
journal.pone.0080326 18. Stein MB, Chen CY, Jain S, dkk;
Kolaborator STARRS Angkatan Darat. Varian risiko genetik
untuk kecemasan sosial. Am J Med Genet B Neuropsikiatr
Genet. 2017;174(2):120-131. doi:10.1002/ajmg.b.32520 19.
Otowa T, Hek K, Lee M, dkk. Meta-analisis studi asosiasi
genome tentang gangguan kecemasan. Psikiatri Mol.
2016;21(10):1391-1399. doi:10.1038/mp.2015.197 20.
PurvesKL,ColemanJRI,MeierSM,etal.Peran utama untuk variasi
genetik umum pada gangguan kecemasan. Bio Rxiv. https://
www.biorxiv.org/content/10.1101/ 203844v2. Diterbitkan 11 April
2019. Diakses 15 April 2019.
21. Kessler RC, Sampson NA, Berglund P, dkk.
Gangguan depresi mayor cemas dan tidak cemas dalam Survei
Kesehatan Mental Dunia Organisasi Kesehatan Dunia. Epidemiol
Psychiatr Sci. 2015;24(3): 210-226. doi:10.1017/
S2045796015000189
22. Pedersen CB, Bybjerg-Grauholm J, Pedersen MG, dkk.
Sampel kohort kasus iPSYCH2012: arah baru untuk mengungkap
arsitektur genetik dan lingkungan dari gangguan mental yang
parah . Psikiatri Mol. 2018;23(1):6-14.
23. Nørgaard-Pedersen B, Hougaard DM. Kebijakan
penyimpanan dan penggunaan Danish Newborn Screening
Biobank.J Inherit Metab Dis. 2007;30(4):530-536. doi:10.1007/
s10545-007-0631-x
24. Hollegaard MV, Grove J, Thorsen P, Nørgaard PedersenB,
HougaardDM. Genotipe throughput tinggi pada sampel bercak
darah kering yang diarsipkan. Biomarker Mol Tes Genet.
2009;13(2):173-179. doi:10.1089/gtmb. 2008.0073
Psikiatri JAMA. 2014;71(5):573-581. doi:10.1001/
25. Lynge E, Sandegaard JL, Rebolj M. Pendaftaran pasien
jamapsychiatry.2014.16
berkewarganegaraan Denmark. Kesehatan Masyarakat Scand J.
2011;39 (7)(suppl):30-33. doi:10.1177/1403494811401482
26. Mors O, Perto GP, Mortensen PB. Daftar penelitian pusat
psikiatri Denmark. Kesehatan Masyarakat Scand J. 2011;39(7)
(suppl):54-57. doi:10.1177/ 1403494810395825
27. van Steensel FJ, Bögels SM, Perrin S. Gangguan
kecemasan pada anak-anak dan remaja dengan gangguan
spektrum autistik: meta-analisis. Clin Child Fam Psychol Rev.
2011;14(3):302-317. doi:10.1007/ s10567-011-0097-0
28. Grove J, Ripke S, Als TD, dkk; Kelompok Kerja Autism
Spectrum Disorder dari Psychiatric Genomics Consortium;
BUPGEN; Kelompok Kerja Gangguan Depresif Mayor dari
Psychiatric Genomics Consortium; Tim Riset 23andMe. Identifikasi
varian risiko genetik umum untuk gangguan spektrum autisme.
Nat Genet. 2019;51(3):431-444. doi:10.1038/s41588-019- 0344-8
29. Ripkelab/ricopili. Repo ricopili utama untuk rilis publik.
https://github.com/Ripkelab/ricopili.
Diakses 15 April 2019.
932 JAMA Psikiatri September 2019 Volume 76, Nomor 9 (Dicetak ulang)
© 2019 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 30/11/2022
Varian Genetik Terkait Dengan Kecemasan dan Gangguan Terkait Stres
30. Kelompok Kerja Skizofrenia dari Konsorsium Genomik
Psikiatri. Wawasan biologis dari 108 lokus genetik terkait
skizofrenia. Alam. 2014;511 (7510):421-427. doi:10.1038/
nature13595
31. Abecasis GR, Altshuler D, Auton A, dkk; 1000
GenomesProjectConsortium.Amapofvariasi genom manusia dari
pengurutan skala populasi. Alam. 2010;467(7319):1061-1073.
doi:10.1038/nature09534
32. Delaneau O, Marchini J, Zagury JF. Metode pentahapan
kompleksitas linier untuk ribuan genom. Metode Nat.
2011;9(2):179-181. doi:10. 1038/nmeth.1785
33. Howie BN, Donnelly P, Marchini J. Metode imputasi genotipe
yang fleksibel dan akurat untuk studi asosiasi genom generasi
berikutnya.
PLoS Genet. 2009;5(6):e1000529. doi:10.1371/
34. Harga AL, Patterson NJ, Plenge RM, Weinblatt ME,
Shadick NA, Reich D. Analisis komponen utama mengoreksi
stratifikasi dalam studi asosiasi genom. Nat Gen. 2006;38(8):904-
909.doi :10.1038/ng1847
35. Willer CJ, Li Y, Abekasis GR. LOGAM: meta-analisis
yang cepat dan efisien dari pemindaian asosiasi genomewide.
Bioinformatika. 2010;26(17):2190-2191. doi: 10.1093/
bioinformatika/btq340
36. Nagel M, Watanabe K, Stringer S, Posthuma D, van der
Sluis S. Analisis tingkat item mengungkapkan heterogenitas
genetik dalam neurotisme. Nat Komun. 2018;9 (1):905.
doi:10.1038/s41467-018-03242-8
37. de Leeuw CA, Mooij JM, Heskes T, Posthuma D.
MAGMA: analisis kumpulan gen umum dari data GWAS. Biol
Komputasi PLoS. 2015;11(4):e1004219. doi: 10.1371/
journal.pcbi.1004219 38. Bulik-Sullivan BK, Loh PR, Finucane
HK, dkk; Kelompok Kerja Skizofrenia dari Konsorsium
Genomics Psikiatri. Regresi Skor LD membedakan perancu
dari poligenisitas dalam studi asosiasi genome. Nat Gen. 2015;
47(3):291-295. doi:10.1038/ng.3211
39. Bulik-SullivanB,FinucaneHK,AnttilaV,etal;Repro
GenConsortium;PsychiatricGenomicsConsortium;Ge
neticConsortium for AnorexiaNervosa of the Wellcome
TrustCaseControlConsortium3.Anatlasofgenetikkor hubungan
lintas penyakit dan sifat manusia. Nat Gen. 2015;47(11):1236-1241.
doi:10.1038/ng.3406
40. Pedersen CB, Mors O, Bertelsen A, dkk.
Sebuah studi nasional yang komprehensif tentang tingkat kejadian
dan risiko seumur hidup untuk gangguan mental yang diobati.
41. KesslerRC,BerglundP,DemlerO, JinR,Merikangas KR, Walters
EE. Prevalensi seumur hidup dan distribusi usia onset gangguan
DSM-IV dalam Replikasi Survei Komorbiditas Nasional. Psikiatri
Arch Gen. 2005;62(6):593-602. doi:10.1001/archpsyc.62.6.593
42. Finucane HK, Bulik-Sullivan B, Gusev A, dkk;
ReproGenConsortium;SchizophreniaWorkingGroup of
thePsychiatricGenomicsConsortium;RACIConsortium.
Mempartisi heritabilitas dengan anotasi fungsional menggunakan
statistik ringkasan asosiasi genom-lebar. Nat Genet.
2015;47(11):1228-1235. doi:10.1038/ng.3404
43. Biobank Inggris: Laboratorium Neale. http://www.nealelab.is/
uk-biobank . Diakses 15 April 2019.
44. Zheng J, Erzurumluoglu AM, Elsworth BL, dkk; Early Genetics
and Lifecourse Epidemiology (EAGLE) Eczema Consortium. LD
Hub: database terpusat dan antarmuka web untuk melakukan
regresi skor LD yang memaksimalkan potensi data GWAS tingkat
ringkasan untuk heritabilitas SNP dan analisis korelasi genetik.
Bioinformatika. 2017;33 (2):272-279. doi:10.1093/bioinformatika/
btw613
45. Purcell SM, Wray NR, Stone JL, dkk;
Konsorsium Skizofrenia Internasional. Variasi poligenik umum
berkontribusi terhadap risiko skizofrenia dan gangguan bipolar.
Alam. 2009; 460(7256):748-752.
46. Golden SA, Covington HE III, Berton O, Russo SJ. Protokol
standar untuk stres kekalahan sosial berulang pada tikus.
Protokol Nat. 2011;6(8):1183-1191. doi:10.1038/nprot.2011.361
47. Hochberg Y, Benjamini Y. Prosedur yang lebih kuat untuk
pengujian signifikansi berganda. Stat Med. 1990;9(7):811-818.
doi:10.1002/sim.4780090710
48. Pardiñas AF, Holmans P, Pocklington AJ, dkk; Konsorsium
GERAD1; Konsorsium CRESTAR.
Alel skizofrenia umum diperkaya dalam gen yang tidak
toleran terhadap mutasi dan di daerah dengan seleksi latar
belakang yang kuat. Nat Gen. 2018;50 (3):381-389. doi:10.1038/
s41588-018-0059-2
49. Li Z, Chen J, Yu H, dkk. Analisis asosiasi genome
mengidentifikasi 30 lokus kerentanan baru untuk skizofrenia. Nat
Gen. 2017;49(11): 1576-1583. doi:10.1038/ng.3973
50. Pasman JA,VerweijKJH,Gerring Z,etal; 23andMe
ResearchTeam;SubstanceUseDisordersWorkingGroup of the
Psychiatric Genomics Consortium; Konsorsium Ganja Internasional.
GWAS penggunaan ganja seumur hidup
mengungkapkan lokus risiko baru, tumpang tindih genetik dengan
sifat kejiwaan, dan pengaruh kausal skizofrenia. Nat Neurosci.
2018;21(9):1161-1170. doi:10.1038/s41593- 018-0206-1
51. Mühleisen TW, Leber M, Schulze TG, dkk.
Studi asosiasi genome mengungkapkan dua lokus risiko baru
untuk gangguan bipolar Nat Komun. 2014;5: 3339.doi :10.1038/
ncomms4339
52. adalah Duncan LE, Ratanatharathorn A, Aiello AE, dkk.
GWAS PTSD terbesar (N=20 070) menghasilkan tumpang
tindih genetik dengan skizofrenia dan perbedaan jenis kelamin
dalam heritabilitas. Psikiatri Mol. 2018;23 (3):666-673.
doi:10.1038/mp.2017.77
53. Otowa T, Kawamura Y, Sugaya N, dkk.
Studi asosiasi PDE4B dengan gangguan panik pada populasi
Jepang. Prog Neuropsychofar macol Biol Psikiatri.
2011;35(2):545-549. doi:10. 1016/j.pnpbp.2010.12.013
54. ZhangC,XuY,ZhangHT,GurneyME,O'DonnellJM.
Perbandingan profil farmakologi inhibitor PDE4B dan PDE4D
selektif di saraf pusat
sistem. Sains Rep. 2017;7:40115. doi:10.1038/srep40115
55. ZhangHT, HuangY, MasoodA, etal.Fenotip perilaku seperti
ansiogenik dari tikus yang kekuranganfosfodi terase 4B (PDE4B).
Neuropsikofarmakologi. 2008; 33(7):1611-1623. doi:10.1038/
sj.npp.1301537
56. Meier SM, Petersen L, Mattheisen M, Mors O, Mortensen
PB, Laursen TM. Depresi sekunder pada gangguan kecemasan
berat: studi kohort berbasis populasi di Denmark. Psikiatri
Lancet. 2015;2 (6):515-523. doi:10.1016/S2215-0366(15)00092-9
57. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics
Consortium.Identifikasi lokus risiko dengan efek bersama pada
lima gangguan kejiwaan utama: analisis genome-wide. Lanset.
2013;381(9875):1371-1379. doi:10.1016/ S0140-6736(12)62129-1
58. deLijster JM, DielemanGC, Utens EMWJ, et al.So sial dan
fungsi akademik pada remaja dengan gangguan kecemasan:
tinjauan sistematis. 2018; 230:108-117. doi:10.1016/
j.jad.2018.01.008
59. Hettema JM, Prescott CA, Myers JM, Neale MC, Kendler KS.
Struktur faktor risiko genetik dan lingkungan untuk gangguan
kecemasan pada pria dan wanita. Psikiatri Arch Gen. 2005;62(2):
182-189. doi:10.1001/archpsyc.62.2.182
jamapsychiatry.com