Nikotinamida adenina dinukleotida

46 bahasa
 Halaman
 Pembicaraan
 Baca
 Sunting
 Sunting sumber
 Lihat riwayat
Perkakas













Nikotinamida adenina dinukleotida

Nama
Nama lain
+
Difosfopiridina nukleotida (DPN ), Koenzim I
Penanda
Nomor CAS 53-84-9 
Model 3D (JSmol) Gambar interaktif
3DMet {{{3DMet}}}
ChEBI CHEBI:13389
ChemSpider 5681
Nomor EC
KEGG C00003
PubChem CID 925
Nomor RTECS {{{value}}}
tampil
SMILES
 Sifat
Rumus kimia C21H27N7O14P2
Massa molar 663,43 g/mol
Penampilan bubuk putih
Titik lebur 160 °C
Bahaya
Bahaya utama Tidak berbahaya
Kecuali dinyatakan lain, data di atas berlaku
pada temperatur dan tekanan standar (25 °C
[77 °F], 100 kPa).
Referensi

Nikotinamida adenina dinukleotida, disingkat NAD , adalah koenzim yang

+

ditemukan di semua sel hidup. Senyawa ini berupa dinukleotida, yakni

mengandung dua nukleotida yang dihubungkan melalui gugus fosfat, dengan
satu nukleotida mengandung basa adenina dan yang lainnya
mengandung nikotinamida.

Dalam metabolisme, NAD  terlibat dalam reaksi redoks, dengan membawa

+

elektron dari satu reaksi ke reaksi lainnya. Koenzim ini oleh karenanya
ditemukan dalam dua bentuk yang berbeda: NAD  sebagai oksidator, dan
+

NADH sebagai reduktor. NAD  menerima elektron dari molekul lain dan

+

menjadi tereduksi (NADH), dan begitu pula sebaliknya. Reaksi transfer

elektron ini merupakan salah satu fungsi NAD . Namun ia juga memiliki fungsi
+

lain pada proses seluler lainnya, utamanya adalah sebagai substrat enzim

yang menambah maupun mengurangi gugus fungsi pada protein
dalam modifikasi pascatranslasional. Karena fungsinya yang penting
ini, enzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme NAD sering menjadi
target pengembangan obat-obatan.

Dalam organisme, NAD  dapat disintesis secara de novo (dari blok-blok

+

molekul kecil) dari asam amino triptofan ataupun asam aspartat. Selain itu,

NAD  dapat juga diperoleh dari sumber makanan yang mengandung
+

vitamin niasin.

Beberapa NAD diubah menjadi koenzim nikotinamida adenin dinukleotida

fosfat (NADP).[1] Struktur kimianya sebagian besar mirip dengan NAD, namun
perannya sebagian besar sebagai kofaktor dalam metabolisme anabolik.[2]

Sifat-sifat fisika dan kimia[sunting | sunting sumber]

Informasi lebih lanjut: Redoks

Nikotinamida adenina dinukleotida, sama seperti senyawa dinukleotida pada

umumnya, mengandung nukleotida yang dihubungkan oleh satu pasang
gugus fosfat yang menjembatani keduanya. Nukleotida ini tersusun atas
cincin ribosa dengan adenina yang melekat pada atom karbon pertama 1'
cincin tersebut. Gugus nikotinamida dapat dilekatkan ke dalam dua orientasi
pada satu atom karbon anomerik. Karena terdapat dua struktur yang
dimungkinkan, senyawa ini berupa diastereomer. Diastereomer β-
nikotinamida dari NAD  adalah bentuk yang ditemukan pada organisme.
+
Kedua nukleotida ini dihubungkan bersama oleh dua gugus fosfat melalui
karbon 5'.[3]

Reaksi redoks nikotinamida adenina dinukleotida.

Dalam metabolisme, senyawa ini menerima ataupun mendonorkan

elektronnya dalam reaksi redoks.[4] Reaksi ini (diringkaskan oleh persamaan
di bawah) melibatkan pelepasan dua atom hidrogen dari reaktan (R), dalam
bentuk ion hidrida (H ) dan proton (H ). Proton dilepaskan ke dalam larutan,
− +

manakala reduktan RH  dioksidasi dan NAD  direduksi menjadi NADH melalui

2
+

transfer hidrida menuju cincin nikotinamida.

RH  + NAD  → NADH + H  + R
2
+ +

Dari pasangan elektron hidrida, satu elektron ditransfer ke nitrogen

cincin nikotinamida yang bermuatan positif, dan atom hidrogen kedua
ditransfer ke atom karbon C4 yang berseberangan dengan nitrogen
ini. Potensial elektroda standar pasangan redoks NAD /NADH adalah
+

−0,32 volt, membuat NADH sebagai reduktor kuat. [5] Reaksi ini sangat mudah
berbalik arah, ketika NADH direduksi menjadi molekul lain dan dioksidasi
kembali menjadi NAD . Hal ini berarti koenzim ini dapat secara terus-menerus
+

berada dalam siklus NAD  dan NADH tanpa sendirinya dikonsumsi.[3]

+

Secara fisik, koenzim ini berbentuk bubuk amorf yang higroskopik dan sangat

larut dalam air.[6] Padatan ini stabil jika disimpan dalam keadaan gelap dan
kering. Larutan NAD  tidak berwarna dan stabil selama satu pada temperatur
+

4 °C dan pH netral. Ia akan terurai dengan cepat apabila terkena asam

ataupun basa. Seketika terurai, produk dekomposisi ini merupakan inhibitor
enzim.[7]
 Absorpsi spektrum UV NAD+ dan NADH.

Baik NAD  dan NADH menyerap ultraviolet dengan sangat kuat oleh karena

+

keberadaan basa adeninanya. Sebagai contoh, puncak absorpsi NAD  berada +

pada panjang gelombang 259 nanometer (nm), dengan koefisien pemunahan

16.900 M cm . NADH juga menyerap panjanga gelombang yang lebih tinggi,
−1 −1

dengan puncak kedua dalam absorpsi UV-nya adalah 339 nm

dengan koefisien atenuasi molar 6.220 M cm .[8] Perbedaan spektrum
−1 −1

absorpsi ultraviolet antara bentuk koenzim yang teroksidasi dengan yang

tereduksi ini membuat zat ini sangat mudah diukur pada uji enzim.[8]

NAD  dan NADH juga memiliki spektrum fluoresens yang berbeda. NADH

+

dalam larutan memiliki puncak emisi pada 460 nm dan waktu paruh
fluoresens sepanjang 0,4 nanosekon, manakala pada koenzim yang
teroksidasi tidak memiliki emisi fluoresens.[9] Sifat sinyal fluoresens berubah
ketika NADH terikat pada protein, sehingga perubahan ini dapat digunakan
untuk mengukur konstanta disosiasi, yang sangat berguna dalam
kajian kinetika enzim.[9][10] Perubahan dalam sinyal fluoresens ini juga
digunakan untuk mengukur perubahan dalam keadaan redoks sel hidup,
melalui mikroskopi fluoresens.[11]

Konsentrasi dan keadaan zat dalam sel[sunting | sunting sumber]

Dalam hati tikus, kandungan total NAD  dan NADH adalah kira-kira 1 μmol per
+

gram berat basah hewan, sekitar 10 kali lipat konsentrasi NADP  dan NADPH
+

dalam sel yang sama.[12] Konsentrasi sebenarnya NAD  dalam sitosol sel sulit

+

diukur, dengan perkiraan terbaru dalam sel hewan berkisar antara 0,3 M [13]
[14] sampai dengan 1,0 sampai 2,0 mM dalam ragi.[15] Namun, sekitar 80% zat
ini terikat pada protein, sehingga konsentrasinya dalam larutan haruslah lebih
rendah.[16]

Data konsentrasi zat ini pada bagian sel lainnya sangat terbatas, walaupun
dalam mitokondria konsentrasi NAD  sama dengan konsentrasi zat ini dalam
+

sitosol.[14] NAD  dibawa ke dalam mitokondria melalui protein transpor

+

membran yang khusus oleh karena koenzim ini tidak dapat berdifusi melewati

membran.[17]
Keseimbangan antara bentuk NAD yang teroksidasi dengan bentuk yang
tereduksi disebut rasio NAD /NADH. Rasio ini merupakan komponen penting
+

yang disebut sebagai keadaan redoks sel. Keadaan redoks sel adalah ukuran

yang mencerminkan baik aktivitas metabolisme sel maupun kesehatan sel.
[18] Efek rasio NAD /NADH terhadap sel sangatlah kompleks. Ia mengontrol
+

aktivitas beberapa enzim kunci, meliputi gliseraldehida 3-fosfat

dehidrogenase dan piruvat dehidrogenase. Dalam jaringan mamalia yang
sehat, perkiraan rasio NAD /NADH umumnya berkisar sekitar 700; sehingga
+

lebih menguntungkan bagi reaksi oksidasi.[19][20] Sebaliknya,

rasio NADP /NADPH umumnya sekitar 0,005.[21]
+

Biosintesis[sunting | sunting sumber]

NAD  disintesis melalui dua lintasan metabolisme yaitu lintasan de novo dan

+

lintasan penyelamatan (salvage). Lintasan de novo menggunakan asam

amino, sedangkan lintasan penyelamatan dilakukan dengan mendaur ulang
komponen-komponen prekursor seperti nikotinamida menjadi NAD . Lintasan +

yang lain disebut lintasan kinurenina yang dilalui oleh triptofan.[22] Lintasan

kinurenina terbagi dua, yang pertama adalah lintasan asam kinurenat, yang
kedua adalah lintasan asam kuinolinat dan hidroksikynurenina-3.
Ketiga senyawa organik tersebut merupakan prekursor dari NAD . +

Produksi de novo[sunting | sunting sumber]

Beberapa lintasan metabolisme sintesis dan konsumsi NAD+ dalam vertebrata. Dalam hal ini, "Na"

merupakan singkatan dari Asam nikotinat. Untuk kepanjangan singkatan lainnya, lihat artikel di
samping.

Kebanyakan organisme mensintesis NAD  dari komponen-komponen yang

+

sederhana.[4] Reaksi yang terlibat berbeda-beda dari organisme yang satu ke

organisme lain. Namun, terdapat kesamaan dalam penghasilan asam
kuinolinat dari asam amino tertentu seperti triptofan pada hewan dan
beberapa bakteri, ataupun asam aspartat pada beberapa bakteri dan
tumbuhan.[23][24] Asam kuinolinat diubah menjadi asam nikotinat adenina
dinukleotida (NaMN) melalui transfer gugus fosforibosa. Gugus adenilat
kemudian ditransfer untuk membentuk asam nikotinat adenina dinukleotida
(NaAD). Pada akhirnya, gugus asam nikotinat pada NaAD diamidasi menjadi
gugus nikotinamida (Nam), membentuk nikotinamida adenina dinukleotida. [4]
Pada langkah lebih lanjut, beberapa NAD  diubah menjadi NADP  oleh NAD  
+ + +

kinase, yang memfosforilasi NAD .[25] Pada kebanyakan organisme, enzim ini

+

menggunakan ATP sebagai sumber gugus fosfat, walaupun pada bakteri

seperti Mycobacterium tuberculosis dan arkea seperti Pyrococcus
horikoshii menggunakan polifosfat anorganik sebagai donor fosfat alternatif.
[26][27]

Lintasan daur ulang menggunakan tiga prekursor NAD+.

Lintasan penyelamatan (salvage)[sunting | sunting sumber]

Selain perakitan NAD  secara de novo menggunakan asam amino sederhana,

+

sel juga mendaur ulang senyawa-senyawa yang mengandung nikotinamida

untuk menghasilkan NAD . Walaupun terdapat banyak prekursor-prekursor
+

yang diketahui, terdapat tiga senyawa alamiah mengandung cincin

nikotinamida yang digunakan dalam lintasan penyelamatan (daur ulang) ini,
yakni asam nikotinat (Na), nikotinamida (Nam), dan nikotinamida ribosida
(NR).[28] Prekursor-prekursor ini kemudian dimasukkan ke dalam lintasan
biosintesis NAD(P)  melalui reaksi adenilasi dan fosforibosilasi seperti yang
+

ditunjukkan pada ilustrasi di atas.[4] Senyawa-senyawa ini dapat berasal dari

makanan, di mana campuran asam nikotinat dan nikotinamida disebut
sebagai vitamin B  ataupun niasin. Namun, senyawa-senyawa ini juga dapat
3

diproduksi dalam sel sendiri, yaitu melalui pelepasan gugus nikotinamida dari
NAD  dalam reaksi transfer ADP-ribosa. Enzim-enzim yang terlibat dalam
+

lintasan daur ulang ini tampaknya terkonsentrasi dalam inti sel, yang

mengompensasikan laju konsumsi NAD  yang tinggi dalam organel ini.[29] Sel
+

juga dapat mendapatkan NAD  secara ekstraseluler (luar sel) dari

+

sekelilingnya.[30]

Walaupun terdapat lintasan de novo, lintasan daur ulang ini merupakan

lintasan yang esensial pada manusia. Kekurangan niasin pada makanan
mengakibatkan penyakit defisiensi vitamin pelagra.[31] Kebutuhan NAD  yang
+

tinggi ini disebabkan oleh konsumsinya yang tinggi pada reaksi modifikasi
pascatranslasi.[4]

Lintasan daur ulang yang digunakan oleh mikroorganisme berbeda dengan

lintasan yang digunakan oleh mamalia.[32] Beberapa patogen seperti
ragi Candida glabrata dan bakteri Haemophilus
influenzae adalah auksotrof NAD  (yakni tidak dapat mensintesis NAD ).
+ +

Namun mereka memiliki lintasan daur ulang, sehingga sangat bergantung

pada sumber luar NAD  dan prekursornya.[33][34] Bahkan pada patogen
+
seperti Chlamydia trachomatis, ia tidak memiliki gen untuk biosintesis maupun
daur ulang NAD  dan NADP , sehingga harus menerima asupan koenzim ini
+ +

dari sel inangnya.[35]

Fungsi[sunting | sunting sumber]

Lipatan Rossman pada laktat dehidrogenase dari Cryptosporidium parvum. NAD+ ditandai dengan

warna merah, lempengan beta ditandai dengan warna kuning, dan heliks alfa ditandai dengan warna
ungu.[36]

Nikotinamida adenina dinukleotida memiliki beberapa peranan esensial

dalam metabolisme. Ia berperan sebagai koenzim pada reaksi redoks,
sebagai donor gugus ADP-ribosa pada reaksi ADP-ribosilasi, sebagai
prekursor molekul kurir kedua ADP-ribosa siklik, dan juga sebagai substrat
bagi enzim DNA ligase bakteri dan enzim sirtuin yang menggunakan
NAD  untuk melepaskan gugus asetil dari protein.
+

Oksidoreduktase[sunting | sunting sumber]

Peran utama NAD  dalam metabolisme adalah mentransfer elektron dari satu
+

molekul ke molekul lainnya. Reaksi seperti ini dikatalisasi oleh sekelompok

besar enzim yang dinamakan oksidoreduktase. Tata nama enzim dalam
kelompok oksidoreduktase mengandung nama kedua substratnya. Sebagai
contoh, NADH-ubikuinon oksidoreduktase mengkatalisis oksidasi NADH
oleh koenzim Q.[37] Namun, enzim oksidoreduktase ini juga dapat dirujuk
sebagai dehidrogenase ataupun reduktase. Biasanya NADH-ubikuinon
oksidoreduktase disebut sebagai NADH dehidrogenase ataupun kadang
kala koenzim Q reduktase.[38]

Ketika terikat pada suatu protein, NAD  dan NADH biasanya terikat pada motif
+

struktural yang dikenal dengan nama lipatan Rossmann.[39] Motif ini

dinamakan atas nama Michael Rossmann yang merupakan ilmuwan yang
pertama kali memperhatikan banyaknya motif ini pada protein pengikat
nukleotida.[40] Lipatan ini mengandung tiga atau lebih lempengan beta paralel
yang dihubungkan oleh dua heliks alfa dengan urutan beta-alfa-beta-alfa-
beta. Oleh karena tiap lipatan Rossmann mengikat satu nukleotida, domain
pengikatan untuk dinukleotida NAD  terdiri dari dua lipatan Rossmann yang
+

berpasangan, dengan tiap lipatan mengikat satu nukleotida. [40] Walau

demikian, lipatan ini tidaklah universal ada pada enzim yang bergantung pada
NAD. Baru-baru ini ditemukan suatu kelas enzim bakteria yang terlibat dalam
metabolisme asam amino mengikat koenzim ini, namun tidak memiliki motif
lipatan Rossmann.[41]

Konformasi 3-D NAD+.

Ketika terikat pada tapak aktif suatu oksidoreduktase, cincin nikotinamida

koenzim ini diposisikan sedemikiannya ia dapat menerima hidrida dari
substrat enzim lainnya. Oleh karena karbon C4 yang menerima hidrogen
ini prokiral, hal ini dapat digunakan dalam kinetika enzim untuk mengetahui
mekanisme enzim. Hal ini dilakukan dengan mencampurkan enzim dengan
substrat yang beratom deuterium sebagai pengganti hidrogen, sehingga
enzim akan mereduksi NAD  dengan mentransfer deuterium daripada
+

hidrogen. Dalam kasus ini, enzim dapat menghasilkan salah

satu stereoisomer NADH. Pada beberapa jenis enzim, hidrogen ditransfer dari
atas bidang cincin nikotinamida. Enzim demikian disebut sebagai
oksidoreduktase kelas A, manakala enzim kelas B mentransfer atom
hidrogennya dari bawah bidang. [42]

Walaupun terdapat kemiripan pada cara protein mengikat koenzim NAD  dan+

NADP , enzim hampir selalu memiliki spesifisitas yang tinggi untuk mengikat
+

hanya salah satu dari NAD  maupun NADP .[43] Spesifisitas ini mencermikan
+ +

peranan metabolik kedua koenzim yang berbeda dan merupakan akibat dari
perbedaan residu asam amino yang berbeda pada kantong pengikat koenzim
tersebut. Sebagai contohnya, pada tapak aktif enzim pengikat NADP, ikatan
ion terbentuk antara rantai samping asam amino basa dengan gugus fosfat
NADP  yang asam. Sebaliknya, pada enzim yang mengikat NAD, muatan
+

kantongnya terbalik, menjauhkan NADP  untuk berikatan dengannya. Walau

+

demikian, terdapat pengecualian terhadap kaidah ini. Enzim seperti aldosa

reduktase, glukosa-6-fosfat dehidrogenase, dan metilenatetrahidrofolat
reduktase dapat menggunakan kedua enzim tersebut pada beberapa spesies
organisme.[44]
Peran dalam reaksi redoks[sunting | sunting sumber]

Garis besar metabolisme redoks yang disederhanakan, menunjukkan bagaimana NAD+ dan NADH
menghubungkan siklus asam sitrat dan fosforilasi oksidatif.

Reaksi redoks melibatkan oksidoreduktase sangat penting dalam

metabolisme, terutama untuk membongkar energi yang tersimpan dalam
ikatan rangkap oksigen yang relatif lemah. [45] Pada proses ini, senyawa
tereduksi seperti glukosa dan asam lemak akan dioksidasi, sehingga
melepaskan energi kimia dari O . Sementara itu, NAD  direduksi menjadi
2
+

NADH, sebagai bagian dari oksidasi beta, glikolisis, dan siklus asam sitrat.

Pada eukariota, elektron yang dibawa oleh NADH yang diproduksi
di sitoplasma ditransfer ke mitokondria (untuk mereduksi NAD mitokondria)
+

oleh antar-jemput mitokondria, seperti antar-jemput malat-aspartat.[46] NADH

mitokondria kemudian dioksidasi oleh rantai transpor elektron, yang
memompa proton melintasi membran dan menghasilkan ATP
melalui fosforilasi oksidatif.[47][48] Sistem antar-jemput ini juga memiliki fungsi
transportasi yang sama dalam kloroplas.[49]

Karena bentuk teroksidasi dan tereduksi dari nikotinamida adenin dinukleotida

digunakan dalam rangkaian reaksi yang terkait ini, sel mempertahankan
konsentrasi NAD  dan NADH yang signifikan, dengan rasio NAD /NADH yang
+ +

tinggi memungkinkan koenzim ini bertindak sebagai pengoksidasi dan agen

pereduksi. Sebaliknya, fungsi utama NADPH adalah sebagai agen pereduksi
dalam anabolisme, dengan koenzim ini terlibat dalam jalur seperti sintesis
asam lemak dan fotosintesis. Karena NADPH diperlukan untuk mendorong
reaksi redoks sebagai zat pereduksi kuat, rasio NADP /NADPH dijaga sangat
+

rendah.[50]

Meskipun penting dalam katabolisme, NADH juga digunakan dalam reaksi

anabolik, seperti glukoneogenesis.[51] Kebutuhan NADH dalam anabolisme ini
menimbulkan masalah bagi prokariota yang tumbuh pada nutrisi yang hanya
melepaskan sejumlah kecil energi. Misalnya,
bakteri nitrifikasi seperti Nitrobacter mengoksidasi nitrit menjadi nitrat, yang
melepaskan energi yang cukup untuk memompa proton dan menghasilkan
ATP, tetapi tidak cukup untuk menghasilkan NADH secara langsung.
[52] Karena NADH masih diperlukan untuk reaksi anabolik, bakteri ini
menggunakan nitrit oksidoreduktase untuk menghasilkan gaya gerak
proton yang cukup untuk menjalankan bagian dari rantai transpor elektron
secara terbalik dan menghasilkan NADH.[53]

Peran non-redoks[sunting | sunting sumber]

Koenzim NAD  juga digunakan dalam reaksi transfer ADP-ribosa. Misalnya,

+

enzim yang disebut ADP-ribosiltransferase menambahkan bagian ADP-ribosa

dari molekul ini ke protein, dalam modifikasi pascatranslasi yang
disebut ADP-ribosilasi.[54] ADP-ribosilasi melibatkan baik penambahan bagian
ADP-ribosa tunggal, dalam ribosilasi mono-ADP, maupun transfer ADP-ribosa
ke protein dalam rantai bercabang panjang, yang disebut poli(ADP-ribosil)asi.
[55] Mono-ADP-ribosilasi pertama kali diidentifikasi sebagai mekanisme
sekelompok toksin bakteri, terutama toksin kolera, tetapi juga terlibat
dalam pensinyalan sel normal.[56][57] Poli(ADP-ribosil)asi dilakukan
oleh poli(ADP-ribosa) polimerase (PARP). Struktur poli(ADP-ribosa) terlibat
dalam regulasi beberapa peristiwa seluler dan paling penting dalam inti sel,
dalam proses seperti perbaikan DNA dan pemeliharaan telomer.[58] Selain
fungsi-fungsi di dalam sel, sekelompok ADP-
ribosiltransferase ekstraseluler baru-baru ini ditemukan, tetapi fungsinya
belum diketahui dengan jelas.[59] NAD  juga dapat ditambahkan
+

ke RNA seluler sebagai modifikasi ujung 5'.[60]

Struktur siklik ADP-ribosa.

Aksi ekstraseluler dari NAD+[sunting | sunting sumber]

Dalam beberapa tahun terakhir, NAD  juga telah dikenal sebagai molekul
+

pensinyalan ekstraseluler yang terlibat dalam komunikasi sel-ke-sel. [61][62]

[63] NAD  dilepaskan dari neuron dalam pembuluh darah,[64] kandung kemih,[64]
+

[65] usus besar,[66][67] dari sel neurosekretori,[68] dan dari sinaptosom otak,

[69] dandiusulkan untuk menjadi neurotransmitter baru yang mengirimkan
informasi dari saraf ke sel efektor di organ otot polos.[66][67] Pada tumbuhan,
NAD ekstraseluler menginduksi resistansi terhadap infeksi patogen, dan
reseptor NAD ekstraseluler telah diidentifikasi.[70] Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan mekanisme yang mendasari aksi
NAD  ekstraseluler dan pentingnya untuk kesehatan manusia dan proses
+

kehidupan pada organisme lain.

Signifikansi klinis[sunting | sunting sumber]

Enzim yang membuat dan menggunakan NAD  dan NADH penting+

dalam farmakologi dan penelitian pengobatan penyakit.[71] Desain dan

pengembangan obat memanfaatkan NAD  dalam tiga cara: i) sebagai target
+

langsung, ii) merancang inhibitor enzim atau aktivator yang mengubah

aktivitas enzim yang bergantung pada NAD, iii) menghambat biosintesis
NAD .[72]
+

NAD  merupakan target langsung dari obat isoniazid, yang digunakan dalam

+

pengobatan tuberkulosis (disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis).

Isoniazid merupakan suatu prodrug, dan setelah memasuki bakteri diaktifkan
oleh enzim peroksidase, yang mengoksidasi senyawa menjadi bentuk radikal
bebas.[73] Radikal ini kemudian bereaksi dengan NADH, menghasilkan
produk aduk yang merupakan inhibitor sangat poten terhadap enzim enoil-
asill karier protein reduktase,[74] dan dihidrofolat reduktase.[75]

Banyak oksidoreduktase menggunakan NAD  dan NADH sebagai substrat,

+

sehingga ditemukannya inhibitor berdasarkan NAD  yang spesifik untuk satu

+

enzim cukup mengejutkan. Kerja inhibitor melibatkan pengikatan

menggunakan motif struktural yang sangat lestari. Sebagai contoh, inhibitor
berdasarkan senyawa asam mikofenolat dan tiazofurin menghambat IMP
dehidrogenase di tempat pengikatan NAD . Enzim ini penting dalam
+

metabolisme purin, sehingga senyawa ini berguna sebagai obat antikanker,

antivirus, atau imunosupresif.[76][77][78] Terdapat obat lain yang bukan
penghambat enzim, tetapi mengaktifkan enzim yang terlibat dalam
metabolisme NAD . Sirtuin merupakan target yang sangat menarik, karena
+

aktivasi deasetilasi bergantung pada NAD ini memperpanjang usia pada

beberapa model hewan.[79] Senyawa seperti resveratrol meningkatkan
aktivitas enzim ini, yang penting dalam kemampuannya untuk menunda
penuaan pada organisme model.[80][81][82][83] Dalam satu percobaan, tikus yang
diberi NAD selama satu minggu meningkatkan komunikasi antara inti sel dan
mitokondria.[84]

Karena perbedaan jalur metabolisme biosintesis NAD  antara organisme,

+

seperti antara bakteri dan manusia, area metabolisme ini merupakan area
yang menjanjikan untuk pengembangan antibiotik baru.[85][86] Misalnya, enzim
nikotinamidase, suatu enzim yang mengubah nikotinamida menjadi asam
nikotinat, merupakan target untuk desain obat, karena enzim ini tidak ada
pada manusia tetapi ada dalam ragi, bakteri, dan Leishmania. [87][88][89]
Dalam bakteriologi, NAD kadang-kadang disebut faktor V, digunakan sebagai
suplemen untuk media kultur untuk beberapa bakteri rumit yang memerlukan
nutrian khusus.[90]

Sejarah[sunting | sunting sumber]

Arthur Harden, salah satu penemu NAD.

Koenzim NAD  pertama kali ditemukan oleh ahli biokimia Inggris Arthur

+

Harden dan William John Young pada 1906.[91] Mereka menunjukkan bahwa

menambahkan ekstrak ragi yang direbus dan disaring sangat
mempercepat fermentasi alkohol dalam ekstrak ragi yang tidak direbus.
Mereka menyebut faktor tak dikenal yang bertanggung jawab atas efek ini
sebagai kofermen. Melalui pemurnian dari ekstrak ragi dengan proses yang
lama dan sulit , faktor stabil panas ini diidentifikasi sebagai fosfat
gula nukleotida oleh Hans von Euler-Chelpin.[92] Pada 1936, ilmuwan
Jerman Otto Heinrich Warburg menunjukkan fungsi koenzim nukleotida dalam
transfer hidrida dan mengidentifikasi bagian nikotinamida sebagai tempat
reaksi redoks.[93]

Referensi[sunting | sunting sumber]

1. ^ Agledal, Line; Niere, Marc; Ziegler, Mathias (2010-02). "The phosphate makes a difference:
cellular functions of NADP". Redox Report (dalam bahasa Inggris). 15 (1): 2–
10. doi:10.1179/174329210X12650506623122. ISSN 1351-0002. PMC 7067316 
. PMID 20196923.
2. ^ Spaans, Sebastiaan K.; Weusthuis, Ruud A.; van der Oost, John; Kengen, Servé W. M.
(2015-07-29). "NADPH-generating systems in bacteria and archaea". Frontiers in
Microbiology. 6. doi:10.3389/fmicb.2015.00742. ISSN 1664-302X. PMC 4518329 
. PMID 26284036.
3. ^ Lompat ke:a b Pollak, N (2007). "The power to reduce: pyridine nucleotides—small molecules
with a multitude of functions". Biochem. J. 402 (2): 205–
18. doi:10.1042/BJ20061638. PMC 1798440  . PMID 17295611.
4. ^ Lompat ke:a b c d e Belenky, Peter; Bogan, Katrina L.; Brenner, Charles (2007-01). "NAD+
metabolism in health and disease" (PDF). Trends in Biochemical Sciences. 32 (1): 12–
19. doi:10.1016/j.tibs.2006.11.006. ISSN 0968-0004. PMID 17161604.
5. ^ Unden G (1997). "Alternative respiratory pathways of Escherichia coli: energetics and
transcriptional regulation in response to electron acceptors". Biochim. Biophys. Acta. 1320 (3):
217–34. doi:10.1016/S0005-2728(97)00034-0. PMID 9230919.
6. ^ Windholz, Martha (1983). The Merck Index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and
biologicals (edisi ke-10th). Rahway NJ, US: Merck. hlm. 909. ISBN 911910271 Periksa nilai:
length |isbn= (bantuan).
7. ^ Biellmann JF, Lapinte C, Haid E, Weimann G (1979). "Structure of lactate dehydrogenase
inhibitor generated from coenzyme". Biochemistry. 18 (7): 1212–
7. doi:10.1021/bi00574a015. PMID 218616.
8. ^ Lompat ke:a b Dawson, R. Ben (1985). Data for biochemical research (edisi ke-3rd). Oxford:
Clarendon Press. hlm. 122. ISBN 0-19-855358-7.
9. ^ Lompat ke:a b Lakowicz JR, Szmacinski H, Nowaczyk K, Johnson ML (1992). "Fluorescence
lifetime imaging of free and protein-bound NADH". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (4): 1271–
5. doi:10.1073/pnas.89.4.1271. PMC 48431  . PMID 1741380.
10. ^ Jameson DM, Thomas V, Zhou DM (1989). "Time-resolved fluorescence studies on NADH
bound to mitochondrial malate dehydrogenase". Biochim. Biophys. Acta. 994 (2): 187–
90. PMID 2910350.
11. ^ Kasimova MR, Grigiene J, Krab K; et al. (2006). "The free NADH concentration is kept
constant in plant mitochondria under different metabolic conditions". Plant Cell. 18 (3): 688–
98. doi:10.1105/tpc.105.039354. PMC 1383643  . PMID 16461578.
12. ^ Reiss PD, Zuurendonk PF, Veech RL (1984). "Measurement of tissue purine, pyrimidine, and
other nucleotides by radial compression high-performance liquid chromatography". Anal.
Biochem. 140 (1): 162–71. doi:10.1016/0003-2697(84)90148-9. PMID 6486402.
13. ^ Yamada K, Hara N, Shibata T, Osago H, Tsuchiya M (2006). "The simultaneous measurement
of nicotinamide adenine dinucleotide and related compounds by liquid
chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry". Anal. Biochem. 352 (2):
282–5. doi:10.1016/j.ab.2006.02.017. PMID 16574057.
14. ^ Lompat ke:    Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW,
a b

Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA. (2007). "Nutrient-
Sensitive Mitochondrial NAD+ Levels Dictate Cell Survival". Cell. 130 (6): 1095–
107. doi:10.1016/j.cell.2007.07.035. PMID 17889652.
15. ^ Belenky P, Racette FG, Bogan KL, McClure JM, Smith JS, Brenner C (2007). "Nicotinamide
riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to
NAD+". Cell. 129 (3): 473–84. doi:10.1016/j.cell.2007.03.024. PMID 17482543.
16. ^ Blinova K, Carroll S, Bose S; et al. (2005). "Distribution of mitochondrial NADH fluorescence
lifetimes: steady-state kinetics of matrix NADH interactions". Biochemistry. 44 (7): 2585–
94. doi:10.1021/bi0485124. PMID 15709771.
17. ^ Todisco S, Agrimi G, Castegna A, Palmieri F (2006). "Identification of the mitochondrial NAD+
transporter in Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem. 281 (3): 1524–
31. doi:10.1074/jbc.M510425200. PMID 16291748. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-04-
13. Diakses tanggal 2010-03-29.
18. ^ Schafer F, Buettner G (2001). "Redox environment of the cell as viewed through the redox
state of the glutathione disulfide/glutathione couple". Free Radic Biol Med. 30 (11): 1191–
212. doi:10.1016/S0891-5849(01)00480-4. PMID 11368918.
19. ^ Williamson DH, Lund P, Krebs HA (1967). "The redox state of free nicotinamide-adenine
dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver". Biochem. J. 103 (2): 514–
27. PMC 1270436  . PMID 4291787.
20. ^ Zhang Q, Piston DW, Goodman RH (2002). "Regulation of corepressor function by nuclear
NADH". Science. 295 (5561): 1895–7. doi:10.1126/science.1069300. PMID 11847309.
21. ^ Veech RL, Eggleston LV, Krebs HA (1969). "The redox state of free nicotinamide-adenine
dinucleotide phosphate in the cytoplasm of rat liver". Biochem. J. 115 (4): 609–
19. PMC 1185185  . PMID 4391039.
22. ^ (Inggris) "Mitochondria, metabolic disturbances, oxidative stress and the kynurenine
system, with focus on neurodegenerative disorders". Department of Neurology, University of
Szeged; Sas K, Robotka H, Toldi J, Vécsei L. Diakses tanggal 2010-07-31.
23. ^ Katoh A, Uenohara K, Akita M, Hashimoto T (2006). "Early steps in the biosynthesis of NAD in
Arabidopsis start with aspartate and occur in the plastid". Plant Physiol. 141 (3): 851–
7. doi:10.1104/pp.106.081091. PMC 1489895  . PMID 16698895.
24. ^ Foster JW, Moat AG (1 March 1980). "Nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis and
pyridine nucleotide cycle metabolism in microbial systems". Microbiol. Rev. 44 (1): 83–
105. PMC 373235  . PMID 6997723.
25. ^ Magni G, Orsomando G, Raffaelli N (2006). "Structural and functional properties of NAD
kinase, a key enzyme in NADP biosynthesis". Mini reviews in medicinal chemistry. 6 (7): 739–
46. doi:10.2174/138955706777698688. PMID 16842123.
26. ^ Sakuraba H, Kawakami R, Ohshima T (2005). "First archaeal inorganic polyphosphate/ATP-
dependent NAD kinase, from hyperthermophilic archaeon Pyrococcus horikoshii: cloning,
expression, and characterization". Appl. Environ. Microbiol. 71 (8): 4352–
8. doi:10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005. PMC 1183369  . PMID 16085824.
27. ^ Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F; et al. (2004). "Characterization of Mycobacterium
tuberculosis NAD kinase: functional analysis of the full-length enzyme by site-directed
mutagenesis". Biochemistry. 43 (23): 7610–7. doi:10.1021/bi049650w. PMID 15182203.
28. ^ Tempel W, Rabeh WM, Bogan KL; et al. (2007). "Nicotinamide riboside kinase structures
reveal new pathways to NAD+". PLoS Biol. 5 (10):
e263. doi:10.1371/journal.pbio.0050263. PMC 1994991  . PMID 17914902.
29. ^ Anderson RM, Bitterman KJ, Wood JG; et al. (2002). "Manipulation of a nuclear NAD+ salvage
pathway delays aging without altering steady-state NAD+ levels". J. Biol. Chem. 277 (21):
18881–90. doi:10.1074/jbc.M111773200. PMID 11884393. Diarsipkan dari versi asli tanggal
2020-04-13. Diakses tanggal 2010-03-29.
30. ^ Billington RA, Travelli C, Ercolano E; et al. (2008). "Characterization of NAD Uptake in
Mammalian Cells". J. Biol. Chem. 283 (10): 6367–
74. doi:10.1074/jbc.M706204200. PMID 18180302. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-05-
28. Diakses tanggal 2010-03-29.
31. ^ Henderson LM (1983). "Niacin". Annu. Rev. Nutr. 3: 289–
307. doi:10.1146/annurev.nu.03.070183.001445. PMID 6357238.
32. ^ Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O (2003). "Reconstructing eukaryotic NAD
metabolism". Bioessays. 25 (7): 683–90. doi:10.1002/bies.10297. PMID 12815723.
33. ^ Ma B, Pan SJ, Zupancic ML, Cormack BP (2007). "Assimilation of NAD(+) precursors in
Candida glabrata". Mol. Microbiol. 66 (1): 14–25. doi:10.1111/j.1365-
2958.2007.05886.x. PMID 17725566.
34. ^ Reidl J, Schlör S, Kraiss A, Schmidt-Brauns J, Kemmer G, Soleva E (2000). "NADP and NAD
utilization in Haemophilus influenzae". Mol. Microbiol. 35 (6): 1573–81. doi:10.1046/j.1365-
2958.2000.01829.x. PMID 10760156.
35. ^ Gerdes SY, Scholle MD, D'Souza M; et al. (2002). "From genetic footprinting to antimicrobial
drug targets: examples in cofactor biosynthetic pathways". J. Bacteriol. 184 (16): 4555–
72. doi:10.1128/JB.184.16.4555-4572.2002. PMC 135229  . PMID 12142426.
36. ^ Senkovich O, Speed H, Grigorian A; et al. (2005). "Crystallization of three key glycolytic
enzymes of the opportunistic pathogen Cryptosporidium parvum". Biochim. Biophys.
Acta. 1750 (2): 166–72. doi:10.1016/j.bbapap.2005.04.009. PMID 15953771.
37. ^ "Enzyme Nomenclature, Recommendations for enzyme names from the Nomenclature
Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology". Diakses
tanggal 2007-12-06.
38. ^ "NiceZyme View of ENZYME: EC 1.6.5.3". Expasy. Diakses tanggal 2007-12-16.
39. ^ Lesk AM (1995). "NAD-binding domains of dehydrogenases". Curr. Opin. Struct. Biol. 5 (6):
775–83. doi:10.1016/0959-440X(95)80010-7. PMID 8749365.
40. ^ Lompat ke:    Rao S, Rossmann M (1973). "Comparison of super-secondary structures in
a b

proteins". J Mol Biol. 76 (2): 241–56. doi:10.1016/0022-2836(73)90388-4. PMID 4737475.

41. ^ Goto M, Muramatsu H, Mihara H; et al. (2005). "Crystal structures of Delta1-piperideine-2-
carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reductase belonging to a new family of NAD(P)H-
dependent oxidoreductases: conformational change, substrate recognition, and stereochemistry
of the reaction". J. Biol. Chem. 280 (49): 40875–
 84. doi:10.1074/jbc.M507399200. PMID 16192274. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-06-
11. Diakses tanggal 2010-03-29.
42. ^ Bellamacina CR (1 September 1996). "The nicotinamide dinucleotide binding motif: a
comparison of nucleotide binding proteins". FASEB J. 10 (11): 1257–69. PMID 8836039.
43. ^ Carugo O, Argos P (1997). "NADP-dependent enzymes. I: Conserved stereochemistry of
cofactor binding". Proteins. 28 (1): 10–28. doi:10.1002/(SICI)1097-0134(199705)28:1<10::AID-
PROT2>3.0.CO;2-N. PMID 9144787.
44. ^ Vickers TJ, Orsomando G, de la Garza RD; et al. (2006). "Biochemical and genetic analysis of
methylenetetrahydrofolate reductase in Leishmania metabolism and virulence". J. Biol.
Chem. 281 (50): 38150–8. doi:10.1074/jbc.M608387200. PMID 17032644. Diarsipkan dari versi
asli tanggal 2008-10-13. Diakses tanggal 2010-03-29.
45. ^ Schmidt-Rohr K (2020). "Oxygen Is the High-Energy Molecule Powering Complex Multicellular
Life: Fundamental Corrections to Traditional Bioenergetics". ACS Omega. 5 (5): 2221–
2233. doi:10.1021/acsomega.9b03352. PMC 7016920  . PMID 32064383.
46. ^ Bakker BM, Overkamp KM, Kötter P, Luttik MA, Pronk JT (2001). "Stoichiometry and
compartmentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae". FEMS Microbiol.
Rev. 25 (1): 15–37. doi:10.1111/j.1574-6976.2001.tb00570.x. PMID 11152939.
47. ^ Cooper, Geoffrey M. (2000). "The Mechanism of Oxidative Phosphorylation". The Cell: A
Molecular Approach. 2nd edition (dalam bahasa Inggris).
48. ^ Ahmad, Maria; Wolberg, Adam; Kahwaji, Chadi I. (2022). Biochemistry, Electron Transport
Chain. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30252361.
49. ^ Heineke D, Riens B, Grosse H, Hoferichter P, Peter U, Flügge UI, Heldt HW (1991). "Redox
Transfer across the Inner Chloroplast Envelope Membrane". Plant Physiol. 95 (4): 1131–
1137. doi:10.1104/pp.95.4.1131. PMC 1077662  . PMID 16668101.
50. ^ Xiao, Wusheng; Wang, Rui-Sheng; Handy, Diane E.; Loscalzo, Joseph (2018-01-20). "NAD(H)
and NADP(H) Redox Couples and Cellular Energy Metabolism". Antioxidants & Redox
Signaling. 28 (3): 251–272. doi:10.1089/ars.2017.7216. ISSN 1557-7716. PMC 5737637 
. PMID 28648096.
51. ^ Sistare, F D; Haynes, R C (October 1985). "The interaction between the cytosolic pyridine
nucleotide redox potential and gluconeogenesis from lactate/pyruvate in isolated rat
hepatocytes. Implications for investigations of hormone action". Journal of Biological
Chemistry. 260 (23): 12748–12753. doi:10.1016/S0021-9258(17)38940-8. PMID 4044607.
52. ^ Freitag A, Bock E (1990). "Energy conservation in Nitrobacter". FEMS Microbiology
Letters. 66 (1–3): 157–62. doi:10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x.
53. ^ Starkenburg SR, Chain PS, Sayavedra-Soto LA, Hauser L, Land ML, Larimer FW, Malfatti SA,
Klotz MG, Bottomley PJ, Arp DJ, Hickey WJ (2006). "Genome Sequence of the
Chemolithoautotrophic Nitrite-Oxidizing Bacterium Nitrobacter winogradskyi Nb-255". Appl.
Environ. Microbiol. 72 (3): 2050–
63. Bibcode:2006ApEnM..72.2050S. doi:10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006. PMC 1393235 
. PMID 16517654.
54. ^ Ziegler M (2000). "New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular
signaling". Eur. J. Biochem. 267 (6): 1550–64. doi:10.1046/j.1432-
1327.2000.01187.x. PMID 10712584.
55. ^ Diefenbach J, Bürkle A (2005). "Introduction to poly(ADP-ribose) metabolism". Cell. Mol. Life
Sci. 62 (7–8): 721–30. doi:10.1007/s00018-004-4503-3. PMID 15868397.
56. ^ Corda D, Di Girolamo M (2003). "New Embo Member's Review: Functional aspects of protein
mono-ADP-ribosylation". EMBO J. 22 (9): 1953–8. doi:10.1093/emboj/cdg209. PMC 156081 
. PMID 12727863.
57. ^ Szántó, Magdolna; Bai, Peter (2020-03-01). "The role of ADP-ribose metabolism in metabolic
regulation, adipose tissue differentiation, and metabolism". Genes & Development (dalam
bahasa Inggris). 34 (5-6): 321–340. doi:10.1101/gad.334284.119. ISSN 0890-
9369. PMC 7050491  . PMID 32029456.
58. ^ Bai, Peter (2015-06). "Biology of Poly(ADP-Ribose) Polymerases: The Factotums of Cell
Maintenance". Molecular Cell (dalam bahasa Inggris). 58 (6): 947–
958. doi:10.1016/j.molcel.2015.01.034.
59. ^ Rissiek, Björn; Menzel, Stephan; Leutert, Mario; Cordes, Maike; Behr, Sarah; Jank, Larissa;
Ludewig, Peter; Gelderblom, Mathias; Rissiek, Anne (2017-12). "Ecto-ADP-ribosyltransferase
ARTC2.1 functionally modulates FcγR1 and FcγR2B on murine microglia". Scientific
 Reports (dalam bahasa Inggris). 7 (1): 16477. doi:10.1038/s41598-017-16613-w. ISSN 2045-
2322. PMC 5705771  . PMID 29184112.
60. ^ Chen YG, Kowtoniuk WE, Agarwal I, Shen Y, Liu DR (December 2009). "LC/MS analysis of
cellular RNA reveals NAD-linked RNA". Nat Chem Biol. 5 (12): 879–
881. doi:10.1038/nchembio.235. PMC 2842606  . PMID 19820715.
61. ^ Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, Genazzani AA, Koch-Nolte F, Ziegler M, Zocchi E
(2006). "Emerging functions of extracellular pyridine nucleotides". Mol. Med. 12 (11–12): 324–
7. doi:10.2119/2006-00075.Billington. PMC 1829198  . PMID 17380199.
62. ^ Ziegler M, Niere M (2004). "NAD+ surfaces again". Biochem. J. 382 (Pt 3): e5–
6. doi:10.1042/BJ20041217. PMC 1133982  . PMID 15352307.
63. ^ Koch-Nolte F, Fischer S, Haag F, Ziegler M (2011). "Compartmentation of NAD -dependent
+

signalling". FEBS Lett. 585 (11): 1651–6. doi:10.1016/j.febslet.2011.03.045. PMID 21443875.

64. ^ Lompat ke:    Smyth LM, Bobalova J, Mendoza MG, Lew C, Mutafova-Yambolieva VN (2004).
a b

"Release of beta-nicotinamide adenine dinucleotide upon stimulation of postganglionic nerve

terminals in blood vessels and urinary bladder". J Biol Chem. 279 (47): 48893–
903. doi:10.1074/jbc.M407266200. PMID 15364945.
65. ^ Breen, Leanne T.; Smyth, Lisa M.; Yamboliev, Ilia A.; Mutafova-Yambolieva, Violeta N.
(February 2006). "β-NAD is a novel nucleotide released on stimulation of nerve terminals in
human urinary bladder detrusor muscle". American Journal of Physiology. Renal
Physiology. 290 (2): F486–F495. doi:10.1152/ajprenal.00314.2005. PMID 16189287.
66. ^ Lompat ke:    Mutafova-Yambolieva VN, Hwang SJ, Hao X, Chen H, Zhu MX, Wood JD, Ward
a b

SM, Sanders KM (2007). "Beta-nicotinamide adenine dinucleotide is an inhibitory

neurotransmitter in visceral smooth muscle". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (41): 16359–
64. Bibcode:2007PNAS..10416359M. doi:10.1073/pnas.0705510104. PMC 2042211  . PMID 1
7913880.
67. ^ Lompat ke:    Hwang SJ, Durnin L, Dwyer L, Rhee PL, Ward SM, Koh SD, Sanders KM,
a b

Mutafova-Yambolieva VN (2011). "β-nicotinamide adenine dinucleotide is an enteric inhibitory

neurotransmitter in human and nonhuman primate colons". Gastroenterology. 140 (2): 608–
617.e6. doi:10.1053/j.gastro.2010.09.039. PMC 3031738  . PMID 20875415.
68. ^ Yamboliev IA, Smyth LM, Durnin L, Dai Y, Mutafova-Yambolieva VN (2009). "Storage and
secretion of beta-NAD, ATP and dopamine in NGF-differentiated rat pheochromocytoma PC12
cells". Eur. J. Neurosci. 30 (5): 756–68. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06869.x. PMC 2774892 
. PMID 19712094.
69. ^ Durnin L, Dai Y, Aiba I, Shuttleworth CW, Yamboliev IA, Mutafova-Yambolieva VN
(2012). "Release, neuronal effects and removal of extracellular β-nicotinamide adenine
dinucleotide (β-NAD+) in the rat brain". Eur. J. Neurosci. 35 (3): 423–35. doi:10.1111/j.1460-
9568.2011.07957.x. PMC 3270379  . PMID 22276961.
70. ^ Wang C, Zhou M, Zhang X, Yao J, Zhang Y, Mou Z (2017). "A lectin receptor kinase as a
potential sensor for extracellular nicotinamide adenine dinucleotide in Arabidopsis
thaliana". eLife. 6: e25474. doi:10.7554/eLife.25474. PMC 5560858  . PMID 28722654.
71. ^ Sauve AA (March 2008). "NAD+ and vitamin B3: from metabolism to therapies". The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics. 324 (3): 883–
93. doi:10.1124/jpet.107.120758. PMID 18165311.
72. ^ Zapata‐Pérez, Rubén; Wanders, Ronald J A; Karnebeek, Clara D M; Houtkooper, Riekelt H
(2021-07-07). "NAD + homeostasis in human health and disease". EMBO Molecular
Medicine (dalam bahasa Inggris). 13 (7). doi:10.15252/emmm.202113943. ISSN 1757-4676.
73. ^ Timmins GS, Deretic V (2006). "Mechanisms of action of isoniazid". Mol. Microbiol. 62 (5):
1220–7. doi:10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x. PMID 17074073.
74. ^ Rawat R, Whitty A, Tonge PJ (2003). "The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding
inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: Adduct affinity and drug
resistance". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (24): 13881–
6. Bibcode:2003PNAS..10013881R. doi:10.1073/pnas.2235848100. PMC 283515  . PMID 1462
3976.
75. ^ Argyrou A, Vetting MW, Aladegbami B, Blanchard JS (2006). "Mycobacterium tuberculosis
dihydrofolate reductase is a target for isoniazid". Nat. Struct. Mol. Biol. 13 (5): 408–
13. doi:10.1038/nsmb1089. PMID 16648861.
76. ^ Nair, Vasu; Shu, Qingning (2007). "Inosine monophosphate dehydrogenase as a probe in
antiviral drug discovery". Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 18 (5): 245–
258. doi:10.1177/095632020701800501. ISSN 0956-3202. PMID 18046958.
77. ^ Singh, Vinayak; Donini, Stefano; Pacitto, Angela; Sala, Claudia; Hartkoorn, Ruben C.; Dhar,
Neeraj; Keri, Gyorgy; Ascher, David B.; Mondésert, Guillaume (2017-01-13). "The Inosine
Monophosphate Dehydrogenase, GuaB2, Is a Vulnerable New Bactericidal Drug Target for
Tuberculosis". ACS Infectious Diseases (dalam bahasa Inggris). 3 (1): 5–
17. doi:10.1021/acsinfecdis.6b00102. ISSN 2373-8227. PMC 5241705  . PMID 27726334.
78. ^ Hedstrom, L.; Liechti, G.; Goldberg, J. B.; Gollapalli, D. R. (2011). "The antibiotic potential of
prokaryotic IMP dehydrogenase inhibitors". Current Medicinal Chemistry. 18 (13): 1909–
1918. doi:10.2174/092986711795590129. ISSN 1875-533X. PMC 5036587  . PMID 21517780.
79. ^ Kim EJ, Um SJ (2008). "SIRT1: roles in aging and cancer". BMB Rep. 41 (11): 751–
6. doi:10.5483/BMBRep.2008.41.11.751. PMID 19017485.
80. ^ Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A (2006).
"Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived
vertebrate". Curr. Biol. 16 (3): 296–300. doi:10.1016/j.cub.2005.12.038. PMID 16461283.
81. ^ Gertz, Melanie; Nguyen, Giang Thi Tuyet; Fischer, Frank; Suenkel, Benjamin; Schlicker,
Christine; Fränzel, Benjamin; Tomaschewski, Jana; Aladini, Firouzeh; Becker, Christian
(2012). "A molecular mechanism for direct sirtuin activation by resveratrol". PloS One. 7 (11):
e49761. doi:10.1371/journal.pone.0049761. ISSN 1932-6203. PMC 3504108 
. PMID 23185430.
82. ^ Iside, Concetta; Scafuro, Marika; Nebbioso, Angela; Altucci, Lucia (2020-08-07). "SIRT1
Activation by Natural Phytochemicals: An Overview". Frontiers in Pharmacology. 11:
1225. doi:10.3389/fphar.2020.01225. ISSN 1663-9812. PMC 7426493  . PMID 32848804.
83. ^ Moraes, Daniel Silva; Moreira, Daniele Cristina; Andrade, João Marcus Oliveira; Santos,
Sérgio Henrique Sousa (2020-12). "Sirtuins, brain and cognition: A review of resveratrol
effects". IBRO Reports (dalam bahasa Inggris). 9: 46–
51. doi:10.1016/j.ibror.2020.06.004. PMC 7733131  .
84. ^ Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, White JP, Teodoro JS,
Wrann CD, Hubbard BP, Mercken EM, Palmeira CM, de Cabo R, Rolo AP, Turner N, Bell EL,
Sinclair DA (19 December 2013). "Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting
Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging". Cell. 155 (7): 1624–
1638. doi:10.1016/j.cell.2013.11.037. PMC 4076149  . PMID 24360282.
85. ^ Sorci, Leonardo; Pan, Yongping; Eyobo, Yvonne; Rodionova, Irina; Huang, Nian; Kurnasov,
Oleg; Zhong, Shijun; MacKerell, Alexander D.; Zhang, Hong (2009-08-28). "Targeting NAD
biosynthesis in bacterial pathogens: Structure-based development of inhibitors of nicotinate
mononucleotide adenylyltransferase NadD". Chemistry & Biology. 16 (8): 849–
861. doi:10.1016/j.chembiol.2009.07.006. ISSN 1879-1301. PMC 2770502  . PMID 19716475.
86. ^ Passalacqua, Karla D.; Charbonneau, Marie-Eve; O'Riordan, Mary X. D. (2016-06). "Bacterial
Metabolism Shapes the Host-Pathogen Interface". Microbiology
Spectrum. 4 (3). doi:10.1128/microbiolspec.VMBF-0027-2015. ISSN 2165-0497. PMC 4922512 
. PMID 27337445.
87. ^ Michels, Paul A. M.; Avilán, Luisana (2011-10). "The NAD+ metabolism of Leishmania, notably
the enzyme nicotinamidase involved in NAD+ salvage, offers prospects for development of anti-
parasite chemotherapy: NAD+ metabolism as anti-parasite drug target". Molecular
Microbiology (dalam bahasa Inggris). 82 (1): 4–8. doi:10.1111/j.1365-2958.2011.07810.x.
88. ^ Boshoff, Helena I. M.; Xu, Xia; Tahlan, Kapil; Dowd, Cynthia S.; Pethe, Kevin; Camacho, Luis
R.; Park, Tae-Ho; Yun, Chang-Soo; Schnappinger, Dirk (2008-07-11). "Biosynthesis and
recycling of nicotinamide cofactors in mycobacterium tuberculosis. An essential role for NAD in
nonreplicating bacilli". The Journal of Biological Chemistry. 283 (28): 19329–
19341. doi:10.1074/jbc.M800694200. ISSN 0021-9258. PMC 2443648  . PMID 18490451.
89. ^ Zapata-Pérez, Rubén; Martínez-Moñino, Ana-Belén; García-Saura, Antonio-Ginés; Cabanes,
Juana; Takami, Hideto; Sánchez-Ferrer, Álvaro (2017-07-27). Menéndez-Arias, Luis,
ed. "Biochemical characterization of a new nicotinamidase from an unclassified bacterium
thriving in a geothermal water stream microbial mat community". PLOS ONE (dalam bahasa
Inggris). 12 (7): e0181561. doi:10.1371/journal.pone.0181561. ISSN 1932-6203. PMC 5531466 
. PMID 28750065.
90. ^ "Meningitis Lab Manual: ID and Characterization of Hib | CDC". www.cdc.gov (dalam bahasa
Inggris). 2022-01-05. Diakses tanggal 2022-03-05.
91. ^ Harden, A; Young, WJ (24 October 1906). "The alcoholic ferment of yeast-juice Part II.--The
coferment of yeast-juice". Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Containing
Papers of a Biological Character. 78 (526): 369–
375. doi:10.1098/rspb.1906.0070. JSTOR 80144.
92. ^ "Fermentation of sugars and fermentative enzymes" (PDF). Nobel Lecture, 23 May 1930. Nobel
Foundation. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 27 September 2007. Diakses tanggal 2007-
09-30.
93. ^ Warburg O, Christian W (1936). "Pyridin, der wasserstoffübertragende bestandteil von
gärungsfermenten (pyridin-nucleotide)" [Pyridin, the hydrogen-transferring component of the
fermentation enzymes (pyridine nucleotide)]. Biochemische Zeitschrift (dalam bahasa
Jerman). 287: 291. doi:10.1002/hlca.193601901199.