Benefit of ICS Intervention in Reducing Exacerbation Risk in COPD

1
dr. Aditya Sri Listyoko, Sp.P(K)
 DISCLAIMER

• The meeting and material are sponsored by PT. AstraZeneca Indonesia.

• This is a promotional meeting.
• The speaker in this meeting receive honoraria from PT. AstraZeneca Indonesia.

• Pertemuan ilmiah dan materi dalam pertemuan ini disponsori oleh PT. AstraZeneca Indonesia.
• Pertemuan ilmiah ini adalah pertemuan yang bersifat promosi.
• Pembicara dalam pertemuan ilmiah ini menerima honoraria dari PT. AstraZeneca Indonesia.

2
AGENDA
Definisi & Alur Diagnosa PPOK

Pemilihan Terapi Pasien PPOK

Peranan Eosinofil & ICS dalam PPOK

Komparasi Bud/Form dengan ICS/LABA lain

Kesimpulan
 Definisi PPOK

Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK) adalah:

✔ Kondisi paru yang heterogen,

✔ Memiliki karakter gejala pernapasan kronis (dyspnea, batuk,
produksi sputum, eksaserbasi)
✔ Karena abnormalitas saluran napas dan/atau alveolar,
mengakibatkan obstruksi saluran napas yang persisten,
seringkali progresif

Total Prevalensi PPOK di Indonesia: 3.7%2

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/; 2. RISKESDAS 2013
 Alur Diagnosa PPOK

Gejala
• Sesak progresif, persisten Faktor risiko
• Batuk kronis (dahak / tanpa • Interaksi genetik, faktor risiko
dahak) lingkungan dan proses aging
• Mengi berulang (GETomics)
• Infeksi saluran napas bawah • Etiotype COPD
berulang

Spirometri
• Post BD FEV1/FVC < 0,7

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
 Metode Penilaian ABE
Konfirmasi Penilaian Penilaian
Bapak A
diagnosa via keterbatasan aliran gejala/risiko
spirometri udara eksaserbasi

Klasifikasi PPOK Bapak A:

3 eksaserbasi sejak 1 tahun terakhir PPOK stabil populasi E,
GOLD 3 (PPOK Berat)
RIWAYAT
Gejala sesak 3 tahun EKSASERBASI
semakin memberat.
Jalan 100 meter sudah
terasa sesak, riwayat 3x ≥2 eksaserbasi
rawat inap dan ke IGD sedang atau ≥1
karena sesak memberat Paska- yang menyebabkan
dalam 1 tahun terakhir bronkodikatasi rawat inap
FEV1/FVC < 0.7
0 atau 1 eksaserbasi
sedang (tidak
FEV1 menyebabkan rawat
Skor
inap) mMRC 3
< 30%

Gejala
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
 Tujuan Tatalaksana PPOK
Apa yang diharapkan
Pasien PPOK dari
Pengobatannya?

Terbebas dari Gejala Menghindari Eksaserbasi Aktivitas Pagi Hari

Ingin segera terbebas dari Takut mengalami eksaserbasi Ingin dapat beraktivitas di
gejala, terutama dyspnea, dan rawat inap, sehingga pagi hari dengan baik dan
yang menyebabkan rasa takut ingin menghindari hal tersebut menjalani aktivitas harian3-4
dan stress1 sebisa mungkin1-2

• Meredakan Gejala
Tujuan Tatalaksana Mengurangi Gejala • Meningkatkan toleransi terhadap exercise
• Meningkatkan status sehat
PPOK Stabil4
• Mencegah perkembangan penyakit
Mengurangi Risiko • Mencegah & Menangani Eksaserbasi
• Menurunkan mortalitas

1. Halpin D et al. JRSM Open 2015; 6(12):2054270415614543 2. Karasouli E et al. BMJ Open 2015; 6:e009030; 3. Roche N et al. Respir Res 2013; 14:112; 4. Partridge M et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147–57; 4. Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
 Eksaserbasi PPOK
Mengidentifikasi pasien dengan risiko Pasien dengan COPD memiliki risiko SIGNIFIKAN
eksaserbasi adalah kunci untuk mengalami EKSASERBASI3
mengoptimalkan tatalaksana PPOK Risiko meningkat pada pasien yang sering eksaserbasi/eksaserbasi berat

Peningkatan sesak dan/atau batuk

produktif dikaitkan dengan risiko

eksaserbasi yang lebih tinggi1,2

Riwayat Eksaserbasi PPOK adalah

prediktor kuat akan eksaserbasi di masa

mendatang1,3

Pasien TANPA Riwayat eksaserbasi juga

RENTAN terhadap eksaserbasi1
❖ ~1 dari 4 pasien dengan ≥2 eksaserbasi
sedang/berat TANPA Riwayat eksaserbasi
❖ ~1 dari 2 pasien dengan 1 eksaserbasi
*These studies were not enriched for events (exacerbations) at study entry; †real-world register-based cohort study; ‡general practice-based population study
sedang/berat TANPA Riwayat eksaserbasi ECLIPSE, Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints; RWE, real-world evidence; SPIROMICS, Subpopulations and
Intermediate Outcome Measures in COPD Study; UPLIFT, Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium

1. Müllerová H, et al. BMJ Open 2014;4:e006171; 2. Lindberg A, et al. Respir Med 2015;109:88–95; 3. Hurst JR, et al. N Engl J Med 2010;363:1128–1138; 4. Han MK, et al. Lancet Respir Med 2017;5:619–626;
5. Tashkin DP, et al. N Engl J Med 2008;359:1543–1554; 6. Vogelmeier C, et al. Eur Resp J 2020;56(Suppl. 64):4189 (Abstract); 7. Rothnie KJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:464–471
 Pasien yang sering mengalami Eksaserbasi akan mengalami
penurunan fungsi paru lebih cepat1,2

Efek Hipotetical pada perokok biasa yang 50% pasien sejak hospitalisasi pertama karena eksaserbasi
mengalami PPOK berdasarkan tingkat keparahan1 PPOK meninggal di tahun ke-4

Exacerbation

Exacerbation

Exacerbation

Exacerbation

Figure adapted from Hansel T, et al. 2009

Kaplan-Meier survival function untuk kohort 73.106 pasien sejak pertama kali
mengalami eksaserbasi untuk PPOK selama 17 tahun periode follow-up3
COPD, chronic obstructive pulmonary disease; ROS, Reactive oxygen species.
1. Hansel T, et al. Lancet 2009;374:744–55; 2. Vestbo J, et al. N Engl J Med 2011;365:1184–92; 3. Suissa S et al. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbation and
mortality. Thorax 2012; 67: 957-963
 Pasien PPOK mengalami gejala paling buruk di pagi hari

Tidak ada
Tengah Siang Sulit
Pagi Sore Malam waktu
hari spesifik dikatakan

Kuisioner terdiri atas 34 pertanyaan yang mengukur sifat, bentuk dan efek gejala PPOK pada waktu yang berbeda di siang dan malam hari. Interview via
internet (durasi 20-30 menit) di kerjakan oleh Taylor Nelson Sofres plc antara 9 mei dan 4 juni 2008 dengan 803 pasien PPOK dari Eropa dan USA.

Partridge MR, et al. Patient insight into the impact of chronic obstructive pulmonary disease in the morning: an internet survey. Curr Med Res Opin; 2009;25:2043–204
 Pemilihan Terapi Individual bagi Pasien PPOK

Keseimbangan antara keuntungan dan kondisi individu pasien menjadi penentu dalam pemilihan terapi PPOK

Kondisi Klinis Pasien Faktor Risiko tiap Pasien

& mekanisme yang mendasari & komorbid

Individualizing
treatment choices
in COPD
Expected Benefits Expected Risks

Pilihan Terapi
PPOK

Woodruff PG, Agusti A; Roche N, Singh D,

Martinez F Lancet 2015 ; 385 : 1789-1798.
 Tatalaksana INISIAL untuk PPOK Stabil

Kelompok E
≥ 2 eksaserbasi
sedang atau ≥ 1 yang LABA + LAMA*
menyebabkan rawat
inap pertimbangkan ICS + LABA + LAMA* apabila EOS darah ≥300

Kelompok A Kelompok B
0 atau 1 eksaserbasi
sedang (tidak Bronkodilator LABA + LAMA*
menyebabkan rawat
inap)

mMRC 0-1, CAT < 10 mMRC ≥ 2, CAT ≥ 10

*terapi dengan inhaler tunggal mungkin lebih nyaman & efektif dibanding multiple-inhaler
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
 Siklus Tatalaksana PPOK

Meninjau:
• Gejala: > Dispnea
• Eksaserbasi

Menyesuaikan: Menilai:
• Eskalasi • Teknik inhalasi & kepatuhan
• Tukar alat inhaler atau • Pendekatan non-farmakologi
molekul (termasuk rehabilitasi paru
• De-eskalasi dan edukasi pasien)

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
 Kelanjutan penanganan PPOK setelah pengobatan inisial
1. Jika respon baik dengan inisial terapi, pertahankan.
2. Jika tidak:
⮚ Periksa kepatuhan, teknik penggunaan inhaler, dan kemungkinan komorbid
⮚ Pertimbangkan karakteristik utama untuk ditangani (dyspnea atau eksaserbasi) 🡪 Gunakan jalur eksaserbasi jika keduanya perlu ditangani
⮚ Tempatkan pasien sesuai kotak di bawah berdasarkan pengobatan saat itu & ikuti indikasi
⮚ Nilai respon, sesuaikan, dan review
⮚ Rekomendasi ini tidak tergantung penilaian ABE saat diagnosa

*DISPNEA* *EKSASERBASI*
LABA atau LAMA
LABA atau LAMA Jika eos darah < 300

Jika eos darah

LABA + LAMA* ≥ 300 LABA + ICS
LABA + LAMA* **
jika eos darah Jika eos darah
< 100 ≥ 100

ICS + LABA + LAMA

• Pertimbangkan mengganti alat inhalasi atau molekul

• Implementasi atau eskalasi terapi non-farmakologis
• Investigasi (dan tatalaksana) penyebab lain dispnea Roflumilast Azithromisin
FEV1 < 50% & bronkitis kronis (terutama pada mantan perokok)

* Terapi inhaler tunggal mungkin lebih nyaman dan efektif dibandingkan multi-inhaler
** Pertimbangkan de-eskalasi ICS jika pneumonia atau efek samping lain yang dipertimbangkan. Pada eos darah ≥300 sel/μl, de-eskalasi diasosiasikan dengan perkembangan eksaserbasi
Referensi: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
 Kapan mulai menggunakan ICS?
Faktor yang perlu dipertimbangkan ketika menambahkan ICS pada bronkodilator kerja panjang
(catatan: skenario berbeda untuk pertimbangan penghentian ICS)

SANGAT DISARANKAN DIPERTIMBANGKAN TIDAK DISARANKAN

menggunakan ICS menggunakan ICS menggunakan ICS

• Memiliki riwayat rawat inap • 1 eksaserbasi sedang • Kejadian pneumonia berulang

karena eksaserbasi PPOK# PPOK/tahun# • Eosinophil darah <100 sel/µL
• ≥2 eksaserbasi PPOK sedang • Eosinophil darah 100- <300 • Memiliki riwayat infeksi
per tahun# sel/µL mikobakterium
• Eosinophil darah ≥300 sel/µL
• Memiliki riwayat asma atau
penyakit asma

# meskipun terapi pemeliharaan menggunakan bronkodilator kerja panjang sudah sesuai

* Perhatikan bahwa eosinophil darah harus dilihat sebagai suatu rangkaian kesatuan; nilai yang dikutip mewakili perkiraan cut-point;
jumlah eosinophil cenderung berfluktuasi

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
 Hitung Eosinofil Darah yang Tinggi, dikaitkan dengan
Peningkatan Risiko Eksaserbasi

• The Copenhagen study menunjukkan bahwa kadar eosinophil >0.34 x 109 sel/L pada pasien dengan PPOK dikaitkan
dengan peningkatan risiko eksaserbasi sedang-berat

Mean annual exacerbation rate

Vedel-Krogh S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:965-974.

Berapa angka eosinophil yang akan memberikan respon terhadap pemberian ICS?

~ 150 eosinophil/µL dianggap sebagai cut off untuk memprediksi respons pemberian ICS
Southworth, T, et al. The Reproducibility of COPD Blood Eosinophil Count. Eur Respir J 2018; 52: 1800427
Konversi hasil lab eosinofil ke satuan sel/µL
 Bagaimana pada Pasien yang saat ini menggunakan ICS+LABA?

Pasien terkontrol baik Lanjutkan dengan

(baik gejala & ICS+LABA
eksaserbasi)

Pasien dengan
eksaserbasi lebih
Eskalasi ke
ICS+LABA+LAMA
ICS
Pasien
lanjut
withdrawal ?
dengan
ICS+LABA
Pasien dengan gejala Ganti ke
mayor
LABA+LAMA

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://goldcopd.org/
Bagaimana Perbandingan Benefit Efikasi dan Keamanan
Antar ICS/LABA pada Pasien PPOK?
Studi SPEED: Effect on lung function and morning activities of budesonide/formoterol
versus salmeterol/fluticasone in patients with COPD

Run- Randomisasi, buta ganda Pengobatan

in BUD/FORM 320/9 µg SAL/FLU 50/500 µg
Pengobatan PPOK dan plasebo Diskus BID Wash-out dan placebo TBH BID
dihentikan kecuali ICS SAL/FLU 50/500 µg Crossover BUD/FORM 320/9 µg
dan plasebo TBH BID dan plasebo Diskus BID

Terbutaline 0.5 mg/dosis sebagai pelega

Minggu -1 0 1 3 4
n = 442 pasien

Budesonide/Formoterol memiliki onset

kerja yang lebih cepat dan memberikan
83% perbaikan yang lebih besar bagi
(p<0.05) kemampuan pasien melakukan aktivitas
pagi hari Vs. Sal/Flu

Partridge, Martyn R. et al. Effect on lung function and morning activities of budesonide/formoterol versus salmeterol/fluticasone in patients with COPD., Ther Adv Respir Dis. 2009. 3(4) 147157
 Studi PATHOS exacerbation:
Combination of Budesonide/Formoterol more effective than Fluticasone/Salmeterol in
preventing exacerbations in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: the PATHOS Study

Run-in Observasi, retrospektif, berdasarkan populasi, selama 11 tahun di Swedia (medical records GP di Swedia)
BUD/FOR (7155 (72%)) matched cohort n = 2734 Inklusi pasien:
Pasien dengan
diagnosa
FLU/SAL (2738 (28%)) matched cohort n = 2734 PPOK oleh
dokter yang
menggunakan
Tahun 0 11 BUD/FOR atau
SAL/FLU.

Dosis rata-rata ICS selama periode studi observasi:

Dosis budesonide 568 ± 235 µg/hari
Dosis fluticasone 784 ± 338 µg/hari

Budesonide/formoterol lebih efektif

menurunkan jumlah eksaserbasi,
hospitalisasi, dan penggunaan oral
steroid vs salmeterol/flutikason

Larsson K, et al. Combination of Budesonide/Formoterol more effective than Fluticasone/Salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS Study., J Intern Med. 2013;273:584–94
 Risiko Pneumonia & Angka Mortalitas Akibat Pneumonia Yang Lebih Rendah Pada
Budesonide/Formoterol

Angka mortalitas akibat pneumonia lebih rendah pada

kelompok budesonide/ formoterol dibandingkan
kelompok salmeterol/flutikason

Tidak ada perbedaan signifikan kejadian pneumonia antara kelompok pasien

budesonide/ formoterol vs placebo (n=3.618)
(OR: 0.94, 95% CI: 0.64–1.37; I2 =33.2%; p=0.200)

1. Bin Tang, et al. Risks of budesonide/formoterol for the treatment of stable COPD: a meta-analysis. International Journal of COPD. 2019; 14:757-766; 2. Janson C et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed
combination of inhaled corticosteroid and long acting B2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS)., BMJ (2013)
 Apa yang ingin dicapai dari pemilihan Budesonide/Formoterol?

Onset kerja cepat &

Efektif menurunkan Terbukti menurunkan
meningkatkan
eksaserbasi 27% & angka mortalitas akibat
kemampuan aktivitas
menurunkan hospitalisasi pneumonia 76% lebih baik
pagi hari 83% lebih baik
29% vs Sal/Flu2 vs Sal/Flu2
vs Sal/Flu1

Mengurangi Gejala Mengurangi Risiko

1. Partridge, Martyn R. et al. Effect on lung function and morning activities of budesonide/formoterol versus salmeterol/fluticasone in patients with COPD., Ther Adv Respir Dis. 2009. 3(4) 147157;
2. Larsson K, et al. Combination of Budesonide/Formoterol more effective than Fluticasone/Salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS Study., J Intern Med.
2013;273:584–94; 3. Janson C et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combination of inhaled corticosteroid and long acting B2 agonist: observational matched
cohort study (PATHOS)., BMJ
 Karakter ICS yang berbeda sebagai rasionalitas perbedaan efikasi terhadap eksaserbasi
antara budesonide/formoterol vs flutikason/salmeterol

Hipotesis Imunosupresi / Infeksi

Budesonid Flutikason
/formoterol Kolonisasi Bakteri di ≈50% /salmeterol
pasien PPOK1-3

ELF = Epithelial lining fluid Kolonisasi Bakteri

Budesonid ELF Flutikason
Budesonid/GCS-receptor Flutikason/GCS-receptor
Mucosa/Jaringan Paru-paru

• Kelarutan air FLU yang lebih rendah dapat

• Potensi imunosupresan yang lebih tinggi, menyebabkan waktu tinggal yang lebih lama di
FLU> BUD pada imunitas manusia4 mukus
• Meningkatnya konsentrasi lokal FLU vs BUD 4,5

Proliferasi bakteri lokal selama infeksi,

yang dapat meningkatkan kejadian infeksi

Eksaserbasi Infeksi paru-paru

(Tracheobronchitis)

1. Wedzicha JA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19–26; Eksaserbasi yang berkepanjangan
2. Calverley PM, et al. Chest 2011;139:505–12;
3. Patterson C, et al. Respir Res 2012,13:40; 4. Ek A, et al. Allergy 1999;54:691–9;
4. Miller-Larsson A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455–61;
5. Johnsson M, et al. Allergy 1995;50:s11–14; 7. Dalby C, et al. Respir Res 2009;10:104
 KESIMPULAN

▪ Strategi tatalaksana PPOK terutama berdasar pada penilaian individu dari gejala dan risiko eksaserbasi1

▪ Bornkodilator+ICS memberikan benefit untuk pasien PPOK dengan profil 1:

✔ Riwayat asma atau temuan gejala asma
✔ Pasien 1x eksaserbasi/tahun, kadar eosinophil darah perifer ≥300/µL
✔ Pasien ≥ 2x eksaserbasi moderate per tahun atau min 1x eksaserbasi berat yang membutuhkan hospitalisasi 1
tahun sebelumnya dengan kadar EOS darah ≥ 100 sel/ µL

▪ Budesonide/formoterol terbukti memperbaiki gejala pagi hari2 dan menurunkan resiko eksaserbasi lebih baik vs.
salmeterol/flutikason3

▪ Budesonide/formoterol terbukti menurunkan angka mortalitas akibat pneumonia lebih baik vs. salmeterol/flutikason5

▪ Selama COVID-19, GOLD merekomendasikan pasien untuk tetap melanjutkan pengobatannya, dan belum ada bukti
ilmiah yang mendukung untuk menghindari penggunaan kortikosteroid inhalasi (atau oral) pada pasien PPOK 4

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023. Available from: https://https://goldcopd.org/ ; 2. Partridge, Martyn R. et al. Effect on lung function and morning activities of budesonide/formoterol versus salmeterol/fluticasone in
patients with COPD., Ther Adv Respir Dis., (2009) 3(4) 147157; 3. Larsson K, et al. Combination of Budesonide/Formoterol more effective than Fluticasone/Salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS
Study., J Intern Med. 2013;273:584–94; 4. https://goldcopd.org/gold-covid-19-guidance/ 5. Janson C et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combination of inhaled corticosteroid and long acting B2
agonist: observational matched cohort study (PATHOS)., BMJ (2013;