Machine Translated by Google

Penelitian Lingkungan 212 (2022) 113412

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Penelitian Lingkungan

beranda jurnal: www.elsevier.com/loc/envres

Variabilitas timbal dalam urin dan darah pada individu sehat

Gerd Sallsten a,*, Dag G. Ellingsen B , Balazs Berlinger b,c , Stephan Weinbruch b,d, Lars Barregard A
A

Kedokteran Kerja dan Lingkungan, Departemen Kesehatan Masyarakat dan Kedokteran Komunitas, Institut Kedokteran, Akademi Sahlgrenska, Universitas
Rumah Sakit Universitas Gothenburg & Sahlgrenska, Swedia b
Institut Kesehatan Kerja Nasional, Oslo, Norwegia Departemen Kebersihan
C
Hewan, Kesehatan Kawanan dan Klinik Keliling, Universitas Kedokteran Hewan, Istvan U. 2., H-1078, Budapest, Hongaria d ´

Institut Geosains Terapan, Universitas Teknik Darmstadt, Schnittspahnstr. 9, D-64287, Darmstadt, Jerman

INFO PASAL ABSTRAK

Latar Belakang: Timbal merupakan elemen jejak beracun yang non-esensial. Timbal dalam darah (BPb) adalah biomarker
Kata kunci:
Memimpin paparan timbal yang paling umum, namun timbal dalam urin (UPb) juga telah digunakan. Namun data mengenai variabilitas
Air seni UPb pada populasi umum dan kaitannya dengan BPb masih terbatas.
Darah Tujuan: Tujuan kami adalah untuk menilai variabilitas timbal dalam sampel darah dan urin berulang. Variasi diurnal UPb juga
Variabilitas diperiksa serta hubungannya dengan BPb.
Korelasi intra kelas Metode: Kami mendirikan biobank yang tersedia secara terbuka yang mencakup 60 individu sehat yang tidak merokok, 29 pria
Variasi diurnal
dan 31 wanita, berusia 21–64 tahun (median 31 tahun), dengan pengambilan sampel darah dan urin berulang kali. Sampel
urin dengan jangka waktu dikumpulkan pada enam titik waktu tetap dalam dua periode 24 jam, dengan jarak sekitar satu
minggu, dan disesuaikan dengan kreatinin dan berat jenis (SG). BPb dan UPb dianalisis dengan trometri spek massa plasma
yang digabungkan secara induktif. Variabilitas dalam dan antara individu dan koefisien korelasi intra-kelas (ICC; rasio varians
antara individu terhadap total yang diamati) dihitung menggunakan model efek campuran.
Hasil: ICC untuk sampel UPb sebagian besar di atas 0,5, jika disesuaikan dengan kreatinin atau SG, dan lebih tinggi untuk
sampel semalam dibandingkan dengan sampel siang hari. ICC tertinggi diperoleh untuk BPb (ICC = 0,97) dan untuk sampel
urin yang dikoreksi untuk pengenceran dengan SG atau kreatinin. ICC adalah 0,66 untuk sampel semalam yang disesuaikan
dengan kreatinin. Korelasi tinggi dengan BPb ditemukan untuk UPb 24 jam (rs = 0,77) dan sampel semalam, misalnya rs =
0,74 bila disesuaikan dengan SG. Terdapat variasi UPb diurnal dengan laju ekskresi terendah pada sampel semalam. Ada
juga hubungan yang signifikan antara laju ekskresi Pb dan laju aliran urin.
Kesimpulan: Selain BPb, UPb yang disesuaikan dengan kreatinin atau SG tampaknya menjadi biomarker yang berguna untuk
penilaian paparan dalam studi epidemiologi.

Pendanaan 1. Perkenalan

Rumah Sakit Universitas Sahlgrenska berdasarkan perjanjian ALF, nomor
hibah ALFGBG 74580 (LB) dan nomor hibah eksternal 88080 (GS).
EPA Swedia, nomor hibah 2153008 (GS). Sumber pendanaan tidak memiliki
keterlibatan lain dalam penelitian atau penyerahan.
Persetujuan etis
Penelitian ini disetujui oleh Dewan Peninjau Etika di Universitas Gothenburg
dan, semua peserta menandatangani persetujuan tertulis untuk berpartisipasi
dalam penelitian ini.
Timbal (Pb) adalah elemen non-esensial dan merupakan logam beracun yang
menimbulkan masalah kesehatan manusia. Meskipun paparan timbal telah menurun
seiring berjalannya waktu, dampak buruk terhadap kesehatan telah terlihat pada
anak-anak dan orang dewasa pada tingkat paparan yang rendah sebagaimana
ditinjau oleh The National Toxicology Program, AS (NTP, 2012) dan Bergdahl dan
Skerfving, 2022. Pada anak-anak, timbal mempengaruhi sistem saraf pusat juga
berada pada tingkat paparan sedang seperti yang ditunjukkan oleh hubungan
antara timbal dalam darah (BPb) dan IQ dalam studi prospektif (Berg dahl dan
Skerfving, 2022; Lanphear et al., 2019). Pada orang dewasa, hubungan sebab
akibat telah ditunjukkan antara paparan timbal dan hipertensi serta penyakit ginjal
kronis pada populasi umum (EFSA, 2010; NTP, 2012), juga pada populasi dengan tingkat BPb r

* Penulis yang sesuai. PB 414, SE 405 30, Gothenburg, Swedia.

Alamat email: gerd.sallsten@amm.gu.se (G.Sallsten).

https://doi.org/10.1016/j.envres.2022.113412 Diterima
15 Februari 2022; Diterima dalam bentuk revisi 12 April 2022; Diterima 29 April 2022 Tersedia online 4 Mei
2022
0013-9351/© 2022 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC (http://creativecommons.org/licenses/by nc/4.0/).
Machine Translated by Google
G. Sallsten dkk.
Swedia (Gambelunghe dkk., 2016; Harari dkk., 2018).
Paparan Pb pada masyarakat umum terjadi terutama melalui makanan,
debu, atau air minum, namun menghirup asap rokok dan udara sekitar yang
terkontaminasi Pb juga dapat berkontribusi (Bergdahl dan Skerfv ing, 2022).
Timbal sebagian besar disimpan di tulang (waktu paruh 5–20 tahun) sedangkan
BPb mencerminkan paparan terkini dan beban tubuh (Barbosa dkk., 2005;
Bergdahl dan Skerfving, 2022). BPb adalah biomarker yang paling umum
digunakan untuk paparan timbal baik pada populasi umum maupun pada
paparan di tempat kerja. Di dalam darah, sekitar 99% Pb ditemukan di eritrosit, mengosongkan kekosongan pertama pada hari itu dan mencatat waktu dan
sedangkan kadarnya di plasma sangat rendah. Ekskresi timbal terjadi melalui
feses dan urin, dan timbal dalam urin (UPb) terkadang digunakan sebagai
penanda biologis paparan. Ada kemungkinan bahwa UPb mencerminkan fraksi
timbal yang dapat disaring dalam plasma (Tsaih et al., 1999; Barbosa et al.,
2005, Sommar et al., 2014), yang pada paparan konstan berada dalam
kesetimbangan dengan Pb dalam sel darah merah dan tulang. . Jika paparan
berubah maka UPb akan berubah lebih cepat dibandingkan BPb. Selain itu,
konsentrasi UPb dapat bervariasi seiring dengan diuresis, dan untuk
memperbaikinya, UPb sering disesuaikan menggunakan berat jenis (SG) atau
kreatinin (crea). Data mengenai hubungan antara BPb dan UPb pada
masyarakat umum masih terbatas (Bergdahl dan Skerfving, 2022; Sommar et al., 2014).
Untuk studi epidemiologi dan penilaian risiko diperlukan data keterpaparan
yang solid. Dalam banyak penelitian, hanya satu sampel per individu yang
dikumpulkan; untuk pengambilan sampel urin, sampel pagi pertama atau
sampel spot siang hari. Hal ini dapat menimbulkan bias kesalahan klasifikasi
(Rappaport dan Kupper, 2008; Wang et al., 2019) jika konsentrasi bervariasi
dari waktu ke waktu karena perubahan paparan eksternal, aktivitas sehari-hari,
atau status fisiologis. Agar satu sampel dapat mewakili paparan jangka panjang,
variabilitas dalam individu harus rendah dan bila digunakan dalam studi
epidemiologi, rasio antara variabilitas dalam individu dan variabilitas antar
individu harus kecil. Untuk biomarker, koefisien korelasi intra-kelas (ICC), yaitu
rasio varian antar individu terhadap varian total, sering kali dihitung.
Nilai ICC yang melebihi 0,75 dianggap memiliki keandalan yang baik hingga
sangat baik dalam klasifikasi paparan, sedangkan nilai ICC di bawah 0,4
menunjukkan bahwa satu sampel akan memberikan keandalan yang buruk
(Rosner, 2015). Variabilitas timbal dalam darah dan urin pada populasi umum
masih belum diteliti (Sommar et al., 2014; Wang et al., 2016). BPb paling sering
digunakan dalam studi epidemiologi tetapi terkadang sampel darah kurang.
Informasi mengenai variasi diurnal timbal dalam urin dan pengaruh laju aliran
juga terbatas.
Dalam laporan ini, kami melakukan pendekatan terhadap kekurangan
informasi ini dengan menggunakan “biobank variabilitas” berdasarkan 60
individu dewasa sehat dan tidak merokok di Swedia (Sallsten dan Barregard,
2021; Barregard dkk., 2021). Tujuan kami adalah untuk menilai variabilitas
timbal dalam sampel darah dan urin berulang, dan mengklarifikasi apakah UPb
dapat berguna dalam studi epidemiologi. Sampel urin berjangka waktu
dikumpulkan pada titik waktu tetap dan dikoreksi menggunakan kreatinin dan
SG. Dengan demikian, variasi diurnal untuk jenis sampel urin yang berbeda
juga dapat diperiksa serta hubungan antara BPb dan berbagai ukuran UPb.
2. Metode
2.1. Subjek penelitian, pengambilan sampel darah dan urin
Kami telah mendirikan biobank yang tersedia secara terbuka yang mencakup
60 individu sehat, 29 pria dan 31 wanita, dengan pengambilan sampel darah
dan urin berulang kali. Tidak ada yang menderita diabetes, hipertensi, penyakit
ginjal, atau pengobatan penyakit kronis lainnya yang dilaporkan sendiri. Biobank
telah dijelaskan secara rinci di tempat lain (Sallsten dan Barregard, 2021).
Subjek penelitian berusia 21–64 tahun (median 31 tahun), seluruhnya bukan
perokok (87% tidak pernah merokok). Sebagian besar peserta lahir di Swedia
namun 37% lahir di negara lain. BMI dihitung dari berat badan dan tinggi badan.
Median konsumsi daging dan ikan masing-masing adalah 4,5 mela/minggu dan
2 kali makan/minggu, serupa antara pria dan wanita. Semua individu memiliki
kreatinin serum dan perkiraan laju filtrasi glomerulus dalam batas normal.
Penelitian Lingkungan 212 (2022) 113412
Sampel darah non-puasa dikumpulkan dua kali dalam tabung bebas logam
Lithium heparin (Vacuette 454.056, Greiner Bio-One, US untuk darah lengkap
dan BD 368886, Becton Dickson, US untuk eritrosit) dengan selang waktu
kurang lebih satu minggu. Dua sampel darah lengkap dan satu sampel eritrosit
hilang dari 120 sampel potensial. Pengambilan sampel urin juga dilakukan dua
kali; pada enam titik waktu selama dua periode 24 jam: pada pukul 9.30, 12.00,
14.30, 17:30, 22:00 dan semalaman (ON) sehingga menghasilkan total 12
sampel per subjek. Pada pagi hari awal hari, subjek diinstruksikan untuk
tanggal dalam protokol sebagai waktu mulai pengambilan sampel 24 jam.
Sampel semalam dikumpulkan keesokan paginya (kira-kira pukul 22:00 hingga
pagi hari pertama). Mereka diinstruksikan untuk mengumpulkan setiap
kekosongan, pada waktu tertentu, menggunakan botol terpisah dan mencatat
waktu setiap kekosongan. Botol polipropilen digunakan untuk menampung urin
dan tabung mikro polipropilen untuk alikuot sebagaimana dijelaskan secara
rinci oleh Sallsten dan Barregard (2021). Untuk setiap periode pengambilan
sampel urin, total volume dan waktu pengambilan sampel dicatat. Dua sampel
urin dari 720 sampel potensial tidak lengkap. Kreatinin (Crea) dan berat jenis
(SG) diukur pada semua sampel urin (Sallsten dan Barregard, 2021).
Penelitian ini disetujui oleh komite Etika di Universitas Gothenburg (Dnr:
213–12).
2.2. Analisis prospek dan transformasi data
Konsentrasi timbal dalam urin dan darah dianalisis di Institut Nasional
Kesehatan Kerja di Oslo, Norwegia (NIOH). Laboratorium secara rutin
mengambil bagian dalam program pengendalian mutu eksternal.
Metode analisis logam dalam urin, serta kadar dan variabilitas 22 elemen dalam
urin 24 jam, telah dijelaskan secara rinci di tempat lain (Barregard et al., 2021).
Sampel urin dianalisis dengan spektrometri massa sektor-bidang plasma (ICP-
SF-MS) yang digabungkan secara induktif. Analisis sampel darah utuh, plasma
dan sel darah merah dilakukan dengan spektrometri massa quadrupole plasma
yang digabungkan secara induktif (ICP-QMS) menggunakan instrumen Agilent
8800 Triple Quadrupole ICP-MS (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)
yang dikalibrasi dengan solusi standar yang cocok dengan matriks. Larutan
standar internal (100 ÿL) galium, germanium, indium dan talium,
mengandung 2,0 ÿg mLÿ 1
1
dan 100 ÿL larutan 129I yang mengandung sekitar 1,7 ÿg mLÿ 129I,
ditambahkan ke 0,5 mL darah utuh, plasma atau sel darah merah dalam tabung
polipropilen 15 mL sebelum diencerkan menjadi 5 mL dengan larutan yang
mengandung 2% (b/b) amonium hidroksida (NH4OH), 4% (b/b) n-butanol, 0,1%
(b/V) asam etilendiamintetraasetat (EDTA) dan 0,1% (b/b) Triton X-100. Larutan
pengenceran dibuat dari larutan NH4OH (ÿ25% NH3 dalam H2O, TraceSELECT®
Ultra, untuk analisis jejak) n-butanol (CHROMASOLV® PLUS, untuk HPLC,
ÿ99,7%), EDTA (bahan dasar logam jejak 99,995%) yang dibeli dari Sigma-
Aldrich (St. Louis, MO, USA) dan Triton X-100 (pro analisis) dibeli dari Merck
(Darmstadt, Jerman). Seronorm™ Trace Elements (Seronorm™, Sero AS,
Billingstad, Norwegia) bahan kontrol kualitas darah lengkap dan urin manusia
digunakan untuk jaminan kualitas. Untuk darah utuh digunakan dua sampel
kendali mutu Seronorm L1 (lot 1.406.263) dan Seronorm L2 (lot 1.406.264);
hasilnya (rata-rata, ± standar deviasi) versus nilai yang direkomendasikan
adalah 10,9 ÿg/L ± 0,16 (N = 14) versus 9,9 ÿg/L, 320 ÿg/L ± 6,5 (N = 14) versus
337 ÿg/L. Untuk urin digunakan dua sampel kendali mutu Seronorm L1 (lot
1.403.080) dan Seronorm L2 (lot 1.403.081); hasilnya (rata-rata, ± standar
deviasi) versus nilai yang direkomendasikan adalah 0,45 ÿg/L ± 0,03 (N = 16)
versus 0,72 ÿg/L, 84,5 ÿg/L ± 2,9 (N = 16) versus 80,1 ÿg/L.
Batas deteksi (DL, 3*SD dari sampel kosong, dihitung pada setiap hari
analisis) untuk timbal dalam urin bervariasi antara 0,03 dan 0,08 ÿg/L dan
konsentrasi dalam 12 sampel (1,7%) berada di bawah DL. Untuk darah dan
eritrosit (EryPb) tidak ada sampel yang berada di bawah DL (darah utuh 0,09–
0,11 ÿg/L, eritrosit 0,09–0,19 ÿg/L). Konsentrasi urin di bawah DL digantikan
oleh DL dibagi dengan akar kuadrat 2 dalam perhitungan statistik (Hornung dan
Reed, 1990). Untuk plasma,
2
Machine Translated by Google

G. Sallsten dkk. Penelitian Lingkungan 212 (2022) 113412

namun, hampir semua sampel (96%) memiliki kadar di bawah DL (0,10–0,16 ÿg/
L), dan hasilnya tidak dikomentari lebih lanjut.
Laju ekskresi timbal per jam (UPbrate) dan per 24 jam (24hUPb) dihitung dari
konsentrasi UPb, volume, dan waktu pengambilan sampel. Laju aliran urin (UF)
dihitung dari waktu pengambilan sampel dan volume urin.
Konsentrasi timbal dalam urin disesuaikan untuk diuresis menggunakan kreatinin
dan SG (UPbcrea, UPbSG). Standar SG = 1,015 digunakan dalam penyesuaian
SG (Suwazono et al., 2005). Untuk UPbcrea, 45 sampel dikeluarkan karena urin
terlalu encer atau pekat (Crea <0,3 g/L atau >3 g/L) (Cocker et al., 2011). Untuk
UPbSG, 54 sampel dikeluarkan karena terlalu pekat (SG > 1,030) (DHHS, 2004;
Smol ders et al., 2014).
Hubungan antara laju aliran urin dan laju ekskresi timbal dinilai dalam individu
dengan perhitungan koefisien korelasi Spearman (rs) untuk setiap peserta. Rata-
rata keseluruhan koefisien korelasi kemudian dihitung. Dalam model efek
campuran, jenis kelamin, usia, dan BMI juga dimasukkan sebagai efek tetap
dalam model bersama dengan laju aliran urin yang ditransformasikan log.
Semua perhitungan dilakukan dengan paket perangkat lunak SAS versi 9.4
(SAS Institute, Cary, NC, USA). Signifikansi statistik ditetapkan pada p < 0,05
untuk semua tes dan interval kepercayaan dua sisi digunakan.
3. Hasil

Sampel urin dari “biobank variabilitas” disimpan dalam freezer bersuhu rendah 3.1. Tingkat timbal dan hubungan antara timbal dalam darah dan urin
dan terbuka bagi peneliti untuk memeriksa variabilitas normal biomarkernya
(Sallsten dan Barregard., 2021; Barregard et al., 2021). Rata-rata geometrik biomarker timbal secara signifikan lebih tinggi pada pria
dibandingkan pada wanita, 11,2 ÿg/L dan 8,2 ÿg/L dalam darah lengkap dan 0,59
ÿg dan 0,42 ÿg dalam urin 24 jam (Tabel 1). Tingkat ekskresi Pb (ÿg/jam) dan
2.3. Statistik konsentrasi UPb yang tidak disesuaikan juga lebih tinggi pada pria, sedangkan
perbedaan berdasarkan jenis kelamin tidak signifikan secara statistik ketika
konsentrasi Pb urin siang hari atau ON spot disesuaikan dengan kreatinin atau
Karena beberapa sampel tersedia untuk setiap peserta penelitian, nilai dalam
SG (Tabel 1 ) .
(ÿ2 wY ) dan antara (ÿ2 oleh ) variabilitas individu dihitung menggunakan model efek
Koefisien korelasi Spearman antara timbal dalam darah dan sampel urin 24
campuran, secara terpisah untuk konsentrasi timbal, UPbcrea, UPbSG, UPbrate dan 24hUPb. Transformasi log
jam adalah tinggi (rs = 0,77 untuk darah lengkap dan 0,72 untuk eritrosit, p <
natural digunakan karena datanya sangat miring. Untuk menentukan apakah varians umum dapat digunakan
0,0001), Tabel 2 dan Gambar 1. Korelasi hanya sedikit lebih rendah untuk sampel
untuk pria dan wanita (yaitu jika ÿ2
wY
urin ON dan korelasi tertinggi ditemukan antara sampel urin darah dan SG yang
oleh(laki-laki) = ÿ2
oleh(wanita), dan ÿ2
dikoreksi (rs = 0,74). Korelasi Spearman antara sampel urin 24 jam dan urin
(pria) = ÿ2 wY(wanita)), kami menggunakan model efek campuran yang hanya
semalam
berisi intercept saja. Tiga struktur varians yang berbeda dibandingkan: varians
umum antara dan dalam individu untuk pria dan wanita, varians yang berbeda
antara individu tetapi umum dalam individu, dan varians yang berbeda antara dan Tabel 2
dalam individu, menggunakan uji rasio kemungkinan (tingkat signifikansi; p < 0,05) Koefisien korelasi Spearman antara biomarker timbal dalam sampel darah, urin 24
dimana selisih -2 log kemungkinan mengikuti distribusi chi kuadrat (Rappaport jam (ÿg) dan urin semalam (dihitung menggunakan tingkat rata-rata hari 1 dan 2
dan Kupper, 2008). Kemudian perkiraan rasio varians antar individu terhadap total untuk setiap individu).
varians yang diamati, ICC, dihitung. Dalam beberapa model (menggunakan
EryPb Sampel urin semalaman urin
struktur varians yang ditentukan di atas) jenis kelamin, usia, BMI, waktu ÿg/L 24 jam
pengumpulan atau laju aliran urin (transformasi log) juga ditambahkan sebagai
UPb UPb UPbSG Tingkatkan UPb
efek tetap untuk mengevaluasi signifikansi parameter ini (p <0,05), lihat di bawah .
ÿg/L ÿg/g ÿg/L ÿg/jam ÿg/24 jam
menciptakan

Rata-rata geometris (rata-rata kuadrat terkecil) dan terval kepercayaan 95% BPb 0,97 0,60 0,63 0,74 0,73 0,77
(CI) dihitung untuk variabel utama yang berbeda menggunakan struktur varians EryPb 0,60 0,58 0,74 0,71 0,72
yang ditentukan di atas (dengan atau tanpa jenis kelamin sebagai efek tetap UPb ÿg/L 0,47 0,71 0,64 0,58

dalam model). Rata-rata geometrik pada titik waktu yang berbeda dihitung UPb ÿg/g 0,82 0,69 0,69
menciptakan

menggunakan waktu dan jenis kelamin sebagai efek tetap dalam model.
UPbSG 0,74 0,68
Hubungan antara timbal dalam darah dan timbal urin dalam sampel urin ON
ÿg/L
atau 24 jam diperkirakan menggunakan koefisien korelasi Spearman. Tingkat UPbrate 0,83
rata-rata dari dua hari digunakan dalam perhitungan ini. ÿg/jam

Hubungan tersebut juga diperiksa dalam model regresi linier.

Tabel 1
Rata-rata geometrik (GM) dan interval kepercayaan 95% (95% CI) untuk timbal dalam sampel urin dan darah yang dihitung dari model efek campuran.
N Semua Pria (N = 29) Wanita (N = 31) p–nilai

GM (95% CI) GM (95% CI) GM (95% CI) seks

Air seni

24 jam UPb 119 0,50 (0,44–0,56) 0,59 (0,51–0,69) 0,42 (0,36–0,49) 0,0024
ÿg 24 jam UPb ÿg/L 119 0,31 (0,28–0,36) 0,38 (0,32–0,45) 0,26 (0,22–0,31) 0,0038
Semua sampel spot
UPb ÿg/L 718 0,31 (0,27–0,36) 0,37 (0,31–0,45) 0,27 (0,22–0,32) 0,01
UPbcrea ÿg/g krea 673 0,33 (0,29–0,36) 0,31 (0,26–0,36) 0,34 (0,30–0,39) 0,307
UPbSG ÿg/L 664 0,28 (0,25–0,31) 0,29 (0,24–0,35) 0,27 (0,24–0,31) 0,663
Tingkatkan ÿg/jam 718 0,020 (0,018–0,022) 0,024 (0,021–0,029) 0,018 (0,015–0,020) 0,004
Sampel semalam (ON).
UPb ÿg/L 119 0,37 (0,32–0,43) 0,44 (0,36–0,94) 0,31 (0,26–0,38) 0,016
UPbcrea ÿg/g krea 117 0,29 (0,26–0,33) 0,28 (0,24–0,34) 0,30 (0,25–0,35) 0,684
UPbSG ÿg/L 108 0,28 (0,25–0,31) 0,30 (0,24–0,38) 0,27 (0,24–0,31) 0,479
Tingkatkan ÿg/jam 119 0,016 (0,014–0,018) 0,020 (0,017–0,025) 0,013 (0,011–0,015) <0,001
Darah
Darah utuh ÿg/L 118 9,5 (8,6–10,5) 11.2 (9.8–12.7) 8.2 (7.2–9.3) 0,0015
Eritrosit ÿg/L 119 19,2 (17,6–21,0) 21.9 (19.4–24.7) 17.0 (15.1–19.1) 0,0045

3
Machine Translated by Google

G. Sallsten dkk. Penelitian Lingkungan 212 (2022) 113412

untuk pria dan 0,039 untuk wanita.

3.2. Variabilitas timbal dalam darah dan urin

Untuk sampel darah utuh dan eritrosit serta sampel urin 24 jam, model dengan
varian umum dapat digunakan baik untuk wanita maupun pria (uji rasio kemungkinan).
Varians antar individu didominasi dengan ICC di atas 0,8, Tabel 3A. Untuk sampel
urine titik, model dengan varian umum hanya dapat digunakan untuk beberapa
variabel timbal urin (untuk UPb semua sampel titik, sampel siang hari dan ON, untuk
sampel UPbcrea ON, dan untuk sampel siang hari dan ON UPbrate), sedangkan
dalam beberapa kasus berbeda varians antara dan dalam individu harus ada

Gambar 1. Hubungan antara timbal dalam darah dan timbal dalam urin 24 jam (rs =
Koefisien korelasi Spearman). Nilai rata-rata hari 1 dan hari 2 ditampilkan untuk
setiap individu.
sampel berada di sekitar 0,7 (p < 0,0001), terendah untuk konsentrasi timbal yang
digunakan untuk pria dan wanita (untuk UPbcrea semua sampel spot dan sampel
siang hari, untuk sampel UPbSG siang hari dan ON dan untuk UPbrate semua sampel
spot), Tabel 3B. Varians umum dalam individu dan varians antar individu yang berbeda
ditemukan pada UPbSG untuk semua sampel spot. Dalam model ini ICC yang lebih
tinggi umumnya diperoleh untuk laki-laki. ICC untuk UPb lebih tinggi untuk sampel ON
dibandingkan sampel spot tanpa memperhatikan waktu pengambilan sampel. ICC
tertinggi untuk sampel ON diperoleh untuk UPbrate (0,71, laki-laki dan perempuan)
dan untuk UPbSG (0,88, laki-laki).
Dua belas dari 18 nilai ICC (67%) diperkirakan berada di atas 0,5.

tidak disesuaikan. Kemiringan dan intersep dalam model regresi antara 24hUPb (ÿg)
versus BPb masing-masing adalah 0,046 dan 0,076. Dimasukkannya jenis kelamin,
umur, BMI dan laju aliran hanya menyebabkan sedikit perubahan kemiringan (0,044).
Rasio median antara 24hUPb (dalam ÿg) dan BPb adalah 0,054.
Rasio median ON urin UPbcrea (ÿg/g crea) dan BPb adalah 0,027
3.3. Irama sirkadian dan pengaruh laju aliran
Gambar 2 menunjukkan variasi tingkat rata-rata geometri UPb, UPbcrea, UPbSG
dan UPbrate selama enam waktu pengambilan sampel. Tingkat ekskresi terendah
untuk ON, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik dibandingkan yang lainnya

Tabel 3

A. Varians timbal yang ditransformasi log dalam sampel darah dan urin 24 jam dan ICC (korelasi intra-kelas).

Seluruh darah Eritrosit urin 24 jam

Nomor 118 119 119

ICC (umum untuk pria dan wanita) 0,974 0,961 0,806
Varians antar-individu, (95% CI) 0,15 (0,10–0,22) 0,12 (0,08–0,18) 0,18 (0,12–0,28)
Varians dalam-individu (95%CI) 0,004 (0,002–0,006) 0,004 (0,003–0,007) 0,04 (0,03–0,06)

B. Varians timbal yang diubah log dalam sampel urin dan ICC (korelasi intra-kelas).

Jenis sampel UPb ÿg/L UPb ÿg/g kreatinin UPbSG ÿg/L Tingkatkan ÿg/jam

Semua sampel spot

Jumlah sampel 718 673 664 718
ICC (umum untuk pria dan wanita) 0,417
Varians antar-individu, (95% CI) 0,24 (0,17–0,38)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,34 (0,30–0,38)
Pria ICC lihat di atas 0,717 0,675 0,574
Varians antar-individu, (95% CI) 0,20 (0,09–0,31) 0,25 (0,15–0,47) 0,23 (0,09–0,37)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,08 (0,07–0,09) 0,12 (0,11–0,14) 0,17 (0,15–0,20)
Wanita ICC Lihat di atas 0,532 0,494 0,405
Varians antar-individu, (95% CI) 0,13 (0,06–0,20) 0,12 (0,07–0,22) 0,15 (0,06–0,25)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,11 (0,10–0,14) 0,12 (0,11–0,14) 0,22 (0,19–0,26)
Semua sampel spot siang hari (semua dikurangi ON)
Jumlah sampel 599 556 556 599
ICC (umum untuk pria dan wanita) 0,408 0,515
Varians antar-individu, (95% CI) 0,27 (0,19–0,42) 0,19 (0,14–0,30)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,34 (0,30–0,38) 0,18 (0,16–0,21)
Pria ICC lihat di atas 0,738 0,693 lihat di atas
Varians antar-individu, (95% CI) 0,21 (0,10–0,32) 0,24 (0,11–0,36)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,07 (0,06–0,09) 0,10 (0,09–0,13)
Wanita ICC Lihat di atas 0,533 0,467 Lihat di atas
Varians antar-individu, (95% CI) 0,14 (0,06–0,21) 0,12 (0,05–0,19)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,12 (0,10–0,14) 0,14 (0,12–0,16)
Sampel semalam (ON).
Jumlah sampel 119 117 108 119
ICC (umum untuk pria dan wanita) 0,531 0,664 0,709
Varians antar-individu, (95% CI) 0,23 (0,14–0,43) 0,15 (0,10–0,26) 0,27 (0,18–0,44)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,20 (0,14–0,30) 0,08 (0,06–0,12) 0,11 (0,08–0,16)
Pria ICC lihat di atas lihat di atas 0,876 lihat di atas
Varians antar-individu, (95% CI) 0,34 (0,14–0,53)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,05 (0,03–0,10)
Wanita ICC Lihat di atas Lihat di atas 0,431 Lihat di atas
Varians antar-individu, (95% CI) 0,09 (0,003–0,17)
Varians dalam-individu/antara hari, (95%CI) 0,12 (0,07–0,21)

4
Machine Translated by Google
G. Sallsten dkk.
Gambar 2. Rata-rata geometrik timbal urin untuk titik waktu pengambilan sampel yang berbeda.
titik waktu pengambilan sampel. Hasil serupa diperoleh untuk UPbcrea kecuali pada titik
waktu 17:30. Konsentrasi timbal yang tidak disesuaikan dalam urin ON dan pukul 09.30
keduanya secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada pukul 12:00, 14:30, dan 17:30.
Untuk UPbSG, tingkat tertinggi ditemukan pada pukul 09.30, dengan perbedaan yang
signifikan secara statistik dibandingkan pukul 12.00, 14.30, dan 17.30.
Ada hubungan positif yang signifikan antara laju aliran urin dan laju ekskresi timbal
pada individu. Rata-rata dari 60 koefisien korelasi Spearman individu adalah 0,34 (p <
0,0001, uji-t) tetapi agak lebih rendah ketika sampel ON dikeluarkan (rata-rata rs = 0,26,
p < 0,0001). Kemiringan regresi log-log tingkat ekskresi timbal versus UF adalah untuk
semua sampel 0,30 (n = 718, p < 0,0001), dan 0,26 (n =
599, p < 0,0001) ketika sampel ON dikeluarkan. Seperti disebutkan di bagian metode,
hasil ini diperoleh dalam analisis model campuran, disesuaikan dengan usia, jenis
kelamin, dan BMI. Ketika waktu juga dimasukkan dalam model, waktu bukanlah faktor
yang signifikan ketika sampel semalaman dikeluarkan. Hal ini menunjukkan bahwa pada
siang hari variasi UPbrate terutama dijelaskan oleh variasi UF.
4. Diskusi
Temuan paling menarik dalam penelitian ini adalah timbal urin dalam urin 24 jam dan
urin ON sangat berkorelasi dengan BPb dan ICC untuk UPbcrea, UPbSG, dan UPbrate
tinggi. Selain itu, hasil menunjukkan bahwa laju ekskresi UPb paling rendah pada malam
hari dan meningkat seiring dengan laju aliran urin.
4.1. Hubungan antara timbal dalam urin dan darah
UPb telah digunakan dalam pemantauan biologis timbal hanya pada tingkat terbatas
(Bergdahl dan Skerfving, 2022). Lebih dari 99% BPb ditemukan di eritrosit, namun UPb
berasal dari Pb dalam plasma dan disaring di glomeruli. Ada juga beberapa reabsorpsi
tubular. Pada paparan di tempat kerja dan BPb yang tinggi, rasio antara PPb dan BPb
meningkat karena kejenuhan situs pengikatan Pb di eritrosit (Bergdahl dan Skerfving,
2022), dan dengan demikian rasio antara UPb dan BPb juga meningkat (Bergdahl dkk.,
1997; Gulson dkk., 1998; Fukui dkk., 1999). Pada tingkat paparan rendah pada individu
yang hanya terpapar lingkungan, Sommar et al. (2014) menemukan hubungan linier
antara UPb dalam urin ON yang disesuaikan dengan kreatinin dan BPb, sesuai dengan
hasil penelitian kami. Kami menemukan korelasi yang tinggi antara BPb dan ON urin
5
Penelitian Lingkungan 212 (2022) 113412
sampel, baik yang tidak disesuaikan (rs = 0,60) maupun yang disesuaikan dengan pengenceran (rs =
0,63–0,73) UPb. Oleh karena itu, ketika BPb tidak tersedia atau menjadi bias karena
perubahan besar dalam fraksi volume eritrosit, UPb dapat menjadi alternatif yang berguna
dalam studi epidemiologi, terutama karena variabilitas intra-individu kecil, seperti yang
dibahas di bawah. Timbal dalam urin mungkin juga berguna sebagai proksi kadar Pb
plasma dalam studi toksisitas timbal (Tsaih dkk., 1999), sedangkan pada tingkat individu
variabilitasnya terlalu besar untuk menggunakan UPb dalam memprediksi kadar PPb
yang sangat rendah (Bergdahl dan Skerfving, 2022; Tsaih dkk., 1999; Barbosa dkk.,
2005; Sommar dkk., 2014).
4.2. Variabilitas timbal dalam urin dan darah
Beberapa penelitian sebelumnya telah meneliti variabilitas timbal dalam urin pada
populasi orang dewasa secara umum. Temuan pada 20 pria Swedia dilaporkan oleh
Sommar et al. (2014) dan pada 11 pria Tiongkok oleh Wang et al. (2016).
Kedua penelitian tersebut menunjukkan hasil yang cukup berbeda. Pada laki-laki Swedia,
ICC untuk urin ON relatif sama dengan penelitian ini; UPb 0,34 vs 0,53 dalam penelitian
kami, UPbcrea 0,87 vs 0,66, UPbSG 0,78 vs 0,88, UPbrate 0,52 vs 0,71 meskipun
faktanya sampel urin dikumpulkan dalam jarak beberapa bulan, dan dalam penelitian
kami hanya berjarak satu minggu. Pada pria Tiongkok, sampel disesuaikan untuk
kreatinin dan ICC untuk UPbcrea sangat rendah baik untuk sampel spot maupun sampel
24 jam (ÿ0,10).
Dalam sampel ON yang dikumpulkan dengan selang waktu beberapa hari, ICC untuk UPbcrea
adalah 0,36 dan dalam sampel yang dikumpulkan dengan selang waktu beberapa bulan, ICC
untuk UPbcrea adalah 0,11. Namun, tingkat UPb pada pria Tiongkok sekitar 10 kali lebih tinggi
dibandingkan penelitian kami dan penelitian yang dilakukan oleh Sommar dkk. (2014). ICC untuk
sampel 24 jam tinggi dalam penelitian ini tetapi pengumpulan sampel jenis ini dalam kelompok
besar sulit dilakukan.
Untuk darah, ICC yang sangat tinggi diperoleh dalam penelitian kami (ICC =
0,97), konsisten dengan ICC = 0,95 pada subjek tidak terpapar pada penelitian Sommar
dkk. (2014) tetapi lebih tinggi dibandingkan penelitian lain yang dilakukan hanya pada
wanita (ICC = 0,83) (Smith et al., 2002). Pada pekerja yang terpapar timbal, ICC yang
sedikit lebih rendah (0,91) ditemukan oleh Sommar dkk. (2014). ICC yang tinggi untuk
BPb (0,81) juga diperoleh ketika sampel darah dikumpulkan selama periode enam tahun
pada subjek lanjut usia di Korea (Lee et al., 2017). Dalam studi epidemiologi timbal dalam
eritrosit juga dapat digunakan karena ICC untuk timbal dalam eritrosit hampir sama
dengan timbal dalam darah utuh (0,96 vs 0,97).
Dalam penelitian kami, varian Pb dalam urin individu cenderung meningkat
Machine Translated by Google
G. Sallsten dkk.
lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki yang mengakibatkan ICC lebih rendah.
Kinetika Pb yang berbeda telah dilaporkan antara perempuan dan laki-laki (Barbosa et al.,
2005, Popovic et al., 2005). Wanita pramenopause tampaknya lebih banyak menahan Pb
atau melepaskan Pb lebih lambat dibandingkan wanita pascamenopause dan pria.
Sepengetahuan kami, investigasi struktur varians yang berbeda berdasarkan gender pada
populasi umum untuk logam sebelumnya hanya dilakukan untuk kadmium (Akerstrom et
al., 2014). Untuk UPbcrea, struktur varians umum ditemukan untuk sampel ON tetapi
varians berbeda untuk siang hari serta untuk semua sampel titik. Lebih mudah untuk
menemukan varians yang berbeda pada semua sampel titik karena jumlah observasinya
jauh lebih besar dibandingkan sampel ON.
Nilai ICC yang melebihi 0,75 dianggap diinginkan untuk keandalan yang sangat baik
dalam klasifikasi paparan, sedangkan nilai di bawah 0,4 menunjukkan bahwa sampel
tunggal tidak dapat diterima (Rosner, 2015). Kesimpulannya timbal dalam darah, eritrosit
dan urin yang dikoreksi pengencerannya dengan kreatinin atau SG tampaknya sesuai
untuk penilaian paparan pada populasi umum dalam studi epidemiologi. Untuk Pb dalam
urin yang disesuaikan dengan pengencerannya, ICC dapat diterima baik untuk sampel
ON maupun siang hari.
4.3. Variasi diurnal dan pengaruh laju aliran terhadap ekskresi timbal
dalam urin
Ekskresi Pb paling rendah pada sampel semalaman. Variasi harian PBrate dalam
urin juga telah ditunjukkan pada 19 pekerja logam laki-laki yang terpajan di tempat kerja
(Yokoyama et al., 2000, Aono dan Araki, 1988). Pada para pekerja ini, Pbrate paling
rendah dalam urin ON dan ritme sirkadian Pb dalam urin sejajar dengan ritme plasma dan
eritrosit (Yokoyama et al., 2000). Namun, para pekerja ini memiliki Pbrate sekitar 100 kali
lebih tinggi dibandingkan subjek penelitian kami.
Variasi UPbrate diurnal kemungkinan dipengaruhi oleh variasi laju aliran urin. Kami
menemukan korelasi yang signifikan antara UPbrate dan UF untuk semua sampel urin
serta sampel siang hari. Hubungan ini masih signifikan ketika waktu dimasukkan dalam
model efek campuran, selain BMI, usia dan jenis kelamin. Ketika semua sampel
dimasukkan, waktu dan UF berkontribusi signifikan terhadap UPbrate, tetapi ketika sampel
ON dikeluarkan, waktu tidak lagi signifikan secara statistik. Hal ini menunjukkan bahwa
pada siang hari variasi UPbrate terutama dijelaskan oleh variasi UF. Pada malam hari UF
menurun, karena berkurangnya asupan cairan dan faktor hormonal. Namun juga, laju
filtrasi glomerulus menurun di malam hari, dan dalam sampel ON kita tidak dapat
memisahkan dampak penurunan UF pada UPbrate dari dampak faktor lain. Variasi diurnal
juga ditemukan untuk UPbcrea, meskipun agak dilemahkan. Kreatinin juga memiliki variasi
diurnal dengan
tingkat ekskresi terendah pada sampel ON dan korelasi positif dengan UF (Sallsten dan
Barregard, 2021).
Hasil kami konsisten dengan yang ditemukan di antara 19 pekerja logam yang
disebutkan di atas, di mana ditemukan hubungan yang signifikan antara UPbrate dan UF
(Araki et al., 1990). Karena para pekerja ini terpapar logam di tempat kerja (di siang hari),
hal ini mungkin berkontribusi terhadap variasi UPbrate.
Telah disarankan bahwa evaluasi hubungan potensial antara hasil kesehatan dan
paparan bahan kimia menggunakan data urin harus dinilai tidak hanya berdasarkan
konsentrasi biomarker tetapi juga berdasarkan tingkat ekskresi massal (Hays et al., 2015) .
4.4. Kadar timbal dalam urin dan darah
Kadar timbal dalam urin yang ditemukan dalam penelitian ini sangat mirip dengan
hasil penelitian NHANES dari tahun 2015 hingga 2016 untuk subjek yang berusia lebih
dari 20 tahun untuk UPb dan UPbcrea (NHANES. Pusat Pengendalian dan Pencegahan
Penyakit, 2019). Beberapa penelitian pada populasi umum menunjukkan tingkat yang
lebih tinggi namun hasil pada non-perokok tidak disajikan secara terpisah (Sommar et al.,
2014; Hoet et al., 2013; Morton et al., 2014).
Tingkat UPb yang jauh lebih tinggi ditemukan pada populasi di Belgia dan Inggris (Hoet et
al., 2013; Morton et al., 2014) namun tidak pada UPbcrea (Morton et al., 2014). Di
NHANES. Pusat Pengendalian Penyakit
6
Penelitian Lingkungan 212 (2022) 113412
dan Pencegahan (2019) tren penurunan UPb dan UPbcrea yang jelas dari tahun 1999
hingga 2016 terlihat pada kelompok umur di atas 20 tahun.
BPb secara signifikan lebih tinggi pada pria dibandingkan wanita seperti yang
ditunjukkan juga pada NHANES dan subjek di Swedia (Jain, 2016; Bjermo et al., 2013;
Wennberg et al., 2017). Rata-rata geometrik sebesar 9,5 ÿg/L yang ditemukan dalam
penelitian kami serupa dengan 9,2 ÿg/L di antara non-perokok pada populasi dewasa AS
pada periode 2011–2012 (Jain, 2016) dan serupa dengan subjek di Swedia bagian utara
pada tahun 2014 ( Wennberg dkk., 2017). Dalam sebuah penelitian terhadap lansia di
Korea (2008–2014), tingkat rata-rata geometrik yang lebih tinggi (19 ÿg/L) diperoleh di
antara non-perokok (Lee et al., 2017). Di Swedia, BPb mengalami penurunan selama
tahun 1990–2009 dan setelah itu tidak ditemukan penurunan lebih lanjut hingga tahun
2014 (Wennberg et al., 2017). Studi dari awal tahun 2000-an menunjukkan secara umum
kadar darah lebih tinggi (Jain, 2016, Simi´c et al., 2022).
4.5. Keterbatasan dan kekuatan
Jumlah individu dalam penelitian ini mungkin terlalu kecil untuk mempelajari hubungan
antara biomarker dan efek buruk terhadap kesehatan. Sampelnya 3–5 kali lebih besar
dibandingkan dua penelitian sebelumnya mengenai ICC untuk timbal urin pada orang
dewasa (Sommar et al., 2014; Wang et al., 2016). Keterbatasan penting adalah bahwa
interval antara pengumpulan berulang adalah satu minggu dan sampel yang dikumpulkan
setelah periode yang lebih lama akan lebih baik dan mungkin menunjukkan ICC yang lebih
rendah. Namun, penelitian Sommar et al. (2014) menemukan ICC untuk Pb darah dan
urin serupa dengan hasil kami meskipun interval pengumpulannya 2-3 bulan. Kekuatan
penelitian ini adalah sampel urin dan darah dikumpulkan pada semua individu.
Sebagian kecil (1,7%) urin memiliki kadar Pb di bawah batas deteksi, namun hal ini
tidak mempengaruhi temuan kami. Ketika sampel urin dikoreksi untuk pengenceran,
beberapa nilai kreatinin berada di luar batas yang direkomendasikan
nilai batas (Cocker et al., 2011) dan dikeluarkan. Untuk SG kami hanya mengecualikan
sampel di atas 1.030, meskipun Ikeda dkk. (2003) merekomendasikan nilai batas berikut
untuk SG; <1,010 dan >1,030. Namun, Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan
Amerika Serikat telah merekomendasikan nilai yang dapat diterima yaitu 1,001-1-030
dalam pedoman pengujian obat mereka (DHHS, 2004; Smolders et al., 2014). Sangat
sedikit sampel yang berada di bawah 1,005 tetapi hampir 15% berada di bawah 1,010
(Sallsten dan Barregard., 2021).
Terlalu banyak sampel akan dikeluarkan jika batas bawah 1,010 digunakan.
Koreksi kreatinin mengasumsikan bahwa kreatinin diekskresikan pada tingkat yang
konstan, namun pada kenyataannya tingkat ekskresi kreatinin juga bervariasi berdasarkan
kecepatan aliran urin (Araki et al., 1990; Middleton et al., 2019; Sallsten dan Bar Regard,
2021). Persamaan telah disarankan untuk meningkatkan koreksi kreatin (Araki et al., 1990;
Middleton et al., 2019). Metode penyesuaian koreksi kreatinin yang dimodifikasi mungkin
menghasilkan ICC yang lebih tinggi untuk UPbcrea.
Penelitian ini dilakukan pada pria dan wanita bukan perokok dari sebuah kota di pantai
barat Swedia. Studi oleh Sommar dkk. (2014) hanya memasukkan laki-laki dari kota lain
di Swedia Selatan. Hasil kami mungkin tidak valid untuk orang dengan pola makan atau
kebiasaan merokok yang berbeda.
Subyek diinstruksikan dengan cermat bagaimana mengumpulkan sampel urin pada titik
waktu yang berbeda dan mencatatnya. Namun, kami tidak dapat mengesampingkan bahwa ada
beberapa kesalahan yang terjadi.
Analisis logam dilakukan di Institut Nasional Kesehatan Kerja di Norwegia
menggunakan teknik spektrometri massa. Sampel kendali mutu dimasukkan dan
menunjukkan hasil yang memuaskan.
4.6. Kesimpulan
ICC sangat baik untuk timbal dalam darah lengkap dan eritrosit tetapi juga tinggi untuk
timbal urin yang disesuaikan dengan pengenceran dan korelasi antara kedua biomarker
tersebut tinggi. Oleh karena itu, UPb yang disesuaikan dengan pengenceran dengan
kreatinin atau berat jenis tampaknya menjadi biomarker yang dapat digunakan untuk
penilaian paparan dalam studi epidemiologi. Terdapat variasi diurnal timbal dalam urin
dengan laju ekskresi paling rendah
Machine Translated by Google
G. Sallsten dkk.
sampel semalam, tetapi ICC serupa untuk sampel ON dan siang hari. Ada hubungan
positif yang signifikan antara laju aliran urin dan laju ekskresi timbal pada individu
yang menjelaskan sebagian besar variasi laju ekskresi timbal di siang hari.
Kontribusi penulis
Konseptualisasi, GS dan LB; Kurasi data, LB, GS, DGE, B.
B., SW; Analisis logam; BB Analisis formal dan penulisan draf asli; GS; menulis –
mengulas & mengedit; GS, LB, BB, SW, DGE; Akuisisi pendanaan; LB, GS
Deklarasi kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak mempunyai kepentingan finansial
atau hubungan pribadi yang saling bersaing yang dapat mempengaruhi pekerjaan
yang dilaporkan dalam makalah ini.
Referensi
Akerstrom, M., Barregard, L., Lundh, T., Sallsten, G., 2014. Variabilitas urin
ekskresi kadmium dalam sampel urin spot, buang air kecil di pagi hari, dan urin 24 jam pada populasi
sehat yang tidak merokok: implikasi terhadap desain penelitian. J.Ekspo. Sains.
Mengepung. Epidemiol. 24, 171–179.
Aono, H., Araki, S., 1988. Irama Sirkadian pada Ekskresi Logam Berat dan Zat Organik pada Pekerja Logam
Dalam Kaitannya dengan Mekanisme Ekskresi Ginjal: Analisis Profil, vol. 60, hal.1–6.
Araki, S., Sata, F., Murata, K., 1990. Penyesuaian laju aliran urin: pendekatan yang lebih baik untuk
pemantauan biologis. Int. Lengkungan. Mengepung. Kesehatan. 62, 471–477.
Barbosa Jr., F., Tanus-Santos, JE, Gerlach, RF, Parsons, PJ, 2005. Tinjauan kritis terhadap biomarker yang
digunakan untuk memantau paparan timbal pada manusia: keuntungan, keterbatasan, dan kebutuhan
masa depan. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 113, 1669–1674.
Barregard, L., Ellingsen, DG, Berlinger, B., Weinbruch, S., Harari, F., Sallsten, G., 2021.
Variabilitas normal dari 22 elemen dalam sampel urin 24 jam – dihasilkan dari biobank dari individu
sehat yang tidak merokok. Int. J.Hyg. Mengepung. Kesehatan. 233 April 113693 doi: 10.1016.
Bergdahl, IA, Schütz, A., Gerhardsson, L., Jensen, A., Skerfving, S., 1997. Memimpin
konsentrasi dalam plasma manusia, urin dan seluruh darah. Pindai. J.Pekerjaan. Mengepung.
Kesehatan 23, 359–363.
Bergdahl, IA, Skerfving, S., 2022. Memimpin. Dalam: Nordberg, G., Costa, M. (Eds.), Handbook on the
Toxicology of Metals, edisi kelima, vol. II. Elsevier.
Bjermo, H., Sand, S., Nals ¨ ´en, C., Lundh, T., Barbieri, HE, Pearson, M., Lindroos, AK, Jonsson, BAG,
¨
Barregard, L., Danerud, PO, 2013 Timbal, merkuri, dan kadmium dalam darah dan hubungannya dengan
pola makan di kalangan orang dewasa Swedia. Kimia Makanan. beracun. 57, 161–169.
Cocker, J., Mason, HJ, Warren, ND, Cotton, RJ, 2011. Penyesuaian kreatinin
hasil pemantauan biologis. Pekerjaan. medis. 61, 349–353.
DHHS (Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, AS), 2004. Pedoman wajib dan usulan revisi
pedoman wajib untuk program pengujian obat di tempat kerja federal : Fed. Reg 69, 19644–19673.
EFSA (Otoritas Keamanan Pangan Eropa), 2010. Panel EFSA tentang kontaminan dalam rantai makanan
(CONTAM); pendapat ilmiah tentang timbal dalam makanan. EFSA J.8, 1570.
Fukui, Y., Miki, M., Ukai, H., Okamoto, S., Takada, S., Higashikawa, K., Ikeda, M., 1999.
Timbal urin mungkin merupakan pengganti timbal dalam darah di kalangan pekerja yang terpapar timbal
di tempat kerja. Int. Lengkungan. Mengepung. Kesehatan. 72, 516–520.
Gambelunghe, A., Sallsten, G., Borne, Y., Forsgard, N., Hedblad, B., Nilsson, P., dkk., 2016. Paparan
timbal tingkat rendah, tekanan darah, dan hipertensi di a kelompok berbasis populasi. Mengepung.
Res. 149, 57–163.
Gulson, BL, Cameron, MA, Smith, AJ, Mizon, K., Korsch, MJ, Vimpani, G.,
McMichael, AJ, Pisaniello, D., Jameson, W., Mahaffey, KR, 1998. Hubungan timbal darah-urin
pada orang dewasa dan anak-anak. Mengepung. Res. Bagian A.78, 152–160.
http://dx.doi.org/10.1037/0033-295X.101.1.13 Harari, F., Sallsten, G., Christensson, A., Petkovic, M., Hedblad,
B., Forsgard, N., et al .
Saya. J. Dis Ginjal. 72, 381–389.
Hays, SM, Aylward, LL, Blount, BC, 2015. Variasi laju aliran urin menurut karakteristik demografi dan
indeks massa tubuh di NHANES: potensi
Penelitian Lingkungan 212 (2022) 113412
mengacaukan hubungan antara hasil dan konsentrasi biomarker urin. Mengepung.
Perspektif Kesehatan. 123, 293–300.
Hoet, P., Jacquerye, C., Deumer, G., Lison, D., Haufroid, V., 2013. Nilai referensi dan batas referensi atas untuk
26 elemen dalam urin orang dewasa yang tinggal di Belgia. Klinik.
kimia. Laboratorium. Dengan. 51, 839–849.
Hornung, RW, Reed, LD, 1990. Dalam: , 5. Aplikasi. Pekerjaan. Mengepung. Hyg., hal.46–51
Ikeda, M., Ezaki, T., Tsukahara, T., Moriguchi, dkk., 2003. Bias disebabkan oleh penggunaan nilai-nilai yang
dikoreksi kreatinin dalam evaluasi beta( 2)kadar mikroglobulin. beracun.
Menjadi. 145, 197–207.
Jain, RB, 2016. Tren dan variabilitas konsentrasi timbal dalam darah di antara orang dewasa AS berusia 20-64
tahun dan warga lanjut usia berusia ÿ 65 tahun. Mengepung. Sains. Polusi. Res. 23,
14056–14067.
Lanphear, BP, Hornung, RW, Khoury, J., Kimberly, Y., Baghurst, P., Bellinger, DC, dkk., 2019. Erratum:
paparan timbal lingkungan tingkat rendah dan fungsi Intelektual anak-anak: analisis gabungan
Internasional . Mengepung. Perspektif Kesehatan. 127, 99001–99009.
Lee, S., Shin, M., Hong, Y.-C., Kim, JH, 2017. Variabilitas temporal kadar timbal, merkuri, dan kadmium
darah pada studi panel lansia (2008-2014). Int. J. Hyg Lingkungan. Kesehatan 220, 407–414.
Middleton, DRS, Watts, MJ, Polya, DA, 2019. Penilaian komparatif metode koreksi pengenceran untuk
konsentrasi analit urin spot pada populasi Inggris yang terpapar arsenik dalam air minum. Mengepung.
Int. 130, 104721.
Morton, J., Tan, E., Leese, E., Cocker, J., 2014. Penentuan 61 elemen dalam sampel urin yang dikumpulkan
dari populasi orang dewasa Inggris yang tidak terpajan di tempat kerja. beracun.
Menjadi. 231, 179–193.
NHANES. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, 2019. Kesehatan Nasional dan
Survei Pemeriksaan Gizi (NHANES). Tabel yang Diperbarui, Januari 2019, Jilid Satu (online). (diakses
211214).
NTP, 2012. Monograf NTP tentang Dampak Toksikologi Nasional Timbal Tingkat Rendah Terhadap Kesehatan
Program. Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS.
Popovic, M., Mcneill, FE, Chetlle, DR, Webber, CE, Lee, CV, Kaye, WE, 2005.
Dampak paparan timbal di tempat kerja pada perempuan. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 113, 478–
484.
Rappaport, SM, Kupper, LL, 2008. Penilaian Paparan Kuantitatif. Stefanus
laporan baik. El Cirrito, California, AS, 2008.
Rosner, B., 2015. Inferensi multisampel. Dalam: Rosner, B. (Ed.), Dasar-dasar Biostatistik. Duxbury,
Pacific Grove, CA, hlm.609–620, 2015.
Sallsten, G., Barregard, L., 2021. Variabilitas kreatinin urin, sebuah studi di biobank untuk studi variabilitas
normal biomarker. Int. J.Lingkungan. Res. Publikasi. Kesehatan.
19 Maret 18 (6), 3166 doi: 10.3390.
Simi´c, A., Hansen, FA, Syversen, T., Lierhagen, S., Ciesielski, TM, Romundstad, PR, Midthjell, K., Åsvold, BO,
Flaten, TP, 2022. Melacak elemen dalam darah utuh di populasi umum di Trondelag ¨ County, Norwegia:
Survei HUNT3. Sains. Lingkungan Total . 806, 150875.
Smith, D., Hernandez-Avilia, M., Teÿ llez-Rojo, MM, Mercado, A., Hu, H., 2002. Lingkungan.
Perspektif Kesehatan. 110, 263–268.
Smolders, R., Koch, HM, Moos, RK, Cocker, J., Jones, K., Warren, N., Levy, L.,
Bevan, R., Hays, SM, Aylward, LL, 2014. Variasi antar dan intra-individu dalam konsentrasi biomarker urin
selama periode pengambilan sampel 6 hari. Bagian 1: Logam.
beracun. Menjadi. 231, 249–260.
Sommar, JN, Hedmer, M., Lundh, T., Nilsson, L., Skerfving, S., Bergdahl, IA, 2014.
Investigasi konsentrasi timbal dalam darah utuh, plasma dan urin sebagai biomarker untuk pemantauan
biologis paparan timbal. J.Ekspo. Sains. Mengepung. Epidemiol. 24, 51–57.
Suwazono, Y., Akesson, A., Alfven, T., jarup, L., Vahter, M., 2005. Kreatinin versus
konsentrasi kadmium urin yang disesuaikan dengan gravitasi spesifik. Biomarker 10, 107–111.
Tsaih, S.-W., Schwartz, J., Lee, M.-LT, Amarasiriwardena, C., Aro, A., Sparrow, D.,
Hu, H., 1999. Kontribusi independen dari tulang dan eritrosit menyebabkan timbal urin di kalangan pria
paruh baya dan lanjut usia: studi penuaan normatif. Mengepung.
Perspektif Kesehatan. 107, 391–396.
Wang, Y.-X., Feng, W., Zeng, Q., Sun, Y., Wang, P., You, L., Yang, P., Huang, Z., Yu, S.-L. , Lu, W.-
Q., 2016. Variabilitas kadar logam pada sampel urin spot, pagi pertama, dan 24 jam selama
periode 3 bulan pada pria dewasa Tionghoa yang sehat. Mengepung. Perspektif Kesehatan .
124, 468–476.
Wang, Y.-X., Pan, A., Feng, W., Liu, C., Huang, lL., Ai, S.-H., Zeng, Q., Lu, W.-Q., 2019 .
Variabilitas dan klasifikasi paparan kadar logam non-esensial aluminium, antimon, barium,
talium, tungsten dan uranium urin pada pria dewasa sehat. J.Ekspo. Sains. Mengepung.
Epidemiol. 29, 424–434.
Wennberg, M., Lundh, T., Sommar, JN, Bergdahl, IA, 2017. Tren waktu dan penentuan paparan timbal
dan kadmium pada populasi orang dewasa di Swedia utara 1990-2014. Mengepung. Res. 159,
111–117.
Yokoyama, K., Araki, S., Sato, H., Aono, H., 2000. Irama sirkadian tujuh berat
logam dalam plasma, eritrosit dan urin pada pria. Amati. Kerja logam. 38, 205–212.